CN117298073B - 一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物 - Google Patents

一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN117298073B
CN117298073B CN202311621663.0A CN202311621663A CN117298073B CN 117298073 B CN117298073 B CN 117298073B CN 202311621663 A CN202311621663 A CN 202311621663A CN 117298073 B CN117298073 B CN 117298073B
Authority
CN
China
Prior art keywords
menthol
group
drug
oil
skin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202311621663.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN117298073A (zh
Inventor
接英
田磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Tongren Hospital
Original Assignee
Beijing Tongren Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Tongren Hospital filed Critical Beijing Tongren Hospital
Priority to CN202311621663.0A priority Critical patent/CN117298073B/zh
Publication of CN117298073A publication Critical patent/CN117298073A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN117298073B publication Critical patent/CN117298073B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物，所述药物组合物中含有作为唯一有效成分的低浓度薄荷醇和溶解薄荷醇的药学可接受的辅料，所述薄荷醇的质量浓度为3%‑10%。所述药物组合物仅含有较低浓度的薄荷醇，可用于眼周(包括上眼睑、下眼睑处皮肤)、或者是鼻翼两侧和鼻唇沟处皮肤，能够安全快速有效地促进干眼症患者自身泪液分泌，治疗干眼症的同时又不引起皮肤刺激性，具有显著的临床价值和意义。

Description

一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物
技术领域
本发明涉及干眼症防治药物技术领域，特别涉及到一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物。
背景技术
电子产品广泛使用、用眼不当等人们生活习惯的转变，使得干眼症的发病率不断呈上升趋势。干眼症的发病机制十分复杂，目前并没有得到完全了解，因此到目前为止还没有很好的治疗干眼症的方法。干眼症病因多样，环境因素、眼部炎症、全身性疾病、电子设备和空调设施等影响均可引起干眼症。干眼症会引起很多眼部不适感的产生，例如眼部干涩、瘙痒等，部分病患干眼发展严重甚至会导致角膜上皮一定程度受损、眼部产生大量分泌物、结膜充血，甚至引发眼部严重病变等，长此以往严重影响视力。
泪液中含有多种溶菌酶、黏多糖、免疫蛋白等成分，能够预防眼部感染，滋润和润滑眼表，对眼睛具有重要的保护和营养作用。干眼症患者往往表现的最主要症状就是泪液分泌量显著减少，从而引起眼不适。因此，治疗干眼从保护泪液、促进泪液分泌入手，具有重要意义。
目前，市面上已经有多种眼药水用于治疗干眼症，如玻璃酸钠滴眼液、环孢素A滴眼液等。但因干眼症病因复杂，目前其机制尚不完全清楚，已上市的治疗干眼症的滴眼液虽然能够使患者在滴眼给药后暂短时间内感觉舒适，减少眼睛疼等症状，但上述缓解干眼症状的效果往往持续时间短，患者需要反复使用滴眼液，而长时间反复使用滴眼液又会引起角膜毒性、药物性干眼症等并发症，进而加重患者的干眼症状，从而形成一个恶性循环(Malik Kahoo，Cullen T. Vogelson，Usha Sivaprasad，David A. Ammar. 不同人工泪液对体外培养的人角结膜上皮细胞的毒性作用比较[J]. 中华眼科杂志,2012,48(2):170-172.)。此外，长时间使用人工泪液等滴眼液，会影响眼睛自身的功能，使眼睛对眼药水产生依赖而减少泪液分泌，泪腺分泌泪液功能逐渐退化，从而形成又一个恶性循环(吕斌. 常用滴眼液小心"干眼症"[J]. 家庭科学·新健康,2010(5):27.)。
发明专利申请CN202010304809涉及的药物OC-01(伐尼克兰，CAS：249296-44-4)鼻喷雾剂同样能够治疗干眼症，该药在国外已经上市，国内目前正在进行临床试验。该药物通过鼻腔给药，刺激三叉神经进而刺激泪液分泌。但是该药有较强的鼻腔刺激性，据统计，会引起82%患者出现打喷嚏，5-16%患者出现鼻腔刺激性、咳嗽、喉咙痛等不良反应(数据来源于该药物美国上市的药品说明书，该药品商品名Tyrvaya)。
亦有文献报道，口服溴己新、盐酸毛果芸香碱、新斯的明等药物均可以促进部分患者泪液的分泌，但实际疗效还尚不确定。此外，干眼症患者需长期用药，口服药物的缺陷是毒副作用不容忽视。例如，口服药毛果芸香碱，其药品说明书中明确写明：可能引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、流涎、瞳孔缩小、心跳先快后慢、微气管痉挛和过多的粘液分泌等，可导致呼吸困难，服用本品可引起视觉不适, 降低夜间驾驶安全性，若患者在服用本品时出现连续出汗而又不能补充足量饮料情况下，则必须去医院检查治疗，以防虚脱。这也是口服药物在临床治疗干眼症中，很少被采用的主要原因。
