CN103007284A - HMGCoA还原酶抑制剂在制备治疗干眼症药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明请求保护HMGCoA还原酶抑制剂在制备治疗干眼症药物中的应用,属于医药领域。发明人将常用调脂药物HMGCoA还原酶抑制剂用于干眼症治疗中发现,其可以显著延长SIT时间、BUT时间,并可以显著降低FLS记分,其在上述指标的改善方面优于环孢素或人工泪液,其中尤以辛伐他汀和洛伐他汀治疗效果最好。HMGCoA还原酶抑制剂还可以制备成口服制剂用于干眼症的治疗或辅助治疗。HMGCoA还原酶抑制剂用于干眼症治疗时疗效确切、毒副作用小,患者的用药依从性高,可以进一步丰富临床眼科用药。
Description
技术领域
本发明涉及一种已知药物新用途,具体涉及HMGCoA还原酶抑制剂在制备治疗干眼症药物中的应用,属于医药领域。
背景技术
干眼症是一种由于泪液的量或质的异常引起的泪膜不稳定或眼表组织损害,从而导致眼不适症状的一类疾病,是眼科常见的疾病,常见之症状包括眼睛干干涩涩,容易疲倦,想睡,会痒,有异物感,痛灼热感,眼皮紧绷沉重,分泌物粘稠,怕风,畏光,对外界刺激很敏感,暂时性视力模糊;有时眼睛太干,基本泪液不足反而刺激反射性泪液分泌而造成常常流眼泪之症状;较严重者眼睛会红肿,充血,角质化,角膜上皮破皮而有丝状物粘附,长期之伤害则会造成角结膜病变,并会影响视力从而对人们的工作和学习造成极大的影响。
在人的眼睑上下之间有泪液层,它含有保护眼睛不受感染的物质,人们眨眼时泪液随之均匀分布在眼球的表面,清洗眼结膜上的灰尘,以保持眼睛明亮。一般人们的泪液分泌随着年龄的增长不断减少,所以老年人中干眼病的发病率较高。近年来干眼病的年轻化趋势明显,主要是由于现代生活中,青年人的工作和娱乐与电视、电脑接触得越来越多、长时间面对荧光屏,缺乏适时地眨眼或让眼睛休息,影响了双眼的泪液分泌;或长期使用某种眼药水,如血管收缩性眼药水,也很容易形成干眼病。因此可引发干眼症的因素相当多,包括:中老年以后眼泪分泌减少、眼睛本身的病症,如角膜退化、睑缘炎、沙眼等;各种免疫性病症和结缔组织病,如类风湿关节炎、红斑狼疮、口眼干燥、关节炎综合征(多发生在中老年或老年妇女)等;因某些药物引起,如避孕丸、安眠药、镇静剂、咳嗽药、胃药等;也可因维生素A缺乏所致。
目前治疗干眼症应用的最为广泛的是人工泪液,主要是通过模仿人的泪液成分,滴于眼表有缓解干眼症状的作用,但维持时间较短,而且大多数的人工泪液都含有防腐剂和添加剂,长期使用对眼表有损害的作用;除此之外将泪点或泪小管堵塞可阻止泪液的排出而提高泪液的数量和质量,是治疗干眼病最常用的非药物疗法。此外,采用舌下腺游离移植的手术方法来治疗严重的干眼病成为了研究重点。因此,亟需研制一种能够快速缓解干眼症状、治疗费用低、毒副作用低的干眼症治疗药物,这也成为广大干眼症患者的心理渴求。
3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是胆固醇合成的限速酶,它是胆固醇代谢的最重要的酶之一。HMG-CoA还原酶抑制剂-他汀类药物是目前广泛用于临床的降脂药,它不但可降低血浆胆固醇水平,还可防止动脉粥样硬化。其在治疗剂量下,可以显著降低LDL-C水平,TC次之,降TG作用很弱。现有技术探明,HMG-CoA还原酶抑制剂还具有改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增值和迁移、减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成、降低血浆C反应蛋白、抑制单核细胞-巨噬细胞的粘附和分泌功能和抑制血小板聚集的效果。常用的他汀类药物有霉菌合成的,也有人工合成的。前者包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和西立他汀等,后者包括氟伐他汀和阿托伐他汀等。辛伐他汀和美伐他汀除了具有与HMG-CoA结构相似的基团外,还具有在结构上相似的内环,因此两者被归为一类,称I型他汀类药物。西立他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀具有较I型更复杂的结构,被称为II型他汀类药物。
