JP2003528094A5

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Publication number: JP2003528094A5
Application number: JP2001568925A
Authority: JP
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2011-12-01
Anticipated expiration: 2021-03-22

Description

【０００９】
上述した二つの精製方法は、様々な種類の粗製ラクチドを処理すること、及びかなり良
好な条件下でポリラクチド（ＰＬＡ）への重合を可能にする約９９％の純度を得ることを
可能にした。しかしながら、これらの方法は、開環による収率の大きな減少、ラクチド環
の化学的なラセミ化及び／又は熱的なラセミ化、若しくは、溶媒純化手段と一体となった
貯蔵や処理のために必要とされる高額な投資費用や実施費用のいずれかを伴った。

【００１５】
定量的で選択的な工程は、以下の作業の結合によって確保される。
（ａ）は、大きな結晶の形成及びプロトン性不純物の液相への移行を促進するための、水
性媒体におけるラクチドの制御された抽出晶析
（ｂ）はラクチド及び液相の遠心分離又は他の分離（洗浄有り又は無し）
（ｃ）は得られたウエットケーキの固相又は液相乾燥
（ｄ）は溶融媒体における１又はそれ以上の再結晶

【００２０】
この工程は、本質的に以下のステップから構成される。
（ａ）制御された抽出晶析
これは、水を加えることによる、液相におけるプロトン性不純物の濃度の水性媒体中に
おける、量的、選択的及び制御されたラクチドの結晶化である。

【００２１】
遠心分離（ｂ）のステップと乾燥（ｃ）のステップの結合は、溶融媒体（ｄ）における
再結晶による最終的な、効果的でしかも有利な精製のために十分な選択性（ＬＤ含有する
。）の混合物を与える予備精製から構成される。水の添加を考慮に入れない場合、高い選
択性は、９０％以上、好ましくは９５％以上のＬＤ含有量を与える。

【００２２】
水による抽出の工程の存在に関連して、ここで、メソ−ＬＤの大部分は、環の加水分解
によって取り除かれることはない。しかし、形成された結晶の形状は制御されて、相分離
はラクチド（固相）と不純物（液相）の間で引き起こされ、そして溶性のプロトン性不純
物の抽出が促進される。メソ−ＬＤ含有量の減少は、完全に避けることはできない。この
工程の最後のステップは、ラクチドとメソ−ＬＤの有効で立体特異的な分離を可能にする
。ゆえに、開環によって後者の加水分解を避けるために必要とされる。確かな応用のため
に、メソ−ＬＤの回収及びＰＬＡのためのその使用は、主要な長所を構成する。

【００２３】
この工程は、不純物を乳酸からラクチドの生成に再利用することを、結晶の形状を制御
することを、プロトン性不純物の効果的な水性抽出を、そして、化学的又は熱的なラクチ
ドの開環による収率の低下を防ぐために非常に穏やかな反応条件を可能にする。

【００２４】
ラセミ化及びエネルギー支出を減少するように、並びに工程の生産性を高めるように抽
出を開始及び完了するために、本発明は、混合物（粗製ラクチド＋抽出に用いた水）の最
初と最後の温度はそれぞれ１００℃及び５０℃を超えないことを、好ましくは９０℃以下
及び３５℃以下、より好ましくは８０℃以下及び２５℃以下、滞留時間は１〜９０分間、
好ましくは１〜６０分間であることを推奨する。

【００２５】
しかしながら、水の不適切な量の長所は、転位、効果的な抽出又は結晶化の制御の問題
を引き起こす。これは、水の量があまりにも多いと、メソ−ＬＤの加水分解だけでなく、
開環（かなり収率に影響する）によるラクチドの加水分解を可能にするからである。よく
知られた抽出工程では、この分解は、混合物の温度の非常に急激な低下、及び固化によっ
て遅延され、この急激な温度低下は、混合物内の非常に重要な核形成を引き起こす。これ
は、プロトン性不純物（出発物質の純度は、既に相対的に高い）の水性抽出ではなく結晶
の形式で存在するメソ−ＬＤの選択的な加水分解に向けられる既知の抽出工程への損失で
ない。対照的に、発明に関する限り、核形成および結晶の成長は、抽出の効率を低下する
凝固を防ぐために制御されなければならない。温度低下は、結晶の表面から取り除くこと
が非常に困難な不純物(乳酸あるいは乳酸オリゴマーのような)の粘性の上昇を引き起こし
、水で溶媒和することが困難なブロックの形成をさらに引き起こす。