薄荷醇又称薄荷脑、六氢百里香酚、六氢麝香草酚、5-甲基-2-异丙基环己醇，为薄荷和欧薄荷精油中的主要成分。自然界中，薄荷醇主要以L型的形态存在于薄荷类植物的精油中。薄荷是重要中草药，有较高的药用价值，1600多年前中国就已经开始用薄荷治病。明代著名医书《本草纲目》对薄荷的性能和医疗作用有详细记载，说它“味辛、苦，性凉”。近代医学证明薄荷有兴奋作用，能使皮肤毛细管扩张，疏散风热，可用于治疗感冒风热；有利喉作用，可用于治疗风热咽痛、咳嗽；还有透发作用，能助麻疹透发。此外，薄荷还能作用于感觉神经末梢，能使感觉麻痹，所以外用有止痛止痒作用，同时具有较强的杀菌杀虫作用。而且，将鲜薄荷叶揉搓后贴在太阳穴上，可治疗血管扩张性头痛。此外，薄荷还能治鼻炎、抗脓毒、治疗皮肤病等，并被广泛用作牙膏、口香糖、酒、饮料、化妆品中的香料。
美国专利申请US202117511238A(发明名称：Treatment for Dry Eyes)公开了一种含Menthoxypropanediol、Menthonediol、Menthol和Caffeine的balm mixture(膏状混合物)，涂抹于眼周皮肤，用于治疗干眼。但是该发明专利公开的活性成分混合物构成复杂，Menthoxypropanediol浓度在30-40%，Menthonediol浓度在30-40%、薄荷醇浓度在30-40%，Caffeine浓度在0.01-0.25%。整体的薄荷醇及相关薄荷成分含量在该发明的药物处方中高达20-60%，涂抹在下眼睑附近的皮肤(adjacent the lower eyelid)，浓度如此之高的活性成分引起强皮肤刺激性，包括涂抹部位皮肤红肿，烧灼感，瘙痒等不适。由于眼周皮肤本身就比其他部位的皮肤更薄，角质层也同样比较薄，导致眼周皮肤敏感脆弱，而薄荷醇及其类似物皮肤刺激性强，浓度越高刺激性越大。而且，该组合物为固态的蜡状物，涂抹在皮肤上，薄荷醇等活性成分受到蜡状物阻滞，不能较为完全的吸收，而薄荷醇等活性成分具有挥发性，涂抹在眼周的蜡状物中的薄荷醇等活性成分挥发，熏得病人眼睛极度不适，最重要的是，其促进泪液分泌的作用不够理想。因此，该专利申请所公开组合物药效非常低，强烈的刺激性等副作用也会导致患者依从度低。
发明内容
（一）要解决的技术问题
鉴于上述技术问题，本发明提供一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物，所述药物组合物中含有作为唯一有效成分的低浓度薄荷醇和溶解薄荷醇的药学可接受的辅料，所述薄荷醇的质量浓度为3%-10%
发明人在研究中首次发现，仅将低浓度薄荷醇用于两眼眼周皮肤(上眼睑处皮肤、下眼睑处皮肤)，或者用于两侧鼻翼和鼻唇沟处皮肤，就能够显著促进泪液分泌，能够有效治疗干眼症，且不具备皮肤刺激性，临床应用潜力巨大。进一步地，发明人发现以药学可接受的辅料作为溶解薄荷醇的基质，所得的制剂更利于薄荷醇透皮吸收，提高了低浓度薄荷醇治疗干眼症的药效。
（二）技术方案
一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物，所述药物组合物中含有作为唯一有效成分的低浓度薄荷醇和溶解薄荷醇的药学可接受的辅料，所述薄荷醇的质量浓度为3%-10%，优选3%-8%或3%-6%，更优选为3%、6%、8%或10%。
优选地，所述薄荷醇，可以是天然薄荷醇，也可以是合成薄荷醇。
优选地，本发明所述的药物组合物为液体组合物；优选地，为油性液体制剂。
优选地，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的香精成分，所述香精成分选自草莓香精、樱桃香精、麝香草酚、香草醛、玫瑰精油、洋甘菊精油和薰衣草精油中的至少一种。
优选地，所述药物组合物进一步包含一种或多种溶解薄荷醇的药学可接受的辅料，所述薄荷醇溶解在上述药学可接受的辅料中；所述药学可接受的辅料成分为液体石蜡、植物油、碳原子数小于20的异链烷烃、丙二醇中至少一种。
优选地，植物油为茶树油、橄榄油、大豆油、椰子油、葵花籽油、玉米油、鳄梨油、乳木果油、葡萄籽油、杏仁油和荷荷巴油中至少一种。
优选地，所述药物组合物通过如下方法制备：将薄荷醇溶解在所述辅料中，即得所述药物组合物。
优选地，所述药物组合物为皮肤用药物，可用于两眼眼周皮肤(上眼睑处皮肤、下眼睑处皮肤)，或者用于两侧鼻翼和鼻唇沟处皮肤。优选地，下眼睑处皮肤和两侧鼻翼和鼻唇沟处皮肤。
第二方面，本发明还提供所述药物组合物在制备治疗干眼症的药物中的应用，优选地，所述薄荷醇为所述药物组合物中唯一的药物活性成分；
优选地，所述薄荷醇的药物浓度为3%-10%。
第二方面，本方面涉及低浓度薄荷醇作为唯一有效成分在制备治疗干眼症的药物中的应用，所述薄荷醇的质量浓度为3%-10%。
优选地，所述药物组合物用于两眼眼周皮肤，或者用于两侧鼻翼和鼻唇沟处皮肤。
（三）有益效果
本发明的有益效果是：本发明的低浓度薄荷醇药物组合物可以有效促进泪液分泌，尤其是对干眼症患者缓解他们的眼干涩症状效果尤为显著，同时不引起皮肤刺激性。
附图说明
图1：实施例2实验中实验药物3组皮肤刺激性照片；
图2：实施例2实验中实验药物7组皮肤刺激性照片；
图3：实施例2实验中实验药物8组皮肤刺激性照片；
图4：实施例2实验中对照药物1组皮肤刺激性照片；
图5：实施例2实验中对照药物2组皮肤刺激性照片；
图6：实施例7实验中各组荧光素钠染色角膜图；
图7：实施例7实验中各组荧光素钠染色的平均评分结果；
图8：实施例7实验中各组泪液测定结果；
图9：实施例8实验中各组泪液测定结果；
图10：实施例9实验中各组角膜荧光素钠染色图；
图11：实施例9实验中各组荧光素钠染色平均评分结果；
图12：实施例9实验中各组泪液测定结果。
具体实施方式
本申请发明人首次出人意料的发现，仅仅将低浓度的薄荷醇外用于眼周(包括上眼睑、下眼睑处皮肤)、或者是鼻翼两侧和鼻唇沟处皮肤，即可安全快速有效地促进干眼症患者自身泪液分泌，治疗干眼症的同时又不引起皮肤刺激性，有效成分简单，避免了其他活性成分潜在的副作用，具有显著的临床价值和意义。同时，以药学可接受的辅料作为溶解薄荷醇的基质，所得的制剂更利于薄荷醇透皮吸收，提高了低浓度薄荷醇治疗干眼症的药效。因此，本发明的目的是提供一种有效治疗干眼症的药物，尤其是仅仅通过皮肤给药有效治疗干眼症的药物。
