CN117357661A - 一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物、眼贴及其制备方法 - Google Patents

一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物、眼贴及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物、眼贴及其制备方法，涉及眼贴产品技术领域，其中所述组合物包括天然冰片、乳酸薄荷酯，所述天然冰片、乳酸薄荷酯用倍他环糊精包合或者所述天然冰片、薄荷脑混合后研磨成低共熔混合物；本产品通过对天然冰片、薄荷脑、乳酸薄荷酯采用不同方式的结合和驻留工艺来提高整体产品的作用效果及作用延续时长，同时该工艺不使用酒精，大大降低了产品对皮肤的刺激性及致敏性。

Description

一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物、眼贴及其制 备方法
技术领域
本发明涉及眼部护理用品技术领域，尤其涉及一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物、眼贴。
背景技术
干眼症是由于患者黏液分泌异常、睑板腺功能障碍等原因导致的泪液膜液性成分缺乏的一系列综合征。主要分为泪液蒸发过快型和分泌不足型。干眼症常见的症状为：干涩感、异物感、烧灼感、痒感、畏光、眼红、视物模糊、视力波动等。目前世界范围内干眼发病率大约在5.5％-33.7％不等，其中女性高于男性，老年人高于青年人。根据我国现有的流行学研究显示，干眼在我国的发病率与亚洲其他国家类似，其发生率约在21％-30％。近年来干眼在我国的发病临床逐渐上升。其危险因素主要有：老龄、高海拔、糖尿病、翼状胬肉、空气污染、眼药水滥用、使用视屏终端、角膜屈光手术、过敏性眼病和部分全身性疾病等。
目前，西医主要通过以下几个方面来治疗干眼症：人工泪液的替代治疗、减少蒸发的眼表保护治疗、激素、抗炎及免疫抑制剂治疗、外科手术治疗包括泪点栓塞、睑裂缝合及腺体移植等。以上治疗在治疗干眼的疗效方面的结果尚不确定，激素及免疫抑制剂有可能带来严重的并发症。市面上在售的眼药水超过九成都含有防腐剂，若长期不当使用含防腐剂的眼药水，容易对眼睛造成伤害。
除了上述治疗视疲劳和干眼症的方法外，还有一些外用的眼贴产品。但由于眼贴产品大多是采用中药提取物加以表面透皮剂生产而成，该产品贴敷时间一般在15-20分钟，贴敷时有较好的凉感，使眼睛凉爽湿润，但是拿掉后，眼睛很快就回到干眼状态，不能够持久的保持眼睛水润冰爽；同时由于透皮剂多为水不溶物，需要使用乙醇、乙醚等有机化合物溶解，加大了该产品对皮肤的刺激性及过敏率，长期使用可导致脂膜对皮肤的保护作用丧失，会出现皮肤干燥、脱皮；同时也会引起刺激性皮炎，导致皮肤红斑、丘疹、瘙痒等。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中同类产品存在的作用效果慢、作用时间短以及停用后，有效成分持续发挥以及产品刺激性大的问题，设计了用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物及眼贴，本产品通过对天然冰片、薄荷脑、乳酸薄荷酯采用不同方式的结合和驻留工艺来提高整体产品的作用效果及作用延续时长，同时该工艺不使用酒精，大大降低了产品对皮肤的刺激性及致敏性。
为了实现以上目的，本发明采用了以下技术方案：
一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，所述组合物包括天然冰片、乳酸薄荷酯，所述天然冰片、乳酸薄荷酯用倍他环糊精包合，其中以质量份数计，所述天然冰片、乳酸薄荷酯、倍他环糊精的质量份数比为：0.0005-0.002:0.001-0.03:0.005-0.02。
一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，所述组合物包括天然冰片、薄荷脑，所述天然冰片、薄荷脑混合后研磨成低共熔混合物，其中以质量份数计，所述天然冰片、薄荷脑的质量份数比为：0.0005-0.002:0.001-0.03。