【００２６】
さらに、凝固は結晶の形状の制御を妨げ、これは層状の構造を成長させることができな
い。本発明に従う包接も閉鎖も伴わないこれらの結晶は、より高い純度、安定性及び可操
作度である。

【００２７】
メソ−ＬＤの加水分解を促進しないために、本発明では、出発混合物に加えられた水の
濃度は、０〜４０％、好ましくは０〜３０％、より好ましくは０〜２０％である。粗製ラ
クチドの各ラクチド組成に対応する特定の結晶化温度が存在するので、ラクチドの分解は
そのときはるかに遅く、温度および結晶化のより好ましい制御を可能にする。第一段階で
は、混合物は、この温度より、１０℃、好ましくは５℃、そしてより好ましくは２℃より
低い状態に至らされ、そして、１〜４５分、好ましくは１〜３０分、そしてより好ましく
は１〜１５分、このままの状態に維持される。本発明の1つのアプローチは、混合の後に
、加えられる水の温度に、望まれる一定温度に相当するその温度を課すことにある。本発
明の第二のアプローチは、純粋なラクチド（連続的なシード添加）の結晶の結晶化を開始
することにある。

【００２８】
第一のステップの次の段階において、結晶の連続的な成長を刺激し、かつ収率を向上す
るために、混合物の温度はゆっくりと低下される。結晶化手順のこの制御は、徐々に液相
に不純物を押し込め、また、包接なしで層状の構造を有する結晶が形成される。得られた
結晶の形状は、分離（ｂ）及び乾燥（ｃ）の二つのステップの効率性を大幅に増加させる
。他方、１％に近づいた水含有量で、ラクチド結晶の化学的安定性は、混合物の凝固によ
って得られたもののよりも増加される。

【００３７】
遠心分離は望ましいものである。つまり、ステップ（ａ）で生成された結晶体の好まし
い形状ゆえにとても敏速である。更にケーキの乾燥は、生成物の扱いを容易にする。その
上、結晶体の化学的安定性は、開環による収率の損失を防ぐ。

【００４８】
第二の技術は、ステップ（ｂ）からウエットケーキを液化すること、及び乾燥ガス流の
パージや散布によって水（自由＋結合）を取り込むことを奨励する。第一技術のように、
ラクチドの化学的安定性を確実にするために、乾燥温度は液体結晶形中のウエットラクチ
ドに維持するために要求される最小に近づけられる。湿性液体からの水や溶剤の抽出を奨
励する熟練技術者に知られているいかなる乾燥工程及び技術も、本発明において予想され
る。つまり、ガス浄化カラム（ストリッピング）、薄膜乾燥器、分子ふるい、などである
。