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
实施例1：本发明眼用药物组合物的制备。
具体地，本实施例提供基于薄荷醇皮肤用药物组合物的具体实例，如下具体实例药物及其制备如下：
实验药物1：0.1克薄荷醇溶于9.9g橄榄油中，即可得1%本发明的药物组合物。
实验药物2：0.2克薄荷醇溶于9.8g橄榄油中，即可得2%本发明的药物组合物。
实验药物3：0.3克薄荷醇溶于9.7g橄榄油中，即可得3%本发明的药物组合物。
实验药物4：0.4克薄荷醇溶于9.6g橄榄油中，即可得4%本发明的药物组合物。
实验药物5：0.6克薄荷醇溶于9.4g橄榄油中，即可得6%本发明的药物组合物。
实验药物6：0.8克薄荷醇溶于9.2g橄榄油中，即可得8%本发明的药物组合物。
实验药物7：1.0克薄荷醇溶于9.0g橄榄油中，即可得10%本发明的药物组合物。
实验药物8：1.2克薄荷醇溶于8.8g橄榄油中，即可得12%本发明的药物组合物。
除使用如上述橄榄油外，同样可以使用其他辅料，例如，如下实验药物选择使用其他辅料制备所得。
实验药物9：0.4克薄荷醇溶于9.6g玫瑰果油中，即可得4%本发明的药物组合物。
实验药物10：0.6克薄荷醇溶于9.4g液体石蜡中，即可得6%本发明的药物组合物。
实验药物11：0.6克薄荷醇溶于9.4g茶籽油中，即可得6%本发明的药物组合物。
实验药物12：0.5克薄荷醇溶于4.5g橄榄油和5g茶籽油中，即可得5%本发明的药物组合物。
实验药物13：0.6克薄荷醇溶于9.4g茶籽油中，即可得6%本发明的药物组合物。
实验药物14：0.8克薄荷醇溶于8g橄榄油和1.2g茶籽油中，即可得8%本发明的药物组合物。
实验药物15：0.6克薄荷醇溶于9.4g C10-12异链烷烃中，即可得6%本发明的药物组合物。
实验药物16：0.6克薄荷醇溶于9.4g C13-14 异链烷烃中，即可得6%本发明的药物组合物。
实验药物17：0.6克薄荷醇溶于9.4g丙二醇中，即可得6%本发明的药物组合物。
实验药物18：0.4克薄荷醇溶于9.6g椰子油中，即可得4%本发明的药物组合物。
对照药物1：按照美国专利申请号US202117511238A(发明名称：Treatment forDry Eyes)公开的最优处方和制备工艺，制备的对照药物1，详细如下：活性成分2g，由以下比例成分构成：Menthoxypropanediol 浓度36.35%、Methanediol浓度36.36%、Menthol(薄荷醇)浓度27.27%和Caffeine 浓度0.018%；基质混合物(balm mixture)为蜂蜡8g。整体的薄荷醇及相关薄荷成分总浓度为约20%。
对照药物2：按照美国专利申请号US202117511238A(发明名称：Treatment forDry Eyes)公开的最优处方和制备工艺，制备的对照药物2，详细如下：活性成分6g，由以下比例成分构成：Menthoxypropanediol浓度36.35%、Methanediol浓度36.36%、Menthol(薄荷醇)浓度27.27%和Caffeine (咖啡因)浓度0.018%；基质混合物(balm mixture)为蜂蜡4g。整体的薄荷醇及相关薄荷成分总浓度为约60%。
对照药物3：按照美国专利申请号US202117511238A(发明名称：Treatment forDry Eyes)公开的最优处方和制备工艺，制备的对照药物5，详细如下：活性成分0.6g，由以下比例成分构成：Menthoxypropanediol浓度36.35%、Methanediol浓度36.36%、Menthol(薄荷醇)浓度27.27%和Caffeine (咖啡因)浓度0.018%；基质混合物(balm mixture)为蜂蜡9.4g。整体的薄荷醇及相关薄荷成分总浓度为6%。
实施例2：薄荷醇皮肤用药物组合物促进泪液分泌的干眼患者试验。
1.实验目的
评价不同浓度薄荷醇的本发明药物组合物促进干眼患者泪液分泌有效性的量-效关系；同对照药物进行药效比较；考察本发明药物单次给药的皮肤刺激性。
2.实验设计
因本试验的薄荷醇皮肤用药物组合物，其所含成分薄荷醇、橄榄油和/或香精，已广泛用在药品和化妆品中，如在风油精中，薄荷醇的浓度为0.32g/g。因此，可以认为至少薄荷醇在0.32g/g(即32%)及低于这个浓度范围内的安全性是广为接受的，人皮肤用也是安全的。
3.实验方法
招募干眼症受试者，入选标准：(1)完全了解本试验研究并签写知情同意书；(2)年龄>18周岁，男女不限；(3)主诉有眼部干涩、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、眼红、视力波动等主观症状之一；(4)试验前一天，测定Schirmer泪液分泌，将Schirmer泪液分泌小于5mm/5min的受试者纳入试验。试验当天，要求所有受试者面部不化妆。开始试验时，受试者随机分为如下组别，8名/组，分别为：
空白药物组(即不含薄荷醇的空白橄榄油组)；
实验药物1组(实施例1中的实验药物1，即1%薄荷醇药物组)；
实验药物2组(实施例1中的实验药物2，即2%薄荷醇药物组)；
实验药物3组(实施例1中的实验药物3，即3%薄荷醇药物组)；
实验药物4组(实施例1中的实验药物4，即4%薄荷醇药物组)；
实验药物5组(实施例1中的实验药物5，即6%薄荷醇药物组)；
实验药物6组(实施例1中的实验药物6，即8%薄荷醇药物组)；
实验药物7组(实施例1中的实验药物7，即10%薄荷醇药物组)；
实验药物8组(实施例1中的实验药物8，即12%薄荷醇药物组)；
对照药物1组(实施例1中的对照药物1，含薄荷醇等活性成分20%)；
对照药物2组(实施例1中的对照药物2，含薄荷醇等活性成分60%)；
对照药物3组(实施例1中的对照药物5，含薄荷醇等活性成分6%)。
