JPH06345763A - ロラカルベフ二水和物をロラカルベフ一水和物に変換する方法 - Google Patents
ロラカルベフ二水和物をロラカルベフ一水和物に変換する方法Info
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- JPH06345763A JPH06345763A JP6122283A JP12228394A JPH06345763A JP H06345763 A JPH06345763 A JP H06345763A JP 6122283 A JP6122283 A JP 6122283A JP 12228394 A JP12228394 A JP 12228394A JP H06345763 A JPH06345763 A JP H06345763A
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ロラカルベフの結晶性一水和物を製造するた
めの新規方法を提供する。 【構成】 ロラカルベフの結晶性二水和物型を約５０℃
〜約６５℃の温度および約６０％〜１００％の相対湿度
にさらすと一水和物が得られる。
めの新規方法を提供する。 【構成】 ロラカルベフの結晶性二水和物型を約５０℃
〜約６５℃の温度および約６０％〜１００％の相対湿度
にさらすと一水和物が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は結晶性ロラカルベフ（lo
racarbef）一水和物を製造する方法に関する。
racarbef）一水和物を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来技術とその課題】式（Ｉ）：
【化２】 で示されるβ−ラクタム抗生物質はロラカルベフとして
知られている強力な経口活性抗生物質である。この抗生
物質については、例えば、Hashimotoらが米国特許第４
３３５２１１号（１９８２年６月１５日発行）に記述し
ている。
知られている強力な経口活性抗生物質である。この抗生
物質については、例えば、Hashimotoらが米国特許第４
３３５２１１号（１９８２年６月１５日発行）に記述し
ている。
【０００３】上記化合物は、欧州特許公開０３１１３６
６（公開日：１９８９年４月１２日）に開示されている
結晶性一水和物型を含む様々な形態があることが知られ
ている。この化合物の他の既知の溶媒和物型はEckrich
らの米国特許第４９７７２５７に開示されている。ロラ
カルベフの結晶性二水和物型は、欧州特許公開０３６９
６８６（公開日：１９９０年５月２３日）に開示されて
いる。このＥＰＯ出願に述べられているように、結晶性
一水和物は、最初に二水和物を水に懸濁し、そして酸を
加えて溶液化した後に塩基でpＨを調節するか、または
塩基を加えた後に酸を加えることによって製造すること
ができる。
６（公開日：１９８９年４月１２日）に開示されている
結晶性一水和物型を含む様々な形態があることが知られ
ている。この化合物の他の既知の溶媒和物型はEckrich
らの米国特許第４９７７２５７に開示されている。ロラ
カルベフの結晶性二水和物型は、欧州特許公開０３６９
６８６（公開日：１９９０年５月２３日）に開示されて
いる。このＥＰＯ出願に述べられているように、結晶性
一水和物は、最初に二水和物を水に懸濁し、そして酸を
加えて溶液化した後に塩基でpＨを調節するか、または
塩基を加えた後に酸を加えることによって製造すること
ができる。
【０００４】ロラカルベフ結晶性一水和物は細かい「毛
髪様」結晶であり、そのため濾過が非常に遅いことが既
にわかっている。この一水和物を濾過すると、結晶がフ