徐勇等人在《HMGCoA还原酶抑制剂的作用机制和临床应用前景》中详细论述了该类药物的降脂、防治PTCA术后再狭窄、抗AS方面的作用机制和临床应用,但所述作用机制和应用并不涉及干眼症。CN101926890B保护了一种治疗干眼症的中药组合物,该药物组合物的制备方法简单,但其作用活性成分不明,长期使用效果不佳。CN101005834A公开了一种含有角鲨烷的治疗干眼症的滴眼液,其可以为溶液型、乳液型或二相性滴眼液。该药物的治疗效果确切,但其对眼睛的刺激性较大,不适宜干眼症患者长期使用。
发明内容
本发明的目的是将HMGCoA还原酶抑制剂应用于制备治疗干眼症疾病药物中的应用。针对目前干眼症及眼表免疫相关性疾病治疗药物的局部副作用大或主要依靠药物全身的药理作用以及不能有效的针对病因治疗的缺点,本发明提供一种治疗效果好、毒副作用小的干眼症治疗药物。该药物以HMGCoA还原酶抑制剂为药物活性成分,主要在局部发挥疗效,是针对干眼症发病机理、生理病理方面解决问题,使干眼症的治疗产生根本性变化及眼表免疫相关性疾病得到有效治疗的药物制剂。
他汀类药物在临床上主要用于调酯相关疾病治疗,因此本发明涉及HMGCoA还原酶抑制剂的新用途,即HMGCoA还原酶抑制剂用于制备治疗或预防干眼症药物中的用途。该干眼症治疗药物中以HMGCoA还原酶抑制剂为药物活性成分,所述HMGCoA还原酶抑制剂选自辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或其组合。
用于上述所述医药用途时,HMGCoA还原酶抑制剂可以进一步制备成合适的药物制剂给药,如外用制剂或口服制剂,其中外用制剂优选为滴眼液,其可以采用滴眼液的常用辅料或常用制备工艺制备而成。所述滴眼液中含有HMGCoA还原酶抑制剂重量百分数为0.01%-1%,优选为0.5%。所述口服制剂优选为片剂、胶囊剂或颗粒剂,其中所述口服制剂中每一制剂单位中HMGCoA还原酶抑制剂含量为1-200mg。
本发明实施例7表明,HMGCoA还原酶抑制剂各治疗组和环孢素A治疗组的治疗前后的SIT、BUT和荧光素染色分级均具有显著性差异,其中HMGCoA还原酶抑制剂治疗组治疗前后的治疗效果更为显著,显著优于环孢素的治疗效果。其中:
(1)治疗前后,0.05%HMGCoA还原酶抑制剂滴眼液和0.05%环孢素A滴眼液均可显著延长SIT、BUT、降低FLS记分,都具有极显著性差异(p<0.01),人工泪液对照组治疗前后无统计学意义。
(2)HMGCoA还原酶抑制剂滴眼液在延长SIT、BUT时间和降低FLS记分方面显著优于环孢素A滴眼液(p<0.05),其中辛伐他汀治疗组和洛伐他汀治疗组在上述指标改善方面与环孢素A滴眼液具有极显著性差异(p<0.01)。
本发明实施例14表明,本发明HMGCoA还原酶抑制剂各治疗组和西维美林治疗组的治疗前后的SIT、BUT和荧光素染色分级均具有显著性差异,其中HMGCoA还原酶抑制剂治疗组治疗前后的治疗效果更为显著,显著优于西维美林的治疗效果。这表明HMGCoA还原酶抑制剂口服用于干眼症治疗时可以取得显著的治疗效果,其可以作为对滴眼液过敏或无效时的用药选择,也可以作为其他治疗的辅助治疗。
在实施例7和实施例14的基础上,作为本发明所优选的一个实施方式,本发明所述的HMGCoA还原酶抑制剂优选为辛伐他汀或洛伐他汀。其在改善干眼症症状方面的治疗效果优于其他他汀类药物。
HMGCoA还原酶抑制剂在治疗干眼症方面与现有治疗药物相比具有以下优点:
1、本发明治疗药物能有效改善泪腺渗透性,增加泪液分泌,对干眼症的治疗起到标本兼治的作用。
2、本发明治疗药物的脂溶性好,能够迅速透过眼部角膜、巩膜屏障被吸收。
3、本发明治疗不经过胃肠道吸收,避免了肝脏的首过效应,同时避免了对胃肠道的副作用和损害。
4、有效成分HMGCoA还原酶抑制剂可通过皮肤直接用于患处,使用方便,起效快,并且携带方便,可随时给药,从而大大增加了患者的用药依从性。
具体实施例
以下通过具体实施例进一步说明本发明,但本领域技术人员应该知晓,本发明并不限于下述具体实施例。
实施例1含有HMGCoA还原酶抑制剂的滴眼液
按照本领域已知的方法制备滴眼液,含有下述成分;
辛伐他汀滴眼液
辛伐他汀 50mg
羟丙基甲基纤维素 0.3g
人工泪液 100ml
实施例2含有HMGCoA还原酶抑制剂的滴眼液
按照本领域已知的方法制备滴眼液,含有下述成分;
普伐他汀滴眼液
普伐他汀 10mg
羟丙基甲基纤维素 0.3g
人工泪液 100ml
