CN111821370A - 用于治疗干眼症的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及干眼症的诊断和治疗。特别地,本公开提供了用于治疗干眼症的眼科组合物,该眼科组合物包含脱酸椰子油,其对眼睛造成的刺激较小,该组合物可单独使用或与人工泪液组合使用以提高人工泪液的功效。本公开还提供了治疗干眼症的方法,其包括向受试者施用所述组合物。此外,本公开提供了中药组合物,其包含:(1)枸杞或其提取物,(2)黄芪根或其提取物,和(3)菊花或其提取物,本公开还提供了热垫,其包含含有决明子和冰片的中药组合物。本公开所述的方法,组合物和垫可快速缓解干眼症的症状,提供相对长期的效果,并改善人工泪液滴眼剂的效果。
Description
本申请是中国专利申请202080000493.2(PCT国际申请PCT/CN2020/070798进入中国国家阶段申请) 的分案申请。
优先权要求
本申请要求于2019年1月8日提交的PCT/CN2019/070856的权益。前述的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗干眼症的组合物和方法。
背景技术
干眼症(例如干眼综合症)是常见的眼病。它是有眼睛干涩的病症。干眼症的一些常见症状包括例如刺激、发红、分泌物、炎症、眼睛容易疲劳和视力模糊。在某些严重的情况下,可能会发生角膜疤痕。干眼症影响了全球约5-34%的人口。在中国,它影响了至少17%的人。
干眼症的治疗通常涉及人工泪液滴眼剂。人工泪液滴眼剂的施用通常可以暂时缓解干眼症。在大多数情况下,需要定期重新施用人工泪液滴眼剂。这可能会带来不便,特别是如果需要过于频繁地重新施用滴眼剂。实际上,患者在一天的过程中通常必须施用人工泪液溶液十至二十次。这样的给药麻烦且耗时,并且增加了眼睛对许多人工泪液中存在的防腐剂的暴露。另外,对于患有严重干眼症或慢性干眼症的患者,施用人工泪液滴眼剂通常无效。仍需要用于治疗干眼症的安全有效的疗法。
发明内容
本公开涉及用于治疗干眼症的组合物和方法。
在一方面,本公开提供了治疗干眼症或减轻干眼症症状的方法。该方法涉及向有需要的受试者施用有效量的包含脱酸椰子油的药物组合物。
在一些实施方式中,该干眼症是干眼综合症。在一些实施方式中,该组合物作为滴眼剂施用于患者的眼睛。
在一些实施方式中,该组合物基本上由脱酸椰子油组成。
在一些实施方式中,通过包括以下一个或多个步骤的工艺制备施用于患者的脱酸椰子油:将椰子油与碱性溶液(pH>8)混合,从而获得包含水相和油相的混合物;从混合物中分离水相和油相;并从油相中收集脱酸椰子油。
在一些实施方式中,该工艺进一步包括以下一个或多个步骤:将椰子肉或椰子粉与碱混合,从而获得椰子肉混合物;加热并压制椰子肉混合物,从而获得提取物;并从提取物中收集椰子油。
在一些实施方式中,在将药物组合物施用于受试者之前,将人工泪液滴眼剂施用于受试者。
在一些实施方式中,该方法进一步包括以下一个或多个步骤:向受试者口服施用有效量的包含以下一种、两种或所有成分的组合物:枸杞(宁夏枸杞(Lycium barbarum)或茄科枸杞(Lycium chinense)) 或枸杞提取物;黄芪(Astragalus)根或黄芪根提取物;菊花或菊花提取物。
在一些实施方式中,该方法涉及向受试者口服施用有效量的枸杞(宁夏枸杞或茄科枸杞)或枸杞提取物。
在一些实施方式中,该方法涉及向受试者口服施用有效量的黄芪根或黄芪根提取物。
在一些实施方式中,该方法涉及向受试者口服施用有效量的菊花或菊花提取物。
在一些实施方式中,该方法进一步涉及向受试者的眼睛施用热疗法。
在一些实施方式中,该热疗法包括在受试者的眼睛上施加包含中药组合物的热垫。
在一些实施方式中,该中药组合物含有决明子(Cassiae semen)和冰片。
在一些实施方式中,决明子在中药组合物中的重量百分比为50%至90%。
在一些实施方式中,冰片在中药组合物中的重量百分比为10%至50%。
在一方面,本公开提供了一种包含脱酸椰子油的药物组合物。在一些实施方式中,该药物组合物由脱酸椰子油组成。
在一些实施方式中,通过包括以下一个或多个步骤的工艺制备脱酸椰子油:提供椰子油;将椰子油与碱性溶液(pH>8)混合,从而获得包含水相和油相的混合物;从混合物中分离水相和油相;并从油相中收集脱酸椰子油。
在一些实施方式中,该工艺进一步包括:将椰子肉或椰子粉与碱混合,从而获得椰子肉混合物;加热并压制椰子肉混合物,从而获得提取物;并从提取物中收集椰子油。
在一方面,本公开提供了改善受试者的人工泪液滴眼剂功效的方法。该方法涉及向受试者施用人工泪液滴眼剂;在将人工泪液滴眼剂施用于受试者后,向受试者施用有效量的包含脱酸椰子油的组合物。
在一些实施方式中,该组合物基本上由脱酸椰子油组成。
在一些实施方式中,在向受试者施用人工泪液滴眼剂后的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟内施用包含脱酸椰子油的组合物。
在一方面,本公开提供了一种中药组合物,其包含:
(1)枸杞(宁夏枸杞或茄科枸杞)或枸杞提取物;
(2)黄芪根或黄芪根提取物;和
(3)菊花或菊花提取物。
在一些实施方式中,(1)、(2)和(3)的比例为约1∶1∶1。
在一方面,本公开提供了一种包含中药组合物的热垫。在一些实施方式中,该中药组合物包含决明子和冰片。
在一些实施方式中,决明子在中药组合物中的重量百分比为50%至90%。
在一些实施方式中,冰片在中药组合物中的重量百分比为10%至50%。
在一方面,本公开提供了制备包含脱酸椰子油的组合物的方法。该方法涉及将椰子肉或椰子粉与碱或碱性溶液混合,从而获得椰子肉混合物;加热并压制椰子肉混合物,从而获得提取物;并从提取物中收集椰子油。
在一些实施方式中,该方法进一步涉及从提取物中收集椰子油后,将椰子油与碱性溶液(pH>7)混合,从而获得包含水相和油相的混合物;从混合物中分离水相和油相;并从油相中收集脱酸椰子油。
在一些实施方式中,该方法进一步涉及通过膜过滤来过滤脱酸椰子油,从而获得过滤的脱酸椰子油,并将过滤的脱酸椰子油灭菌。
在一方面,本公开提供了制备包含脱酸椰子油的组合物的方法。该方法涉及将椰子油与碱或碱性溶液混合,从而获得混合物;并收集脱酸椰子油。
在一些实施方式中,该方法涉及将椰子油与碱性溶液混合;从混合物中分离水相和油相;并收集脱酸椰子油。
在一些实施方式中,该方法进一步涉及通过膜过滤来过滤脱酸椰子油,从而获得过滤的脱酸椰子油,并将过滤的脱酸椰子油灭菌。
在一方面,本公开还涉及一种包含脱酸椰子油和环孢素的组合物。
在一方面,本公开提供了一种治疗干眼症或减轻干眼症症状的方法,其包含向有需要的受试者施用有效量的包含脱酸椰子油和环孢素的药物组合物。
在一些实施方式中,该方法进一步包括向受试者施用有效量的环孢素。
除非另外定义,本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文描述了用于本发明的方法和材料;另外,也可以使用本领域已知的合适方法和材料。材料、方法和示例仅是说明性的,并非旨在是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献均通过引用整体并入。如有冲突,以本说明书(包括定义)为准。
根据下面具体实施方式和附图以及权利要求,本发明的其它特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1是显示眼睛角膜的5个区域的示意图。编号1-5是表示每个区域内颜色区域百分比的示例性评分。
图2是显示每组中小鼠的平均体重的柱状图。c表示与阴性对照组相比,具有统计学显著差异(p< 0.05)。AT表示人工泪液;TA表示测试组合物。
图3是显示每组中小鼠的平均泪液分泌的柱状图。“a”表示与年龄匹配的对照组相比,“c”表示与阴性对照组相比,“*”表示与建模前相比,具有统计学显著差异(p<0.05)。AT表示人工泪液;TA表示测试组合物。
图4是显示每组中小鼠的角膜荧光素钠平均染色评分的柱状图。“a”表示与年龄匹配的对照组相比,“b”表示与模型对照组相比,“c”表示与阴性对照组相比,“*”表示与建模前相比,具有统计学显著差异(p< 0.05)。AT表示人工泪液;TA表示测试组合物。
图5是显示每组中小鼠的角膜荧光素钠染色评分比的柱状图。“b”表示与模型对照组相比,“c”表示与阴性对照组相比,具有统计学显著差异(p<0.05)。AT表示人工泪液;TA表示测试组合物。
图6是显示每组中小鼠的平均体重的柱状图。
图7显示了QC(ESL+)的总离子色谱图。
图8显示了QC(ESL-)的总离子色谱图。
图9显示了QC组样品(ECL+)的示例性总离子色谱图。
图10显示了QC组样品(ECL-)的示例性总离子色谱图。
图11显示了脱酸椰子油(Prco)组样品(ECL+)的示例性总离子色谱图。
图12显示了脱酸椰子油组样品(ECL-)的示例性总离子色谱图。
图13显示了脱酸椰子油(Orco)组样品(ECL+)的示例性总离子色谱图。
图14显示了原始椰子油组样品(ECL-)的示例性总离子色谱图。
图15显示了所有样品(ESI+)的PCA评分图。
图16显示了所有样品(ESI-)的PCA评分图。
图17显示了Prco和Orco组(ESI+)的PCA评分图。
图18显示了Prco和Orco组(ESI-)的PCA评分图。
图19A显示了Prco和Orco组(ESI+)的PLS-DA评分图。
图19B显示了Prco和Orco组(ESI+)的拟合模型和计算参数。
图20A显示了Prco和Orco组(ESI-)的PLS-DA评分图。
图20B显示了Prco和Orco组(ESI-)的拟合模型和计算参数。
图21显示了Prco和Orco组(ESI+)的OPLS-DA评分图。
图22显示了Prco和Orco组(ESI-)的OPLS-DA评分图。
图23显示了QC(ESL+)的总离子色谱图。
图24显示了QC(ESL-)的总离子色谱图。
图25显示了QC组(ECL+)的示例性总离子色谱图。
图26显示了QC组(ECL-)的示例性总离子色谱图。
图27显示了产品组(ECL+)的示例性总离子色谱图。
图28显示了产品组(ECL-)的示例性总离子色谱图。
图29显示了储备溶液组(ECL+)的示例性总离子色谱图。
图30显示了储备溶液组(ECL-)的示例性总离子色谱图。
图31显示了所有样品(ESI+)的PCA评分图。Orco是储备溶液组;Prco是产品组;QC是QC组。
图32显示了所有样品(ESI-)的PCA评分图。Orco是储备溶液组;Prco是产品组;QC是QC组。
图33显示了Prco和Orco组(ESI+)的PCA评分图。Orco是储备溶液组;Prco是产品组。
图34显示了Prco和Orco组(ESI-)的PCA评分图。Orco是储备溶液组;Prco是产品组。
图35A显示了Prco和Orco组(ESI+)的PLS-DA评分图。Orco是储备溶液组;Prco是产品组。
图35B显示了Prco和Orco组(ESI+)的拟合模型和计算参数。
图36A显示了Prco和Orco组(ESI-)的PLS-DA评分图。Orco是储备溶液组;Prco是产品组。
图36B显示了Prco和Orco组(ESI-)的拟合模型和计算参数。
图37显示了Prco和Orco组(ESI+)的OPLS-DA评分图。Orco是储备溶液组;Prco是产品组。
图38显示了Prco和Orco组(ESI-)的OPLS-DA评分图。Orco是储备溶液组;Prco是产品组。
图39是显示储备溶液组中脂质类别(ESI+)的百分比饼图。Orco是储备溶液组。
图40是显示产品组中脂质类别(ESI+)的百分比饼图。Pcro是产品组。
图41是显示产品组中脂质类别(ESI-)的百分比饼图。Pcro是产品组。
图42是显示储备溶液组中脂质类别(ESI-)的百分比饼图。Orco是储备溶液组。
图43总结了在ECL+模型下(代谢物分析)检测到脱酸椰子油(Prco)组与原始椰子油(Orco)组之间的差异,显示了保留时间(RT)、分子量(检测)、名称、分子量(预测)、△ppm、VIP、T检验的P值、倍数变化(log2(Prco/Orco))、Orco平均值和Prco平均值。
图44总结了在ECL-模型下(代谢物分析)检测到脱酸椰子油(Prco)组与原始椰子油(Orco)组之间的差异,显示了保留时间(RT)、分子量(检测)、名称、分子量(预测)、△ppm、VIP、T检验的P值、倍数变化(log2(Prco/Orco))、Orco平均值和Prco平均值。
图45总结了在ECL+模型下(脂质组学分析)检测到脱酸椰子油(Prco)组与原始椰子油(Orco)组之间的差异,显示了VIP、脂质离子、脂质组、类别、脂肪酸、FA1、FA2、FA3、计算的m/z、离子式、保留时间(RT)、Prco平均值、Orco平均值、Prco/Orco、倍数变化(log2(Prco/Orco))、T检验的P值。
图46总结了在ECL-模型下(脂质组学分析)检测到脱酸椰子油(Prco)组与原始椰子油(Orco)组之间的差异,显示了VIP、脂质离子、脂质组、类别、脂肪酸、FA1、FA2、FA3、FA4、计算的m/z、离子式、保留时间(RT)、Prco平均值、Orco平均值、Prco/Orco、倍数变化(log2(Prco/Orco))、T检验的 P值。
图47显示了眼球结构。脂质位于泪液的顶部。
图48显示了包含眼睑和泪膜的闭合气密结构。
图49显示了具有干眼病的眼球结构。黑色和白色表示没有眼泪。
图50A显示了含有以0.25%的浓度溶解在脱酸椰子油中的环孢素的玻璃管。
图50B显示了含有以2.5%的浓度溶解在DMSO中的环孢素的玻璃管。
图50C显示了含有以2.5%的浓度溶解在橄榄油中的环孢素的玻璃管。
图51A显示了含有以1:9的体积比与脱酸椰子油混合的环孢素-DMSO溶液(2.5%)的玻璃管。
图51B显示了含有以1:9的体积比与脱酸椰子油混合的环孢素-橄榄油溶液(2.5%)的玻璃管。
图52A显示了含有以1:19的体积比与脱酸椰子油混合的环孢素-DMSO溶液(5%)的玻璃管。
图52B显示了含有以1:19的体积比与脱酸椰子油混合的环孢素-橄榄油溶液(5%)的玻璃管。
图53A显示了含有溶解在脱酸椰子油中的环孢素的离心管。
图53B显示了含有溶解在脱酸椰子油中的环孢素的离心管。
图53C显示了含有溶解在DMSO/脱酸椰子油混合溶液中的环孢素的离心管。
图53D显示了含有溶解在DMSO/脱酸椰子油混合溶液中的环孢素的离心管。
具体实施方式
本公开涉及干眼症的诊断、减轻、治愈和治疗。特别地,本公开提供了用于治疗干眼症的眼科组合物。该眼科组合物可以包含脱酸椰子油、基本上由其组成或由其组成。如本文所用,术语“脱酸椰子油”是指通过用碱处理椰子油而已至少部分脱酸的椰子油(其可以如本文所述制备或商业获得)。脱酸过程引起椰子油化学成分的改变,从而当将脱酸椰子油施用于受试者的眼睛时,其对眼睛造成的刺激较小。如本文所用,术语“椰子油”是指收集或衍生自椰子的油组合物,或具有与衍生自椰子的油基本上相同成分的组合物。
本文所述的包含椰子油的眼科组合物可以为干眼症提供缓解,例如长期缓解。普通椰子油(例如纯椰子油)具有刺激性,不适合用作滴眼剂。可以将脱酸椰子油单独或与人工泪液滴眼剂组合施用于受试者。当将其与人工泪液组合使用时,脱酸椰子油滴眼剂也可以大大提高人工泪液的功效。
本公开还提供了中药茶组合物和热疗法。可以单独使用中药茶和热疗法,也可以将其与脱酸椰子油滴眼剂组合使用。中药茶和热疗法可以改善脱酸椰子油滴眼剂的治疗效果。
总之,本文所述的方法可以提供干眼症症状的快速缓解并改善人工泪液滴眼剂的效果。特别地,本文所述的方法可以提供相对长期的效果,从而消除了每天施用人工泪液滴眼剂10-20次的需要。
干眼症
眼泪膜是眼睛表面上一个连续的眼泪层。保持眼睛健康、舒适和良好的视力至关重要。眼泪使眼睛的表面保持湿润并洗去灰尘、碎屑和微生物。正常的眼泪膜通常具有三个重要组分:脂质组分、水性组分和粘液样(粘蛋白)组分。每个眼泪组分是由眼睛上或眼睛附近的不同腺体产生的。脂质组分是由眼睑的睑板腺产生的。水性组分是由位于上眼睑外侧后面的泪腺产生的。粘蛋白组分是由覆盖眼白(巩膜)的结膜中的杯状细胞产生的。
为了保持透明,角膜没有血管。它的表面细胞所需的氧气和营养以及新陈代谢的废物都是通过眼泪运送的。眼泪可以清除正常脱落的上皮碎屑、代谢的二氧化碳和水。它从角膜缘血管输送营养,并从空气交换氧气到角膜。因此,眼泪相当于角膜的血液,是健康角膜的必要基础。
如图47所示,该脂质组分提供了物理屏障,使得眼泪不会滴出眼睛。另外,该物理屏障可以防止眼泪蒸发。因为氧气是脂溶性的,所以氧气可以自由地穿过脂质层进入到眼泪中以为角膜提供新陈代谢。另外,眼泪膜和眼睑闭合在一起可以形成闭合的气密结构(图48)以保护眼睛免受大气中病原体的入侵。因此,如果泪液相当于角膜的血液,则脂质层相当于透明的血管。
这些眼泪膜组分来源中的任一个有问题都可能导致泪液不稳定和眼睛干涩(图49)。例如,如果睑板腺不能产生或分泌足够的油(睑脂),则眼泪膜可能蒸发太快-称为“蒸发性干眼”或“睑板腺功能障碍”的病症。
干眼症是指眼睛表面缺乏足够的润滑和水分,或眼泪膜功能障碍。干眼症可以是暂时的、急性的或慢性的。慢性干眼症包括例如干眼综合症、干燥性角膜炎、干燥性角结膜炎、功能障碍性泪液综合症、泪性角结膜炎、蒸发性泪液缺乏、房水性泪液缺乏、睑板腺功能障碍和LASIK诱导的神经营养性上皮病(LNE)。干眼综合症是由于眼睛表面慢性长期缺乏足够的润滑和水分而引起的。干燥性角膜炎是指角膜干燥和炎症。干燥性角结膜炎是指影响角膜和结膜的干眼。功能障碍性泪液综合症通常是指泪液质量不足。
干眼症的后果范围从细微但持续的眼睛刺激到严重的炎症甚至是眼前表面的疤痕。干眼症的症状(例如干眼综合症)包括例如灼热感、瘙痒、疼痛感、重眼、眼睛疲劳、眼睛酸痛、干燥感、红眼、畏光(对光敏感)、视力模糊、炎症以及异物感。该异物感是常见的症状。它是指沙粒或其它物体或材料在眼睛中的感觉。在某些情况下,水性眼睛也可能是干眼综合症的症状。这是因为眼睛表面干燥有时会过度刺激水性泪液组分的产生而作为保护机制。然而,这种“反射性流泪”不能在眼睛上保持足够长的时间以纠正潜在的干眼病症。在某些情况下,干眼症可能影响LASIK(激光辅助原位角膜磨镶术)和白内障手术的结果。在严重的情况下,视力可能会显著受损。