分组后，分别给予每名受试者距离下眼睑2cm-3cm处的皮肤，与眼处于水平方向，涂抹本发明药物组合物总质量约5mg/眼下皮肤处，每眼下涂抹面积约为2平方厘米。涂抹给药后，每名试验者记录眼部感受和涂抹部位的感受。将每组的受试者随机分为两小组，4名/小组，分别在涂抹后5min和30min，测定Schirmer泪液分泌。同时，在给药30min后让受试者对自己的顺应性进行评分。
Schirmer泪液分泌值是干眼患者治疗后眼睛舒适性的重要指标。临床上通常认为给药治疗后5min的Schirmer泪液分泌值能达到正常值(即Schirmer泪液分泌值>15mm)，给药治疗后30min的Schirmer泪液分泌值能>10mm，则患者眼睛治疗后有较好的舒适性。
评分标准如下：1分(无刺激性)；2分(稍微有刺激性但可以接受)；3分(有刺激性)；4分(强烈刺激，有烧灼感，但无疼痛感)；5分(刺激性强烈，有疼痛感)，平均分为1~2分(包括2分)为顺应性好，2分以下，分值越低，顺应性越好，平均分为2~5分(不包括2分)为顺应性差，分值越高顺应性越差。
4.实验结果
按照上述实验方法，测定所述给药一定时间后的Schirmer泪液分泌，检测结果如下表1所示。
表1 试验组泪液分泌值(*与试验前相比P<0.05)
根据表1所示具体各试验组泪液分泌值可知，本发明药物组合物在促进泪液分泌的药效方面，在1%~12%浓度范围内表现为浓度依赖性。1%和2%的本发明药物有较弱的促进泪液分泌作用，达不到临床治疗干眼舒适度的Schirmer泪液分泌值的要求。3%的本发明药物则即有显著的促进泪液分泌作用，可达到临床治疗干眼舒适度的Schirmer泪液分泌值的要求。随着浓度升高，促进泪液分泌作用增强，使用5min后浓度为8%的本发明药物即达到Schirmer泪液试纸测定的最大值30mm。但是当浓度达到12%时，虽然促进泪液分泌作用达到Schirmer泪液试纸测定的最大值30mm，但是表现出弱刺激性。
参见图1，为实验药物3组（3%薄荷醇药物组）的皮肤刺激性照片，照片未见用药部位皮肤发红；图2为实验药物7组（10%薄荷醇药物组）的皮肤刺激性照片，可见用药部位皮肤稍稍发红。图3为实验药物8组（12%薄荷醇药物组）的皮肤刺激性照片，可见用药部位皮肤明显发红。图4为对照药物1组（含薄荷醇等活性成分20%)的皮肤刺激性照片，图5为对照药物2组（含薄荷醇等活性成分60%)的皮肤刺激性照片，可看出高浓度薄荷醇刺激皮肤用药部位大面积发红并出现肿胀。这表明，浓度高于10%的薄荷醇对皮肤具有刺激性，且刺激性随浓度升高变得强烈。
考虑到干眼是一种慢性疾病，需要长时间的药物治疗，弱刺激性也会显著降低患者治疗的顺应性。因此，选至3%-10%浓度为本发明的合适药物浓度。
对照药物1组(实施例1中的对照药物1，含薄荷醇等活性成分20%)促进泪液分泌作用较弱，这可能是因为对照药物1是蜂蜡作为基质，作为固态型蜂蜡，在皮肤表面阻滞了皮肤吸收薄荷醇等活性药物成分，相比于各实验组，对照药物1组虽然浓度更高，但是活性更弱。而薄荷醇等活性成分具有挥发性，涂抹在眼周的蜡状物中的薄荷醇等活性成分挥发，熏得病人眼睛睁不开等极度不适，患者顺应性差。对照药物2组(实施例1中的对照药物2，含薄荷醇等活性成分60%)促进泪液分泌作用强，但是刺激性也及其明显。对照药物3组(实施例1中的对照药物3，含薄荷醇等活性成分6%)无刺激性，但是促进泪液分泌作用非常弱。
此外，对每组中受试者按照表2中受试者感受进行研究，通过观察皮肤和了解用药感受汇总受试者感受结果，具体实验结果如表2所示。
表2受试者具体感受结果(8名受试者/组)
由表2可知，薄荷醇皮肤用药物组合物在3%-10%浓度范围内可有效促进受试者的泪液分泌，无皮肤刺激性。当浓度为1%-2%时，促进受试者的泪液分泌作用不明显，当浓度达到12%，部分实验者表述有轻度皮肤刺激性，具体表现为皮肤微微发红。而对照药物1组促进泪液分泌作用较为弱且有弱的皮肤刺激性。对照药物2组则具有强烈的皮肤刺激性。与本发明浓度薄荷醇药物组合物相同浓度的对照药物3组，虽未见皮肤刺激性等表现，但是促进泪液分泌作用及其弱。这可能是因为对照药物1-3是蜂蜡作为基质，作为固态型蜂蜡，在皮肤表面阻滞了皮肤吸收薄荷醇等活性药物成分，相比于各实验组，对照药物1组虽然浓度更高，但是活性更弱。而薄荷醇等活性成分具有挥发性，涂抹在眼周的蜡状物中的薄荷醇等活性成分挥发，熏得病人眼睛睁不开等极度不适，患者顺应性差。
5.实验结论
本发明薄荷醇皮肤用药物组合物在3%-10%浓度范围内可有效促进受试者的泪液分泌，无皮肤刺激性。
实施例3：不同辅料配制的薄荷醇皮肤用药物组合物促进泪液分泌的干眼患者试验。
1.实验目的
评价不同辅料配制的薄荷醇的本发明药物组合物促进干眼患者泪液分泌有效性及其皮肤刺激性。
2.实验方法
招募干眼症受试者，入选标准：(1)完全了解本试验研究并签写知情同意书；(2)年龄>18周岁，男女不限；(3)主诉有眼部干涩、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、眼红、视力波动等主观症状之一；(4)试验前一天，测定Schirmer泪液分泌，将Schirmer泪液分泌小于5mm/5min的48名受试者纳入试验。试验当天，要求所有受试者面部不化妆。开始试验时，受试者随机分为6组，8名/组，即：
实验药物5组(实施例1中的实验药物5，即橄榄油配制的6%薄荷醇药物组)、
实验药物10组(实施例1中的实验药物10，即液体石蜡配制的6%薄荷醇药物组)、
实验药物13组(实施例1中的实验药物13，即茶籽油配制的6%薄荷醇药物组)、
实验药物15组(实施例1中的实验药物15，即C10-12异链烷烃配制的6%薄荷醇药物组)、
实验药物16组(实施例1中的实验药物16，即C13-14 配制的6%薄荷醇药物组)、
实验药物17组(实施例1中的实验药物17，即丙二醇配制的6%薄荷醇药物组)。
分组后，分别给予每名受试者距离下眼睑2cm-3cm处的皮肤，与眼处于水平方向，涂抹本发明药物组合物总质量约5mg/眼下皮肤处，每眼下涂抹面积约为2平方厘米。涂抹给药后，每名试验者记录眼部感受和涂抹部位的感受。将每组的受试者随机分为两小组，4名/小组，分别在涂抹后5min和30min，测定Schirmer泪液分泌。同时，在给药30min后让受试者对自己的顺应性进行评分。