一种制备用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物的方法，包括以下步骤：根据配方比例将倍他环糊精加入水中，搅拌至混合均匀；将待包合的天然冰片、乳酸薄荷酯混合后研磨成低共熔混合物，加入倍他环糊精溶液中，升温至40-45度，使用高速分散机(3000转/分钟)分阶段进行高速分散；每运行10分钟，停止5分钟，高速分散30分钟即得包合物；将包合后的溶液于冷藏静置，滤过，冷冻干燥，即得包合物
一种制备用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物的方法，包括以下步骤：根据配方比例，将天然冰片、薄荷脑混合后研磨，即得天然冰片、薄荷脑低共熔混合物。
一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的眼贴，包括眼贴载体，所述眼贴载体上灌注有药液、控释剂以及天然冰片-乳酸薄荷酯溶液，所述控释剂为上述的用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物；所述组合物包括天然冰片、乳酸薄荷酯，所述天然冰片、乳酸薄荷酯用倍他环糊精包合，所述天然冰片、薄荷脑低共熔混合物。为上述用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，所述组合物包括天然冰片、薄荷脑，所述天然冰片、薄荷脑混合后研磨成低共熔混合物。
本发明的有益效果是：
采用该工艺制备的眼贴产品主要有效果迅速、有效成份均匀释放，通过15-20分钟的贴敷，产品中的有效成分转移至皮肤并驻留皮肤表面持续发挥其功效作用；同时不含酒精，刺激性小、致敏率底等特点。其通过以下途径实现：
一、制备工艺
1、采用低共熔物方法，即两种或两种以上物质混合后，其熔点低于任一纯物质熔点的混合物理论，将天然冰片与薄荷脑混合后研磨至溶解。大大减低传统乙醇溶解而导致皮肤刺激及过敏问题。
2、采用非包合及包合的优势联合应用，实现眼贴产品效果迅速且疗效的持续性更久的目的。利用非包合工艺迅速释放的特点，在使用眼贴的前段进行有效成分的迅速释放；同时结合包合工艺缓慢控释的特点，在使用眼贴的后段补充非包合的不足，同时有效成份持续均匀释放，对皮肤形成连续作用，以此来延续停止使用后效果的持久性。
A、非包合工艺特点：该工艺制备的眼贴产品，贴敷后效果迅速；但受环境及皮肤温度影响，有效成分快挥发，5分钟到达释放峰值，随后逐步减弱，大概10分钟后，有效成分挥发完毕。
B、包合工艺特点：包合工艺将易挥发的成分包埋至倍他环糊精，达到一定的时间、温度等条件进行释放；其大多应用于肠胃等消化系统用药，其通过口服后根据药物运行时间、消化系统菌群及温度等条件，有效成分到达病灶后得以释放。
附图说明
图1为包合对比实验的数据分析表1；
图2为包合对比实验的数据分析表2；
图3为包合对比实验的数据分析表3；
图4为包合对比实验的数据分析表4。
具体实施方式
天然冰片：为樟科植物樟Cinnamomum camphora(L.)Presl的新鲜枝、叶经提取加工制成。主产于印度尼西亚苏门答腊、婆罗洲、南洋等地。
乳酸薄荷酯(MenthylLactate,简称ML)又称为2-羟基丙酸-5-甲基-2-异丙基环己酯)、乳酸孟酯、乳酸薄荷酯、(-)-薄荷醇乳酸酯、2-羟基丙酸-5-甲基-2-异丙基环己酯，是一种薄荷衍生物，属于清凉型产品，以往配方师设计清凉型产品只能采用薄荷，没有其他选择。但薄荷的挥发性和刺激性很大，导致清凉效果强烈而短促，因具有特殊的薄荷味而掩盖香精的气味。针对市场空白，推出长效无味的清凉剂：乳酸薄荷酯,有轻微的薄荷香气，尝起来几乎没有味道，但伴有持久的，令人愉快的清凉效果，它被认定为极好的没有不良反应如灼烧感、刺激感和刺痛感的清凉剂，主要应用于日化产品、药物制备、口腔产品和糖果等产品。
倍他环糊精分子具有一个独特的分子内空腔。化合物分子被环糊精空腔包结时，大大减少了其与周围环境的接触，可以起到许多特殊的作用，并且在工业生产中得到广泛的应用。目前已知的作用有以下几个方面：
(1)使挥发性物质长期保持稳定：降低挥发性物质的挥发性，并保持其气味、风味；将有毒液态物质制成固体，容易保存，减少毒害；除去发臭物质的臭气，并改善加工和使用条件；调节芳香物质和其他挥发性物质的释放。(2)使受热、光、氧不稳定的物质稳定化；使不耐热物质在高温中保持稳定；使紫外线和可见光下不稳定性物质保持稳定；使易被氧化和分解的物质稳定。(3)改变物质的物理、化学性质：增大难溶或不溶于水的物质的溶解度；防止色素、荧光变化；掩盖怪味、苦味，增加物质的使用价值；易自行分解、潮解、粘性物质稳定性的改善；(4)水不溶物的乳化、液化，如油、脂肪、脂肪酸等的乳化(5)液体变固体，如烃、醇、酯、油、脂肪等(6)用做有机化学的催化剂，选择合成反应试剂，物质的分离、分析、医疗化验等。