ィルター媒質上にマットを形成する傾向があり、これが
フィルター上のケーキを脱水する能力を妨げたり減少さ
せるので、必要な洗液量が増すことになる。ロラカルベ
フ一水和物は比較的水に溶解するので（約１０mg/m
l）、そのように洗液が増加すれば収率損失が起きる。
全体の濾過時間は当然、洗液量の増加と共に増す。
髪様」結晶であり、そのため濾過が非常に遅いことが既
にわかっている。この一水和物を濾過すると、結晶がフ
ィルター媒質上にマットを形成する傾向があり、これが
フィルター上のケーキを脱水する能力を妨げたり減少さ
せるので、必要な洗液量が増すことになる。ロラカルベ
フ一水和物は比較的水に溶解するので（約１０mg/m
l）、そのように洗液が増加すれば収率損失が起きる。
全体の濾過時間は当然、洗液量の増加と共に増す。
【０００５】上記困難に照らして必要とされるのは、も
っと効率良く、すなわち、結晶性一水和物の濾過を必要
とせずに、結晶性ロラカルベフ一水和物を製造する方法
を開発することである。
っと効率良く、すなわち、結晶性一水和物の濾過を必要
とせずに、結晶性ロラカルベフ一水和物を製造する方法
を開発することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化３】 で示される化合物の結晶性一水和物型の製造方法であっ
て、式（Ｉ）で示される化合物の結晶性二水和物型を約
５０℃〜約６５℃の温度および約６０％〜約１００％の
相対湿度にさらすことからなる方法を提供するものであ
る。
て、式（Ｉ）で示される化合物の結晶性二水和物型を約
５０℃〜約６５℃の温度および約６０％〜約１００％の
相対湿度にさらすことからなる方法を提供するものであ
る。
【０００７】ロラカルベフ二水和物は板状で存在し、従
って、ロラカルベフの結晶性一水和物型よりもずっと濾
過が速い。実験により、この濾過の速さは一水和物の濾
過の速さの２０倍にもなり得ることが示されている。高
温のみを用いて、二水和物を湿ったケーキまたは乾燥し
た固形状の一水和物に変換する試みがなされてきた。し
かし、この方法は成功しないことが判明した。
って、ロラカルベフの結晶性一水和物型よりもずっと濾
過が速い。実験により、この濾過の速さは一水和物の濾
過の速さの２０倍にもなり得ることが示されている。高
温のみを用いて、二水和物を湿ったケーキまたは乾燥し
た固形状の一水和物に変換する試みがなされてきた。し
かし、この方法は成功しないことが判明した。
【０００８】高温と共に高相対湿度を用いることによ
り、二水和物から一水和物への固形状変換が引き起こさ
れることが発見された。この発見により、濾過によって
一水和物を分離する必要のない方法が得られることとな
った。というのは、一水和物は容易に濾過される二水和
物を形成することによって分離でき、この二水和物は一
水和物への固形状変換をなし得るからである。また、前
記のように酸や塩基を用いて溶液から一水和物を結晶化
する必要もない。
り、二水和物から一水和物への固形状変換が引き起こさ
れることが発見された。この発見により、濾過によって
一水和物を分離する必要のない方法が得られることとな
った。というのは、一水和物は容易に濾過される二水和
物を形成することによって分離でき、この二水和物は一
水和物への固形状変換をなし得るからである。また、前
記のように酸や塩基を用いて溶液から一水和物を結晶化
する必要もない。
【０００９】二水和物から一水和物への固形状変換は、
約５０℃〜約６５℃の高温および約６０％〜１００％の
高相対湿度の環境下で起こる。ロラカルベフの他の形態
をそのような方法に用いたところ、驚くべきことに二水
和物が一水和物にのみ変換することが判明した。ビス
（ＤＭＦ）溶媒和物やエタノール溶媒和物のような他の
溶媒和物型を温度と相対湿度の様々な組み合せにさらし
たところ、非一水和物型あるいは形態の混ざり合ったも
のに変換した。従って、本発明はまた、二水和物結晶型
を専ら一水和物型に変換する方法を提供するものであ
る。
約５０℃〜約６５℃の高温および約６０％〜１００％の
高相対湿度の環境下で起こる。ロラカルベフの他の形態
をそのような方法に用いたところ、驚くべきことに二水
和物が一水和物にのみ変換することが判明した。ビス
（ＤＭＦ）溶媒和物やエタノール溶媒和物のような他の
溶媒和物型を温度と相対湿度の様々な組み合せにさらし
たところ、非一水和物型あるいは形態の混ざり合ったも
のに変換した。従って、本発明はまた、二水和物結晶型
を専ら一水和物型に変換する方法を提供するものであ
る。
【００１０】二水和物は、先に引用した欧州特許公開３
６９６８６に記述されているような既知の方法によって
製造することができる。二水和物は湿ったケーキであっ
ても乾燥した粉末の形態であってもよい。二水和物を覆
いのない容器に入れ、次に約５０℃〜約６５℃の温度
で、相対湿度６０−１００％を有する湿度調節室に入れ
る。好ましい湿度範囲は約８０％〜約９０％、好ましい
温度範囲は約５０℃〜約６０℃である。二水和物をこの
ような状態に数時間置く。ある実験で、温度６０℃、相
対湿度９０％で、８時間以内に一水和物への変換が起き
たことがわかった。この変換は顕微鏡観察によって監視
することができ、この物質が一水和物へ変換したことが
顕微鏡によって認められたとき、組成を確定するために
試料を取り出しカールフィッシャーおよびＸ線回折パタ
ーン分析にかけることができる。この変換は、溶解後に
再結晶したのではなく固体から固体への変換であると考
えられる。このことは、湿気のある環境において水の正
味の損失があるので驚くべきことである。
６９６８６に記述されているような既知の方法によって
製造することができる。二水和物は湿ったケーキであっ
ても乾燥した粉末の形態であってもよい。二水和物を覆
いのない容器に入れ、次に約５０℃〜約６５℃の温度
で、相対湿度６０−１００％を有する湿度調節室に入れ
る。好ましい湿度範囲は約８０％〜約９０％、好ましい
温度範囲は約５０℃〜約６０℃である。二水和物をこの
ような状態に数時間置く。ある実験で、温度６０℃、相
対湿度９０％で、８時間以内に一水和物への変換が起き
たことがわかった。この変換は顕微鏡観察によって監視
することができ、この物質が一水和物へ変換したことが
顕微鏡によって認められたとき、組成を確定するために
試料を取り出しカールフィッシャーおよびＸ線回折パタ
ーン分析にかけることができる。この変換は、溶解後に
再結晶したのではなく固体から固体への変換であると考
えられる。このことは、湿気のある環境において水の正
味の損失があるので驚くべきことである。
【００１１】顕微鏡観察によると、変換の間、二水和物
の板状から一水和物の針状への変化が見られた。カール
フィッシャー値は、二水和物から一水和物へ変化するの
と同時に９％から５％に変化した。得られた物質のＸ線
回折パターンは、一水和物の標準パターンと一致した。
また、新たなピークは見られず、従って二水和物が一水
和物にのみ変換することがわかる。
の板状から一水和物の針状への変化が見られた。カール
フィッシャー値は、二水和物から一水和物へ変化するの
と同時に９％から５％に変化した。得られた物質のＸ線
回折パターンは、一水和物の標準パターンと一致した。
また、新たなピークは見られず、従って二水和物が一水
和物にのみ変換することがわかる。
【００１２】
【実施例】実施例１ ロラカルベフ二水和物（５ｇ，開始時ＫＦ＝９.３％）