当眼睛没有产生足够的眼泪或眼泪蒸发得太快时,就会发生干眼。造成干眼症的原因可能很多,包括例如使用隐形眼镜、睑板腺功能障碍、过敏、妊娠、干燥综合症、维生素A缺乏症、LASIK手术以及某些药物(例如抗组胺药、某些降压药、激素替代疗法和抗抑郁药)。
熟练的从业人员将意识到诊断可以主要基于症状。在某些情况下,可以进行测试以确定眼泪的数量和质量是否足够。裂隙灯检查通常用于诊断干眼并记录对眼睛的任何损害。Schirmer的测试可以测量浸入眼睛的水分含量。该测试对于确定病症的严重性有用。泪液破裂时间(TBUT)测试测量眼睛中眼泪破裂所需的时间。可以在将荧光素滴入结膜囊(cul-de-sac)之后确定泪液破裂时间。因此,在一些方面,本公开还提供了鉴定患有干眼症和干眼综合症(例如从轻度到严重的干眼症状)的受试者的方法。
许多因素可能增加干眼症的风险。这些因素包括例如使用计算机、隐形眼镜佩戴、老化、更年期、空调、空气加热、干旱气候、干燥或有风的天气状况、吸烟、糖尿病、甲状腺相关疾病、狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合症、药物(例如抗组胺药、抗抑郁药、降压药和避孕药)、眼睑问题(例如眼睑炎)、LASIK 和角膜屈光手术等。
本公开提供了治疗本文所述的各种干眼症的方法和组合物。
脱酸椰子油
椰子油是一种可食用的无毒油,其是从椰子树(Cocos nucifera)收获的成熟椰子的仁或肉中提取的。它的特征在于高含量的饱和脂肪。其氧化很慢,因此抗酸败。它在24℃下可持续长达六个月而不会变质。
椰子油是99%的脂肪(或脂质),主要由饱和脂肪组成(占总脂肪的82%)。在某些情况下,椰子油包含以下一种或多种脂肪酸:辛酸(例如辛酸)(C8:0)、柠檬酸,十二烷酸(例如月桂酸)(C12:0)、十四烷酸(例如肉豆蔻酸)(C14:0)、十六烷酸(例如棕榈酸)(C16:0)、十八烷基酸(C18:0)和/或十八烯酸(例如油酸)(C18:1)。在某些情况下,椰子油中约一半的饱和脂肪含量是月桂酸(例如每100 克约41.8克),而其它重要的饱和脂肪是肉豆蔻酸(例如每100克约16.7克)、棕榈酸(例如每100克约 8.6克)和辛酸(例如每100克约6.8克)。单不饱和脂肪可以是例如总组合物的约5%至10%(例如6%),并且多不饱和脂肪可以是例如约1%至5%(例如2%)。椰子油也可以包括植物甾醇。
椰子油可以通过干加工或湿加工提取。干加工要求从外壳中提取肉或仁,并使用火、日光或窑干燥以产生干椰肉。将干椰肉用溶剂压制或溶解,产生椰子油和高蛋白、高纤维的捣碎物。
全湿加工使用原始椰子,而不是干椰肉,椰子中的蛋白会产生油和水的乳液。更具挑战性的步骤是分解乳液以回收油。这过去是通过长时间煮沸来完成的,但这会产生变色的油,而且不经济。现代技术使用离心机和加热预处理。尽管有许多变化和技术,但湿加工可能不如干加工可行,因为它的产量降低了10%至15%,甚至考虑到由于干加工造成的腐败和害虫损失也是如此。
初榨椰子油是指从椰子中提取的椰子油,没有发生实质性的化学或物理变化。初榨椰子油更接近其天然形式(Jayasekara等人,"Processing technologies for virgincoconut oil and coconut based confectionaries and beverages."Proceedings ofInternational Coconut Summit(2007):7-11)。通常通过冷压或冷磨具有水分含量约6%的干椰肉提取初榨椰子油。在使用例如发酵、搅动(离心分离) 和冷藏等过程后,将油与水或水分分离。在某些情况下,可以通过冷压新鲜干椰子肉直接提取初榨椰子油。此过程称为微排液。
已经确定了未改性的椰子油和初榨椰子油具有刺激性,并且不适合用于眼科组合物(例如滴眼剂)中。然而,当如本文所述进行修饰时,例如通过脱酸,可以将椰子油施加到眼睛上。本公开提供了脱酸椰子油组合物,其与组合物中的未改性的椰子油和初榨椰子油不同,并且可以安全地用于眼科组合物中。脱酸椰子油可以通过本文所述的方法制备。在一些实施方式中,通过以下工艺制备脱酸椰子油,该工艺包括:将椰子油与碱性溶液(pH>7)混合;从混合物中分离水相和油相;并从油相中收集脱酸椰子油。
尽管无意受到任何理论的束缚,但据认为脱酸过程除去了椰子油中的可溶性成分(例如游离甘油)和可溶性脂肪酸。因此,脱酸脂肪酸可能含有较高百分比的抗脱酸(或抗皂化)的脂质和/或较高百分比的不溶性脂肪酸(具有相对较长烃碳链(例如具有C10或更高的烃碳链)的脂肪酸)。当向眼睛施用脱酸椰子油时,其更稳定且不太可能引起刺激。
眼科溶液的pH优选为6.0-8.5,更优选为7.0-8.0。pH值低于6.0容易引起眼睛刺激,而pH值高于 8.5超出了生理pH范围。在一些实施方式中,眼科溶液的pH为约7。
在一些实施方式中,眼科溶液不含任何防腐剂,例如抗微生物防腐剂(例如抗生素、山梨酸、山梨酸钠和山梨酸酯、苯甲酸、苯甲酸钠和苯甲酸酯、羟基苯甲酸酯及其衍生物、二氧化硫和亚硫酸盐、亚硝酸盐、硝酸盐、乳酸、丙酸和/或丙酸钠)或抗氧化剂(例如抗坏血酸、抗坏血酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、没食子酸和没食子酸钠、二氧化硫和亚硫酸盐和/或生育酚)。
在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的柱头三醇(Stigmastentriol)(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约5、6、7、8、9、10或11)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的麦角甾-4-烯-3-酮(Campest-4-en-3-one)(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约4、5、6、7、8、9或10)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的豆甾醇(Stigmasterol)(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约3、4、5、6、7、8或9)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的豆甾-22-烯-3,6-二酮(Stigmast-22-ene-3,6-dione)(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约3、4、5、6、7、8或9)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的泛醌-4(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约3、4、5、6、7、8 或9)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的维生素D3(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约3、4、5、6、7、8或9)。
在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的3-己酸(例如该比例的log2小于或约为-7、-8、-9、-10、-11、-12或-13)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的5,8-十四碳二烯酸(例如该比例的log2小于或约为-4、-5、-6、-7、-8、-9或-10)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的吲哚(例如该比例的log2小于或约为-4、 -5、-6、-7、-8、-9或-10)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的异亮氨酸(例如该比例的log2小于或约为0、-1或-2)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的缬氨酸(例如该比例的log2小于或约为0、-1、-2、-3或-4)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的谷氨酸(例如该比例的log2小于或约为0、-1、-2、-3、-4、-5 或-6)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的β-丙氨酸(例如该比例的 log2小于或约为0、-1、-2、-3、-4、-5或-6)。
在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的胡椒色素酸(Piperochromenoic acid)(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约3、4、5、6、7、8或9)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的LysoPA(a-25:0/0:0)(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约2、3、4、5、6、7、8或9)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的LysoPA(24:0/0:0)(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2 为至少或约3、4、5、6、7、8、9或10)。
在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的蔗糖(例如该比例的log2小于或约为-5、-6、-7、-8、-9、-10或-11)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的柠檬酸(例如该比例的log2小于或约为-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10或-11)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的甘露醇(例如该比例的log2小于或约为-3、-4、-5、-6、 -7、-8、-9、-10或-11)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的葡萄糖或 6-磷酸葡萄糖(例如该比例的log2小于或约为-1、-2、-3、-4、-5、-6或-7)。
在一些实施方式中,脱酸椰子油包含柱头三醇、麦角甾-4-烯-3-酮、DG(8:0/8:0/0:0)、MG (0:0/15:0/0:0)、豆甾-22-烯-3,6-二酮、豆甾醇、十六烷二酸、Δ8,14-甾醇、PA(8:0/8:0)、维生素 D3、泛醌-4、(R)-2-羟基硬脂酸、白桦酯醇、PA(8:0/14:0)、PA(8:0/12:0)、MG(17:0/0:0/0:0)、LysoPA (18:0e/0:0)、麦角固醇、豆甾烷-3,6-二酮、维生素K1、TG(10:0/8:0/8:0)、MG(0:0/14:0/0:0)、DG (8:0/10:0/0:0)、神经酸、肉桂酸甲酯、肉桂酸,泛酸、TG(13:0/13:0/8:0)、甘诺酮、MG(18:0/0:0/0:0)、 TG(12:0/12:0/8:0)、十三烷酸、亚油酸、MG(16:0/0:0/0:0)、TG(8:0/8:0/14:0)、潘氨酸(Pangamic acid)、骆驼二醇(Camelledionol)、DG(8:0/0:0/14:0)、间羟基苯丙酮酸、DG(18:1n9/0:0/20:4n3)、 DG(12:0/12:0/0:0)、磷酸胆碱、硬脂酰胺、LysoPA(24:0/0:0)、胡椒色素酸、LysoPA(a-25:0/0:0)、DG(8:0/0:0/15:0)、LysoPA(i-20:0/0:0)、PA(8:0/16:0)、2-硬脂酰甘油磷酸甘油、LysoPA(18:0e/0:0)、 LysoPA(22:0/0:0)、脑酸、PA(8:0/14:0)、DG(20:4n3/0:0/20:4n3)、LysoPA(18:0/0:0)、DG (10:0/0:0/19:0)、DG(12:0/15:0/0:0)、PA(22:0/8:0)、PA(8:0/20:0)和PA(22:0/13:0)中的至少 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或全部。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,这些化学物质具有更高的浓度。
在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的DG(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约0、1、2、3、4、5、6、7、8或9)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的ChE(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约0、 1、2或3)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的ZyE或StE(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约0、1、2或3)。
在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的LPE(例如该比例的log2小于或约为-2、-3、-4、-5、-6、-7或-8)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的PE(例如该比例的log2小于或约为-2、-3、-4、-5、-6、-7或-8)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的Co(例如该比例的log2小于或约为-1、-2、-3或-4)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的LPC(例如该比例的log2小于或约为-1、-2、-3、 -4、-5、-6、-7或-8)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的CerG1(例如该比例的log2小于或约为-1、-2、-3、-4或-5)。
在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的LdMePE(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约1、2、3、4、5、6或7)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的PAF(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约1、2、3、 4或5)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的DGMG(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约1、2、3、4或5)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的MGMG(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约1、2、3、4或 5)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有富集水平的LPMe(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约1、2、3、4、5、6或7)。
在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的DGDG(例如该比例的log2小于或约为-3、-4、-5、-6、-7、-8或-9)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的cPA(例如该比例的log2小于或约为-3、-4、-5、-6、-7、-8或-9)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的LPI(例如该比例的log2小于或约为-2、-3、-4、-5、-6、-7或 -8)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的LPE(例如该比例的log2小于或约为-1、-2、-3、-4、-5、-6或-7)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的PC(例如该比例的log2小于或约为-1、-2、-3、-4、-5、-6或-7)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的dMePE(例如该比例的log2小于或约为-1、-2、-3、-4、-5、-6 或-7)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的MGDG(例如该比例的log2小于或约为-1、-2、-3、-4、-5、-6或-7)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的PI(例如该比例的log2小于或约为-1、-2、-3、-4、-5、-6或-7)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的PE(例如该比例的log2小于或约为-1、-2、-3、-4或-5)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的PG(例如该比例的log2小于或约为-1、 -2、-3、-4或-5)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的PMe(例如该比例的log2小于或约为0、-1或-2)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的 LPG(例如该比例的log2小于或约为0、-1或-2)。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,脱酸椰子油具有降低水平的PEt(例如该比例的log2小于或约为0、-1或-2)。
在一些实施方式中,脱酸椰子油包含DG、ChE、ZyE、StE、LdMePE、PAF、DGMG、MGMG、LPMe和CL中的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9个或全部。在一些实施方式中,与原始椰子油相比,这些化学物质具有更高的浓度。
在一些实施方式中,脱酸椰子油不包含(例如可检测量的)心磷脂(CL)(18:1/18:1/18:1/20:0)或二半乳糖基二酰基甘油(DGDG)(16:0/18:1)。在一些实施方式中,本文所述的方法(例如脂质组学分析) 不能从脱酸椰子油中检测到CL(18:1/18:1/18:1/20:0)-H或DGDG(16:0/18:1)+HCOO。
环孢素
环孢素眼科溶液(或乳剂)是一种可帮助患者增加其眼睛产生泪液的自然能力的处方滴眼剂。它用于治疗由炎症引起的慢性干眼病症。环孢素还可以用于口服制剂和注射制剂,所述制剂可以用于治疗各种病症,所述病症包括治疗或预防移植器官排斥、牛皮癣和类风湿关节炎。口服施用或注射后,可以将环孢素吸收到血流中并全身发挥作用以抑制人体的免疫系统。然而,环孢素滴眼剂乳液的作用不同。认为环孢素作为免疫系统的部分调节剂在眼睛中局部起作用。当淋巴细胞(一种免疫系统的白细胞)死亡并在泪腺中积累时,认为泪液的产生会减少。环孢素逆转了这种情况,增加了泪液的产生。环孢素不会立即产生作用。直到开始治疗后3到6个月,才可能注意到泪液产生的增加。
由于环孢素不溶于水,因此,本文所述的组合物(例如脱酸椰子油)可用作环孢素的溶剂。在一些实施方式中,环孢素可以以约或至少0.01mg/ml(例如约或至少0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、 0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、 4mg/ml、5mg/ml或10mg/ml)的浓度用于干眼症治疗。在一些实施方式中,该浓度为约或至少0.5mg/ml。
在一些实施方式中,环孢素的浓度为约或至少0.01%(例如约或至少0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、 0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1%)(重量百分比或体积百分比)。在一些实施方式中,该浓度小于0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、 0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、 0.9%或1%)(重量百分比或体积百分比)。在一些实施方式中,该浓度为0.01%至0.1%(重量百分比或体积百分比)(例如0.05%或0.09%)。
在一些实施方式中,该溶液可另外包含DMSO和/或橄榄油。
在一些实施方式中,环孢素可以与一种或多种人工泪液(例如羧甲基纤维素、右旋糖酐、甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400(PEG 400)、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚维酮或丙二醇)、润滑剂、如本文所述的未加工椰子油样品、如本文所述的脱酸椰子油样品或本领域已知的任何干眼症治疗的化合物组合用于干眼症治疗。
中药茶
本公开提供了用于治疗干眼症的中药茶组合物。在一些实施方式中,该中药茶组合物包含给受试者的一种或多种以下成分:
(1)枸杞(宁夏枸杞或茄科枸杞)或枸杞提取物;
(2)黄芪根或黄芪根提取物;
(3)菊花或菊花提取物。
枸杞(中文也称为“goji”)是宁夏枸杞或茄科枸杞的果实。水果已被用作中药的成分。
黄芪根(中文也称为“huangqi”)是Astragalus propinquus的根。它常用于中药。根的化学组成包括多糖和三萜类化合物(例如黄芪总皂苷)以及异黄酮(包括例如熊竹素(kumatakenin)、毛蕊异黄酮 (calycosin)和芒柄花素(formononetin)及其糖苷和丙二酸酯。
菊花(中文也称为“juhua”)是菊科中菊花属的开花植物。菊花可用于茶中,也可广泛用于中药中。
在一些实施方式中,中药茶组合物(例如一份)可包含约或至少1克,例如约或至少2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50克枸杞(例如10克)。在一些实施方式中,中药茶组合物(例如一份)可包含约或至少1克,例如约或至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50克黄芪根(例如10克)。在一些实施方式中,中药茶组合物(例如一份)可包含约或至少1克,例如约或至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50克菊花(或菊花花)(例如10克)。
在一些实施方式中,枸杞在中药茶组合物中的重量百分比为至少或约10%,例如至少或约20%、30%、 40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些实施方式中,该中药茶组合物包含枸杞,并且枸杞在中药茶组合物中的重量百分比小于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些实施方式中,黄芪根在中药茶组合物中的重量百分比为约或至少10%,例如约或至少20%、 30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些实施方式中,黄芪根在中药茶组合物中的重量百分比小于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些实施方式中,菊花(或菊花花)在中药茶组合物中的重量百分比为约或至少10%,例如约或至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些实施方式中,菊花(或菊花花)在中药茶组合物中的重量百分比小于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些实施方式中,三种成分(1)、(2)和(3)的比例为约1:1:1、2:1:1、1:2:1、1:1:2、 1:2:2、2:1:2或2:2:1。
可以根据需要将中药茶组合物施用于受试者。受试者每天可以喝几次中药茶,例如每天约或至少1次 (例如约或至少2、3、4、5、6、7、8、9或10次)。在一些实施方式中,受试者可以在延长的时间段内定期喝中药茶,例如约或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周,或约或至少1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11或12个月。在一些实施方式中,受试者可以在施用脱酸椰子油滴眼剂之前或之后喝中药茶。
在一些实施方式中,为了方便起见,可以将中药茶组合物放置在中药茶具中。这些中药茶具可以用作一次性容器(例如茶杯、茶具、K杯、茶胶囊)。中药茶组合物的粉末可以储存在一次性容器中。在一些实施方式中,容器填充有氮气以增加储存时间。氮可以防止枸杞粉末形成聚集体。可以将容器进一步密封。在一些实施方式中,中药茶具可以用在适当的咖啡机或茶具中。
在一些实施方式中,可以使用枸杞、黄芪根或菊花的提取物。在一些实施方式中,可以将提取物制成丸剂、片剂或胶囊的形式。可以以每天1-4次,优选每天一次或两次的方案施用丸剂、片剂或胶囊。可以调整该给药方案以提供最佳的治疗响应。
热疗法
本文还提供了热疗法。该热疗法可单独使用或与本文所述的其它方法(例如脱酸椰子油滴眼剂和/或中药茶)组合使用以治疗干眼症。在一些实施方式中,使用了包含中药组合物的热垫。如本文所用,术语“热垫”或“加热垫”是指用于加热部分身体以便提供治疗效果的垫。热垫可以具有预先形成的正方形或矩形的形状。热垫可以填充有药物组合物(例如中药组合物)。
在一些实施方式中,该中药组合物包含决明子和冰片。
决明子(中文也称为“Juemingzi”)是Cassia obtusifolia或Cassia tora的干燥成熟种子,其属于豆科的决明属。它在韩国、日本和中国种植,通常作为炒茶食用。在中药中,它已被用于治疗高脂血症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、急性肝损伤、炎症、畏光、头痛、头晕和高血压。可以例如在ong等人"Cassiae semen:A review of its phytochemistry andpharmacology."Molecular medicine reports 16.3(2017): 2331-2346中找到决明子的详细描述,其通过引用整体并入本文。
冰片是双环有机化合物和萜烯衍生物。它可以在异囊菊(Heterotheca)、蒿(Artemisia)、紫珠 (Callicarpa)、龙脑香(Dipterocarpaceae)、艾纳香(Blumeabalsamifera)和山柰(Kaempferia galanga) 的几个物种中找到。在某些情况下,冰片树脂是指获自龙脑树(Dryobalanops aromatica)或艾纳香(Blumea balsamifera)的树脂。冰片的典型形式为薄的、半透明的、带白色棱角的碎片或晶体。在中医实践中冰片(作为粗树脂)可以内用和外用。
本公开提供了包含可用于治疗干眼症或减轻干眼症的症状的决明子和/或冰片的热垫。
在一些实施方式中,该热垫包含约或至少50g,例如约或至少100g、150g、200g、250g、300g、350g、 400g、450g或500g的决明子(例如200g)。在一些实施方式中,该热垫包含约或至少50g,例如约或至少 60g、70g、80g、90g、100g、150g、200g、250g、300g、350g、400g、450g或500g的冰片(例如80g)。
在一些实施方式中,热垫中的中药组合物为约或至少50g,例如约或至少100g、150g、200g、250g、 300g、350g、400g、450g或500g。在一些实施方式中,决明子在药组合物中的重量百分比为约或至少10%,例如约或至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些实施方式中,冰片在中药组合物中的重量百分比为约或至少10%,例如约或至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些实施方式中,决明子在中药组合物中的重量百分比小于90%,例如小于10%、20%、30%、40%、 50%、60%、70%或80%。在一些实施方式中,冰片在中药组合物中的重量百分比小于90%,例如小于 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%。
在一些实施方式中,决明子与冰片的重量比为约5:1、5:2、5:3、5:4、1:1、4:5、3:5、2:5 或1:5。在一些实施方式中,决明子与冰片的重量比为约4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3或1:4。
在一些实施方式中,该热垫具有至少或约100mm3的尺寸或体积,例如至少或约200mm3、300mm3、400mm3、 500mm3、600mm3、700mm3、800mm3、900mm3或1000mm3。
在一些实施方式中,将热垫加热(例如在蒸锅中)足够的时间段(例如约或至少5分钟、10分钟或 15分钟)。当热垫表面的温度达到合适的温度时(例如40至70℃、40至65℃、40至60℃、45至70℃、 45至65℃、45至60℃、50至70℃、50至65℃或50至60℃,例如约40、41、42、43、44、45、46、47、 48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60℃),则可以将热垫放置在受试者的眼睛上足够的时间段(例如约或至少5、10、15、20、25或30分钟)。在一些实施方式中,该热垫足够大以覆盖受干眼综合症影响的眼睛或受试者的双眼。
可以每天一次,每天两次或每天三次将热疗法施用于受试者。在一些实施方式中,在早晨或晚上或两者均将热疗法施用于患者。对于具有严重综合症的患者,可以在中午左右将热疗法另外施用于患者。在一些实施方式中,每周几次将热疗法施用于受试者,例如每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每周七次或更多。
在一些实施方式中,可以在施用脱酸椰子油滴眼剂之前或之后将热疗法施用于患者。在一些实施方式中,该热垫可以是柔性眼罩形式。在一些实施方式中,该热垫的尺寸是可调节的,和/或尺寸设置成适合受试者的头部。
在一些实施方式中,在热疗法之前或之后进行眼部按摩。热疗法和/或眼部按摩可以增加睑板腺的脂质分泌、增加睑板腺导管中的流速并解决睑板腺导管的阻塞。
治疗干眼症的方法
本文所述的方法包括用于治疗与干眼症相关障碍的方法(例如干眼综合症、干燥性角膜炎、干燥性角结膜炎、功能障碍性泪液综合症、泪性角结膜炎、蒸发性泪液缺乏或房水性泪液缺乏)。在一些实施方式中,该障碍是慢性的。在一些实施方式中,该障碍是干眼综合症。通常,该方法包括向需要或已确定需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物(例如脱酸椰子油)。
如本文内容所用,“治疗”是指减轻干眼症的至少一种症状。通常,该治疗可导致减少刺激、干燥感、灼热感、瘙痒或疼痛。在一些方面,本文所述的方法还可以用于增加泪液产生、改善泪液的数量和/或质量、减少眼部不适、改善眼表健康、在环境挑战性条件(例如干燥或多风)下保护眼表、增加眼表上一种或多种泪液蛋白的量或浓度(例如上皮生长因子、乳铁蛋白、催泪蛋白、催乳素、促肾上腺皮质激素、亮氨酸脑啡肽、ALS2CL、ARHGEF19、KIAA1109、PLXNAL POLG、WIPI1、ZMIZ2或其它泪液蛋白质组的蛋白) 或提高泪液清除。
术语“受试者”和“患者”在整个说明书中可互换使用,并且描述了向其提供根据本发明方法的治疗的动物、人类或非人类。本发明考虑了兽医和非兽医应用。人类患者可以是成年人类或未成年人类(例如18 岁以下的人类)。除人类外,患者包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、雪貂、猫、狗和灵长类动物。包括例如非人类灵长类动物(例如猴子、黑猩猩、大猩猩等),啮齿动物(例如大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂、兔子),兔形体,猪类(例如猪、微型猪),马,犬,猫,牛和其它家养、农场和动物园的动物。
在一些实施方式中,受试者是人类。所述人类受试者可以是男性或女性(例如绝经后的女性)。在一些实施方式中,人类患者为至少或约30岁,例如至少或约35、40、45、50、55、60、65、70、75或80 岁。在一些实施方式中,患者可患有干眼症至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多年。
在一些实施方式中,在通过人工泪液滴眼剂治疗受试者之后施用脱酸椰子油滴眼剂。不受任何理论的束缚,认为脱酸椰子油可以形成脂质层,并且该脂质层可以防止泪膜过快地蒸发并增加润滑。
各种人工泪液滴眼剂在本领域中是已知的。人工泪液的示例可以包括但不限于水和/或缓冲的等渗盐溶液。在一些实施方式中,水溶液可以含有水溶性聚合物,其使溶液更加粘稠,因此不易从眼睛脱落。在一些实施方式中,人工泪液组合物可包括一种或多种以下成分:羧甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素(又名HPMC或羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素和透明质酸(又名透明质酸,HA)。在一些实施方式中,人工泪液组合物可包括一种或多种以下成分:羧甲基纤维素,右旋糖酐、甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇 400(PEG 400)、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚维酮和丙二醇。在一些实施方式中,人工泪液组合物可包括聚乙烯醇(例如体积百分比为0.1%至1%,例如约0.5%)和/或聚维酮(例如体积百分比为0.1%至1%,例如约0.6%)。
在一些实施方式中,在向受试者施用人工泪液滴眼剂之前、期间或之后施用脱酸椰子油滴眼剂。
在一些实施方式中,在向受试者施用人工泪液滴眼剂之后的一段时间内(例如在1、2、3、4、5、6、 7、8、9或10分钟内)施用脱酸椰子油滴眼剂。在一些实施方式中,该时间段是1至30分钟、1至20分钟、1至15分钟、1至10分钟、1至5分钟、5至20分钟、5至15分钟、5至10分钟或10至20分钟。
在一些实施方式中,在向受试者施用环孢素之前、期间或之后施用脱酸椰子油滴眼剂。在一些实施方式中,在向受试者施用环孢素之后的一段时间内(例如在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟内)施用脱酸椰子油滴眼剂。在一些实施方式中,该时间段是1至30分钟、1至20分钟、1至15分钟、1至10 分钟、1至5分钟、5至20分钟、5至15分钟、5至10分钟或10至20分钟。