Claims

以下のステップからなることを特徴とする、プロトン性不純物を含む粗製ラクチドから乳酸の二量体環状エステルを精製する工程であって、
前記粗製ラクチドは、乳酸及び／又は乳酸エステル及びそれぞれのオリゴマー、水及び／又はアルコール、及びラクチドのジアステレオ異性体又はこれらの混合物、の混合物を含み、
前記乳酸の二量体環状エステルは、Ｌ−ラクチド又はＤ−ラクチドであって、
ａ）形成された結晶の形状を制御し、ラクチドのジアステレオ異性体のいずれか一つを含む固体相、及び乳酸とメソラクチドと他のラクチドジアステレオ異性体とそれらのオリゴマーを含む液体相を製造する、水性媒体中における粗製ラクチドの制御された抽出晶析
ｂ）プロトン性不純物を含んだ低ラクチド液体相及びラクチド結晶高含有ウエットケーキへの（ａ）で得られた結晶懸濁液の分離
ｃ）（ｂ）で得られたウエットケーキの乾燥
ｄ）（ｃ）で得られた不純物を含む乾燥されたラクチドの溶融媒体中における再結晶、及び精製ラクチドの回収
前記粗製ラクチドが、ラクチド精製又は合成工程由来の画分の混合によって得られたことを特徴とする請求項１記載の工程。
前記粗製ラクチドが、３０〜９０％のラクチドのジアステレオ異性体含有量、０〜２％の水含有量、０〜５０％の乳酸及び乳酸オリゴマー含有量、０〜３０％のメソ−ラクチド及びラクチドの他のジアステレオ異性体含有量を有することを特徴とする請求項１又は２記載の工程。
前記ラクチドのジアステレオ異性体含有量が４０〜８５％、前記水含有量が０〜１％、であることを特徴とする請求項３記載の工程。
前記制御された抽出晶析ステップ（ａ）が、混合物中でのラクチドの結晶温度よりわずかに低い温度で混合物を維持することにより、ラクチドの結晶の結晶化を開始する第一段階と、水相への不純物の排除を伴う結晶の成長の第二段階からなることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の工程。
前記不純物の排除を伴う成長段階が、混合物の温度の制御された減少によって達成されることにより、ラクチド結晶の成長を促進することを特徴とする請求項５記載の工程。
前記制御された抽出晶析ステップ（ａ）が、１００〜０℃の温度で行われることを特徴とする請求項１乃至６いずれかに記載の工程。
前記温度が８０〜１０℃であることを特徴とする請求項７記載の工程。
前記制御された抽出晶析ステップ（ａ）が、前記粗製ラクチドの割合に対する加水量が０〜４０％の混合物中で行われることを特徴とする請求項１乃至８いずれかに記載の工程。
前記加水量が０〜３０％であることを特徴とする請求項９記載の工程。
前記制御された抽出晶析ステップ（ａ）が、サーモスタットの容量を有する攪拌機付きの反応装置、及び１〜９０分の滞留時間でペースト様生成物のための適当な抽出システムからなることを特徴とする請求項１乃至１０いずれかに記載の工程。
前記滞留時間が１〜６０分であることを特徴とする請求項１１記載の工程。
前記制御された抽出晶析ステップ（ａ）の後に得られる結晶懸濁液組成物が、１〜４０％の水含有量、３５〜９０％のラクチドのジアステレオ異性体含有量、０〜１０％の乳酸及び乳酸オリゴマー含有量、並びにメソ−ラクチド及び他のラクチドのジアステレオ異性体、とからなることを特徴とする請求項１乃至１２いずれかに記載の工程。
前記水含有量が１〜２５％、前記ラクチドのジアステレオ異性体含有量が４０〜９０％、前記乳酸及び乳酸オリゴマー含有量が０〜５％であることを特徴とする請求項１３記載の工程。
前記ラクチドのジアステレオ異性体が、ラクチドそれ自身および水素結合によって水の1つの分子と可逆的に結合したラクチドの1つの分子から成るラクチド混合物とからなることを特徴とする請求項１３又は１４記載の工程。
分離ステップ（ｂ）が、遠心分離、又はウエットケーキ中に０〜３％の残留自由水を得ることを可能にする他の分離であることを特徴とする請求項１乃至１５いずれかに記載の工程。