をペトリ皿に入れ、次いで相対湿度６０％、２０℃の湿
度室に入れた。この状態で２４時間置き、顕微鏡観察に
より監視した。変化が認められなかったので、温度を１
０℃上げて再び２４時間置いた。温度が６０℃に達する
までこの方法を繰り返した。温度が５０℃に達して初め
て一水和物の生成は起こり、６０℃に達するとさらに多
くの一水和物が見られた。Ｘ線パターンは、５０℃では
二水和物がほとんど残っているが、６０℃では微量の二
水和物を残し大部分が一水和物であることを示した。Ｋ
Ｆ分析は、この物質が６０℃に保たれた後に水の含有量
が減少していることを示した。
をペトリ皿に入れ、次いで相対湿度６０％、２０℃の湿
度室に入れた。この状態で２４時間置き、顕微鏡観察に
より監視した。変化が認められなかったので、温度を１
０℃上げて再び２４時間置いた。温度が６０℃に達する
までこの方法を繰り返した。温度が５０℃に達して初め
て一水和物の生成は起こり、６０℃に達するとさらに多
くの一水和物が見られた。Ｘ線パターンは、５０℃では
二水和物がほとんど残っているが、６０℃では微量の二
水和物を残し大部分が一水和物であることを示した。Ｋ
Ｆ分析は、この物質が６０℃に保たれた後に水の含有量
が減少していることを示した。
【００１３】実施例２ ロラカルベフ二水和物（３ｇ）をペトリ皿に入れ、この
蓋のない容器を６０℃、相対湿度８０％の湿度室に入れ
た。２時間後この物質を顕微鏡で見たところ大部分が一
水和物のように見えた。Ｘ線パターンは変換を示し、少
量の二水和物を残しほとんどが一水和物であることを示
した。
蓋のない容器を６０℃、相対湿度８０％の湿度室に入れ
た。２時間後この物質を顕微鏡で見たところ大部分が一
水和物のように見えた。Ｘ線パターンは変換を示し、少
量の二水和物を残しほとんどが一水和物であることを示
した。
【００１４】実施例３ ロラカルベフ二水和物（５ｇ，開始時ＫＦ＝８.７％）
をペトリ皿に入れ、次に６０℃、相対湿度８０％の湿度
室に入れた。変換を顕微鏡観察により監視したところ、
７２時間後、物質は主に一水和物であると思われた。こ
の生成物はＫＦ＝５.５％、関連物質の総量が０.５１
％、力価は９６.５％であった。Ｘ線パターンにより、
この物質が一水和物であることを確認した。
をペトリ皿に入れ、次に６０℃、相対湿度８０％の湿度
室に入れた。変換を顕微鏡観察により監視したところ、
７２時間後、物質は主に一水和物であると思われた。こ
の生成物はＫＦ＝５.５％、関連物質の総量が０.５１
％、力価は９６.５％であった。Ｘ線パターンにより、
この物質が一水和物であることを確認した。
【００１５】実施例４ ５００mlの一首ガラスパー（Parr）ボトルにゴムのスト
ッパーと同軸を有する２本の管を取り付けた。この管
は、水蒸気と飽和した窒素を供給および除去するための
ボトル内部への通路となる。各々の管の端は封じ、管の
壁に１つの穴をあけた。この穴は、これらの導管内で水
蒸気がいくらかでも凝縮した場合に、水を除去する容積
を提供する。ロラカルベフ二水和物（約０.７５ｇ）を
パーボトルの底に均等に分散させ、このボトルにきつく
栓をした。このパーボトルを次に、水を満たした４リッ
トルの樹脂フラスコに沈めた。この樹脂フラスコに加熱
覆いと温度制御装置を取り付けて、６５℃に設定した。
更に、焼結した金属フリットを通して制御率１００sccm
/分で、乾燥窒素を上記の水に通した。これは、その水
および沈められたパーボトルの温度での水蒸気で飽和し
た窒素流を供給した。窒素１００sccm/分がパーボトル
を通り抜けて排出せざるを得ないように、樹脂フラスコ
とパーボトルの管に封をし連結した。パーボトルに入れ
た二水和物の分析結果は、ＫＦ滴定によるとＨ2Ｏが８.
９重量％であった。光学顕微鏡による観察では、二水和
物結晶型に特有の板状晶らしさを示した。６５℃および
水蒸気で飽和した窒素１００sccm/分（相対湿度１００
％）に二水和物を７０時間さらした後、パーボトル内の
物質を取り出した。光学顕微鏡で見たところ、一水和物
結晶型に特有の針状晶らしさを示した。ＫＦ滴定によ
り、この結晶がＨ2Ｏ５.５重量％であることがわかっ
た。
ッパーと同軸を有する２本の管を取り付けた。この管
は、水蒸気と飽和した窒素を供給および除去するための
ボトル内部への通路となる。各々の管の端は封じ、管の
壁に１つの穴をあけた。この穴は、これらの導管内で水
蒸気がいくらかでも凝縮した場合に、水を除去する容積
を提供する。ロラカルベフ二水和物（約０.７５ｇ）を
パーボトルの底に均等に分散させ、このボトルにきつく
栓をした。このパーボトルを次に、水を満たした４リッ
トルの樹脂フラスコに沈めた。この樹脂フラスコに加熱
覆いと温度制御装置を取り付けて、６５℃に設定した。
更に、焼結した金属フリットを通して制御率１００sccm
/分で、乾燥窒素を上記の水に通した。これは、その水
および沈められたパーボトルの温度での水蒸気で飽和し
た窒素流を供給した。窒素１００sccm/分がパーボトル
を通り抜けて排出せざるを得ないように、樹脂フラスコ
とパーボトルの管に封をし連結した。パーボトルに入れ
た二水和物の分析結果は、ＫＦ滴定によるとＨ2Ｏが８.
９重量％であった。光学顕微鏡による観察では、二水和
物結晶型に特有の板状晶らしさを示した。６５℃および
水蒸気で飽和した窒素１００sccm/分（相対湿度１００
％）に二水和物を７０時間さらした後、パーボトル内の
物質を取り出した。光学顕微鏡で見たところ、一水和物
結晶型に特有の針状晶らしさを示した。ＫＦ滴定によ
り、この結晶がＨ2Ｏ５.５重量％であることがわかっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリン・エッカート・ストロウズ アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、サンダルウッド・ドライ ブ7077番
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物の結晶性一水和物型を製造する方法で
あって、式（Ｉ）で示される化合物の結晶性二水和物型
を約５０℃〜約６５℃の温度および約６０％〜約１００
％の相対湿度にさらすことからなる方法。 - 【請求項２】 該相対湿度が約８０％〜約９０％である
請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 該温度が約５０℃〜約６０℃である請求
項２に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US071550 | 1993-06-04 | ||
| US08/071,550 US5374719A (en) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345763A true JPH06345763A (ja) | 1994-12-20 |
| JP3442479B2 JP3442479B2 (ja) | 2003-09-02 |
Family
ID=22102051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12228394A Expired - Fee Related JP3442479B2 (ja) | 1993-06-04 | 1994-06-03 | ロラカルベフ二水和物をロラカルベフ一水和物に変換する方法 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5374719A (ja) |
| EP (1) | EP0627430B1 (ja) |
| JP (1) | JP3442479B2 (ja) |
| KR (1) | KR100311699B1 (ja) |
| CN (1) | CN1042424C (ja) |
| AT (1) | ATE146472T1 (ja) |
| AU (1) | AU678000B2 (ja) |
| BR (1) | BR9402149A (ja) |
| CA (1) | CA2125001C (ja) |
| CO (1) | CO4230100A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ283468B6 (ja) |
| DE (1) | DE69401163T2 (ja) |
| DK (1) | DK0627430T3 (ja) |
| ES (1) | ES2097002T3 (ja) |
| FI (1) | FI108132B (ja) |
| GR (1) | GR3022111T3 (ja) |
| HU (1) | HU217066B (ja) |
| IL (1) | IL109871A (ja) |
| MY (1) | MY110724A (ja) |
| NO (1) | NO306302B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ260653A (ja) |
| PE (1) | PE13195A1 (ja) |
| PH (1) | PH30304A (ja) |
| PL (1) | PL174539B1 (ja) |
| RU (1) | RU2124013C1 (ja) |
| TW (1) | TW252980B (ja) |
| UA (1) | UA27812C2 (ja) |
| YU (1) | YU33394A (ja) |
| ZA (1) | ZA943827B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US5580977A (en) * | 1995-03-01 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing loracarbef monohydrate |
| US20070225285A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3531481A (en) * | 1969-04-21 | 1970-09-29 | Lilly Co Eli | Method for manufacture of crystalline cephalosporin |
| US3502663A (en) * | 1969-04-21 | 1970-03-24 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalosporin,method for its manufacture |
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