评分标准如下：1分(无刺激性)；2分(稍微有刺激性但可以接受)；3分(有刺激性)；4分(强烈刺激，有烧灼感，但无疼痛感)；5分(刺激性强烈，有疼痛感)，平均分为1~2分(包括2分)为顺应性好，2分以下，分值越低，顺应性越好，平均分为2~5分(不包括2分)为顺应性差，分值越高顺应性越差。
3.实验结果
按照上述实验方法，测定所述给药一定时间后的Schirmer泪液分泌，检测结果发现本发明所筛选出来的不同辅料配制的薄荷醇皮肤用药物组合物均具有显著促进泪液分泌的作用，各组不同辅料配制的薄荷醇皮肤用药物组合物在使用5min和30min后测定的泪液分泌数值各组无显著性差异，各组顺应性亦无显著性差异。结果详见表3。
表3 试验组泪液分泌值(各组薄荷醇浓度均为6%)
4.实验结论
本发明所筛选出来的不同辅料配制的薄荷醇皮肤用药物组合物均具有显著促进泪液分泌的作用，适当浓度下各组促进泪液分泌的作用和刺激性均无显著性差异。
实施例4：薄荷醇皮肤用药物组合物不同涂抹部位促进泪液分泌的干眼患者试验。
1.实验目的：比较不同部位皮肤涂抹本发明药物组合物的疗效差异
2.实验设计
招募干眼症受试者，试验前一天，测定Schirmer泪液分泌，将Schirmer泪液分泌小于5mm的80名受试者纳入试验。开始试验时，8名/组，受试者随机分为如下组别：
空白药物组(即不含薄荷醇的空白橄榄油组)；
实验药物3组(实施例1中的实验药物3)上眼睑涂抹；
实验药物3组(实施例1中的实验药物3)下眼睑涂抹；
实验药物3组(实施例1中的实验药物3)鼻翼部位涂抹；
实验药物5组(实施例1中的实验药物5)上眼睑涂抹；
实验药物5组(实施例1中的实验药物5)下眼睑涂抹；
实验药物5组(实施例1中的实验药物5)鼻翼部位涂抹；
实验药物7组(实施例1中的实验药物7)上眼睑涂抹；
实验药物7组(实施例1中的实验药物7)下眼睑涂抹；
实验药物7组(实施例1中的实验药物7)鼻翼部位涂抹；
空白药物组同时涂抹在上眼睑、下眼睑和鼻翼部位。
分组后，分别给予每名受试者对应部位涂抹对应组别药物，涂抹5mg/处/测。涂抹给药后，每名试验者记录眼部感受和涂抹部位的感受。将每组的受试者随机分为两小组，4名/小组，分别在涂抹后5min和30min，测定Schirmer泪液分泌。
3.实验结果：
试验结果发现同一浓度药物，涂抹不同部位后效果分别为下眼睑强于上眼睑，上眼睑强于鼻翼部位；但即使是鼻翼部位给予三个浓度的本发明药物，也都能够显著促进受试者的泪液分泌。具体各试验组泪液分泌值详见表4。
表4 试验组泪液分泌值(*与试验前相比P<0.05)
4.实验结论：
同一浓度药物，涂抹不同部位后效果分别为下眼睑强于上眼睑，上眼睑强于鼻翼部位；但即使是鼻翼部位，给予10%的本发明药物，也都能够显著促进受试者的泪液分泌。
实施例5：薄荷醇皮肤用药物组合物闭眼状态下促进泪液分泌的干眼患者试验。
1.实验目的
干眼患者自愿参加的试验，通过闭眼状态下的实验，以确定本发明的薄荷醇皮肤用药物组合物是主要通过皮肤吸收发挥药效，还是主要因为薄荷醇的挥发，挥发的薄荷醇熏的眼睛睁不开等引起的刺激性流泪。
2.实验设计
招募干眼症受试者，试验前一天，测定Schirmer泪液分泌，将Schirmer泪液分泌小于5mm的16名受试者纳入试验。开始试验时，受试者随机分为4组，4名/组，分别为：
空白药物组(即不含薄荷醇的空白橄榄油组)；
实验药物3组(实施例1中的实验药物3)；
实验药物5组(实施例1中的实验药物5)；
实验药物7组(实施例1中的实验药物7)。
自粘型透明激光手术后防护透光单眼眼罩，用医用胶带将眼罩上的透气孔全部封堵。分组后，将每名受试者的双眼遮盖上眼罩，然后交代受试者即将涂抹药物时，开始轻轻闭眼，直到测定泪液分泌后才可睁开眼。受试者闭眼后，开始涂抹药物，涂抹药物时，分别给予每名受试者双眼下眼睑处涂抹对应组别药物，涂抹约5mg/处/测。多次反复交代受试者轻轻闭眼休息，不睁开眼。涂抹给药后，每名试验者在实验结束后记录眼部感受和涂抹部位的感受。将每组的受试者在涂抹后5min测定Schirmer泪液分泌。
3.实验结果
实验结果发现受试者眼部遮挡和闭眼条件下，本发明药物均能够显著促进受试者的泪液分泌，促进泪液分泌的量和实施例2和实施例3中对应浓度的本发明药物相比，无显著性差异。薄荷醇有一定的挥发性，本试验结果证明本发明药物并不是通过挥发的薄荷醇刺激眼表而达到促进泪液分泌。具体各试验组泪液分泌值详见表5。
4.实验结论
本发明药物并不是通过挥发的薄荷醇刺激眼表而达到促进泪液分泌，推测其主要通过皮肤吸收起到药效作用。
表5 试验组泪液分泌值(*与试验前相比P<0.05)
实施例6：薄荷醇皮肤用药物组合物与对照药物长期皮肤给药的安全性评价。
1.实验目的
利用小鼠动物实验，评价本发明的薄荷醇皮肤用药物组合物长期给药（28天）的安全性。
2.实验设计
将雌性C57BL/6小鼠随机分为5组，每组6只小鼠，即：
健康鼠对照组(给予空白橄榄油)；
实验药物7组(实施例1中的实验药物7)；
实验药物8组(实施例1中的实验药物8)；
对照药物1组(实施例1中的对照药物1)；
对照药物2组(实施例1中的对照药物2)。
每组对应的药物涂抹于小鼠下眼睑处约4mm的皮肤，每眼下眼睑处每次涂抹约5mg，健康对照组给予空白橄榄油，每天6次(8点、11点、13点、15点、17点、20点)，每眼下眼睑处每次涂抹约5mg。第28天最后一次给药后30min，检测观察各组小鼠涂抹部位的皮肤刺激性，并按皮肤刺激反应评分标准进行评分(评分标准见表6)。
3.实验结果
表 6皮肤刺激反应评分标准
健康对照小鼠经空白橄榄油涂抹于眼睑下方，连续涂抹28天后，未见皮肤有异常红肿等刺激性表现。实验药物7组(实施例1中的实验药物7，即10%薄荷醇药物组)小鼠在整个观察过程中也未见异常。实验药物8组(实施例1中的实验药物8，即12%薄荷醇药物组)小鼠在每次给药后，偶见小鼠前爪去抓涂抹药物处，但仅仅是表现为一过性的反应，未见小鼠连续抓挠，连续给药28天，涂抹部位稍微变红之外，未见其他异常。具体各组刺激性结果汇总见表7。
4.实验结论
10%的本发明药物无长期皮肤刺激性，12%的本发明药物长期使用有轻度皮肤刺激性，对照药物1组(实施例1中的对照药物1)长期使用有轻度皮肤刺激性，对照药物2组(实施例1中的对照药物2)长期使用有强皮肤刺激性。