实施例3含有HMGCoA还原酶抑制剂的滴眼液
按照本领域已知的方法制备滴眼液,含有下述成分;
洛伐他汀滴眼液
洛伐他汀 5mg
羟丙基甲基纤维素 0.3g
人工泪液 100ml
实施例4含有HMGCoA还原酶抑制剂的滴眼液
按照本领域已知的方法制备滴眼液,含有下述成分;
瑞舒伐他汀滴眼液
瑞舒伐他汀 100mg
羟丙基甲基纤维素 0.3g
人工泪液 100ml
实施例5含有HMGCoA还原酶抑制剂的滴眼液
按照本领域已知的方法制备滴眼液,含有下述成分;
阿托伐他汀滴眼液
阿托伐他汀 0.1mg
羟丙基甲基纤维素 0.3g
人工泪液 100ml
实施例6含有HMGCoA还原酶抑制剂的滴眼液
按照本领域已知的方法制备滴眼液,含有下述成分;
氟伐他汀滴眼液
氟伐他汀 1mg
羟丙基甲基纤维素 0.3g
人工泪液 100ml
参比实施例1含有HMGCoA还原酶抑制剂的滴眼液
同时按本领域已知的方法制备环孢素A滴眼液作为对照药,含有下述成分:
环孢素A 50mg
羟丙基甲基纤维素 0.3g
人工泪液 100ml
实施例7本发明HMGCoA还原酶抑制剂滴眼液对患干眼症的新西兰兔的治疗效果
1.干眼症模型的制作
取健康新西兰白兔,雌雄各半,体重2.0~2.5kg,用3%戊巴比妥钠1.5mL/kg腹腔注射,全身麻醉。在手术显微镜下用纤细电刀直接灼烙睑板腺开口,每个约1s,然后手术摘除瞬膜。造模5周后,观察模型建立情况。
2.方法与给药
将造模成功的兔眼(160眼),雌雄各半,随机分为8个治疗组:辛伐他汀组、普伐他汀组、洛伐他汀组、瑞舒伐他汀组、氟伐他汀组、阿托伐他汀组、环孢素A组、对照组,每组20眼,HMGCoA还原酶抑制剂滴眼液治疗组兔眼结膜内滴按照实施例1中方法制备得到的0.05%HMGCoA还原酶抑制剂滴眼液,每日2次,一次1或2滴;环孢素A治疗组兔眼结膜内滴用参比实施例中制备的0.05%环孢素A滴眼液,每日2次,一次1或2滴;对照组兔眼结膜内滴用人工泪液,每日2次,一次1或2滴。连续用药4周后评价疗效。
3.观察指标
3.1泪液基础分泌试验(schirmer I test,SIT),将schirmer试纸条插入兔眼,记录试纸润湿的长度,连续3次,取平均值。
3.2泪膜破裂时间测定试验(break-up time,BUT)1%荧光素钠20ul滴入兔结膜囊内,被动眨眼数次后在裂隙灯钴蓝光下观察泪膜,记录泪膜出现干燥斑的时间,连续测3次,取平均值。
3.3荧光素染色试验(fluorescein staining,FLS)1%荧光素钠10ul滴入兔结膜囊内,被动眨眼数次,裂隙灯钴蓝光下观察角膜荧光素的染色情况。将角膜分成上、中、下3部分,每部分按0~3计分。0代表无着色;1代表散在点染;2代表稍密集的荧光素染色点;3代表密集的点状或斑片状染色,共0~9分。分别记录用药前后SIT试验、BUT及荧光素染色结果,并记录兔干眼症状的变化。结果如表1所示。
表1不同治疗组治疗对新西兰兔的SIT、BUT、荧光素染色分级结果
与治疗前相比★p<0.05,★★p<0.01;与环孢素A相比◆P<0.05,◆◆P<0.01;
由表1可见,本发明HMGCoA还原酶抑制剂各治疗组和环孢素A治疗组的治疗前后的SIT、BUT和荧光素染色分级均具有显著性差异,其中HMGCoA还原酶抑制剂治疗组治疗前后的治疗效果更为显著,显著优于环孢素的治疗效果。
(1)治疗前后,0.05%HMGCoA还原酶抑制剂滴眼液和0.05%环孢素A滴眼液均可显著延长SIT、BUT、降低FLS记分,都具有极显著性差异(p<0.01),人工泪液对照组治疗前后无统计学意义。
(2)HMGCoA还原酶抑制剂滴眼液在延长SIT、BUT时间和降低FLS记分方面显著优于环孢素A滴眼液(p<0.05),其中辛伐他汀治疗组和洛伐他汀治疗组在上述指标改善方面与环孢素A滴眼液具有极显著性差异(p<0.01)。
实施例8含有HMGCoA还原酶抑制剂的片剂
制备工艺:将辛伐他汀与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀,加入适量的15%淀粉浆制软材,然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥,干颗粒过16目筛整粒,筛出干粒中的细粉,与硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混匀,压片,即得。