实施例1：
一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，组合物包括天然冰片、乳酸薄荷酯，天然冰片、乳酸薄荷酯用倍他环糊精包合，其中以质量份数计，天然冰片、乳酸薄荷酯、倍他环糊精的质量份数比为：0.0005:0.001:0.005。
上述制备用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物的方法，包括以下步骤：根据配方比例将倍他环糊精加入水中，搅拌至混合均匀；将待包合的天然冰片、乳酸薄荷酯混合后研磨成低共熔混合物，加入倍他环糊精溶液中，升温至40-45度，使用高速分散机以3000转/分钟的速度，分阶段进行高速分散；每运行10分钟，停止5分钟，高速分散30分钟即得包合物；将包合后的溶液于冷藏静置，滤过，冷冻干燥，即得包合物。
实施例2：
一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，组合物包括天然冰片、乳酸薄荷酯，天然冰片、乳酸薄荷酯用倍他环糊精包合，其中以质量份数计，天然冰片、乳酸薄荷酯、倍他环糊精的质量份数比为：0.001:0.02:0.01。
上述制备用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物的方法，包括以下步骤：根据配方比例将倍他环糊精加入水中，搅拌至混合均匀；将待包合的天然冰片、乳酸薄荷酯混合后研磨成低共熔混合物，加入倍他环糊精溶液中，升温至40-45度，使用高速分散机以3000转/分钟的速度，分阶段进行高速分散；每运行10分钟，停止5分钟，高速分散30分钟即得包合物；将包合后的溶液于冷藏静置，滤过，冷冻干燥，即得包合物。
实施例3：
一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，组合物包括天然冰片、乳酸薄荷酯，天然冰片、乳酸薄荷酯用倍他环糊精包合，其中以质量份数计，天然冰片、乳酸薄荷酯、倍他环糊精的质量份数比为：0.002:0.03:0.02。
上述制备用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物的方法，包括以下步骤：根据配方比例将倍他环糊精加入水中，搅拌至混合均匀；将待包合的天然冰片、乳酸薄荷酯混合后研磨成低共熔混合物，加入倍他环糊精溶液中，升温至40-45度，使用高速分散机以3000转/分钟的速度，分阶段进行高速分散；每运行10分钟，停止5分钟，高速分散30分钟即得包合物；将包合后的溶液于冷藏静置，滤过，冷冻干燥，即得包合物。
实施例4：
一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，组合物包括天然冰片、薄荷脑，天然冰片、薄荷脑混合后研磨成低共熔混合物其中以质量份数计，天然冰片、薄荷脑的质量份数比为：0.0005:0.001。
一种制备用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物的方法，包括以下步骤：根据配方比例，将天然冰片、薄荷脑混合后研磨，即得天然冰片、薄荷脑低共熔混合物。
实施例5：
一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，组合物包括天然冰片、薄荷脑，天然冰片、薄荷脑混合后研磨成低共熔混合物其中以质量份数计，天然冰片、薄荷脑的质量份数比为：0.001:0.02。
一种制备用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物的方法，包括以下步骤：根据配方比例，将天然冰片、薄荷脑混合后研磨，即得天然冰片、薄荷脑低共熔混合物。
实施例6：
一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，组合物包括天然冰片、薄荷脑，天然冰片、薄荷脑混合后研磨成低共熔混合物其中以质量份数计，天然冰片、薄荷脑的质量份数比为：0.002:0.03。