表7小鼠长期给药刺激性评价
实施例7：薄荷醇皮肤用药物组合物促进泪液分泌的干眼症模型小鼠实验。
1.实验目的
利用小鼠动物实验，评价本发明的薄荷醇皮肤用药物组合物促进泪液分泌，治疗干眼症的有效性。
2.实验设计
（1）实验动物的分组建模及处理
将干燥应激环境箱设定为恒温(24±2℃)、恒湿(30±5%)、恒定风速(2.5±0.5km/s)。将雌性C57BL/6小鼠随机分为10组，每组6只小鼠，即：
健康鼠对照组(建模用生理盐水，治疗用空白橄榄油)；
空白组(建模后用不含薄荷醇的空白橄榄油组)；
实验药物3组(建模后用实施例1中的实验药物3)；
实验药物4组(建模后用实施例1中的实验药物4)；
实验药物5组(建模后用实施例1中的实验药物5)；
实验药物6组(建模后用实施例1中的实验药物6)；
实验药物7组(建模后用实施例1中的实验药物7)；
实验药物8组(建模后用实施例1中的实验药物8)；
对照药物1组(建模后用实施例1中的对照药物1)；
对照药物2组(建模后用实施例1中的对照药物2)。
健康鼠对照组中小鼠，每天4次(9点、12点、15点、18点)后肢皮下注射0.2mL生理盐水，并置于55%±10%相对湿度的正常环境中饲养5天，连续5天。除健康鼠对照组之外的其他组别小鼠，每天6次(8点、11点、13点、15点、17点、20点)，后肢皮下注射2.5mg/mL东莨菪碱溶液，每只每次0.2mL，并置于干燥应激环境中，连续5天。在建模同时，用每组对应的药物涂抹于小鼠下眼睑处约4mm的皮肤，每眼下眼睑处每次涂抹约5mg，健康对照组给予空白橄榄油，每天6次，每眼下眼睑处每次涂抹约5mg。第5天最后一次给药后30min，检测各组小鼠的各项指标及留取样本。
（2）泪液分泌测量
酚红棉线是检测泪液分泌的常用指标，通过酚红棉线变红的长短可以量化小鼠的泪液分泌情况。建模第五天时测量各组小鼠的泪液分泌情况。同一时间在气体麻醉的条件下，用眼科镊轻拉起小鼠下眼睑，将酚红棉线插入下结膜穹窿内侧，放置20秒后取出，用标尺测量出变红棉线的长度并记录。
（3）荧光素钠染色
采用角膜荧光素染色法观察角膜上皮屏障功能损伤情况。将小鼠用气体麻醉，然后将0.1 mL 0.25%荧光素钠染液局部应用于角膜。手动瞬目5次，用1mL注射器抽取1mL生理盐水冲洗，在裂隙显微镜钴蓝光下进行大体拍照。对于荧光素染色的分级，将角膜分为四个象限，分别进行评分。将4个分数相加，得出每只眼睛的最终成绩(最小值为0，最大值为16)。每个象限荧光素评分如下：无，0；轻度点状染色小于30个点，1；密集点状染色30个以上斑点，2；严重弥漫性染色，未见阳性斑块，3；荧光素阳性斑块，4。
3.实验结果
建模5天后，将荧光素钠滴在小鼠眼表，然后裂隙灯下用钴蓝光大体拍照，对照片进行临床评分。结果显示空白对照组的角膜荧光素评分升高(12.37±2.64 VS 0.57±0.21)，提示角膜上皮明显缺陷。然而与之相比，各实验药物治疗组在治疗5天后角膜荧光素着色评分显著下降(图6和图7)，泪液分泌量也显著增加(图8)。健康对照小鼠经空白的橄榄油涂抹于眼睑下方后，角膜上皮评分与实验开始前相比无差异。实验药物8组(实施例1中的实验药物8，即本发明的12%薄荷醇药物组)和对照药物1组(实施例1中的对照药物1，即含薄荷醇等活性成分20%组)小鼠给药后，偶见小鼠前爪去抓涂抹药物处，反映了该浓度薄荷醇对鼠下眼睑轻微的刺激性。对照药物2组(实施例1中的对照药物2，即含薄荷醇等活性成分60%组)小鼠给药后，即刻发现小鼠前爪去抓涂抹药物处，反映了该浓度薄荷醇对鼠下眼睑强烈的刺激性。
4.实验结论
本发明的薄荷醇皮肤用药物组合物3%-10%浓度范围内促进泪液分泌的干眼症模型小鼠实验，不引起小鼠的刺激性等不适反应。
实施例8：薄荷醇皮肤用药物组合物促进泪液分泌的机制研究。
1.实验目的
利用小鼠动物实验，揭示本发明的薄荷醇皮肤用药物组合物促进泪液分泌的机制。
2.实验设计
将雌性C57BL/6小鼠随机分为如下组别，每组6只小鼠，即：
健康鼠对照组；
健康鼠治疗组(实施例1中的实验药物5，即6%薄荷醇药物组)；
空白治疗组(即不含薄荷醇的空白橄榄油组)；
实验药物3组(实施例1中的实验药物3，即3%薄荷醇药物组)；
实验药物5组(实施例1中的实验药物5，即6%薄荷醇药物组)；
实验药物7组(实施例1中的实验药物7，即10%薄荷醇药物组)。
神经阻滞型小鼠建模原理：复方利多卡因和卡马西平是神经阻断剂，两者联合给药后阻滞眼周皮肤内的神经。神经阻滞后，泪液分泌较正常小鼠会减少。
健康鼠对照组鼠和健康鼠治疗组鼠每天1次(上午9点)腹腔注射0.2mL生理盐水，连续5天。其他组别鼠每天1次(上午9点)腹腔注射卡马西平，剂量为30mg/kg，并于每天2次(9点、18点)在眼周部位涂抹5%复方利多卡因乳膏(国药准字2063466，同方药业集团有限公司生产)，250mg/次，涂抹复方利多卡因的部位要包含涂抹薄荷醇皮肤用药物组合物的部位，且涂抹面积至少是两倍的涂抹薄荷醇皮肤用药物组合物的面积，每天连续5天。在实验的第四天，所有鼠测量泪液分泌量。在实验的第五天，第二次涂抹复方利多卡因后1h，用生理盐水打湿的棉棒轻轻擦拭涂抹复方利多卡因的部位，擦拭结束后15min，分别给予每组对应的实验药物，随机将每组鼠分为两小组，每小组4只鼠，给药后5min和30min，分别随机选一小组，酚红棉线测定小鼠的泪液分泌量。在实验的第五天，健康鼠对照组鼠涂抹空白橄榄油，健康鼠治疗组鼠涂抹实验药物5，其他组别鼠按照实验分组给药，然后随机将每组鼠分为两小组，每小组4只鼠，给药后5min和30min，分别随机选一小组，酚红棉线测定小鼠的泪液分泌量。
3.实验结果
实验结果如图9所示，健康对照小鼠经空白的橄榄油涂抹于眼睑下方后，泪液分泌无明显变化，而健康小鼠经药物5涂抹治疗后，泪液分泌显著增加。复方利多卡因和卡马西平是神经阻断剂，阻滞眼周皮肤内的神经，泪液分泌较正常小鼠减少，即使给予不同浓度的本发明药物，泪液分泌也无明显增加，说明本发明药物主要通过作用于面部神经而促进泪液分泌。
4.实验结论
本发明药物主要通过作用于面部神经而促进泪液分泌。
实施例9：薄荷醇皮肤用药物组合物促进自身泪液分泌与已上市常用药物的比较。
1.实验目的