在一些实施方式中,向受试者施用包含脱酸椰子油和环孢素的组合物。
本文所述的脱酸椰子油和组合物可以与治疗干眼症的一些其它方法(例如医疗程序)、组合物或介质组合使用。例如,可以将人工泪液、盐水、局部类固醇、局部免疫抑制剂(例如环孢素)、地夸磷索 (diquafosol)、立他司特(lifitegrast)或环孢素与脱酸椰子油一起施用给受试者。在一些实施方式中,向受试者施用抗炎药(例如环孢素或皮质类固醇)以便减轻眼睑炎症和/或控制角膜炎症(例如环孢素)。在一些实施方式中,可以向受试者施用抗生素。在一些实施方式中,可以向受试者的下眼睑和眼球之间施用羟丙基纤维素(Lacrisert)插入物。该插入物可以缓慢溶解,释放一种润滑眼睛的物质。在一些实施方式中,可以向受试者施用刺激泪液的药物(例如胆碱能药、毛果芸香碱或西维美林(cevimeline))以帮助增加泪液的产生。这些药物可以丸剂、凝胶剂或滴眼剂的形式获得。
在一些实施方式中,可以进行程序以关闭泪管而减少泪液损失。该程序可以通过部分或完全关闭泪管来完成,该泪管旨在排出泪液。在一些实施方式中,该泪管可以用微小的硅树脂塞(点状塞)塞住。这些塞是可移动的。在一些实施方式中,该泪管可以通过使用热的程序(例如热烧灼)来塞住。
在一些实施方式中,受试者可以配戴特殊的隐形眼镜(例如巩膜眼镜或绷带眼镜)。特殊的隐形眼镜可以保护眼睛表面并捕获水分。在一些实施方式中,这些隐形眼镜被本文所述的脱酸椰子油覆盖。
在一些实施方式中,可以进行程序以疏通油腺。在一些实施方式中,该程序是LipiFlow热脉动。在治疗期间,将类似于眼罩的设备放置在患眼上方。它可以为下眼睑提供温和、温暖的按摩。
在一些实施方式中,可以进行光疗法或眼睑按摩。在一些实施方式中,可以使用被称为强脉冲光疗法然后眼睑按摩的技术来治疗严重的干眼症。
在一些实施方式中,除了本文所述的药物组合物的施用外,还可以进行眼睑缝合术。眼睑缝合术程序可以减少睑裂(眼睑分离),从而导致减少泪液蒸发。
在一些实施方式中,本文所述的方法不引起对受试者的刺激。
在一些实施方式中,本文所述的方法可以使Schirmer测试评分提高至少10%,例如至少20%、30%、 40%、50%、60%、70%、80%或90%。例如,在Schirmer测试中,某些患者在5分钟后润湿度≤15mm。
在一些实施方式中,本文所述的方法可以使泪液分泌增加至少10%,例如至少20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%或90%。在一些实施方式中,本文所述的方法可以将角膜荧光素钠染色评分降低了至少10%,例如至少20%、30%、40%或50%。
制备脱酸椰子油的方法
本公开提供了制备包含脱酸椰子油的组合物的方法。该方法可以涉及一个或多个以下步骤:将椰子肉、椰子干或椰子粉与碱混合;加热并压制椰子肉混合物,从而获得提取物;从提取物中收集椰子油;将椰子油与碱性溶液(pH>7)混合,从而获得包含水相和油相的混合物;从混合物中分离水相和油相;和/或从油相中收集脱酸椰子油。
椰子肉、椰子干或椰子粉容易获得并且可以商业获得。在一些实施方式中,椰子肉、椰子干或椰子粉是干燥的椰子肉、椰子干或椰子粉。在一些实施方式中,所述方法还涉及由椰子生产椰子肉、椰子干或椰子粉。生产椰子肉、椰子干或椰子粉的方法是本领域已知的。例如,这些方法可以涉及除去椰子的壳,将壳弄碎和/或干燥。椰干可以通过烟干燥、日光干燥或窑炉干燥制成。在日光干燥期间,将一半的坚果沥干水分,然后将剩下的肉面朝天。然后可以将它们清洗以除去产生霉菌的污染物。几天后,可以轻松地从外壳上除去肉,过三至五天(总共最多七天)后即可完成干燥过程。日光干燥通常与窑炉干燥结合,暴露在阳光下八小时意味着在窑炉中花费的时间可以减少一天,而且壳暴露于窑炉中的热空气更容易除去残留的水分。这个过程也可以逆转,在窑炉中部分干燥椰干,并在日光下完成该过程。
在一些实施方式中,该方法可涉及通过膜过滤过滤脱酸椰子油,从而获得过滤的脱酸椰子油。在某些情况下,可以例如使用本领域已知的热灭菌方法对过滤的脱酸椰子油灭菌。
在制备脱酸椰子油的一些实施方式中,将椰子肉或椰子粉在合适的干燥机(例如太阳能干燥机、强制干燥盘式干燥机或真空干燥机)中干燥。
在一些实施方式中,收集椰子肉或椰子粉,并将其与碱(例如碳酸钠粉)混合。在一些实施方式中,所述碱是干燥的粉末。在一些实施方式中,所述碱是水溶液。所述碱可以是NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、 Na2CO3、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或KHCO3。在一些实施方式中,可将椰子肉或椰子粉与化学化合物混合,其中,如果将化合物与水混合,它将产生碱性水溶液。在一些实施方式中,该化学化合物是CaO。
然后在适当的设备中将混合物加热至适当的温度(例如约60℃至90℃、70℃至80℃或70℃至75℃)。在一些实施方式中,温度为约或至少60℃,例如约或至少61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、 66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、 79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃、91℃、 92℃、93℃、94℃或95℃。在一些实施方式中,温度低于65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、 71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、 84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃、91℃、92℃、93℃、94℃或95℃。本领域技术人员将理解,可以使用任何合适的设备,例如加热设备,例如带有蒸汽夹套的水壶。
然后,通过例如压榨机、手压机、螺杆式油压机、液压机或液压千斤顶式油压机对加热的椰子肉或椰子粉进行压制。
然后将提取物冷却(例如冷却至室温,或冷却至约或低于20℃,例如冷却至约或低于19℃、18℃、 17℃、16℃、15℃、14℃、13℃、12℃、11℃、10℃、9℃、8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、3℃、2℃或1℃)。在一些实施方式中,将提取物冷却至约或至少10℃的温度,例如约或至少9℃、8℃、 7℃、6℃、5℃、4℃、3℃、2℃、1℃或0℃。在冷却期间,将水相和油相分离。本领域技术人员将理解,可以使用任何主动或被动冷却方法进行冷却,例如冷藏或使混合物冷却至环境温度。可以从油相中收集椰子油。在一些实施方式中,将温度冷却至椰子油的熔点以下(例如约20℃、19℃、18℃、17℃、 16℃、15℃、14℃、13℃、12℃、11℃、10℃)。然后将椰子油固化,以促进从提取物中收集椰子油。在一些实施方式中,该冷却过程可以在冰箱、冷却室或冷却设备中进行。
在一些实施方式中,将椰子油用碱溶液处理。碱水溶液可以是例如NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、 NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或KHCO3或其任何组合的水溶液。在一些实施方式中,该溶液的pH可以是例如7.5 至11、7.5至10、7.5至9、8至11、8至10、8至9或9至11。在一些实施方式中,该水溶液是饱和溶液(例如在室温下、标准条件下或20℃或25℃下)。在一些实施方式中,该溶液是碳酸氢钠的饱和溶液。碱溶液的量应足以与所有可自由与碱反应的酸反应。在一些实施方式中,提取物与碳酸氢钠溶液的重量比等于或小于约1:1,例如等于或小于约1:1.1,1:1.2,1:1.3,1:1.4,1:1.5,1:1.6,1:1.7,1: 1.8,1:1.9,1:2,1:3,1:4或1:5。
在一些实施方式中,起始原料是常规椰子油(例如可商购获得的椰子油、初榨椰子油、未处理的椰子油)。常规椰子油可用碱(例如NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或KHCO3)或本文所述的碱性溶液(例如NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2,Na2CO3、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或KHCO3的水溶液或其任何组合)处理和如上所述和/或本文其它地方所述进行加工。
然后将混合物冷却(例如冷却至室温)或冷却至低于20℃、19℃、18℃、17℃、16℃、15℃、 14℃、13℃、12℃、11℃、10℃、9℃、8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、3℃、2℃或1℃的温度。在一些实施方式中,将提取物冷却至高于10℃、9℃、8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、3℃、2℃、 1℃或0℃的温度。在一些实施方式中,将温度冷却至脱酸椰子油的熔点以下(例如约20℃、19℃、18℃、 17℃、16℃、15℃、14℃、13℃、12℃、11℃、10℃)。在一些实施方式中,将椰子油固化,以促进收集。在一些实施方式中,该冷却过程可以在冰箱、冷却室或冷却设备中进行。
在一些实施方式中,然后可以收集椰子油并例如在压力下通过膜过滤。在一些实施方式中,过滤器尺寸为至少或约5nm,例如至少或约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20nm。在一些实施方式中,过滤器尺寸小于5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20nm。在一些实施方式中,过滤器尺寸为10至15nm、5至20nm或10至20nm。在一些实施方式中,压力大于1kg/cm2 (1kg/cm2=98.0665kPa)。在一些实施方式中,压力小于2kg/cm2、小于3kg/cm2或4kg/cm2。
可以将过滤的椰子油灭菌(例如在大于100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃的温度下或在约 134℃的温度下)。在一些实施方式中,该温度小于100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。本领域技术人员将理解,可以利用任何本领域已知的灭菌方法。
在一些实施方式中,该方法增加了柱头三醇的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2 为至少或约5、6、7、8、9、10或11)。在一些实施方式中,该方法增加了麦角甾-4-烯-3-酮的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约4、5、6、7、8、9或10)。在一些实施方式中,该方法增加了豆甾醇的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约3、4、5、6、7、 8或9)。在一些实施方式中,该方法增加了豆甾-22-烯-3,6-二酮的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约3、4、5、6、7、8或9)。在一些实施方式中,该方法增加了泛醌-4的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约3、4、5、6、7、8或9)。在一些实施方式中,该方法增加了维生素D3的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约3、4、5、6、 7、8或9)。
在一些实施方式中,该方法减少了3-己酸(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-7、-8、-9、-10、-11、-12或-13)。在一些实施方式中,该方法减少了5,8-十四碳二烯酸(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-4、-5、-6、-7、-8、-9或-10)。在一些实施方式中,该方法减少了吲哚(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-4、-5、-6、-7、-8、-9 或-10)。在一些实施方式中,该方法减少了异亮氨酸(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2 小于或约0、-1或-2)。在一些实施方式中,该方法减少了缬氨酸(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约0、-1、-2、-3或-4)。在一些实施方式中,该方法减少了谷氨酸(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约0、-1、-2、-3、-4、-5或-6)。在一些实施方式中,该方法减少了β-丙氨酸(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约0、-1、-2、-3、-4、-5或-6)。
在一些实施方式中,该方法增加了胡椒色素酸的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2 为至少或约3、4、5、6、7、8或9)。在一些实施方式中,该方法增加了LysoPA(a-25:0/0:0)的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约2、3、4、5、6、7、8或9)。在一些实施方式中,该方法增加了LysoPA(24:0/0:0)的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约4、5、6、7、8、9或10)。
在一些实施方式中,该方法减少了蔗糖(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约5、 -6、-7、-8、-9、-10或-11)。在一些实施方式中,该方法减少了柠檬酸(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10或-11)。在一些实施方式中,该方法减少了甘露醇(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10或-11)。在一些实施方式中,该方法减少了葡萄糖(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-1、 -2、-3、-4、-5、-6或-7)。
在一些实施方式中,该方法增加了DG的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约0、1、2、3、4、5、6、7、8或9)。在一些实施方式中,该方法增加了ChE的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约0、1、2或3)。在一些实施方式中,该方法增加了ZyE的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约0、1、2或3)。
在一些实施方式中,该方法减少了LPE(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-2、 -3、-4、-5、-6、-7或-8)。在一些实施方式中,该方法减少了PE(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-2、-3、-4、-5、-6、-7或-8)。在一些实施方式中,该方法减少了Co(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-1、-2、-3或-4)。在一些实施方式中,该方法减少了 LPC(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-1、-2、-3、-4、-5、-6、-7或-8)。在一些实施方式中,该方法减少了CerG1(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-1、-2、 -3、-4或-5)。
在一些实施方式中,该方法增加了LdMePE的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约1、2、3、4、5、6或7)。在一些实施方式中,该方法增加了PAF的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约1、2、3、4或5)。在一些实施方式中,该方法增加了DGMG的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约1、2、3、4或5)。在一些实施方式中,该方法增加了MGMG的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约1、2、3、4或5)。在一些实施方式中,该方法增加了LPMe的量(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2为至少或约1、 2、3、4、5、6或7)。
在一些实施方式中,该方法减少了DGDG(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约 -3、-4、-5、-6、-7、-8或-9)。在一些实施方式中,该方法减少了cPA(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-3、-4、-5、-6、-7、-8或-9)。在一些实施方式中,该方法减少了LPI(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-2、-3、-4、-5、-6、-7或-8)。在一些实施方式中,该方法减少了LPE(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-1、-2、-3、-4、-5、 -6或-7)。在一些实施方式中,该方法减少了PC(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-1、-2、-3、-4、-5、-6或-7)。在一些实施方式中,该方法减少了dMePE(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-1、-2、-3、-4、-5、-6或-7)。在一些实施方式中,该方法减少了 MGDG(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-1、-2、-3、-4、-5、-6或-7)。在一些实施方式中,该方法减少了PI(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-1、-2、-3、 -4、-5、-6或-7)。在一些实施方式中,该方法减少了PE(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2 小于或约-1、-2、-3、-4或-5)。在一些实施方式中,该方法减少了PG(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约-1、-2、-3、-4或-5)。在一些实施方式中,该方法减少了PMe(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约0、-1或-2)。在一些实施方式中,该方法减少LPG(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约0、-1或-2)。在一些实施方式中,该方法减少PEt(例如脱酸椰子油和原始椰子油之间的比例的log2小于或约0、-1或-2)。
剂量
“有效量”是足以产生有益或期望结果的量。例如,治疗量是达到期望的治疗效果的量。该量可以与预防有效量相同或不同,该预防有效量是预防疾病或疾病症状发作所必需的量。可以以一种或多种施用、应用或剂量施用有效量。可以以每天一次或多次至每周一次或多次给药该组合物(例如脱酸椰子油或中药茶);包括隔天一次。技术人员将理解,某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时间,包括但不限于疾病或障碍的严重程度、先前的治疗、受试者的总体健康和/或年龄以及存在的其它疾病。此外,用治疗有效量的本文所述的治疗性化合物对受试者的治疗可包括单一治疗或一系列治疗。
治疗性组合物的剂量、毒性和治疗功效可以通过实验动物中的标准药学程序来确定,例如用于确定 LD50(对50%群体致死的剂量)和ED50(对50%群体有效治疗的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比例是治疗指数,可以表示为LD50/ED50比例。
获自细胞培养测定法和动物研究的数据可用于制定用于人类的剂量范围。这类化合物的剂量优选在循环浓度的范围内,该循环浓度包括几乎没有或没有毒性的ED50。该剂量可以在此范围内变化,这取决于所采用的剂型和所利用的给药途径。
然而,本领域技术人员将理解,任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素。这些因素包括患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食。其它因素包括施用的时间和途径、排泄率、药物组合以及接受疗法的特定疾病的类型和严重程度。
在本文所述的障碍治疗中,脱酸椰子油的合适剂量水平可以是每次施用约1至10滴、1至9滴、1至 8滴、1至7滴、1至6滴、1至5滴、1至4滴、1至3滴、1至2滴、2至5滴、3至5滴或2至3滴。例如,可以向受试者施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10(例如1或2)滴脱酸椰子油。每滴可以是例如0.1至1ml、0.1至0.9ml、0.1至0.8ml、0.1至0.7ml、0.1至0.6ml、0.1至0.5ml、0.1至0.4ml、 0.1至0.3ml、0.1至0.2ml、0.2至1ml、0.2至0.8ml、0.2至0.7ml、0.3至1ml、0.3至0.8ml、0.3至 0.7ml、0.4至1ml、0.4至0.9ml、0.4至0.8ml、0.4至0.7ml、0.4至0.6ml、0.1至0.5ml、0.5至1ml 或0.1至1ml。在一些实施方式中,每滴为约0.05ml。可以每天约或至少1次向受试者施用脱酸椰子油,例如每天至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次,或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12小时约或至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次。在一些实施方式中,可以每天向受试者施用少于3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次脱酸椰子油。在一些实施方式中,可以每天向受试者施用1 至10次、1至9次、1至8次、1至7次、1至6次、1至5次、1至4次、1至3次、1至2次、2至5次、 3至5次或2至3次脱酸椰子油。
在一些实施方式中,每4、5、6、7、8、9或10小时向受试者施用脱酸椰子油滴眼剂。在一些实施方式中,脱酸椰子油滴眼剂的治疗效果(例如缓解干眼症的症状)可以持续例如1至12小时、1至11小时、 1至10小时、1至9小时、1至8小时、1至7小时、1至6小时、1至5小时、1至4小时、1至3小时、 1至2小时、2至12小时、2至11小时、2至10小时、2至9小时、2至8小时、2至7小时、2至6小时、2至5小时、3至12小时、3至10小时、3至8小时、3至6小时或4至6小时。在一些实施方式中,该治疗效果可以持续约或约或至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时、1天、2天、3天、4天或5天(例如约或至少6小时、12小时或1天)。
在一些实施方式中,治疗期的长度在2天至1年之间,包括例如约或至少2天、3天、4天、5天、6 天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、5周、6周、7周或8周。
在一些实施方式中,向受试者每天施用两次本文所述的组合物。在一些实施方式中,对于每次施用,向一只眼睛施用约或至少10uL。
药物组合物和施用方法
本文所述的方法包括包含脱酸椰子油作为活性成分的眼科组合物或包含本文所述的中药茶活性剂的组合物的用途。
该组合物可以包括药学上可接受的载体。如本文所用,语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂及抗真菌剂、等渗剂及延迟吸收剂等。
口服组合物(例如包含本文所述的中药茶活性剂的组合物)通常包括惰性稀释剂或可食用载体。为了口服治疗的目的,可将活性剂与赋形剂结合并以片剂、锭剂或胶囊(例如明胶胶囊)的形式使用。也可以使用流体载体制备口服组合物以用作漱口水。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有以下任何成分或类似性质的化合物:粘合剂,例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶;赋形剂,例如淀粉或乳糖;崩解剂,例如海藻酸、初凝胶(Primogel)或玉米淀粉;润滑剂,例如硬脂酸镁或Sterote;助流剂,例如胶体二氧化硅;甜味剂,例如蔗糖或糖精;或调味剂,例如薄荷、水杨酸甲酯或橙色调味剂。
在一些实施方式中,将活性剂与载体一起制备,该载体将保护治疗性化合物免受从体内快速消除。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物,例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。这样的制剂可以使用标准技术来制备,或者可以商购获得。
在一些实施方式中,以雾化形式制备活性剂。因此,可以将脱酸椰子油作为喷雾剂施用于受试者。在一些实施方式中,可以将脱酸椰子油添加到接触物中。因此,当受试者配戴接触物时,将脱酸椰子油施用于受试者。
在一些实施方式中,该药物组合物由或基本上由脱酸椰子油组成。在一些实施方式中,该药物组合物可任选地具有除脱酸椰子油以外的各种成分,例如糖、电解质、氨基酸、维生素、脂质和药物添加剂。这些成分的示例包括糖,例如葡萄糖、麦芽糖等,寡糖,甘露醇和糖醇例如山梨糖醇;电解质,例如氯化钠、磷酸氢钠、氯化钾、硫酸镁和氯化钙;氨基酸,例如甘氨酸和丙氨酸;维生素,例如盐酸硫胺素、核黄素磷酸钠、盐酸吡哆醇、烟酰胺、叶酸、生物素、维生素A、L-抗坏血酸和α-糖基抗坏血酸及其衍生物。这些成分可以根据需要以适当的组合进行配合。
在一些实施方式中,该药物组合物可以包括防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲酯、脱氢乙酸钠和苯扎氯铵;和稳定剂,例如依地酸钠和亚硫酸氢钠;缓冲剂,例如硼砂、硼酸和碳酸氢钠;增稠剂,例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、软骨素硫酸、聚乙烯醇和支链淀粉;和溶解改进剂,例如聚山梨酯80。
在一些实施方式中,该组合物可以另外包括一种或多种以下成分:羧甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素(又名HPMC或羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素和透明质酸(又名透明质酸,HA)。在一些实施方式中,该组合物可以另外包括一种或多种以下成分:羧甲基纤维素,右旋糖酐、甘油、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400(PEG 400)、聚山梨酸酯、聚乙烯醇、聚维酮和丙二醇。
本领域技术人员将理解,可用于治疗干眼症的其它组合物可包括在本文所述的药物组合物或治疗中。例如,人工泪液、盐水、类固醇、免疫抑制剂(例如环孢素)、地夸磷索、立他司特或环孢素可以包括在药物组合物中,或者可以与包含脱酸椰子油的药物组合物一起施用于受试者。
该药物组合物可以与给药说明书一起包括在容器、包装或分配器中。在一些实施方式中,试剂盒还包括人工泪液。
实施例
在以下实施例中进一步描述了本发明,这些实施例不限制权利要求所述的本发明的范围。
实施例1:椰子油提取和脱酸
收集椰子肉或椰子粉,并将其与碳酸钠粉混合。然后将混合物加热至约70℃,然后螺旋压制。然后将提取物冷却至约5℃。将水相和油相分离。收集椰子油。然后将椰子油与碳酸氢钠饱和溶液混合(提取物与碳酸氢钠溶液的重量比约为1:1.1)。然后将混合物冷却至约5℃。然后收集椰子油,然后在不大于4kg/cm2 (约392.266kPa)的压力下通过13nm膜过滤进行过滤。然后将过滤的椰子油在约134℃下灭菌,并储存以备将来使用。
碳酸钠粉和碳酸氢钠饱和溶液均用于使椰子油脱酸。为了比较目的,还在没有脱酸过程下制备了一些椰子油。
实施例2:在人类受试者中测试脱酸椰子油滴眼剂
安全性
在他们同意后,在十名受试者中对脱酸椰子油滴眼剂进行了测试。其中,四名是健康受试者,且六名患有干眼综合症。包括四个健康受试者在内的所有受试者均未经历任何刺激或不适。仅在某些情况下,立即将脱酸椰子油施加在眼睛上后,一些患者会在短时间内经历轻度视力模糊(例如在强光下看到彩色条)。条的图案类似于肥皂泡上的条,这是由薄膜干涉引起的。轻度视力模糊通常会在几小时或仅几天内解决。在患有干眼综合症的受试者中,将脱酸椰子油滴眼剂长时间施用于受试者。没有观察到不良反应。结果至少表明了脱酸椰子油通常是安全的,并且对人类无毒。
为了比较目的,还对至少两个人类受试者进行了未脱酸椰子油测试。该椰子油立即引起刺激、发红和水泡。结果表明了未脱酸椰子油不适合用作滴眼剂。
此外,椰子油(冷压制)购自海之野公司(中国海南省)。在不加热且不脱酸处理下提取椰子油。椰子油也被称为初榨椰子油。在一名人类受试者中进行了椰子油(冷压制)测试。椰子油(冷压制)立即引起强烈的眼睛刺激。结果表明了椰子油(冷压制)不能用作滴眼剂。
以上结果表明了常规椰子油对眼睛有刺激,不适合用作滴眼剂,脱酸过程可有效除去刺激。
功效
在他们同意后,对六名有干眼综合症患者进行了脱酸椰子油滴眼剂治疗。六例中所有症状均得到减轻。这些病例将在下面更详细地描述:
病例1:一名52岁的男性患者在2007年接受了手术以预防倒睫。手术后,患者开始有双眼干燥的感觉。2012年,确定了睑板腺尺寸已缩小了三分之二,并且该患者被诊断为患有干眼综合症。睑板腺可能在 2007年的手术期间受损。该患者每年经历几次干眼综合症的症状。该患者有干燥、疼痛和严重瘙痒的感觉,并且不能进行正常的日常功能,包括例如使用手机或计算机。其它症状包括头痛、失眠、对光和风敏感以及睁眼困难。给患者开了人工泪液滴眼剂的处方。然而,该治疗无效。患者的生活质量受到严重影响。
在2017年,用脱酸椰子油滴眼剂对该患者进行了治疗。将脱酸椰子油滴眼剂与人工泪液滴眼剂一起施用。
首先向患者施用人工泪液滴眼剂,然后再施用脱酸椰子油滴眼剂。1年的治疗后,患者的右眼已完全恢复。左眼症状尚未完全恢复,但观察到明显的改善。特别地,在治疗后立即解决了某些症状,包括例如极度瘙痒、头痛、失眠、对光和风敏感。在云南省第二人民医院眼科的后续检查中,确定了发现患者的右眼正常,并且该患者的左眼被诊断为仅患有轻度干眼综合症。
病例2:该女性患者为47岁。在用脱酸椰子油滴眼剂进行治疗前,她患有干眼综合症至少5年。干眼综合症引起极大的不适,这种疾病严重影响了她的工作表现。通过各种治疗对该患者进行了治疗(包括人工泪液滴眼剂),但其症状并没有改善。2018年初,用脱酸椰子油滴眼剂对她进行了治疗(每天施用一次,一次施用一滴滴眼剂)。将脱酸椰子油滴眼剂与人工泪液滴眼剂一起施用。治疗立即减轻了她的疼痛。她继续使用脱酸椰子油滴眼剂。在治疗期间解决了干燥和疼痛的感觉。
病例3:该患者是一名56岁的女性。在用脱酸椰子油滴眼剂进行治疗前,她患有干眼综合症至少6年。她还被诊断出慢性角结膜炎。她的症状包括眼睛干燥和发红。2018年初,用脱酸椰子油滴眼剂对她进行了治疗。将脱酸椰子油滴眼剂与人工泪液滴眼剂一起施用。该治疗减轻了干眼综合症的症状。眼睛发红被解决。
病例4:该患者是一名52岁的女性。她患有中度干眼综合症多年。用脱酸椰子油滴眼剂和人工泪液滴眼剂一起治疗后,干眼综合症的症状被解决。
病例5:该患者是一名年龄超过70岁的女性。她患有严重干眼综合症几年。用脱酸椰子油滴眼剂和人工泪液滴眼剂一起治疗后,她的症状被解决。
病例6:该患者是一名年龄超过60岁的男性。他患有干眼综合症几年。用脱酸椰子油滴眼剂和人工泪液滴眼剂一起治疗后,他的症状也被解决。
由于所有这些病例都患有慢性干眼综合症数年,因此,用脱酸椰子油滴剂治疗前后的结果表明了脱酸椰子油滴剂可有效治疗干眼症。
实施例3:中药茶和中药茶具的制备方法
将枸杞、黄芪根和菊花清洗、干燥并通过加热灭菌。然后将混合物研磨成粉末,并储存在容器中。
为了制备用作一次性容器(例如茶杯、K杯、茶胶囊)的中药茶具,将粉末储存在一次性容器中,然后容器填充有氮气以增加储存时间。然后将容器密封,并可以用在适当的咖啡机或茶具中。
实施例4:热垫的制备方法
将约200g决明子和约80g冰片添加到尺寸为22cm×11cm的棉袋中。在使用前,将该袋在蒸锅中加热足够长的时间(例如约10分钟)。不要将袋浸入到蒸锅中的水中。加热后,在室温下将该袋放在容器上。当温度下降到约46℃时,可以将该袋作为热垫放置在人类患者的眼睛上。
实施例5:在人类受试者中测试中药茶和热垫
该患者患有干眼综合症多年,并且正在用脱酸椰子油治疗较长时间。
在用脱酸椰子油施用患者期间,患者还服用了中药茶治疗干眼症。将枸杞(约10g)、黄芪根(约10g) 和菊花(约10g)与约2杯热水混合。将其冷却至合适的温度后,然后每天至少向患者口服施用一次中药茶。
该患者每周还使用包含决明子和冰片的热垫接受几次热疗法。
通过比较中药茶治疗和热疗法前后的症状,确定了中药茶和热疗法显著改善了脱酸椰子油滴眼剂的功效。
实施例6:在用于干眼综合症的动物模型中测试脱酸椰子油滴眼剂
可以将干眼综合症的动物模型分为4组。用人工泪液滴眼剂治疗第一组。用脱酸椰子油滴眼剂治疗第二组。用脱酸椰子油滴眼剂和人工泪液滴眼剂治疗第三组。第四组不接受任何治疗,并用作对照组。
动物模型可以是本领域已知的用于干眼综合症的任何动物模型。用于干眼综合症的许多动物模型是本领域已知的,并且例如描述于Barabino等人"Animal models of dryeye:a critical assessment of opportunities and limitations,"Investigativeophthalmology&visual science 45.6(2004): 1641-1646中,其通过引用整体并入本文。
在该实施例中,该动物模型可以是兔子模型。由于与小鼠相比,兔子的眼表暴露较大,因此在兔子中可以更轻松地进行标准干眼临床测试,例如泪液破裂时间和眼表的荧光素或玫瑰红染色。通过向与获自对侧切除腺体的上皮细胞一起增殖培养的泪腺自体外周血淋巴细胞注射可以诱导类似于舍格伦综合症的兔子自身免疫性疾病。注射会引起泪液产生和稳定性的持续下降。
在第一组中,每天两次向动物的眼睛施用人工泪液滴眼剂。在第二组中,每天两次向动物的眼睛施用脱酸椰子油滴眼剂。在第三组中,首先向动物的眼睛施用人工泪液滴眼剂,然后向动物的眼睛施用脱酸椰子油滴眼剂。一天进行两次施用。
Schirmer测试可用于确定干眼综合症是否有任何改善。Schirmer测试确定了眼睛是否产生足够的泪液使其保持湿润。它使用插入眼中的纸条几分钟以测量泪液的产生。确切程序可能会有所不同。大多数情况下,该测试包括在下眼睑(下穹窿)内放置一小条滤纸。闭眼5分钟。然后取出纸并测量水分含量。有时,在滤纸之前将局部麻醉剂放置到眼睛中以防止由于滤纸的刺激而流泪。麻醉剂的使用可确保仅测量基础泪液的分泌。
预期脱酸椰子油滴眼剂以及脱酸椰子油滴眼剂和人工泪液滴眼剂的组合可以减轻干眼综合症的症状。
实施例7:在临床试验中测试脱酸椰子油滴眼剂
可以将患有干眼综合症的人类患者分为5组。用人工泪液滴眼剂治疗第一组。用脱酸椰子油滴眼剂治疗第二组。用脱酸椰子油滴眼剂和人工泪液滴眼剂治疗第三组。对于第四组,除了用脱酸椰子油滴眼剂和人工泪液滴眼剂组合治疗外,第四组还接受了中药茶治疗和热疗法。第五组不进行任何治疗,并用作对照组。
在第一组中,每天两次向受试者的眼睛施用人工泪液滴眼剂。在第二组中,每天两次向受试者的眼睛施用脱酸椰子油滴眼剂。在第三组中,首先向受试者的眼睛施用人工泪液滴眼剂,然后每天两次向受试者物的眼睛施用脱酸椰子油滴眼剂。第四组的程序与第三组相同,除了第四组的受试者也进行了中药茶和热疗法治疗。临床试验可以持续2至6周。
记录对治疗的响应。在某些情况下,可以使用Schirmer测试来提供干眼综合症的客观评估。在Schirmer 测试中,5分钟后纸湿润≤15mm表示正常、5分钟后纸湿润14-9mm表示轻度干眼综合症、5分钟后纸湿润 8-4mm表示中度干眼综合症且5分钟后纸湿润<4mm表示严重干眼综合症。
预期脱酸椰子油滴眼剂以及脱酸椰子油滴眼剂和人工泪液滴眼剂的组合可以减轻干眼综合症的症状,并且中药茶和热疗法可以进一步提高脱酸椰子油滴眼剂的功效。
实施例8:小鼠干眼症的初步功效研究
进行实验以确定脱酸椰子油组合物的功效。Biodecs001是本文所述的脱酸椰子油,并用于以下实验中。
在以下实施例中使用以下材料。
C57BL/6SLAC小鼠购自Shanghai Slack有限公司。
氢溴酸东莨菪碱购自Sigma-Aldrich(批号:SLBD0119V)。
环孢素滴眼剂获自云南生物科技有限公司(Yunnan Biotech BiotechnologyCo.,Ltd)。
聚乙烯醇滴眼剂(人工泪液)购自JOINN实验室(苏州)公司,并由湖北远大日常光明药业有限公司制造(Hubei Yuanda Everyday Bright Eyes Pharmaceutical Co.,Ltd,批号:190103)。
氯化钠注射液购自石家庄市第四医药有限公司(ShijiazhuangNo.4Pharmaceutical Co.,Ltd,批号:1805303204)。
小鼠饲料购自北京科奥谢利饲料有限公司(Beijing Keaoxieli Feed Co.,Ltd,批号:19043323、 19073113)。
8.1实验设计
选择了59只健康的雌性C57BL/6SLAC小鼠进行实验。根据第-1天(研究期前一天)的体重,将健康且具有正常眼睛的小鼠随机分为年龄匹配的对照组(每组8只动物)和测试组(51只动物)。根据第5天的右眼角膜荧光素钠染色评分,将40只具有类似右眼角膜荧光素钠染色评分和泪液分泌的小鼠分为5组 (每组8只动物)。给每只小鼠唯一的动物编号。小鼠的分组和治疗计划如下表所示:
表1
在表1中,“-”表示未处理。“▼”是指每组的第一个和最后一个动物分批参与本研究。“*”是指首先向第4组小鼠眼睛给予环孢素,在20分钟后添加人工泪液,并且在一分钟后添加测试组合物。“#”是指首先向第5组小鼠眼睛给予人工泪液,在一分钟后添加测试组合物。
通过局部滴注将测试/对照组合物以每天两次的频率(相隔约8小时)连续12天(10μL/眼睛/次) 给药于右眼。用移液管吸取10μL包括人工泪液或环孢素滴眼剂的测试/对照组合物,然后滴在小鼠暴露的角膜上。至少10秒钟后,轻轻闭上眼睑。用无菌纱布轻轻擦去所有溢出的液体。本研究选择的应用、剂量水平、给药频率和持续时间基于相关参考信息。
在研究期间(第1天至第17天),每天观察一次所有组的所有动物。通过笼子观察动物的死亡或濒死、精神状态、行为活动、进食和粪便性状。在接收时,隔离期结束和最后一次眼科检查结束时获得所有组中所有动物的体重。
在第-1天(研究期的前一天)、第5天、第9天、第13天和第17天,通过以下方法测量所有组中所有动物右眼的泪液分泌。用干净的无牙镊子夹住酚红棉线,并固定在小鼠的下眼睑结膜囊中间30秒。在显微镜下,用尺子测量棉线染色的长度,并拍摄照片。
在第-1天、第5天、第9天、第13天和第17天,如下对所有组的所有动物右眼进行角膜荧光素钠染色测试。检查时所有动物都醒着。检查者在不通知动物身份的下描述了每只动物的结果,并且另一人记录了检查结果。将荧光素钠溶液(1.5μL,0.5%)浸入动物的结膜囊中约1.5分钟后,每10秒用1.25ml 盐水清洗小鼠的结膜囊3次,然后每次都用纸擦拭动物眼睛周围的液体。角膜染色后约5分钟,观察眼表并用带有钴蓝滤光片的裂隙灯显微镜拍照,并通过改进的NEI荧光染色分级法对角膜染色含量进行分级。根据该方法,将眼睛的角膜分为5个区域,每个区域的染色评分最高为4。“0”表示相应区域颜色不清楚,“1”表示虚线颜色区域为相应区域的1%到25%,“2”、“3”、“4”表示百分比分别为26%~50%、51%~75%、 76%~100%。每只眼睛的总评分高达20(图1)。可以计算出每只眼睛的角膜染色总评分。
根据方案,在研究期间,如果动物患有严重的眼部异常或弥留之际,可通过过量吸入二氧化碳和胸腔张开使其安乐死。此实验中没有动物出现不可逆的体征,也没有对动物实施安乐死。最后一次检查后,通过过量吸入二氧化碳使所有存活的动物安乐死。
对于所有组在不同时间点的泪液量和角膜荧光素钠染色总评分,使用SPSS软件计算平均值和标准差,并通过以下统计程序分析每个时间点的组差异:进行了Levene检验以检验方差均匀性。如果结果显示出无显著性(p>0.05),则进行单向方差分析(ANOVA)。如果单向方差分析显示出显著性(p≥0.05),则进行 Dunnett检验而进行多次比较。如果单向方差分析显示出无显著性(p>0.05),则不再进行统计检验。在 p≥0.05的方差异质性的情况下,进行Kruskal-Wallis非参数检验。如果Kruskal-Wallis非参数检验显示出显著性(p≥0.05),则进一步进行Mann-Whitney检验以进行多次比较。使用独立样本T检验的统计方法比较了组动物的建模前后。
8.2结果(临床观察)
在研究期间(第1至17天),在给药期间所有组均未见动物死亡,也未见异常临床体征(眼部体征除外)。建模后第4天(治疗前),发现临时编号3的动物死亡。在第5天(也在治疗前),在角膜染色检查后发现临时编号59的动物死亡。在这种情况下,将尸体作为医疗废物处理,不进行活检。
第13至17天测试组合物组的8只处理眼睛中4只(动物1921281-1921284)和第16至17天另外4 只处理眼睛(动物1921285-1921288)中观察到眼部区域的毛发稀疏。第13至17天8只处理眼睛中4只 (动物1921273-1921276)和第16至17天另外4只处理眼睛(动物1921277-1921280)中还注意到眼部区域的毛发稀疏,测试组合物组的发生率和时间相同。观察到第12至17天环孢素+人工泪液+测试组合物组中8只处理眼睛中4只(动物1921269-1921272)和第13至17天另外4只处理眼睛(动物 1921265~1921268)的眼睑肿胀、眼部区域毛发减少、有或没有眼周皮肤发红。除上述体征外,上述三组和年龄匹配的对照组、模型对照组和阴性对照组中未处理的眼睛均无异常眼体征。
在测试组合物组的所有经处理眼睛中均观察到眼周毛发稀疏,但在与测试组合物组相同的给药频率、周期和体积的阴性对照组中经处理眼睛中未观察到眼周毛发稀疏,因此,认为该异常是由于过量的测试组合物溢出到眼周区域,这表明了测试组合物可能刺激眼周皮肤,因此应考虑剂量以防止溢出。由于人工泪液+测试组合物组中所有经处理眼睛中眼周毛发稀疏与测试组合物组的发生率和时间相同,因此单独给予人工泪液可能不会对眼周皮肤产生影响。在环孢素+人工泪液+测试组合物组中的经处理眼睛中注意到眼周脱毛、眼睑肿胀、毛发稀疏或有或没有眼周皮肤发红,而在其余6组中未观察到。因此,这可能与过量的环孢素或环孢素和测试组合物两者向眼周皮肤的溢出有关,表明了环孢素对眼周皮肤和眼睑有显著的刺激性。
8.3结果(体重)
体重总结在图2中。在测试前(第-1天),所有组的所有动物的体重均显示出无统计学显著差异 (p>0.05)。
在观察期结束时(第17天),与第-1天相比,所有组的所有动物的体重均减轻,这可能是由于测试的小鼠都是退休的种鼠,这些种鼠都是高龄的,并且在进入研究时改变了饲料(动物在购买前吃繁殖饲料,在购买后吃维持饲料)。此外,与时间匹配的阴性对照组相比,在第17天,环孢素+人工泪液+测试组合物组的动物体重显著减少(p<0.05),这可能是由于环孢素引起的刺激相关问题。其它组的其余动物的体重显示出无显著差异(p>0.05)。
8.4结果(泪液分泌)
泪液分泌的数据总结于图3中。测试前(第-1天),所有组的所有动物右眼的泪液分泌体积均显示出无统计学差异(p>0.05)。
在建模处理后和测试组合物处理前(第5天),除了与第-1天相比,年龄匹配的对照组的右眼泪液分泌体积显示出无显著差异,其余组的右眼泪液分泌体积显示出显著差异(p<0.05),这表明了低环境湿度和东莨菪碱成功诱导了泪液分泌量的减少,并且在所有建模组之间均未观察到显著差异(p>0.05)。
治疗后,各组动物泪液分泌的具体结果如下:
年龄匹配的对照组:第9天、第13天、第17天的右眼泪液分泌分别为10.81±2.36mm、8.75±2.52mm、 9.13±1.58mm。
模型对照组:第9天、第13天、第17天的右眼泪液分泌分别为3.44±1.59mm、4.00±1.07mm和 4.38±2.57mm,这显著低于年龄匹配的对照组对应天数的右眼泪液分泌(p<0.05)。结果表明了低环境湿度和东莨菪碱诱导了泪液分泌的减少,在整个研究期间均维持稳定。
阴性对照组:第9天、第13天、第17天的右眼泪液分泌分别为3.38±1.51mm、3.13±1.92mm和 3.38±1.94mm,这均显著低于年龄匹配的对照组对应天数的右眼泪液分泌(p<0.05)。另外,与对应天的建模对照组相比,该结果显示出无统计学差异,这表明了生理盐水对小鼠泪液分泌没有影响。
测试组合物组(测试物组或TA组):第9天、第13天、第17天的右眼泪液分泌分别为3.94±2.43mm、 6.25±1.98mm和4.31±3.26mm,第9天和第13天的结果均高于对应天的模型对照组和阴性对照组的结果,其中与阴性对照组相比,第13天的结果有统计学显著差异(p<0.05),但当与建模对照组和阴性对照组相比时,第17天的结果显示出无统计学显著差异(p>0.05)。该结果表明了在给药的第8天(第13天) 单独使用测试组合物可有效地改善小鼠的泪液分泌至某种程度。
人工泪液+测试组合物组(AT+TA组):第9天、第13天、第17天的右眼泪液分泌分别为4.81±2.24mm、 4.88±1.48mm、3.31±1.53mm。第9天和第13天的结果高于对应天的建模对照组和阴性对照组的结果,而第17天的结果则低于对应天的模型对照组和阴性对照组的结果,无统计学显著差异(p>0.05)。
环孢素+人工泪液+测试组合物组(环孢素+AT+TA组):第9天、第13天、第17天的右眼泪液分泌分别为5.13±1.81mm、5.63±1.36mm和3.81±1.33mm。其中,第9天和第13天的结果高于对应天的模型对照组和阴性对照组,其中,与阴性对照组相比,第13天的结果有显著差异(p<0.05),并且与对应天的模型对照组和阴性对照组相比,第17天的结果显示出无统计学显著差异(p>0.05)。结果表明了在第8个给药日(第13天),将三种药物组合治疗可以在某种程度上增加小鼠的泪液分泌。与测试组合物组相比,该组在右眼对应时间点之间显示出无显著差异(p>0.05)。
8.5结果(角膜荧光素钠染色测试)
角膜荧光素钠的染色评分总结于图4中,且染色评分总结于图5中。建模前(第-1天),所有组的所有动物右眼的角膜荧光素钠染色评分均显示出无统计学显著差异(p>0.05)。
建模后和治疗前(第5天),除了与第-1天相比,年龄匹配的对照组的右眼染色评分显示出无显著差异外,其余对应组的右眼染色评分显示出显著增加(p<0.05),这表明了低环境湿度和东莨菪碱成功诱导了小鼠角膜荧光素钠染色评分的增加,并加剧了小鼠角膜上皮的丢失。除了阴性对照组的染色评分显著低于人工泪液+测试组合物组(AT+TA组)的染色评分外,其余建模组均显示出无显著的组间差异(p>0.05)。为了减少治疗前组间差异对以下分析的影响,在特定组中,将每个治疗后结果除以第5天(治疗前)的结果,并计算评分值。该值可以表明治疗前和治疗后结果的相对比例。如图5所示,未发现显著差异(p>0.05),而每组的平均评分值均为1。
治疗后,角膜荧光素钠染色评分的细节以及计算的评分值如下:
年龄匹配的对照组:第9天、第13天、第17天的右眼染色评分分别为11.4±4.1、13.6±3.4和 11.6±3.1,而在给药期间比较治疗前后的平均评分值在1.0-1.2之间波动。
模型对照组:第9天、第13天、第17天的右眼染色评分分别为17.3±2.3、17.1±2.7和18.0±1.7,而比较治疗前后的平均评分值在0.9-1.0之间波动。与特定天的年龄匹配的对照组相比,染色评分显著增加(p<0.05),这表明了低环境湿度和东莨菪碱成功诱导了小鼠角膜染色评分的增加,该评分在整个治疗期间均维持稳定。
阴性对照组:第9天、第13天、第17天的右眼染色评分分别为19.9±0.4、18.3±2.1和18.0±2.2。与建模组相比,第9天的评分显示出显著增加,但第13天和第17天的评分显示出无统计学差异(p>0.05)。第9天差异的原因尚不清楚,这可能源自系统误差。然而,考虑到第13天和第17天的数据,盐溶液被认为对小鼠角膜荧光素钠染色评分没有显著影响。在给药期间比较治疗前后的平均评分值在1.0-1.1之间波动。
测试组合物组(测试物组):第9天、第13天、第17天的右眼染色评分分别为17.0±2.9、18.4±2.3 和17.5±2.8。比较治疗前后的染色平均评分值在0.9-1.0之间波动。第9天的染色评分和评分值均低于模型对照组和阴性对照组的染色评分和评分值。仅与阴性对照组比较,发现了统计学差异显著(p<0.05)。在其余时间点,当与对应天的模型和阴性对照组相比时,观察到无显著差异(p>0.05)。结果表明了通过在给药第4天(第9天)单独使用测试组合物,小鼠荧光染色评分显示出某种降低作用。
人工泪液+测试组合物组(人工泪液+测试物组):第9天、第13天、第17天的右眼染色评分分别为 18.9±1.4、19.4±0.9和18.0±4.5,而比较治疗前后的平均评分值为约1.0。第9天染色评分显著低于阴性对照组(p<0.05),但与阴性对照组相比,平均评分值显示出无显著差异(p>0.05)。另外,该评分和评分值均高于模型对照组的评分和评分值。第13天染色评分显著高于模型对照组,但该评分值与模型对照组无显著差异(p>0.05)。在其余时间点,与对应时间点的模型对照组、阴性对照组和测试组合物组相比,该组显示出无统计学差异(p>0.05)。
环孢素+人工泪液+测试组合物组(环孢素+AT+TA组):第9天、第13天、第17天的右眼染色评分分别为14.8±6.2、17.9±2.1、16.5±2.7,而比较治疗前后的评分值在约0.8-0.9之间波动。第9天的染色评分和平均评分值均低于模型对照组、阴性对照组、测试组合物组和人工泪液+测试组合物组的染色评分和平均评分值,但仅与阴性对照组有显著差异(p<0.05)。与对应时间点的建模组相比,其余时间点显示出无显著差异(p>0.05)。结果显示出通过组合三种药物该治疗可以降低小鼠角膜染色评分。
8.6结论
泪液分泌量:在研究期间,与时间匹配的年龄匹配的对照组相比,第5天、第9天、第13天、第17 天的模型对照组和阴性对照组的泪液分泌具有统计学显著下降(p<0.05)。与时间匹配的阴性对照组相比,第13天的测试组合物组和环孢素+人工泪液+测试组合物组显示出泪液量的增加,这具有统计学显著性(p <0.05)。
角膜荧光素钠染色评分:在研究期间,第5天、第9天、第13天、第17天的模型对照组和阴性对照组的角膜荧光素钠染色评分显示出显著高于时间匹配的年龄匹配的对照组(p<0.05)。第9天的测试组合物组、人工泪液+测试组合物组和环孢素+人工泪液+测试组合物组的角膜荧光素钠染色评分显示出显著低于时间匹配的阴性对照组(p<0.05)。
一般临床观察:在研究期间,未确认与测试组合物有关的动物死亡,年龄匹配的对照组、模型对照组和阴性对照组的所有动物均未显示出异常临床体征,其它组的其余动物均显示出除眼部体征外的无异常体征。测试组合物组和人工泪液+测试组合物组的所有动物均显示出经治疗眼睛的眼周区域周围的毛发减少,这可能是由于过量的测试组合物溢出到眼周区域,这从第12天或第16天开始,一直持续到观察期结束。环孢素+人工泪液+测试组合物组的所有动物均显示出经治疗眼睛的眼睑肿胀、眼部区域周围脱毛、眼部区域有或没有皮肤发红,这可能是由于过量的环孢素或环孢素和测试组合物两者溢出到眼周区域,这从第12 天或第13天一直持续到观察结束。以上动物中所有未经治疗的眼睛均未显示出异常临床体征。
结论:在本研究的情况下,单独使用测试组合物Biodecs001或与人工泪液、环孢素滴眼剂组合使用 (每天两次,每只眼睛每剂量10μL,连续12天)可增加泪液分泌并减少由干燥应力某种程度上诱导干眼小鼠模型的角膜荧光素钠染色评分。
实施例9:新西兰白兔14天滴注Biodecs001的眼睛刺激性研究
9.1实验设计
在以下实施例中使用以下材料。
新西兰白兔(SPF级)购自东方育种有限公司(Dongfang Breeding Co.,Ltd.)。兔子生长繁殖饲料购自北京科奥谢利饲料有限公司(Beijing Keaoxieli Feed Co.,Ltd.)和邳州小河科技发展有限公司(Pizhou Xiaohe Technology Development Co.,Ltd.)(批号:19044111、20190325)。
在第一次给药(第-1天)之前的24小时内,对所有健康动物施用裂隙灯显微镜检查和荧光素钠检查;排除任何具有眼睛刺激、眼部缺陷或已存在伤害的动物。选择眼睛正常且体重类似的十二只动物进行实验。
通过计算机产生的随机化程序,根据第一次给药(第-1天)前24小时内测量的体重,将十二只动物随机分配到各个治疗组中,如表2所示。
表2组分配
在表2中,“-”是指未用任何组合物治疗的动物的右眼。“*”是指首先给予人工泪液,然后对第3组的动物给予测试组合物。
通过局部施用将组合物以每天一次的频率连续14天(50μL/眼睛/次)给药于左眼。用移液管吸取50μL 的测试/对照组合物,并通过拉出动物的下眼睑将100μL组合物滴入结膜囊中。然后,轻轻闭上下眼睑,并保持10秒。本研究选择的应用、剂量水平、给药频率和持续时间基于相关参考信息和指导要求以支持随后的毒性研究和/或临床试验。
每天观察所有组的所有动物。在14天给药期间,每天两次(早晨第一次滴注之前和下午一次滴注之前)观察所有动物,在第-1天(实验前24小时内)和非给药期间,每天一次观察所有动物。观察包括死亡率、发病率、行为、呼吸、分泌、排泄、疼痛和/或困扰(例如反复用抓挠或眼睛摩擦、过度眨眼和过度流泪)等体征。
在第-1天、第7天、第14天和第17天获得所有组的所有动物的体重。
在盲检查者的条件下,由经验丰富的检查者用裂隙灯显微镜检查所有组的所有动物处于意识状态的双眼。将动物随机带给检查者,检查者在不知道动物ID下给每只动物分级,而其它人则负责记录分级。检查时间点是:第-1天(24小时内)、在第1天至第14天以及第14天最终滴注后的1、2、4、24、48、72 小时内施用之前,进行了以下检查。
A.裂隙灯检查:用裂隙灯观察角膜、虹膜、结膜、浮肿和眼部分泌物,并根据眼睛刺激响应评分进行评分(如表3所示)。
B.荧光素钠检查:在检查A后,在潮湿的荧光素钠试纸上观察到角膜上皮随荧光素染色变化。如表4 所述,根据改良的MacDonald-Shadduck评分系统对角膜染色(%面积)进行评分。在检查期间未发现其它异常眼部症状。
表3改良的Draize眼刺激评分系统
表4改良的MacDonald-Shadduck评分系统
角膜染色(%面积) | |
无荧光素染色面积。 | 0 |
1%至25%的荧光素染色面积。 | 1 |
26%至50%的荧光素染色面积。 | 2 |
51%至75%的荧光素染色面积。 | 3 |
76%至100%的荧光素染色面积。 | 4 |
根据方案,滴注后具有以下任一种眼睛病变的动物应被安乐死:1)包括葡萄球菌的穿孔或严重角膜溃疡;2)眼前房的血液;3)4级角膜混浊;4)缺乏持续72小时的光反射(2级虹膜响应)。
在弥留之际安乐死之前应获得体重。根据AVMA动物安乐死指南:2013版(美国兽医医学协会,2013),可以通过肌内注射Zoletil50(8mg/kg,50mg/mL)和盐酸赛拉嗪注射液(5mg/kg,100mg/mL)对兔子进行安乐死,然后进行股动脉放血和胸腔张开法。
研究中没有动物具有不可逆的症状,因此,没有对动物进行安乐死。在第18天,将所有存活的动物转移回饲养群体。
对于不同时间点所有组的体重,使用软件SPSS计算平均值和标准差,并通过以下统计学程序分析每个时间点的组差异:进行了Levene检验以检验方差均匀性。如果结果显示出无显著性(p>0.05),则进行单向方差分析(ANOVA)。如果ANOVA显示出显著性(p≥0.05),则进行Dunnett检验而进行多次比较。ANOVA 显示出无显著性(p>0.05),则统计检验结束。在p≥0.05的方差异质性的情况下,进行Kruskal-Wallis 非参数检验。如果Kruskal-Wallis非参数检验显示出显著性(p≥0.05),则进一步进行Mann-Whitney检验以进行多次比较。
在每个检查时间点将每只动物的每只眼睛的治疗相关眼部反应总分级评分(角膜、虹膜、结膜、水肿和分泌物)相加,计算每个时间点的组平均评分(GAS),最终基于表5中所述的方法将眼睛刺激分类。
表5眼睛刺激评分标准
结合日常观察、病变的性质和严重程度及其可逆性或缺乏可逆性,评估了测试组合物/载体的治疗相关的眼睛刺激效果。
9.2结果(临床观察)
在整个研究过程中,没有注意到任何动物的死亡率和异常临床体征。
9.3结果(体重)
体重总结于图6中。在第-1、7、14和17天,注意到所有3组之间的体重无统计学显著差异(p>0.05)。
9.4结果(眼科观察-裂隙灯检查)
在整个研究过程中,每组所有动物的两只眼睛的眼睛刺激评分均为零。根据眼睛刺激评分标准,将每个检查时间点每组所有动物的眼睛刺激分类为无刺激。
9.5结果(眼科观察-荧光素钠检查)
角膜荧光素钠的染色评分总结于表6-12中。
在14天给药期间和非给药观察期间,观察盐水组、测试组合物组和人工泪液+测试组合物组的一些动物的单侧或双侧眼角膜的荧光素钠染色,并且染色评分大部分为1,第3天测试组合物组中只有1只左眼评分为2。并且在观察结束时,所有眼睛的角膜荧光染色评分为0。3组之间的眼角膜荧光染色评分无统计学差异(p>0.05),除了第9天盐水组的左眼评分明显高于测试组合物组和人工泪液+测试组合物组的左眼评分外(盐水组:1.00±0.00分,测试组合物组:0.25±0.50分,人工泪液+测试组合物组,0.00±0.00; p<0.05)。上述组之间的角膜染色差异缺乏时间响应关系,并且被认为与测试组合物的使用或人工泪液和测试组合物的组合使用无关。
表6角膜荧光素钠染色评分总结(第-1天至第2天)
备注:“n”是指动物眼睛的数量。
表7角膜荧光素钠染色评分总结(第3天至第5天)
备注:“n”是指动物眼睛的数量。
表8角膜荧光素钠染色评分总结(第6天至第8天)
备注:“n”是指动物眼睛的数量。
表9角膜荧光素钠染色评分总结(第9天至第11天)
备注:“n”是指动物眼睛的数量。
表10角膜荧光素钠染色评分总结(第12天至第14天)
备注:“n”是指动物眼睛的数量。
表11角膜荧光素钠染色评分总结(第14天)
备注:“n”是指动物眼睛的数量。
表12角膜荧光素钠染色评分总结(第15天至第17天)
备注:“n”是指动物眼睛的数量。
9.6结论
在整个研究过程中,没有注意到任何动物的死亡率和异常临床体征。在第-1、7、14和17天,注意到所有3组之间的体重无统计学显著差异。
在整个研究过程中,每组所有动物的两只眼睛的眼睛刺激评分均为零。根据眼睛刺激评分标准,将每个检查时间点每组所有动物的眼睛刺激分类为无刺激。在研究期间,观察所有3组的某些动物的单侧或双侧眼角膜的荧光素钠染色。染色评分大部分为1,并且没有时间响应关系,因此,角膜染色体征被认为与Biodecs001滴眼剂的使用或人工泪液和Biodecs001滴眼剂的组合使用无关。
在该研究的条件下,每天一次连续14天向新西兰白兔局部施用Biodecs001,单独或人工泪液滴注后,没有引起眼睛刺激。
实施例10:椰子油样品的代谢物分析
10.1样品制备、仪器参数和数据分析
通过带有正离子和负离子模型的LC-MS对总共20个椰子油样品(分为两组:未加工椰子油组和脱酸椰子油组)进行了测试,并根据测试数据在组之间进行了比较。该分析主要被设计用于分析小而极性的代谢物,例如氨基酸、核酸、糖和小有机酸,这些代谢物通常是初级代谢的一部分。
将样品(100μL)转移到1.5mL离心管中,然后将300μL甲醇和10μL二氯苯丙氨酸(2.8mg/mL) 添加到管中。接下来,将管涡旋30秒并在-20℃下温育1h。接下来,将管在12000RPM(4℃)下离心15 分钟。离心后,将200μL上清液转移到小瓶中进行检查。
使用LC-MS仪器平台(Thermo,Ultimate 3000LC,Q Exactive)和色谱柱HypergoldC18(100x2.1mm 1.9μm)在以下条件下进行色谱分离:柱温:40℃;流速:0.35mL/min;流动相A:水+5%乙腈+0.1%甲酸;流动相B:乙腈+0.1%甲酸;进样量:10μL;自动进样器温度:4℃。流动相梯度洗脱程序如表13所示。
表13流动相梯度洗脱程序
使用以下参数进行质谱分析:
ESI+:加热器温度300℃;鞘层气体流速(Sheath Gas Flow rate),45arb;辅助气体流速,15arb;扫气流速,1arb;喷雾电压,3.0KV;毛细管温度,350℃;S镜头射频电平(S-Lens RF Level),30%。 ESI-:加热器温度300℃;鞘层气体流速,45arb;辅助气体流速,15arb;扫气流速,1arb;喷雾电压, 3.2KV;毛细管温度,350℃;S镜头射频电平,60%。扫描模型:全扫描(m/z70~1050)和数据相关的二阶质谱扫描(dd-ms2,TopN=10);解析度:70000(MS1)和17500(MS2)。碰撞模型:高能碰撞解离(HCD)。
通过进行特征提取对数据进行分析,并使用化合物发现软件(Thermo)进行预处理,然后通过excel 2010 软件将其归一化并编辑为二维数据矩阵,包括分子量、保留时间(RT)和峰强度。使用SIMCA-P软件(Umetrics AB,Umea,Sweden)将编辑后的数据进行多变量分析(MVA)。
10.2色谱图
如图7-8所示,将QC样品的总离子色谱图(TIC)重叠,这表明了仪器的保留时间重现性良好并且仪器稳定,因此仪器分析和数据结果具有较高的可靠性。分别列出了每组样品的TIC样品(图9-14)。
QC样品是样品提取后不同样品和相等样品的混合物。在检测到一定数量的样品后进样QC样品。可以通过QC色谱图重叠来研究仪器的稳定性。(ESI+)代表了正离子检测模型,即在检测过程中,质量分析器仅扫描正离子并过滤掉负离子,以便获得正离子信息;(ESI-)代表了负离子检测模型,即在检测过程期间,质量分析器仅扫描负电荷离子并过滤掉正电荷离子,以便获得负电荷离子信息。
10.3所有样品的PCA分析
对样品进行主成分分析以反映样品组之间的总体差异以及样品之间变异程度的组大小。在使用 SMICA-P软件进行分析前,对数据集进行了归一化以便获得更直观、更可靠的结果。归一化的目的是使可变标度(数字功能,例如均值和标准差)处于相同水平。这可以防止某些成分过高或过低的信号掩盖其它差异。
为了区分两组之间是否存在差异,使用PCA建模方法分析了样品。在该分析中,在正模型下获得了总共3个主成分,累积R2X=0.715和Q2=0.605。在负模型下获得了总共2个主成分,累积R2X=0.565和Q2=0.467。在ESL+和ESL-模型下的PCA评分图分别如图15和图16所示。
对Prco组(脱酸椰子油组)和Orco组(原始椰子油组)进行主成分分析。在该分析中,在正模型下获得了总共2个主成分,累积R2X=0.718和Q2=0.605。在负模型下获得了总共2个主成分,累积R2X=0.587 和Q2=0.461。在ESL+和ESL-模型下的PCA评分图分别如图17和图18所示。
10.4 PLS-DA分析
为了获得导致该显著差异的成分信息,使用了监督的多维统计方法或偏最小二乘判别分析(PLS-DA) 对两组样品进行统计分析。
模型参数如下:在正模型下,存在两个主成分,R2X=0.713,R2Y=0.988和Q2=0.97。在负模型下,存在两个主成分,R2X=0.502,R2Y=0.917,Q2=0.919(图19A-19B、20A-20B)。
确定模型质量的主要参数是R2Y(其代表了模型的解释率)和Q2(其代表了模型的预测率)。另外,对模型进行了评估以观察模型是否“过度拟合”。根据模型参数,该模型可以可靠地解释两组之间的差异并搜索不同的物质,并且在分类验证图中的模型没有“过度拟合”。
模型的“过度拟合”反映了建模的准确性。如果模型不是“过度拟合”,则表明了该模型可以很好地描述样品,并可用于发现生物标记。
10.5 OPLS-DA分析
此外,使用监督方法OPLS-DA。因此,在正模型下获得了一个主成分和一个正交成分,R2X=0.713, R2Y=0.988和Q2=0.973。在负模型下获得了一个主成分和一个正交成分,R2X=0.502,R2Y=0.979和Q2=0.945。模型参数R2Y代表了模型解释率,且Q2代表了模型预测率。它们的评分如图21-22所示。
10.6组之间的差异成分
通过使用化合物发现器进行定性分析,最后获得了不同成分信息。之后,将VIP(投影中的变量重要性)值和t检验组合以寻找成分的差异表达。VIP值大于1且p值小于0.05的成分被认为差异。
10.7总结
在正模型下,与相同量的原始椰子油样品相比,产品中3-己酸、5,8-十四碳二烯酸和吲哚的含量显著降低(倍数变化<-7)。顺式9-棕榈油酸、PA(10:0/21:0)和硬脂酰胺具有相对稳定的变化;麦角甾-4- 烯-3-酮和柱头三醇含量显著增加(倍数变化>7)。一般地,类固醇脂质(豆甾醇、豆甾-22-烯-3,6-二酮、柱头三醇)和维生素(泛醌-4、维生素D3)增加。加工后氨基酸(异亮氨酸、缬氨酸、谷氨酸、β-丙氨酸)减少。
在负模型下,蔗糖、柠檬酸的含量降低约7倍,并且胡椒色素酸、LysoPA(a-25:0/0:0)和LysoPA (24:0/0:0)的浓度显著增加。一般地,产品中的蔗糖、甘露醇、蔗糖-6-葡萄糖和葡萄糖均低于原始椰子油样品(详情参见图43-44)。
实施例11:样品的脂质组学分析
11.1样品制备、仪器参数和数据分析
通过带有正离子和负离子模型的LC-MS对总共20个椰子油样品(分为两组:产品组(脱酸椰子油) 和储备溶液组(原始椰子油))进行了测试,并根据测试数据在组之间进行了比较。
将样品溶解于25℃水浴锅中,并转移到10mL离心管中。接下来,将1.5mL氯仿/甲醇(2/1,v/v)溶液添加到100μL样品中并涡旋1分钟。接下来,将有机相(800μL)转移到干净的试管中,用氮气(N2) 干燥,然后用200μL异丙醇/甲醇(1/1,v/v)溶解1分钟。接下来,将浓度为125μg/mL的10μL LPC (12:0)和浓度为125μg/mL的10μL TG内标物添加到管中并涡旋30秒。接下来,将来自管的上清液 (200μL)转移到小瓶中进行检查。
使用LC-MS仪器平台(Thermo,Ultimate 3000LC,Q Exactive)和色谱柱HyperGold C18(100x2.1mm 1.9μm)在以下条件下进行色谱分离:柱温:50℃;流速:0.3mL/min;流动相组成A:ACN:水(60:40, V/V),包括10mmol/L乙酸铵,B:ACN:异丙醇(10:90,V/V),包括10mmol/L乙酸铵;进样量:5μL;自动进样器温度10℃。
流动相梯度洗脱程序如表14所示。
表14流动相梯度洗脱程序
使用以下参数进行质谱分析:ESI+:鞘层气体速度:35arb;辅助气体速度:15arb;吹扫速度:1arb;电喷雾电压:3000V;毛细管温度:350℃;气化温度:350℃。S镜头射频电平,50%。ESI-:鞘层气体速度:35arb;辅助气体速度:15arb;吹扫速度:1arb;电喷雾电压:2800V;毛细管温度:350℃;气化温度:350℃;S镜头射频电平,50%。扫描模型:全扫描((ESI+:m/z250~1500;ESI-:m/z200~1500)和数据相关的二阶质谱扫描(dd-ms2,TopN=10);解析度:70000(MS1)和17500(MS2)。碰撞模型:高能碰撞解离(HCD)。
通过特征提取对数据进行分析,并使用脂质搜索软件(Thermo)进行预处理,然后通过excel 2010 软件将其归一化并编辑为二维数据矩阵,包括脂质,类别,脂肪酸链(脂肪酸、FA1、FA2、FA3),CalcMz,离子式,保留时间(RT)和峰强度。使用SIMCA-P软件(UmetricsAB,Umea,Sweden)通过多变量分析 (MVA)分析编辑后的数据。
11.2色谱图
如图23-24所示,将QC样品的总离子色谱图(TIC)重叠,这表明仪器的保留时间重现性良好并且仪器稳定,因此仪器分析和数据结果具有较高的可靠性。分别列出了每组样品的TIC样品(图25-30)和QC 样品。
QC是样品提取后不同样品和相等样品的混合物。分析一定数量的样品后,进样少量的QC。可以通过 QC色谱图重叠来监测仪器的可靠性。ESI+代表了正离子检测模型,即在检测过程中,质量分析器仅扫描正离子并过滤掉负离子,以便获得正离子信息。ESI-代表了负离子检测模型,即在检测过程期间,质量分析器仅扫描负电荷离子并过滤掉正电荷离子,以便获得负电荷离子信息。
11.3所有样品的PCA分析
进行主成分分析(PCA)以分析样品组之间的总体差异以及样品之间的变异。在使用SMICA-P软件进行PCA分析前,对数据集进行了归一化以便获得更可靠的结果。
为了区分两组之间是否存在差异,我们使用PCA建模方法以分析样品。在该分析中,在正模型下获得了总共2个主成分,累积R2X=0.316和Q2=0.198。在负模型下获得了总共3个主成分,累积R2X=0.605和 Q2=0.32。在ESL+和ESL-模型下的PCA评分图分别如图31和图32所示。
对Prco组(产品组)和Orco组(原始椰子油组)进行主成分分析。在该分析中,在正模型下获得了总共2个主成分,累积R2X=0.355和Q2=0.16。在负模型下获得了总共3个主成分,累积R2X=0.644和Q2=0.347。在ESL+和ESL-模型下的PCA评分图分别如图33和图34所示。
11.4 PLS-DA分析
为了获得导致该显著差异的成分信息,使用了监督的多维统计方法或偏最小二乘判别分析(PLS-DA)。
模型参数如下:在正模型下,存在两个主成分,R2X=0.344,R2Y=0.998和Q2=0.962。在负模型下, R2X=0.478,R2Y=0.973,Q2=0.889(图35A-35B且36A-36B)。
确定模型质量的主要参数是R2Y(其代表了模型的解释率)和Q2(其代表了模型的预测率)。另外,还评价了模型是否“过度拟合”。根据模型参数,该模型可以可靠地解释两组之间的差异并搜索不同的物质,并且在验证图中的模型没有“过度拟合”。
模型的“过度拟合”反映了模型构建的准确性。如果模型不是“过度拟合”,则表明了该模型可以很好地描述样品,并可用于发现最相关的生物标记。
11.5 OPLS-DA分析
此外,使用监督方法OPLS-DA。因此,在正模型下获得了一个主成分和一个正交成分,R2X=0.344, R2Y=0.998和Q2=0.962。在负模型下获得了一个主成分和一个正交成分,R2X=0.478,R2Y=0.973和Q2=0.875。模型参数R2Y代表了模型解释率,且Q2代表了模型预测率。它们的评分如图37-38所示。
11.6组间脂质差异
通过脂质搜索进行定性分析,并且最后获得不同成分信息,包括不同脂质的类型、每个不同脂质分子链长的变化以及不饱和键的数量。之后,将VIP值和t检验组合以寻找脂质成分的差异表达。VIP值大于1且p值小于0.05的脂质被认为差异脂质。不同成分的数据如图45-46所示。
11.7总结
在该项目中,产品样品中的ESI+处检测到12类脂质,分别为cer(神经酰胺,0.00256864604914964%)、 CerG1(简单Glc系列,0.000121562094094825%)、ChE(胆固醇酯,0.000027195581262643%)、Co(辅酶,0.000165799851752065%)、DG(甘油二酸酯,0.204618368597593%)、LPC(溶血磷脂酰胆碱, 0.000691245372867429%)、LPE(溶血磷脂酰乙醇胺,4.39688799919827E-06%)、PE(磷脂酰乙醇胺, 0.0000221371777288954%)、So(鞘氨醇,0.00800073222443555%)、StE(豆甾基酯, 6.13493501356116E-06%)、TG(甘油三酸酯,99.7836547325718%)、ZyE(酵母基(zymosteryl), 0.000119048656356883%)。在Orco样品中检测到11类脂质,分别为cer(神经酰胺, 0.00305724291322289%)、CerG1(简单Glc系列,0.000296999634909488%)、ChE(胆固醇酯, 0.000007562648073146%)、Co(辅酶,0.00106715223387679%)、DG(甘油二酸酯,0.102091925929773%)、 LPC(溶血磷脂酰胆碱,0.00192954289175979%)、LPE(溶血磷脂酰乙醇胺,0.000206199217706794%)、 PE(磷脂酰乙醇胺,0.000994781308036394%)、So(鞘氨醇,0.00778245724664204%)、TG(甘油三酸酯,99.8825339050066%)、ZyE(酵母基(zymosteryl),0.0000322309694142598%)。在Orco样品中检测到11 类脂质,分别是cer(神经酰胺,0.00305724291322289%)、CerG1(简单Glc系列,0.000296999634909488%)、 ChE(胆固醇酯,0.000007562648073146%)、Co(辅酶,0.00106715223387679%)、DG(甘油二酸酯, 0.102091925929773%)、LPC(溶血磷脂酰胆碱,0.00192954289175979%)、LPE(溶血磷脂酰乙醇胺, 0.000206199217706794%)、PE(磷脂酰乙醇胺,0.000994781308036394%)、So(鞘氨醇, 0.00778245724664204%)、TG(甘油三酸酯,99.8825339050066%)、ZyE(酵母基(zymosteryl),0.0000322309694142598%)。
在ESI模型下,检测到21类脂质,分别为DGDG(二半乳糖基二酰基甘油,0.00337850020676684%)、 DGMG(二半乳糖基单酰基甘油,0.283485348778992%)、LPC(溶血磷脂酰胆碱,0.278254986476203%)、 LPE(溶血磷脂酰乙醇胺,0.00556230615677608%)、LPG(溶血磷脂酰甘油,0.00243740463723581%)、 LPI(溶血磷脂酰肌醇,0.00152071252159812%)、LPMe(溶血磷脂酰甲醇,0.0246170259125403%)、LdMePE (溶血二甲基磷脂酰乙醇胺,0.0246170259125403%)、MGDG(单半乳糖基二酰基甘油, 0.119679045099086%)、MGMG(单半乳糖基单酰基甘油,2.12694214959191%)、OAHFA((O-酰基)-1-羟基脂肪酸,0.815004998839083%)、PA(磷脂酸,21.2775572879869%)、PAF(血小板活化因子, 52.3844436814582%)、PC(磷脂酰胆碱,0.996419719716529%)、PE(磷脂酰乙醇胺, 0.769816735887086%)、PEt(磷脂酰乙醇,5.23724828345888%)、PG(磷脂酰甘油,0.150818577744567%)、 PI(磷脂酰肌醇,0.224349306155231%)、PMe(磷脂酰乙醇,4.04027226374681%)、cPA(环状磷脂酸, 0.00012119001517959%)、dMePE(二甲基磷脂酰乙醇胺,0.009913724165893%)。
在Orco样品中,检测到22类脂质,分别为CL(心磷脂,0.0205841044276305%)、DGDG(二半乳糖基二酰基甘油,0.291159900494563%)、DGMG(二半乳糖基单酰基甘油,0.0960936390316132%)、LPC(溶血磷脂酰胆碱,0.303192132840516%)、LPE(溶血磷脂酰乙醇胺,0.104579947187398%)、LPG(溶血磷脂酰甘油,0.00534666996716351%)、LPI(溶血磷脂酰肌醇,0.0443782066618173%)、LPMe(溶血磷脂酰甲醇,0.00138869574447737%)、LdMePE(溶血二甲基磷脂酰乙醇胺,4.15813005466302%)、MGDG(单半乳糖基二酰基甘油,1.57435383259576%)、MGMG(单半乳糖基单酰基甘油,0.662589282973412%)、OAHFA((O- 酰基)-1-羟基脂肪酸,0.864712469689971%)、PA(磷脂酸,26.935329672718%)、PAF(血小板活化因子, 18.8938270646209%)、PC(磷脂酰胆碱,14.5455100823086%)、PE(磷脂酰乙醇胺,7.08341135985417%)、 PEt(磷脂酰乙醇,10.8236884649902%)、PG(磷脂酰甘油,0.934358404427319%)、PI(磷脂酰肌醇,2.67410886686788%)、PMe(磷脂酰乙醇,9.83226175604876%)、cPA(环状磷脂酸,0.00785180275211569%)、 dMePE(二甲基磷脂酰乙醇胺,0.143143589134811%)。
在ESI+模型下,经加工后,Orco样品中的5类脂质(LPE、PE、Co、LPC、CerG1)的百分比下降;同时3种脂质(Cer、TG、So)保持稳定;而4类脂质(DG、ChEZyE和StE)显著增加。在ESI模型下,经加工后,Orco样品中的13类脂质(DGDG、cPA、LPI、LPE、PC、dMePE、MGDG、PI、PE、PG、PMe、LPG和 PEt)的百分比下降;同时3种脂质(PA、LPC和OAHFA)保持稳定;而6类脂质(LdMePE、PAF、DGMG、 MGMG、LPMe和CL)显著增加。
在ESI+和ESI-模型下,产品样品(脱酸椰子油)中脂质类别的百分比如表15-16和图39-42所示。在ESI+和ESI-模型下,每种脂质类别的详细列表如图45-46所示。
表15产品样品中脂质类别的百分比(ESI+)
表16产品样品中脂质类别的百分比(ESI-)
还对人睑板样品(眼睑样品)进行了分析。在ESI+模型下,检测到产品样品和眼睑样品中的11类脂质,分别为DG(甘油二酸酯)、TG(甘油三酸酯)、So(鞘氨醇)、LPC(溶血磷脂酰胆碱)、Cer(神经酰胺)、 ZyE(酵母基)、LPE(溶血磷脂酰乙醇胺)、CerG1(简单Glc系列)、ChE(胆固醇酯)、PE(磷脂酰乙醇胺) 和StE(豆甾基酯)。在ESI-模型下,检测到产品样品和眼睑样品中的22类脂质,分别为PE(磷脂酰乙醇胺)、PEt(磷脂酰乙醇)、MGMG(单半乳糖基单酰基甘油)、cPA(环状磷脂酸)、PE(磷脂酰乙醇胺)、PI (磷脂酰肌醇)、DGDG(二半乳糖基二酰基甘油)、MGDG(单半乳糖基二酰基甘油)、LdMePE(溶血二甲基磷脂酰乙醇胺)、LPE(溶血磷脂酰乙醇胺)、LPI(溶血磷脂酰肌醇)、LPC(溶血磷脂酰胆碱)、LPMe(溶血磷脂酰甲醇)、LPG(溶血磷脂酰甘油)、PG(磷脂酰甘油)、OAHFA((O-酰基)-1-羟基脂肪酸)、PA(磷脂酸)、dMePE(二甲基磷脂酰乙醇胺)、PC(磷脂酰胆碱)、DGMG(二半乳糖基单酰基甘油)、PMe(磷脂酰乙醇)和PAF(血小板活化因子)。
实施例12:环孢素溶解度测试
测试了环孢素在不同有机溶剂中的溶解度。实验如下进行。
将环孢素(3.0mg,白色固体粉末)添加到1.2mL脱酸椰子油中。在42℃水浴温育后,将白色固体粉末溶解为浑浊液体。接下来,通过摇动将溶液混合,然后置于42℃水浴10分钟,随后超声处理15分钟。如图50A所示,将环孢素溶解于样品中。
将环孢素(25mg)添加到1.0mL DMSO(清澈透明液体)中。通过摇动将溶液混合,随后超声处理15 分钟。如图50B所示,将环孢素以2.5%的浓度溶解于DMSO中,成为清澈透明液体。另外,将环孢素(50mg) 添加到1.0mL DMSO(清澈透明液体)中。通过摇动将溶液混合,随后超声处理15分钟。因此,将环孢素以5%的浓度溶解于DMSO中,成为清澈透明液体。
将环孢素(25mg)添加到1.0mL橄榄油(黄色透明液体)中。通过摇动将溶液混合,随后超声处理15 分钟。如图50C所示,将环孢素以2.5%的浓度溶解于橄榄油中,成为清澈透明液体。另外,将环孢素(50mg) 添加到1.0mL橄榄油(黄色透明液体)中。通过摇动将溶液混合,随后超声处理15分钟。因此,将环孢素以5%的浓度溶解于橄榄油中,成为清澈透明液体。
将环孢素-DMSO溶液(100μl,如上所述为2.5%)添加到900μl脱酸椰子油中。通过摇动将溶液混合,随后42℃水浴10分钟温育。如图51A所示,所获得的溶液为清澈透明的。另外,将环孢素-DMSO溶液(50μl,如上所述为5%)添加到950μl脱酸椰子油中。通过摇动将溶液混合,随后42℃水浴10分钟温育。如图52A所示,所获得的溶液为清澈透明的。
将环孢素-橄榄油溶液(100μl,如上所述为2.5%)添加到900μl脱酸椰子油中。通过摇动将溶液混合,随后42℃水浴10分钟温育。如图51B所示,所获得的溶液为清澈透明的。另外,将环孢素-DMSO 溶液(50μl,如上所述为5%)添加到950μl脱酸椰子油中。通过摇动将溶液混合,随后42℃水浴20分钟温育。如图52B所示,所获得的溶液为清澈透明的。
将环孢素(125mg)添加到5ml脱酸的椰子油中。通过摇动将溶液混合,然后42℃水浴10分钟温育,随后超声处理15分钟。接下来,用0.22μm的PVDF过滤器对超声处理的溶液进行灭菌,并且在50ml的无菌离心管中将2.5ml的过滤器灭菌的溶液与22.5ml的脱酸椰子油混合。如图53A-53B所示,所获得的溶液为浅黄色透明的。
将环孢素(125mg)添加到5ml的混合溶液中,该混合溶液含有体积比为1:19的DMSO和脱酸椰子油 (250μl DMSO与4.75ml脱酸椰子油混合)。通过摇动将溶液混合,然后42℃水浴10分钟温育,随后超声处理15分钟。接下来,用0.22μm的PVDF过滤器对超声处理的溶液进行灭菌,并且在50ml的无菌离心管中将2.5ml的过滤器灭菌的溶液与22.5ml的脱酸椰子油混合。如图53C-53D所示,所获得的溶液为浅黄色透明的。
以上实验表明了环孢素可以溶解于脱酸椰子油中。
其它实施方式
应当理解,虽然已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明,但是前面的描述旨在说明而不是限制本发明的范围,本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优点和修改均在以下权利要求的范围内。
Claims (38)
1.一种治疗干眼症或减轻干眼症症状的方法,其包括:
向有需要的受试者施用有效量的包含脱酸椰子油的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述干眼症是干眼综合症。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述组合物作为滴眼剂施用于患者的眼睛。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中,所述组合物基本上由脱酸椰子油组成。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中,通过包括以下步骤的工艺制备向患者施用的所述脱酸椰子油:
提供椰子油;
将所述椰子油与碱性溶液(pH>8)混合,从而获得包含水相和油相的混合物;
从所述混合物中分离所述水相和所述油相;和
从所述油相中收集脱酸椰子油。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,所述工艺进一步包括:
将椰子肉或椰子粉与碱混合,从而获得椰子肉混合物;
加热并压制所述椰子肉混合物,从而获得提取物;和
从所述提取物中收集椰子油。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其中,在将所述药物组合物施用于所述受试者之前,将人工泪液滴眼剂施用于所述受试者。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法,其中,所述方法进一步包括:
向所述受试者口服施用有效量的包含一种、两种或所有以下成分的组合物:
(1)枸杞(宁夏枸杞或茄科枸杞)或枸杞提取物;
(2)黄芪根或黄芪根提取物;
(3)菊花或菊花提取物。
9.根据权利要求8所述的方法,其中,所述方法包括:
向所述受试者口服施用有效量的枸杞(宁夏枸杞或茄科枸杞)或枸杞提取物。
10.根据权利要求8所述的方法,其中,所述方法进一步包括:
向所述受试者口服施用有效量的黄芪根或黄芪根提取物。
11.根据权利要求8所述的方法,其中,所述方法进一步包括:
向所述受试者口服施用有效量的菊花或菊花提取物。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法,其中,所述方法进一步包括:
对所述受试者的眼睛施用热疗法。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,所述热疗法包括:
在所述受试者的眼睛上施加包含中药组合物的热垫。
14.根据权利要求12或13所述的方法,其中,所述中药组合物包含决明子和冰片。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,所述决明子在所述中药组合物中的重量百分比为50%至90%。
16.根据权利要求14所述的方法,其中,所述冰片在所述中药组合物中的重量百分比为10%至50%。
17.一种包含脱酸椰子油的药物组合物。
18.根据权利要求17所述的组合物,其中,所述药物组合物由脱酸椰子油组成。
19.根据权利要求17或18所述的方法,其中,通过包括以下步骤的工艺制备所述脱酸椰子油:
提供椰子油;
将所述椰子油与碱性溶液(pH>8)混合,从而获得包含水相和油相的混合物;
从所述混合物中分离所述水相和所述油相;和
从所述油相中收集脱酸椰子油。
20.根据权利要求19所述的方法,其中,所述工艺进一步包括:
将椰子肉或椰子粉与碱混合,从而获得椰子肉混合物;
加热并压制所述椰子肉混合物,从而获得提取物;和
从所述提取物中收集椰子油。
21.一种改善受试者的人工泪液滴眼剂功效的方法,所述方法包括:
向所述受试者施用所述人工泪液滴眼剂;和
在向所述受试者施用所述人工泪液滴眼剂后,向所述受试者施用有效量的包含脱酸椰子油的组合物。
22.根据权利要求21所述的方法,其中,所述组合物基本上由脱酸椰子油组成。
23.根据权利要求21或22所述的方法,其中,在向所述受试者施用所述人工泪液滴眼剂后的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟内施用所述包含脱酸椰子油的组合物。
24.一种中药组合物,其包含:
(1)枸杞(宁夏枸杞或茄科枸杞)或枸杞提取物;
(2)黄芪根或黄芪根提取物;和
(3)菊花或菊花提取物。
25.根据权利要求24所述的中药组合物,其中,(1)、(2)和(3)的比例为约1:1:1。
26.一种包含中药组合物的热垫,其中,所述中药组合物包含决明子和冰片。
27.根据权利要求26所述的热垫,其中,所述决明子在所述中药组合物中的重量百分比为50%至90%。
28.根据权利要求26所述的热垫,其中,所述冰片在所述中药组合物中的重量百分比为10%至50%。
29.一种制备包含脱酸椰子油的组合物的方法,所述方法包括:
将椰子肉或椰子粉与碱或碱性溶液混合,从而获得椰子肉混合物;
加热并压制所述椰子肉混合物,从而获得提取物;和
从所述提取物中收集椰子油。
30.根据权利要求29所述的方法,其中,所述方法进一步包括:
从所述提取物中收集椰子油后,将所述椰子油与碱性溶液(pH>7)混合,从而获得包含水相和油相的混合物;
从所述混合物中分离所述水相和所述油相;和
从所述油相中收集脱酸椰子油。
31.根据权利要求31所述的方法,其中,所述方法进一步包括:
通过膜过滤过滤所述脱酸椰子油,从而获得过滤的脱酸椰子油;和
将所述过滤的脱酸椰子油灭菌。
32.一种制备包含脱酸椰子油的组合物的方法,所述方法包括:
将椰子油与碱或碱性溶液混合,从而获得混合物;和
收集脱酸椰子油。
33.根据权利要求32所述的方法,其中,所述方法包括:
将椰子油与碱性溶液混合;
从所述混合物中分离水相和油相;和
收集脱酸椰子油。
34.根据权利要求33所述的方法,其中,所述方法进一步包括:
通过膜过滤过滤所述脱酸椰子油,从而获得过滤的脱酸椰子油;和
将所述过滤的脱酸椰子油灭菌。
35.一种包含脱酸椰子油和环孢素的组合物。
36.根据权利要求35所述的组合物,其中,所述环孢素具有0.05%的浓度。
37.一种治疗干眼症或减轻干眼症症状的方法,其方法包括:
向有需要的受试者施用有效量的包含脱酸椰子油和环孢素的药物组合物。
38.根据权利要求1-14中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者施用有效量的环孢素。
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