一种制备用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物的方法，包括以下步骤：根据配方比例，将天然冰片、薄荷脑混合后研磨，即得天然冰片、薄荷脑低共熔混合物。
实施例7：
一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的眼贴，包括眼贴载体，眼贴载体上灌注有药液、控释剂以及天然冰片与薄荷脑低共熔混合物，控释剂为用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，天然冰片与薄荷脑低共熔混合物为上述的用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物。
工艺实验数据：(冰片、薄荷脑)低共熔物与酒精溶解刺激度对比
一：制作方法
冰片、薄荷脑低共熔物制作；称取配方量冰片薄荷脑，混合后进行快速搅拌直至形成低共熔物；后续工艺不变
冰片、薄荷脑酒精溶剂：称取配方量冰片薄荷脑，加入酒精进行搅拌至完全溶剂，形成冰片薄荷脑溶液；后续工艺不变。
上述两种方法制备样品A、B
二：试验方法
鸡胚绒毛毛尿囊膜结构与眼结膜相似，绒毛尿囊膜血管实验(Chorioallantoicmembrane vascular assay，CAMVA)方法通过观察受试物对血管的作用评价潜在的眼刺激性，具有较高的敏感性。通过检测化学物对CAM的损伤并量化为半数反应浓度(Medianreactive concentration，RC50)来评价其眼刺激性。CAMVA对于检测中度以下的眼刺激性效果较好，尤其是能有效区分无刺激性物质。因此，CAMVA方法非常适确定化妆品原料在面膜或眼部产品中的适用浓度。
实验方法：
受精鸡卵在(37.5±0.5)℃，相对湿度为70％的条件下进行孵育。于第4天在鸡胚窄端钻一小孔，抽取约2-4mL蛋清。在鸡胚位置的上方开约2cm2的窗口，用保鲜膜覆盖。随后放入恒温恒湿箱继续孵育。第10天，取出鸡胚，剥去窗口周围的蛋壳，选取生长良好的鸡胚用于实验。
预实验以每组2～3个鸡胚找出全部反应和全部不反应的浓度。反应分为血管充血、出血、凝血都是有反应。
试验结果如下表
结果分析
1、C NC值：根据血管损伤程度评分的平均分大小(即NC值)来比较受试物的刺激性大小。
2、评价标准：
⑴，“0﹤NC≦2”表现为应激性刺激，即无损伤性刺激。此时毛细血管未有出血损伤。
⑵，2﹤NC≦3，表现为轻微刺激，即此时已产生轻微损伤性刺激，此时毛细血管出现轻微性出血损伤。
⑶，3﹤NC≦5，表现为中度刺激，即此时已产生较为严重的损伤性刺激，此时毛细血管出现较为严重的出血损伤，可能为不可逆损伤。
⑷，NC＞5，表现为严重刺激，即此时已产生极为严重的损伤性刺激，此时毛细血管大面积出血，且出血量较大，为不可逆损伤。
三、检测结果
四、试验结论
样品A在CAMVA中，NC评分为1分，表现为应激性刺激，即无损伤性刺激。此时鸡胚尿囊膜上的毛细血管未有出血损伤。该受试物作用于鸡胚尿囊膜，表现的刺激性较小；送检样品B在CAMVA中，NC评分为7分，表现为严重性刺激，即损伤性刺激。此时鸡胚尿囊膜上的毛细血管破裂出血。该受试物作用于鸡胚尿囊膜，表现的刺激性比较大，不建议用于人体外用产品中。
工艺实验数据：包合试验测试
一、包合制作方法
β-CD有增加药物的稳定性、防止挥发、降低药物刺激性、提高难溶性药物的溶解度等特点，近年来已被广泛应用于制药行业，通过查阅文献可知，前人有采用饱和水溶液法、胶体磨法、超声法等分别对薄荷脑和冰片的包合工艺进行研究，但大多工艺研究集中在对两者的单独包合，因此本实验拟采用饱和水溶液法，以β-CD和薄荷脑与冰片的质量比，包合温度、包合时间为考察因素，优选出薄荷脑和冰片的β-CD最佳包合工艺。
1、正交试验优化β-CD包合物制备工艺
选取β-CD和薄荷脑与冰片的质量比、包合温度和包合时间三个因素，以包合物收率和包合率为评价指标，设计三因素三水平正交试验，因素水平见表1
2、正交试验安排及结果
按照正交设计试验安排，采用饱和水溶液法制备薄荷脑和冰片的β-CD包合物，试验安排及结果见表2。采用综合评分法进行数据分析，以包合率作为包合工艺筛选的主要指标，收得率为次要筛选指标，薄荷脑包合率其权重系数为0.4，冰片包合率权重系数为0.4，收得率权重数为0.2，方差分析结果见表3。由直观分析结果可知，三个影响因素的主次顺序为A＞B＞C，最佳的工艺搭配条件为A 2B 1C 2，结合方差分析结果可知，其中A因素有显著性差异，各因素优劣顺序为A 2＞A 3＞A1，B和C因素无显著性差异，其中B1水平最高，C 2水平最高，结合实际生产需求，确定最终工艺为A 2B 1C 2，即β-CD和薄荷脑与冰片的质量比为6∶1，包合温度30℃，包合时间1.5h。
3、最佳包合工艺验证
按照正交试验优选出的最佳包合工艺条件，根据产品处方，取定量薄荷脑和冰片，用少量无水乙醇溶解，加入到规定量的β-CD饱和溶液中，在一定温度下，磁力搅拌至规定时间，冷藏24h，抽滤，滤饼用水冲洗三次，40℃左右干燥24h，称重，即得，分别制备三批β-CD包合物，测定结果见表4，说明该工艺稳定可行。
4、包合物空气中稳定性试验
分别取薄荷脑、冰片和β-CD物理混合物及包合物各三份，置于培养皿中，室温放置10d，分别于0、1、3、5、10d取样，测定其中薄荷脑和冰片的含量，结果见表5，表明包合物放置的时间越长，薄荷脑和冰片的含量下降越多，但与物理混合物相比，包合物在空气中的稳定性较混合物高。
结论：本研究采用饱和水溶液法对三益丹中薄荷脑、冰片的β-CD包合工艺进行研究，优选出最佳包合工艺条件为β-CD和薄荷脑与冰片质量比6∶1，包合温度30℃，包合时间1.5h，其包合率分别为62.67％、91.02％。
治疗效果实验数据：
本研究采用盐酸平阳霉素注射液破坏泪腺致大鼠干眼症模型，观察由实施例1中一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物对实验性干眼症大鼠的泪液分泌量、泪膜破裂时间、泪腺组织结构的作用。研究结果如下：
一、该组合物对实验性大鼠干眼症的作用研究
在盐酸平阳霉素注射液破坏泪腺的大鼠干眼症模型上观察该组合物的治疗作用。该组合物大、中、小剂量(分别为0.276g/ml、0.138g/ml、0.069g/ml)于平阳霉素注射后第四天连续敷眼10天，每天1次，每次1h。第11-13天敷眼和滴眼后进行测定。结果显示，与假手术组比较，盐酸平阳霉素注射液(8mg/ml)注入大鼠框内(0.06ml)和框外泪腺(0.12ml)后引起泪腺组织出现片状萎缩区域，萎缩区域泪腺上皮呈扁平状，腺腔大小不一，间质纤维结缔组织高度增生，近腺腔及腺泡腔内泡状粘液明显减少，部分腺泡腔未见粘液分泌；泪液分泌量明显减少；泪膜破裂时间明显缩短；总泪腺重量减轻。与模型组比较，该组合物各剂量均可显著增加泪液分泌量，延长泪膜破裂时间；减轻泪腺组织损伤程度，其中中剂量作用明显；增加总泪腺重量，但除小剂量外，大、中剂量无明显统计学差异。
二、该组合物对家兔泪液分泌量的作用
该组合物大、中、小剂量(分别为0.11g/ml、0.055g/ml、0.028g/ml)敷于家兔左、右眼上，30分钟后测定泪液分泌量。结果显示，该组合物(0.11g/ml)眼眶外敷可明显增加泪腺分泌量。
综上所述，该组合物局部贴敷给药，具有显著增加模型大鼠和正常家兔泪液分泌量作用，还可延长模型大鼠泪膜破裂时间；减轻泪腺组织损伤程度。
三、该组合物药效学研究
干眼症(Dry eye syndrome)又名角结膜干燥症(Xerophthalmia)，是多种因素所致的一种泪液和眼表疾病，包括眼表不适症状，视力变化和泪膜不稳定并且有潜在的眼表损害，伴随泪液渗透压升高和眼表炎症反应。常见的症状为:干涩感、异物感、烧灼感、痒感、畏光、眼红、视物模糊、视力波动等。目前治疗干眼症的常规方法是滴具有润滑功能的眼药水或人工泪液缓解症状。新的治疗方法则是针对干眼症潜在的病因而不是单纯的缓解症状。资料显示，干眼症的发病与炎症、泪腺腺泡细胞和眼表上皮细胞的凋亡、性激素失调、血流动力学改变等因素有密切关系。干眼症与中医的“白涩症”，“干涩昏花症”，“神水将枯症”类似，中医认为干眼症属燥证范畴，燥邪损伤气血津液，而使阴津耗损，气血亏虚不能上荣于目，目失濡养出现一系列症状。多种原因导致脏腑经络失调是产生干眼症的关键因素。中医药治疗的辩证论治和整体调节作用，对治疗干眼症有重要意义。
处方功效：清肝明目，养阴润燥。用于干眼症属于阴虚肝旺者，症见目涩干痒，目赤畏光，视物疲劳，头晕耳鸣，口燥咽干，舌红苔薄，脉弦细弱。
四、实验设计
1、干眼症模型及观察指标
本研究采用盐酸平阳霉素注射液破坏泪腺致大鼠干眼症模型，平阳霉素是由平阳链霉菌产生的博莱霉素类抗肿瘤抗生素，除广谱抗肿瘤作用外，还有广谱抗菌作用，能与DNA发生特殊结合，引起DNA链断裂，干扰肿瘤细胞的分裂与增殖，影响癌细胞的代谢功能，促进癌细胞的变性坏死。平阳霉素注射大鼠主泪腺，破坏主泪腺正常的生理作用，改变其正常的微环境，使其不能正常分泌泪液，病理检查结果显示，平阳霉素可以引起泪腺细胞出现片状萎缩区域，萎缩区域泪腺上皮呈扁平状(正常为高柱状上皮细胞)，腺腔大小不一，间质纤维结缔组织高度增生，近腺腔及腺泡腔内泡状粘液明显减少，部分腺泡腔未见粘液分泌。同时泪液分泌减少，泪膜破裂时间缩短。与临床干眼症的症状相似。因此，本实验选择此模型观察该组合物的作用，观察由多种中药组成的该组合物局部用药对实验性干眼症大鼠的泪液分泌量、泪膜破裂时间、泪腺组织结构的作用。
2、给药剂量的设置及配药方法
给药剂量：大鼠接触药物浓度：0.276、0.138、0.069g/ml，即0.92、0.46、0.23g生药/ml；小鼠接触药物浓度0.552、0.276、0.138g/ml，即1.84、0.92、0.46g生药/ml；家兔接触药物浓度：0.11、0.055、0.028g/ml，即0.367、0.184、0.093g生药/ml。
配置方法：称取提取膏338.12g，珍珠粉21.12g，包合物57.16g，加饮用水500ml配制成混悬液754ml，即0.552g/ml，为储备液(1g药粉＝3.34g生药)，4℃冰箱储存备用。根据不同实验条件，取储备液加饮用水稀释，获得不同剂量的受试药物，4℃冰箱储存备用，用前振摇均匀。
3、阳性药的选择
目前临床治疗干眼症的药物主要是滴眼液，如人工泪液或缓解眼疲劳的药物。
泪然(右旋糖酐羟丙甲基纤维素滴眼液)：减轻眼部干燥引起的灼热感、刺激感等不适症状，保护眼球免受刺激，减轻由于暴露风沙或阳光下造成的眼部不适。每次1-2滴或根据病情需要滴眼。用于该组合物对实验性大鼠干眼症的作用研究。
复方门冬维甘滴眼液：用于抗眼疲劳，减轻结膜充血症状。滴眼，一次1-2滴，一日4-6次。用于该组合物对家兔泪液分泌量的影响。
复方醋酸地塞米松乳膏：甾体类抗炎药，主要用于局限性搔痒症、神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎以及慢性湿疹。外用。一日1～2次，取少量涂于患处，并轻揉片刻。用于该组合物对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响。
珍视明滴眼液：清热解痉，去翳明目。用于肝阴不足，肝气偏盛所致的不能久视、青少年远视力下降；青少年假性近视、视力疲劳。滴于眼睑内。一次1～2滴，一日3～5次；必要时可酌情增加。因目前没有明确的影响血流量的外用药，用于该组合物对小鼠耳廓血流量的影响。
维生素C：口服有抗氧化作用，小鼠受试剂量为0.1g/kg，为临床人用量的10倍(按60kg体重，2片/次，3次/日计算)。用于该组合物对小鼠尾部皮肤SOD活性、MDA含量的影响。
4、统计学方法
计量数据采用SPSS 11.5分析软件进行统计分析，数据用均值±标准差表示，采用单因素方差分析和t检验进行组间比较，实验前后数据采用配对t检验。P<0.05被认为有显著的统计学差异。
五、实验材料
1、动物
Wistar大鼠，雌雄各半，体重180-195g，60只，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号为SCXK(京)2012-0001，合格证号为0281233，用于该组合物对实验性大鼠干眼症的作用试验；
大耳白家兔，雄性，体重2.0±0.5kg，30只。购自北京海淀兴旺动物养殖场，许可证编号：SCXK(京)2011-0010。合格证号：0231212，用于该组合物对对家兔泪液分泌量的影响试验。
2、药物与试剂
该组合物原料(提取膏、包合物)，1g药粉＝3.34g生药。泪然(右旋糖酐羟丙甲基纤维素滴眼液)：比利时s.a.ALCON-COUVREUR n.v.公司生产，批号：12E30Z，规格15ml/支。盐酸平阳霉素注射液(8mg/支)，由哈尔滨莱博通药业有限公司生产，批号为：20120330，规格8mg/支，用前用注射用生理盐水配成8mg/ml溶液。复方门冬维甘滴眼液：江西闪亮制药有限公司产品，规格：10ml/瓶，批号：110129。复方醋酸地塞米松乳膏，华润三九医药股份有限公司产品。规格15mg/20g，批号：1103021S。维生素C片：北京双鹤药业股份有限公司产品，批号：110226，规格0.1g/片。珍视明：江西珍视明药业有限公司，批号：101211，规格15ml/支。SOD、MDA、蛋白测定试剂盒购自南京建成生物工程研究所。戊巴比妥钠购自北京化学试剂公司，批号020402、规格25g/瓶。
六、仪器
激光多普勒血流仪，美国BIO公司产品。
七、实验方法与实验结果
1、该组合物对实验性大鼠干眼症的作用
干眼症模型建立：用1.5％戊巴比妥钠(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉动物后，剃掉双眼颞侧及耳后长毛，暴露皮面，75％酒精消毒，将盐酸平阳霉素注射液(8mg/ml)分别注入框内泪腺(0.06ml)和框外泪腺(0.12ml)。注射和拔针过程缓慢，防止药液外漏。
动物分组和给药：大鼠随机分成假手术组、模型组、该组合物大剂量组(0.276g/ml)，该组合物中剂量组(0.138g/ml)，该组合物小剂量组(0.069g/ml)和阳性药(泪然)组，雌雄各半，每组10只。实验前测定大鼠每只眼睛的泪液分泌量和泪膜破裂时间。术后第四天，麻醉大鼠后，对照组和模型组的大鼠头面部敷上含蒸馏水的湿纸巾(规格为：4.5cm×8.5cm)，每天1次，每次1小时；该组合物大、中、小剂量组的大鼠头面部分别敷上含三种不同浓度药液的湿纸巾，(规格同前，2.5ml/片)，每天1次，每次1小时；阳性药组大鼠滴泪然眼药水，每天4次，每次1滴，每滴30ul，间隔1小时。各组大鼠重复同样操作持续10天。术后第11-13天，用水合氯醛(350mg/kg)麻醉动物，按照同样方式给药后，进行相关指标检测。
泪液分泌测定：将长宽为35mm×2mm大小的实验用滤纸条，距一端3mm处折弯，至于下眼睑内侧结膜囊内，记录5分钟内滤纸被浸湿的长度。
泪膜破裂时间测定：每只眼睛滴入2％荧光素钠溶液一滴，使眼睑闭合，让荧光素均匀分布于角膜表面，然后打开上下眼睑，充分暴露角膜，同时计时，用裂隙灯钻蓝光观察并记录泪膜上出现的第一个破裂点的时间。
虎红染色测定：每只眼睛滴入1％虎红溶液一滴，使眼睑闭合，让虎红溶液均匀分布于角膜表面，然后用生理盐水清洗，裂隙灯下观察大鼠眼表染色情况。
泪腺重量和病理检查：分离框内泪腺和框外泪腺，称重后投入4％多聚甲醛溶液中，石蜡包埋，常规切片，HE染色，光镜下观察泪腺组织结构变化。
2、该组合物对实验性干眼症大鼠泪液分泌量的作用
造模前各组大鼠泪液分泌无明显统计学差异。注射平阳霉素后，模型组大鼠的泪液分泌量明显低于假手术组(P<0.01)；该组合物组和阳性药泪然组大鼠的泪液分泌量明显高于模型组大鼠的泪液分泌量(P<0.01)。该组合物低剂量组的作用优于高剂量组，呈反比例关系。与造模前各组大鼠泪液分泌量相比，假手术组大鼠和泪然组大鼠的泪液分泌量明显增加(P<0.01)，而模型组大鼠泪液分泌量显著减少(P<0.05)。见表1。
表1该组合物对实验性干眼症大鼠泪液分泌的影响(x±S)
注：该组合物各剂量组用量均为2.5ml/贴，1次/天，泪然每滴30ul，每次1滴，四次/天，*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较；#P<0.05，##P<0.01，造模前与造模后比较。
3、该组合物对实验性干眼症大鼠的泪膜破裂时间的影响
造模前各组大鼠泪膜破裂时间无明显统计学差异。注射平阳霉素后，与假手术组比较，模型组大鼠泪膜破裂时间明显缩短(P<0.01)；与模型组比较，该组合物组的大鼠泪膜破裂时间明显延长(P<0.01)。泪然组大鼠的泪膜破裂时间比模型组长，但因标准差大而没有显著的统计学意义。各组大鼠的泪膜破裂时间与造模前比较，模型组在注射平阳霉素后，泪膜破裂时间显著缩短(P<0.01)，假手术组和该组合物组大鼠泪膜破裂时间有缩短，但无明显的统计学差异。而泪然组大鼠的泪膜破裂时间显著缩短(P<0.05)。见表2。
表2该组合物对实验性干眼症大鼠泪膜破裂时间的影响(x±S)
注：该组合物各剂量组用量均为2.5ml/贴，1次/天，泪然每滴30ul，每次1滴，四次/天，*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较。#P<0.05，##P<0.01，造模前与造模后比较。
4、该组合物对实验性干眼症大鼠的角膜损伤的作用
虎红(rose bengal，四氯四碘荧光素钠)是首要的结膜染色活体染料，可染色缺乏泪膜保护的上皮细胞。结果显示，各组动物眼结膜均有不同程度的虎红染色，差异不显著。各组代表性图片见附图1。
5、该组合物对家兔泪液分泌量的影响
雄性大耳白家兔随机分为5组，即对照组、复方门冬维甘滴眼液组、该组合物0.11g/ml、0.055g/ml、0.028g/ml组，每组10只。将长宽分别为10cm、8cm的无纺布折2折(4层)，即长宽分别为5cm、4cm。浸于药液中(约含药液4-5ml)。分别将浸满药液的纸巾敷于家兔左、右眼上接触30分钟。复方门冬维甘滴眼液组家兔，将复方门冬维甘滴眼液1滴，滴入眼中(约30ul)，30分钟后检测。将长宽分别为30mm、2mm的定量滤纸插入家兔下眼睑，深度约5mm，5min后测量泪液浸湿的距离，即代表泪液分泌量。
结果显示：与对照组相比，该组合物0.11g/ml眼眶外敷可明显增加泪腺分泌量(p＜0.05)。见表4。
表4该组合物对家兔泪液分泌量的影响
注：与对照组相比较*P<0.05
八、实验结论
1、该组合物(0.276g/ml、0.138g/ml、0.069g/ml)给平阳霉素注射致泪腺损伤的实验性干眼症大鼠连续敷用10天后，能明显增加泪液分泌量，延长泪膜破裂时间。病理结果显示，中剂量(0.138g/ml)组大鼠泪腺组织未出现灶状腺体萎缩，腺体上皮多数为高柱状，虽仍有近腔间及腺泡腔内泡状粘液减少，部分区域纤维结缔组织轻度增生现象，但比模型组明显减轻，显示其对泪腺组织损伤有改善作用。
2、该组合物(0.11g/ml)能明显改善正常家兔泪液分泌量。
综合所有实验结果，我们认为该组合物的有效剂量范围大鼠为0.069～0.276g/ml，改善干眼症的作用与其抗炎、抗氧化作用有密切关系。
3、该组合物的特点
通过对实验性干眼症大鼠模型的作用研究，我们发现该组合物具有改善干眼症的作用，特别是增加了泪液分泌量，延长了泪膜破裂时间，这些作用可能与其减轻泪腺组织病理损伤有密切关系。进一步显示，该组合物具直接促进泪液分泌的作用。炎症被认为是干眼症发病机制中最关键的因素，因此其抗炎作用可能与其改善干眼症状有密切关系。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (5)

1.一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，所述组合物包括天然冰片、乳酸薄荷酯，其特征在于：所述天然冰片、乳酸薄荷酯用倍他环糊精包合，其中以质量份数计，所述天然冰片、乳酸薄荷酯、倍他环糊精的质量份数比为：0.0005-0.002:0.001-0.03:0.005-0.02。
2.一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，所述组合物包括天然冰片、薄荷脑，其特征在于：所述天然冰片、薄荷脑混合后研磨成低共熔混合物其中以质量份数计，所述天然冰片、薄荷脑的质量份数比为：0.0005-0.002:0.001-0.03。
3.一种制备如权利要求1所述的用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：根据配方比例将倍他环糊精加入水中，搅拌至混合均匀；将待包合的天然冰片、乳酸薄荷酯混合后研磨成低共熔混合物，加入倍他环糊精溶液中，升温至40-45度，使用高速分散机以3000转/分钟的速度，分阶段进行高速分散；每运行10分钟，停止5分钟，高速分散30分钟即得包合物；将包合后的溶液于冷藏静置，滤过，冷冻干燥，即得包合物。
4.一种制备如权利要求2所述的用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：根据配方比例，将天然冰片、薄荷脑混合后研磨，即得天然冰片、薄荷脑低共熔混合物。
5.一种用于预防和治疗视疲劳及干眼症的眼贴，其特征在于：包括眼贴载体，所述眼贴载体上灌注有药液、控释剂以及天然冰片与薄荷脑低共熔混合物，所述控释剂为如权利要求1所述的用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物，所述天然冰片与薄荷脑低共熔混合物为如权利要求2所述的用于预防和治疗视疲劳及干眼症的组合物。
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