通过小鼠实验，比较本发明的薄荷醇皮肤用药物组合物与上市的常用治疗干眼症药物的疗效差异。
2．实验设计
选择已上市的3个常用于干眼症治疗的药物，有0.3%玻璃酸钠滴眼液(商品名：爱丽)，0.4%聚乙二醇滴眼液(商品名：思然)，3%地夸磷索钠滴眼液(商品名：丽爱思)，作为对照药物。
将干燥应激环境箱设定为恒温(24±2℃)、恒湿(30±5%)、恒定风速(2.5±0.5km/s)。将雌性C57BL/6小鼠随机分为10组，每组6只小鼠，即：
健康鼠对照组；
空白组(即不含薄荷醇的空白橄榄油组)；
实验药物6组(实施例1中的实验药物6，即8%薄荷醇药物组)；
对照药物4组(0.3%玻璃酸钠滴眼液组)；
对照药物5组(0.4%聚乙二醇滴眼液)；
对照药物6组(3%地夸磷索钠滴眼液)。
健康鼠对照组鼠每天4次(9点、12点、15点、18点)后肢皮下注射0.2mL生理盐水，并置于55%±10%相对湿度的正常环境中饲养5天，连续5天。除健康鼠对照组之外的其他组别鼠，每天6次(8点、11点、13点、15点、17点、20点)，后肢皮下注射2.5mg/mL东莨菪碱溶液，每只每次0.2mL，并置于干燥应激环境中，连续5天。在建模同时，涂抹的药物抹于小鼠下眼睑处约4mm的皮肤，每眼下眼睑处每次涂抹约5mg。健康对照组给予空白橄榄油，每天4次，每眼下眼睑处每次涂抹约5mg。对照药物4组(0.3%玻璃酸钠滴眼液组)、对照药物5组(0.4%聚乙二醇滴眼液)、对照药物6组(3%地夸磷索钠滴眼液)则每天4次，每次滴眼约5μL(约5mg)。第5天最后一次给药后30min检测各组小鼠的泪液分泌测量和角膜的荧光素着色，2h和4h检测各组小鼠的泪液分泌测量。
3.实验结果
结果显示空白对照组的角膜荧光素评分升高，提示角膜上皮明显缺陷。然而与之相比，各实验药物治疗组和对照药物组在治疗5天后角膜无明显的缺损，荧光素着色评分显著下降(图10和图11)。在泪液分泌量(图12)，实验药物1组给药后30min、2h、4h三个时间点测定泪液分泌值呈现为随着时间延长，泪液分泌量呈下降趋势，但是相较于空白治疗组，泪液分泌量显著增加，说明本发明药物具有刺激促进干眼症模型小鼠泪液功能一定程度恢复的作用。而三个对照药物在给药后的三个时间点泪液分泌无显著增加，说明三个对照药物对干眼症小鼠自身泪液分泌功能恢复作用不显著，其治疗干眼症主要是起到一个外源性液体的补充作用，滴眼后，眼表在外源性液体补充下，测得的眼表泪液(严格意义上，应是外源性滴加的滴眼液)增加，但是随着时间延长，外源性滴加的滴眼液在眼表流失，眼表又开始“干涩”。这个实验说明本发明的药物与现有的人工泪液型滴眼液治疗干眼症是两个不同治疗机制，本发明的药物治疗效果更为显著。
4. 实验结论
本发明的药物与现有的人工泪液型滴眼液治疗干眼症是不同的治疗机制，本发明的药物治疗效果更为显著。本发明药物具有刺激促进干眼症模型小鼠泪液功能一定程度恢复的作用，而临床上广泛使用的3种药物无此作用。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (5)

1.低浓度薄荷醇作为唯一有效成分在制备治疗干眼症的经皮给药药物组合物中的应用，所述药物组合物中含有作为唯一有效成分的低浓度薄荷醇和溶解薄荷醇的药学可接受的辅料，所述薄荷醇的质量浓度为3%-10%；所述药学可接受的辅料选自液体石蜡、植物油、碳原子数小于20的异链烷烃、丙二醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述薄荷醇是天然薄荷醇或合成薄荷醇。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的香精成分，所述香精成分为草莓香精、樱桃香精、麝香草酚、香草醛、玫瑰精油、洋甘菊精油和薰衣草精油中至少一种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：植物油为茶树油、橄榄油、大豆油、椰子油、葵花籽油、玉米油、鳄梨油、乳木果油、葡萄籽油、杏仁油和荷荷巴油中至少一种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物用于两眼眼周皮肤，或者用于两侧鼻翼和鼻唇沟处皮肤。
CN202311621663.0A 2023-11-30 2023-11-30 一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物 Active CN117298073B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311621663.0A CN117298073B (zh) 2023-11-30 2023-11-30 一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311621663.0A CN117298073B (zh) 2023-11-30 2023-11-30 一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN117298073A CN117298073A (zh) 2023-12-29
CN117298073B true CN117298073B (zh) 2024-02-20

Family

ID=89297653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311621663.0A Active CN117298073B (zh) 2023-11-30 2023-11-30 一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117298073B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009013136A (ja) * 2007-07-06 2009-01-22 Rohto Pharmaceut Co Ltd 水性医薬組成物