前記残留自由水の含有量が０〜１％であることを特徴とする請求項１６記載の工程。
乾燥ステップ（ｃ）が、水を抽出することを目的にステップ（ｂ）で得られたラクチド結晶を豊富に含むウエットケーキの洗浄溶媒の遠心分離によって置換されることを特徴とする請求項１７記載の工程。
前記ステップ（ｂ）の後得られるウエットケーキの組成物が、特に、０〜５％の自由水含有量、７５〜９８％の合計のラクチド含有量、０〜５％の乳酸と乳酸のオリゴマー含有量、及びメソラクチドとその他のラクチドのジアステレオ異性体含有量よりなることを特徴とする請求項１乃至１８いずれかに記載の工程。
前記自由水含有量が０〜２％、前記ラクチド含有量が８５〜９８％、前記乳酸と乳酸のオリゴマー含有量が０〜３％であることを特徴とする請求項１９記載の工程。
前記ステップ（ｂ）の後得られる前記ウエットケーキの前記合計のラクチドが、所望のラクチドジアステレオ異性体及び合成ラクチドからなることを特徴とする請求項２０記載の工程。
前記ステップ（ｃ）が、０〜８００ｐｐｍの乾燥した不純ラクチド中の残留自由水、及び０〜３％のラクチド混合物の形状中の残留結合水を得る乾燥方法からなることを特徴とする請求項１乃至２１いずれかに記載の工程。
前記乾燥した不純ラクチド中の残留自由水の含有量が０〜４００ｐｐｍ、ラクチド混合物の形状中の残留結合水の含有量が０〜０．５％であることを特徴とする請求項２２記載の工程。
前記ステップ（ｂ）から得られる前記ウエットケーキの固体相中の乾燥ステップ（ｃ）が、５０℃以下の真空下又は乾燥ガス流の下で実行されることを特徴とする請求項１乃至２３いずれかに記載の工程。
液体相の前記乾燥ステップ（ｃ）が、前記ステップ（ｂ）から得られる前記ウエットケーキの融解、及び液体中へ乾燥ガス流を散布及び／又はパージすることによる水（自由及び結合）の取り込みからなることを特徴とする請求項１乃至２４いずれかに記載の工程。
前記ウエットケーキ中のウエットラクチドの融解温度よりわずかに高い前記乾燥ステップ（ｃ）の温度が、９０〜１３０℃であることを特徴とする請求項２５記載の工程。
前記温度が９５〜１１５℃であることを特徴とする請求項２６記載の工程。
前記乾燥ガス流が不活性ガス又は空気であり、該ガス流が特定の場所で予熱されることを特徴とする請求項２５又は２６記載の工程。
前記ステップ（ｄ）が、前記ステップ（ｃ）で得られる乾燥した不純ラクチドの溶解媒体中の１又はそれ以上の再結晶からなることを特徴とする請求項１乃至２８いずれかに記載の工程。
再結晶の割合、物質移動係数及び溶融媒体中の再結晶の効率を増加させるために、粘度低下剤が前記工程（ｃ）から得られる乾燥不純ラクチドに混合されることを特徴とする請求項２９記載の工程。
前記粘度低下剤が、前記乾燥ステップ（ｃ）の最終で供給される溶剤であり、ケトン、エーテル、芳香族又は脂肪族炭化水素、シリコンベースの溶剤、及びハロゲン化溶剤、アルコール、及び乳酸のエステルであることを特徴とする請求項３０記載の工程。
前記粘度低下剤が、ステップ（ｂ）の遠心分離工程の間に供給される残留の溶剤であり、ケトン、エーテル、芳香族又は脂肪族炭化水素、シリコンベースの溶剤、及びハロゲン化溶剤、アルコール、及び乳酸のエステルであることを特徴とする請求項３１記載の工程。
前記粘度低下剤の量が０〜３０％であることを特徴とする請求項３０乃至３２いずれかに記載の工程。
前記粘度低下剤の量が０〜２０％であることを特徴とする請求項３３記載の工程。
前記ステップ（ｄ）の最終において、ラクチド量が９９．０〜９９．９％、メソラクチド量が０〜０．５％、水量が０〜１００ｐｐｍ、乳酸及びオリゴマーの量が０〜１０ｍｅｑ／ｋｇであることを特徴とする請求項１乃至３４いずれかに記載の工程。
前記ラクチド量が９９．５〜９９．９％、前記メソラクチド量が０〜０．２％、前記水量が０〜５０ｐｐｍ、前記乳酸及びオリゴマーの量が０〜１ｍｅｑ／ｋｇであることを特徴とする請求項３５記載の工程。