实施例9含有HMGCoA还原酶抑制剂的胶囊剂
制备工艺:将处方中的各辅料过100目筛,称取阿托伐他汀与可压性淀粉、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀后,加入60%乙醇溶液制软材,18目筛制颗粒,于60℃干燥,16目筛整粒,装填胶囊,即得。
实施例10含有HMGCoA还原酶抑制剂的片剂
制备工艺:除组分不同外,制备工艺同实施例8所述工艺。
实施例11含有HMGCoA还原酶抑制剂的颗粒剂
制备工艺:称取处方量的普伐他汀、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60℃左右干燥,20目筛整粒,分装,即得。
实施例12含有HMGCoA还原酶抑制剂的胶囊剂
制备工艺:将处方中的各辅料过100目筛,称取氟伐他汀与可压性淀粉、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀后,加入60%乙醇溶液制软材,18目筛制颗粒,于60℃干燥,16目筛整粒,装填胶囊,即得。
实施例13含有HMGCoA还原酶抑制剂的胶囊剂
制备工艺:将处方中的各辅料过100目筛,称取洛伐他汀与可压性淀粉、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀后,加入60%乙醇溶液制软材,18目筛制颗粒,于60℃干燥,16目筛整粒,装填胶囊,即得。
实施例14口服HMGCoA还原酶抑制剂对干眼症新西兰兔的治疗效果
1.干眼症模型的制作同实施例7
2.方法与给药
将造模成功的兔眼(160眼),雌雄各半,随机分为8个治疗组:辛伐他汀组、普伐他汀组、洛伐他汀组、瑞舒伐他汀组、氟伐他汀组、阿托伐他汀组、西维美林组、对照组,每组20眼,HMGCoA还原酶抑制剂滴眼液治疗组灌胃按照实施例8中方法制备得到5mg/kgHMGCoA还原酶抑制剂片剂,每日1次;西维美林治疗组灌胃给予5mg/kg西维美林口服组合物,每日1次;对照组灌胃等体积的蒸馏水。连续用药4周后评价疗效。
3.观察指标及观察方法同实施例7
表2不同治疗组治疗对新西兰兔的SIT、BUT、荧光素染色分级结果
与治疗前相比★p<0.05,★★p<0.01;与西维美林相比◆P<0.05,◆◆P<0.01;
由表1可见,本发明HMGCoA还原酶抑制剂各治疗组和西维美林治疗组的治疗前后的SIT、BUT和荧光素染色分级均具有显著性差异,其中HMGCoA还原酶抑制剂治疗组治疗前后的治疗效果更为显著,显著优于西维美林的治疗效果。这表明HMGCoA还原酶抑制剂口服用于干眼症治疗时可以取得显著的治疗效果,其可以作为对滴眼液过敏或无效时的用药选择,也可以作为干眼症治疗的辅助治疗。
本研究结果表明,0.05%HMGCoA还原酶抑制剂滴眼液能够有效缓解干眼症的症状,提高患者的生活质量,而且该药物的不良反应小、无全身并发症,是未来眼科医生治疗干眼症及眼表免疫相关性疾病的一种安全有效、方便快捷的药物。
Claims (9)
1.HMGCoA还原酶抑制剂在制备治疗或预防干眼症药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于所述HMGCoA还原酶抑制剂选自辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或其组合。
3.如权利要求2所述的用途,其特征在于所述HMGCoA还原酶抑制剂为辛伐他汀或洛伐他汀。
4.如权利要求1-3所述的用途,其特征在于所述HMGCoA还原酶抑制剂为包含HMGCoA还原酶抑制剂的外用制剂或口服制剂。
5.如权利要求4所述的用途,其特征在于所述外用制剂为包含HMGCoA还原酶抑制剂的滴眼液。
6.如权利要求5所述的用途,其特征在于所述滴眼液中HMGCoA还原酶抑制剂的百分含量为0.01%-1%。
7.如权利要求6所述的用途,其特征在于所述滴眼液中HMGCoA还原酶抑制剂的百分含量为0.5%。
8.如权利要求4所述的用途,其特征在于所述口服制剂为包含HMGCoA还原酶抑制剂的片剂、胶囊剂或颗粒剂。
9.如权利要求8所述的用途,其特征在于所述口服制剂中每一制剂单位中HMGCoA还原酶抑制剂含量为1mg-200mg。
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