WO2017125634A1 (es) * 2016-01-19 2017-07-27 Universidad Miguel Hernandez De Elche Compuestos agonistas del receptor trpm8 y sus aplicaciones
CN115154483A (zh) * 2022-08-04 2022-10-11 首都医科大学附属北京朝阳医院 含玻璃酸钠和外泌体的眼科药物组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11103464B2 (en) * 2013-11-29 2021-08-31 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous composition for ophthalmological use or otolaryngological use
WO2018035469A1 (en) * 2016-08-19 2018-02-22 Akrivista, LLC Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye
US20220126077A1 (en) * 2020-10-26 2022-04-28 Christopher Green Treatment for Dry Eyes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009013136A (ja) * 2007-07-06 2009-01-22 Rohto Pharmaceut Co Ltd 水性医薬組成物
WO2017125634A1 (es) * 2016-01-19 2017-07-27 Universidad Miguel Hernandez De Elche Compuestos agonistas del receptor trpm8 y sus aplicaciones
CN115154483A (zh) * 2022-08-04 2022-10-11 首都医科大学附属北京朝阳医院 含玻璃酸钠和外泌体的眼科药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Menthol Activation of Corneal Cool Cells Induces TRPM8-Mediated Lacrimation but Not Nociceptive Responses inRodents;Ashlee Robbins et al.;Investigative Ophthalmology & Visual Science;第53卷(第11期);第7034-7042页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN117298073A (zh) 2023-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9925201B2 (en) Compositions and treatment for eye diseases and disorders
US6919348B2 (en) Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith
JP7012075B2 (ja) 眼瞼炎の治療に使用するための医薬組成物
AU651089B2 (en) Treatment of sinus headache
CA2635603C (en) Treatment of xerostomia
EP0506658B1 (en) Compositions and method for treating painful, inflammatory or allergic disorders
DE60315258T2 (de) Behandlung von nicht-schmerzhaften blasenstörungen mit modulatoren der alpha-2-delta-untereinheit des calciumkanals
CN111544390A (zh) 治疗睑板腺功能障碍和/或过敏性结膜炎的中药制剂及超声雾化和纳米喷雾制剂和制备方法
US20110097425A1 (en) Methods of Treating Epiphora
CN111939229A (zh) 一种抗视疲劳、干眼及治疗假性近视的组合物及制备方法
JP2023544652A (ja) 視力障害性眼疾患の治療または予防におけるペネヒクリジンの使用
CN110179843B (zh) 一种治疗非变应性鼻炎的外用药物组合物
CN117298073B (zh) 一种用于治疗干眼症的经皮给药的药物组合物
CN114096244A (zh) 治疗眼病
CN106420454A (zh) 用于缓解干眼症和视疲劳的组合物及其制备方法和用途以及走珠施用器
CN117883380A (zh) 一种用于治疗干眼症的经皮给药的乳剂
CN116867496A (zh) 神经性致敏障碍治疗
KR100301263B1 (ko) 피부외용 남성 성기능장애 치료제 및 그의 제조방법
CN116196345B (zh) 一种用于眼部功能改善的组合物及其应用
CN111110595B (zh) 一种植物蛋白乳膏、制备方法及其应用
US20120039927A1 (en) Use of extracts of pezizaceae in the prevention and/or treatment of senile cataracts
TWI632913B (zh) 用於眼部疾病或異常之組合物及其治療方法
CN105214092B (zh) 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂及其组合物及药物用途
Agent PrJAMP-KETOTIFEN
CN114767630A (zh) 一种治疗变应性鼻炎的药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant