CN1257165C - 纯化环酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关从含有杂质的粗丙交酯开始纯化丙交酯(或乙交酯)的方法，方法包括：在水介质中控制结晶、萃取结晶粗丙交酯，控制晶体形成的形态，在丙交酯和杂质之间实现相分离；分离得到的晶体悬浮液为含不纯物和少量丙交酯的相与富含丙交酯晶体的湿膏体；干燥得到的湿膏体；在熔融介质中再结晶干燥的不纯的丙交酯，回收纯化的丙交酯。

Description

纯化环酯的方法
发明领域
本发明是有关结构为通式1的环酯二聚体(尤其是丙交酯或乙交酯)的纯化工艺。
Figure C0181513900061
这里：R1，R2，R3和R4可以是氢、苯基或取代或非取代的具有1～10个碳原子的脂肪基。这些酯类可以转化成聚合物，这些聚合物对于制备医学上用的可生物降解或生物吸收的材料是非常有用的。丙交酯聚合物(这里R1＝R3＝H，R2＝R4＝CH3)在大多数情况下可以发生水解，生成乳酸或低聚物。
乳酸的两种旋光体(L-LA)和(D-LA)可能生成3种非对映形式的丙交酯(LD或环状二聚物)：具有2分子的D-乳酸(D，D-丙交酯或D-LD)，2分子的L-乳酸(L，L-丙交酯或L-LD)，或各一分子(内消旋-丙交酯或内消旋-LD)。同样与之相对应的是外消旋混合物((D，L)-丙交酯)，其以熔点(Tf＝126℃)高于L-LD或D-LD(Tf＝97℃)为特征。
目前，生产丙交酯的两种主要方法是以从浓缩步骤得到的低聚体的平均聚合度(DP)来划分的。
第一种方法在于从乳酸溶液中萃取水以获得低聚物(8≤DP≤25)。接下来在高温低压或低温低压下，或在氮气流下，用Lewis酸催化剂使这些低聚物解聚(反侵蚀反应)。实现这一过程需要在严格的条件下进行，这证明了该方法成本很高，并且影响丙交酯的光学纯度(高的外消旋含量)。
第二种方法是利用在高温气相中产生的或有助溶剂(与水形成共沸物)存在的液相中产生的一种低聚物(1.5≤DP≤2.5)。这种方法的主要缺点是：溶剂的存在，并且往往是芳香溶剂，具有高沸点；反应温度大于180℃；缺乏选择性；大量质子杂质。
总之，通过各种合成路线得到的粗的丙交酯含有大量的质子杂质(碳酸、氢氧化合物、水等)，为了给粗制品提供足够的纯度以使开环聚合过程完整，就必须对其进行纯化。
背景技术：
在本文剩余部分，百分数指重量百分数。
技术人员知道专利CA 2 115 472，该专利给出了在熔融态进行动态结晶来回收浓缩形态的内消旋-LD，从而达到纯化的工艺。然而，这一工艺仅适用于L-LD/D-LD的比率至少是80/20或20/80的粗丙交酯。这里，发现与超过共沸点的某一成分相对应的粗产品成分，接着是随着L-LD与杂质如水、乳酸和低聚物等的排出，外消旋混合物L-LD和D-LD富集。另一方面，需要从粗丙交酯开始，其中已经富含丙交酯(＞90％L-LD和内消旋-LD)。
US 5,502,215是有关利用离心分离、气相干燥等工艺纯化在水介质中含有结晶L-LD和/或D-LD丙交酯的方法，以及利用离心分离和气相干燥工艺从有机溶剂中再结晶丙交酯的方法，这里适当的残留有有机溶剂。重点是利用水解除去内消旋-LD，而质子杂质不用水萃取。另一方面，目标是不生成特殊类型的丙交酯结晶体。
以上描述的两种纯化方法能够处理各种粗丙交酯和获得99％的纯化物，它能在一定的条件下，聚合得到聚丙交酯(PLA)。然而，这些方法或由于开环造成大量损失、化学外消旋作用和/或交酯环的热外消旋作用，或高的成本投入和宣传费用限制了必要的储存和与溶剂有关的纯化过程的处理。
本发明克服了这些缺点，能够生产出足够纯的丙交酯，这是在好的经济条件下聚合所要求的。
发明内容：
本发明提供了一个纯化环酯的方法，尤其是乳酸环状二聚物(丙交酯)。从一种“粗丙交酯”开始，也就是从乳酸和/或乳酸酯和它们各自的低聚物(LnA，n＜5)、水和/或酒精以及各种丙交酯的非对映体的混合物开始。
可以从以下两个途径获得粗产品：乳酸和/或乳酸盐和/或乳酸酯(源于技术人员知道的一些合成)，有关此简略的描述已经在上面提到过；来自于纯化过程如蒸馏或在熔融介质中结晶的残留物。
我们在下面将经常提到从乳酸中合成的丙交酯，尽管它同样适用于乳酸酯。丙交酯是指两种非对映体(L-LD和D-LD)中的一种，而不是内消旋-LD。
本发明中描述的纯化工艺是独创的，因为它提供了一种从粗丙交酯(甚至丙交酯含量非常低)开始，生产高质量丙交酯的具有高产率、低能耗特点的工艺路线。高质量的丙交酯(化学或光学质量)可以作为开环合成聚丙交酯的单体。
通过联合应用，确定了大量的和可选择的工艺：(a)为了促进大量晶体的形成和质子杂质迁移到液相中，在水介质中控制结晶、萃取结晶丙交酯；(b)离心或其它方法(用或不用水洗)分离丙交酯和水相；(c)固相或液相干燥得到的潮湿膏状物；(d)在熔融介质中一次或多次再结晶。
这种工艺能够简单地和大量地循环利用对于乳酸生产工艺而言的水相杂质。与传统工艺相比，通过优化温度和停留时间，可以达到避免丙交酯在纯化过程中发生化学和热降解这一目的。能很容易达到工业上的质量和产量标准。
由于工艺简单、操作温度低以及各个步骤的有机结合，因此能量耗费减小。技术工人非常了解在熔融介质中的再结晶工艺，因为它能得到高质量的丙交酯和合成聚丙交酯所需要的选择性。然而，从丙交酯含量非常低的粗产品开始，这一技术不能即保证足够的丙交酯产率，又忍受相当于其它技术(蒸馏、从溶剂中再结晶等)来讲低的投入。另一方面，从步骤(a)到(d)的连续性和本发明推荐的方法弥补了传统工艺的缺点。
具体实施方式
建议起始混合物的组成为：30～90％的丙交酯，最好在40～85％之间；0～2％的水(当与酯类一起时，水将被酒精所代替)，最好在0～1％之间；0～50％的乳酸和其低聚物(LnA其中n＜5)，其它物质(内消旋-LD和乳酸的其它非对映体)0～30％。
在浓缩步骤的特定点上，萃取合成乳酸环状二聚体得到的蒸气，得到混合物或粗产品。也可能回收从纯化工艺(蒸馏或在熔融介质中再结晶)中得到的碎片，其中丙交酯含量非常低以至于不能纯化，但对于循环利用丙交酯，而不是作为乳酸(丙交酯的水解物)的原料来讲是足够的了。
这一工艺本身包括以下步骤：
(1)控制结晶、萃取结晶
这包括定量的、有选择性的、控制丙交酯在水介质中结晶，同时质子杂质通过加入水而集中在液相中。
与离心分离(b)和干燥(b)步骤一起组成一个预纯化工艺。经过预纯化，生成了一种混合物，它的选择性(LD含量)足以满足最终的、有效的和有用的纯化步骤(在熔融介质中再结晶(d))的需要。高选择性将产生含量高于90％的LD，不考虑所添加的水，甚至高于95％。
相对于先前的用水萃取工艺，这里：内消旋-LD的主要部分没有由于环的水解而除去；控制了晶体形成的形态；在丙交酯(固相)和杂质(液相)之间进行了相分离；促进了可溶质子杂质的萃取。内消旋-LD含量的降低是不可避免。工艺的最后一步能有效的和立体有择的分离丙交酯和内消旋-LD；因此，有必要避免后者开环水解。从一定的应用角度来讲，内消旋-LD的回收和其用作PLA组成了重要的资源。
该工艺能将杂质循环利用到由乳酸生产丙交酯的过程中；能控制晶体的形态；能有效地水相萃取质子杂质；允许反应条件非常温和以避免由于丙交酯的化学或热分解而造成的产量降低。
为了使萃取开始和完成，降低外消旋化和能量消耗，增强工艺的效率，本发明建议：混合物(粗丙交酯+用作萃取的水)的起始温度和最终温度分别不超过100℃和50℃，较适宜的是小于90℃和35℃，最好是小于80℃和25℃；停留时间在1到90分钟之间，较合适的是1到60分钟之间。
然而，水的用量不当会造成转移问题、萃取效率问题或结晶控制问题。这是因为太多的水不但允许内消旋-LD水解而且允许丙交酯开环水解(这当然影响产量)。在已知的萃取工艺中，通过快速降低混合物的温度来减慢这种降解，这就造成在混合物中形成大量的晶核和凝固。这对已知的萃取工艺是没有损害的，它的目标就是以晶体形式存在内消旋-LD有选择性地降解，而质子杂质(起始产品的纯度已经相当高)不在萃取的水相中。相反，至于发明被关注，是因为成核和晶体生长必须被控制以避免凝固，这样的话就降低了萃取效率：温度下降造成杂质的粘度增大(如乳酸或乳酸低聚物)这使从晶体表面将其除去非常困难，并且还造成结块，它很难在水中溶解。
此外，凝固阻碍了晶体形态的控制，不能发展成薄层状结构。与本发明相一致的这些晶体，既无内含物又无包藏，具有非常高的纯度、稳定性和可操作性。
为了不促进内消旋-LD发生水解，在本发明中，添加到起始混合物中的水的浓度将非常小，在0～40％之间，较合适的是在0～30％之间，最好在0～20％之间。丙交酯的降解也非常慢，允许很好地控制温度和结晶，因此对应于每一种粗丙交酯中丙交酯组成，有一个特定的结晶温度。在第一阶段，将混合物放置在10℃以下，较合适是5℃以下，最好是2℃以下，保持1～45min，较合适是1～30min，最好是1～15min。本发明一方面在于设定添加水的温度，这样混合后，它的温度与所希望的保持温度相一致。另一种方面在于引发纯丙交酯晶体的结晶(逐步放入晶种)。
在接着来的阶段，混合物温度缓慢降低以激起晶体的逐步生长和提高产量。结晶过程的控制逐步将杂质推入液相中，晶体有薄层状结构，没有内含物形成。得到的晶体形态大大提高了分离(b)和干燥(c)的效率。另一方面，水含量接近于1％，提高了丙交酯晶体的化学稳定性，高于混合物凝固得到的。
在本发明中，反应器将提供有效搅动以使热量在整个混合物中分散均匀，这样可避免凝固，混合物很容易在反应器中完成反应。它的大的温度调节能力将提高逐步结晶的产量，控制丙交酯的结晶(晶体生长)。与这些要求相一致的批次或连续反应器是合适的，如带有外部热交换器的批次反应器。此外，技术工人还能够正视声波结晶或晶种促进丙交酯结晶。
与已知的用水萃取工艺相比，用这一新方法促进了丙交酯某一特定形态的外观形成。
对这种控制结晶、萃取结晶得到的产品进行气相色谱(GC)分析，能观察到额外的，未知的化合物。
这种化合物的量是温度、水浓度和接触时间的函数，与丙交酯的含量成反比。
GC-MS(气相色谱-质谱联用)、NMR(13C，1H)(核磁共振)和IR(红外)分析表明该化合物是一分子丙交酯被一分子水络合。该络合物预示着有相当强的极性相互作用但不是共价键，由于对两种分子(丙交酯和络合物)进行分析，得到了两个完全一样的质量峰，在m/z 162处没有附加峰，这也就证明了络合物的存在而不是化学键合。NMR和IR谱图显示出一个变化，与水分子的存在相对应。
该络合物不是骤冷的产物。但是现有的知识和该络合物的特征使指导干燥和在熔融介质中结晶等步骤正确和有效成为可能。
(b)离心分离
自(a)中得到的悬浮液开始，其中：水的重量含量在1～40％之间，较合适的是在1～25％之间，最好在1～20％之间；丙交酯的含量(包括络合物)在35～90％之间，较合适在40～90％之间，最好在45～90％之间；乳酸和其低聚物(LnA其中n＜5)含量在0～10％之间，较合适在0～5％之间，剩余的是内消旋-LD和丙交酯其它的非对映体。这一步在于离心分离丙交酯或用其它方法分离它，它实际上存在于固相(膏状)中，水相滤液中含有质子杂质。
为了提高整个PLA合成产率，滤液能容易地被循环利用在从乳酸生产丙交酯的过程中。
离心分离比较合适：分离过程比较快，由于在步骤(a)中生成良好的结晶形态。而且，膏状物的干燥使搬运产品非常方便。此外，晶体的化学稳定性能预防开环造成产量损失。
一个有利的趋势是：为了得到残余自由水在0～3％之间，较合适是0～1％之间，最好是0～0.5％之间，抽吸时间要充分。
为了促进或抑制以下的干燥步骤，洗涤过滤出的膏状物。洗涤能将接触时间降低到最小，并能提高产量。任一工艺将符合本发明的上下文关系。
洗涤溶剂的选择能轻松除去以膜状附着在晶体表明的杂质，降低膏状物中的含水量，增加晶体的化学稳定性。溶剂应该与水容易混合(减少在水中的残留)，应该与水形成低的共沸物(容易从少量水中蒸馏出去)，应该有相对低的沸点(经济)，应该与丙交酯呈化学惰性(以防止开环聚合)，应该相对于丙交酯容易溶解(除去与丙交酯相结合的水)。溶剂选择的艰难将因此造成萃取效率、产量和工艺可行性的折中。
可以用的溶剂有酮类、醚类、芳香族或脂肪族碳氢化合物、硅烷基溶剂和卤化物溶剂(丙酮、2-丁酮、2-戊酮、2-己酮、2-庚酮、2-辛酮、苯甲醚、乙醚、异丙醚、丁基醚、甲基苯基醚、甲基异丁基酮、苯、异丙基苯、甲基异丙基苯、对-二甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯、甲苯、环己烷、正己烷、庚烷、辛烷、壬烷、1-戊烯、4-甲基苯甲醚、1，2-二甲氧基苯、1，3-二甲氧基苯、1，4-二甲氧基苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，4-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、乙醇、异丙醇)。
(c)干燥
自步骤(b)得到的湿膏体开始，其中水含量在0～5％之间，较合适0～2％之间，最好0～1％之间；丙交酯(包括络合物)含量在75～98％之间，较合适在85～98％之间，最好在90～98％之间；乳酸和其低聚物(LnA其中n＜5)含量在0～5％之间，较合适在0～3％之间，最好在0～1％之间；剩余的是内消旋-LD和丙交酯的其它非对映异构体，这一步在于蒸发残留的水份，同时还能除去在洗涤过程中所用的全部或部分溶剂。
此外，要谨慎处理该工艺产生的络合物：因为它的形成是可逆的，在一定条件下络合物可以失去水份。
因此，处理从步骤(b)得到的湿膏体时，要考虑它含有自由水和结合水(以络合物的形式)这一事实。
湿丙交酯中低的含水量(自由水+结合水)，是保证丙交酯临时化学稳定性所必须的，尽管如此，也不允许将在熔融介质中再结晶作为最后的纯化步骤，因为水含量降低了再熔融过程中的开环产量。为了达到自由水含量在0～800ppm之间，较合适在0～600ppm,最好在0～400ppm，可以采用推荐的方法。同样，络合物含量将在0～3％之间，较合适在0～0.5％之间，最好在0～0.05％之间。
在本文中，处理这些水可以考虑两种干燥工艺。
第一种在于处理从步骤(b)得到的以其初始形态存在(固体)的产品。为了避免产品发生热降解，在温和与可控制的条件下，使用挥发量大(为了能够除去水份或残留的溶剂)的干燥器进行干燥。考虑到湿膏体中含有熔点在45～50℃的内消旋-LD这一事实，干燥操作要比用水萃取等其它工艺要仔细。干燥最好在小于50℃，真空中或气流下进行。此外，易于失去水的络合物也能放出一种刺激物在低温下起作用，以阻止丙交酯的降解。任一干燥工艺以及技术工人已知的能促进水或溶剂从湿固体中提取出来的技术在该发明中都应该正视：混合-干燥操作在真空中或气流中进行，zeodration原理，盘式干燥器等。
第二种工艺建议液化从步骤(b)得到的湿固态物质，以及用干燥气体诸如惰性气体或空气清洗或喷射以带走水分(自由水+结合水)。在第一种工艺中，为了确保丙交酯的化学稳定性，干燥温度接近于保持丙交酯呈液态所必须的最低值，在90～130℃之间，较适合是在95～115℃之间。任一干燥工艺以及技术工人已知的能促进水或溶剂从湿固体中提取出来的技术在该发明中都应该正视：气体洗擦圆柱(脱模)，薄膜状干燥剂，分子筛等。
另一方面，如果在用溶剂洗涤膏体期间，萃取之后的残留含水量与描述的再结晶熔融介质一致，并且如果残留的溶剂保持不起化学反应(丙交酯不被溶剂开环)以及到最后一步也不减少，那么这一干燥步骤可以免去。
对于洗涤膏体的溶剂最好与水形成共沸物：这样可以很容易和方便地萃取出最后的微量水和溶剂，以便于很好使用最后纯化步骤。
(d)在熔融介质中再结晶
步骤(c)中得到的干燥的不纯的丙交酯，其成分与从步骤(b)得到的产品(除了自由水和结合水)相似，经过最后的纯化步骤——在熔融介质中再结晶(一次或多次)以得到一种丙交酯，它的化学纯度和有规立构纯度对于开环合成聚丙交酯来讲是足够了。足够的纯度意味着某种丙交酯的含量在99.0～99.9％之间，最好是99.5～99.9％之间；内消旋-LD含量在0～0.5％之间，最好是0～0.2％之间；水份含量在0～100ppm之间，最好是0～50ppm之间；酸度在0～10meq/kg(毫克当量/千克)之间，最好是0～1meq/kg。
熔化在步骤(c)中得到的干燥的不纯的丙交酯，控制冷却以引发结晶。杂质将集中在液相中。结晶之后，利用重力除去液相，留下附有一层杂质膜的晶体。为了除去这层膜，进行部分再熔化。这样得到的液相带走杂质膜，用重力除去。重复以上操作直到达到要求的纯度。这一连续步骤可以是静态的，也可以是动态的。
一旦达到所希望的纯度，熔融和回收结晶器中的物质。
最后的纯化步骤只有与前面的三个丙交酯预处理步骤相一致，从数量上，经济上和能量上来讲才是可行的。有效地利用这一步骤，对于到熔融介质中进行再结晶的产品，就要求其纯度大于90％，最好是大于95％。纯度不够当然要增加操作次数，因此成本增加。
自由水含量低(＜800ppm，最好＜400ppm)可以防止丙交酯在短时间内发生化学破坏以及生产力和产量降低。从第一步开始，水就集中在液相中。由于该技术内在的加热循环，水加速了丙交酯预开环。由于工艺是基于不同部分的再循环，每一部分的损失将直接影响最终产量。到达熔融介质结晶步骤时，产品中络合物的量必然迅速降低：该步骤的条件可能造成源于络合物的水份降低。
由于在步骤(a)中的损失较低，因此适当选择熔融介质再结晶参数能够回收内消旋-LD。该工艺与控制降解动力学一起服务于PLA的合成。
在发明的最后步骤中，被纯化产品中杂质的粘度严重影响着结晶过程的质量转移系数，因此，直接影响着晶体形态、结晶度和产量。向步骤(d)的起始物中添加溶剂能降低粘度。将该溶剂与步骤(c)得到的干燥产品(在纯化过程中不含溶剂)混合或是在步骤(b)中引入的残余溶剂。它的用量将根据进行干燥步骤(c)与否而变化。
溶剂必须用浓度表示，这保证了该工艺的工业应用可能性，即浓度在0～30％之间，较合适是在0～20％之间，最好在0～10％之间。加入量太大将等于从溶剂中再结晶，这要求结晶器有较高的能力，因此抵消了使用溶剂的好处。上述的溶剂必须对丙交酯是惰性的，必须能容易地在PLA的整个生产工艺中循环利用。例如，提到的溶剂可能从乳酸酯中或步骤(b)的溶剂中制备。
在下面例子中给出不限于此的其它细节和该发明的特点，描述了可能用到的设备。
实施例
例1
将含有83％L-LD、8％内消旋-LD和1.6％水合L-LD，残留酸度为570meq/kg的样品加入由1m长，直径为30mm不锈钢管组成的结晶器中。管子的护套装有自动调温的加热单元以控制结晶过程、发汗或再熔融。该粗产品在105℃熔化。
接下来，随着护套中热转移流温度的逐渐降低，在管壁上引发结晶。为了避免在晶体中有包藏和包含物，降温从2℃/h到5℃/h。一部分粗产品在管壁上结晶，同时中间部分含有液相(排出)，其中含有大量的杂质。
当热传递流达到60℃，利用重力萃取液相。
晶体上面仍然覆盖着一层杂质膜，这就需要发汗步骤以除去它：逐渐加热管子表面(从60℃到90℃)以造成不纯的晶体熔化，因为它们的熔点低于纯产品的熔点。依据粗产品的特性，通过重力得到的发汗部分为样品的5％～25％。
最后，使结晶器以4℃/min速度升温达到产品的熔点(97-102℃)以溶解重力得到的所有产品。
得到最终产品，满足合成PLA对丙交酯所提出的具体要求，将经过同一工艺的第二，甚至第三纯化过程。
表I给出了含有杂质的中间产物的组成和产物质量的增加，它们是过程的函数。
表I
  过程1   过程2   过程3
  加料   排出   熔融   加料   排出   熔融   加料   排出   熔融
L-LD(％)   83   55   97   97   89   99.2   99.2   98.5   99.5
内消旋-LD(％)   8   23   1.8   1.8   7   0.5   0.5   1   0.3
络合物(％)   1.6   6   0.3   0.3   1.5   0.1   0.1   0.2   0.1
酸度(mep/kg)   570   1652   160   160   260   35   35   -   10
水(ppm)   460   586   230   230   -   140   140   -   50
产量(％)   100   28   51   100   13   73   100   5   83
L-LD，内消旋-LD，和络合物的含量由羧基化合物酯化之后的GC分析决定。在无水溶剂中用酚酞作为指示剂，用甲醇钠滴定酸。水含量由Karl Fisher方法测定。
例2
将含有77.2％L-LD、8.6％内消旋-LD和1.2％络合物，残留酸度为570meq/kg的样品如例1一样，在熔融介质中重结晶纯化前，进行预纯化处理。
将占粗产品重量25％的冷水加入2583kg90℃的粗产品中。将混合物迅速加热到结晶温度，并保持30分钟以促进晶体成核。然后，逐渐降温到25℃。
随后，在1500r/min下排出，生成1553kg大块白色晶体。干燥前后产品的特征分析见表II。
表II
  干燥前   干燥后
  L-LD(％)   94.3   85.8
 内消旋-LD(％)   0.7   0.7
  络合物(％)   3.5   11.8
  水(ppm)   5000   440
在熔融介质中直接再结晶后水份含量太高，在110℃下，使干燥N2流通过产品，持续1.5小时。这样处理降低水含量到440ppm，但以L-LD为代价的络合物浓度增大。
与例1一样，将得到的干燥产品在熔融介质中再结晶纯化两次或三次。
表III给出来在熔融介质中纯化效率的提高。实际上，对于低纯度的原料，两遍就足以达到产品质量的要求。络合物的存在对于最后纯化步骤中得到的产物产量而言具有强的反作用。
表III
  过程1   过程2
  加料   排出   熔融   加料   排出   熔融
 L-LD(％)   85.8   75.8   99.1   99.1   93.3   99.5
 内消旋-LD(％)   0.7   1.6   0.1   0.1   1.9   0.2
 络合物(％)   11.8   17.2   0.6   0.6   3.3   0.1
 酸度(meq/kg)   -   -   68   68   260   9.7
 水(ppm)   440   670   220   220   -   58
 产量(％)   100   44   37   100   9   72
例3
将含有84.9％L-LD、5.5％内消旋-LD和3.3％络合物，残留酸度为830meq/kg的样品如例2一样进行处理，除了排出和干燥步骤，它们适应于减少络合物的形成。将重量分数为25％的冷水加入2587kg 90℃的粗产品中。将混合物迅速加热到结晶温度，并保持30分钟。然后，降温到25℃。
随后，在2000r/min下排出，生成1786kg大块白色晶体。将这些晶体在45℃真空下干燥以脱除自由水和以络合物形式存在的结合水。实际上，络合物的消失与L-LD含量的增加相一致。干燥前后产品的特征分析见表IV
表IV
  干燥前   干燥后
 L-LD(％)   90.8   97.6
 内消旋-LD(％)   0.9   0.7
 络合物(％)   5   1.1
与例1一致，将得到的干燥产品在熔融介质中再结晶。
表V给出了与例2相比，当起始产品中络合物含量较低时，该纯化工艺中得到的产物质量增加。
表V
  阶段1   阶段2
  加料   排出   熔融   加料   排出   熔融
  L-LD(％)   97.6   94.1   99.2   99.2   98.7   99.6
  内消旋LD(％)   0.7   1.7   0.3   0.3   0.9   0.1
  络合物(％)   1.1   3.3   0.3   0.3   0.4   0.1
  酸度(meq/kg)   230   491   35   35   190   5.6
  水(ppm)   370   -   125   125   -   37
  产量(%)   100   10   73   100   5   86
例4
该例表示纯化丙交酯含量较低混合物的效率，这种混合物是纯化工艺的副产品。将含有41.9％L-LD、14.3％内消旋-LD和2.2％络合物的样品与如例3一样进行处理。将重量分数为25％的冷水加入1.082kg 80℃的粗产品中。将混合物迅速加热到结晶温度，并保持30分钟。然后，降温到25℃。
然后排出混合物，得到0.400kg大块白色晶体，进行干燥。干燥产品的特征分析见表VI
表VI
  干燥前   干燥后
  L-LD(％)   91.1   93.2
  内消旋-LD(％)   2.6   2.2
  络合物(％)   2.4   0.8
  水(ppm)   4200   800
与例1一样，将得到的干燥产品在熔融介质中再结晶。相对于用各种再循环体系生产PLA的传统工艺，我们的技术是利用再循环丙交酯本身，而不是以乳酸盐形式。

Claims (27)

1.从含有杂质的粗丙交酯开始，纯化乳酸环酯二聚体的方法，该方法包括以下步骤：
a)在水介质中控制结晶、萃取结晶粗丙交酯，控制晶体形成的形态，在丙交酯和杂质之间实现相分离，促进杂质的水相萃取；
b)将(a)中获得的悬浮液分离为带有杂质的液相和富含丙交酯晶体的湿膏状物；
c)干燥(b)中得到的湿膏状物；
d)将(c)中得到的干燥不纯丙交酯在熔融介质中再结晶，回收纯化的丙交酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：粗丙交酯含有：乳酸和/或乳酸酯和它们各自聚合度DP＜5的低聚物的混合物，水和/或乙醇，各种丙交酯的非对映异构体或它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：粗丙交酯的获得是通过混合丙交酯纯化过程或合成过程的中间产物。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：粗丙交酯含有30～90％D，D-丙交酯或L，L-丙交酯；0～2％的水；0～50％的乳酸和其聚合度DP＜5的低聚物；0～30％内消旋-LD和L，L-丙交酯或D，D-丙交酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：控制结晶、萃取结晶步骤(a)包括：第一阶段逐渐放入丙交酯晶种，第二阶段随着杂质排到水相中，晶体生长。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：通过在低于混合物中丙交酯的结晶温度下保持该混合物，启动逐步引入晶种阶段。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：随着杂质的排出，晶体生长阶段被确定，通过控制混合物温度的降低，促进丙交酯晶体的生长。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：控制结晶、萃取结晶步骤(a)是在100℃～25℃温度下进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：控制结晶、萃取结晶步骤(a)是对混合物进行的，该混合物中相对于粗丙交酯所加的水量是0～40％。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：控制结晶、萃取结晶步骤(a)包括使用带搅拌的、能调温的反应器，停留时间在1～90min之间。
11.由权利要求1中步骤(a)得到的晶体悬浮液的组合物，其特征在于：水的含量在1～40％之间；D，D-丙交酯或L，L-丙交酯含量在35～90％之间；乳酸和其聚合度DP＜5的低聚物含量在0～10％之间，剩余的是内消旋-LD和L，L-丙交酯或D，D-丙交酯。
12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于：丙交酯非对映异构体包括自由丙交酯非对映异构体和络合的丙交酯非对映异构体，所述络合的丙交酯非对映异构体由一分子丙交酯非对映异构体通过氢与一分子水可逆络合。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：分离步骤(b)是离心分离或其它的分离方法，它使湿膏状物中残余自由水含量在0～3％之间。
14.从含有杂质的粗丙交酯开始，纯化乳酸环酯二聚体的方法，该方法包括以下步骤：
a)在水介质中控制结晶、萃取结晶粗丙交酯，控制晶体形成的形态，在丙交酯和杂质之间实现相分离，促进杂质的水相萃取；
b)将(a)中获得的悬浮液分离为带有杂质的低丙交酯含量的液相和富含丙交酯晶体的湿膏状物；
c)用离心溶剂洗涤步骤(b)中得到的富含丙交酯晶体的湿膏体，以从其中脱除水份；
d)将(c)中得到的干燥不纯丙交酯在熔融介质中再结晶，回收纯化的丙交酯。
15.由权利要求1中步骤(b)得到的湿膏体组合物，其特征在于：它包含自由水含量在0～5％之间；总的丙交酯含量在75～98％之间；乳酸和其聚合度DP＜5的低聚物含量在0～5％之间；剩余的是内消旋-LD和L，L-丙交酯或D，D-丙交酯。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(c)包含干燥工艺，它达到干燥的不纯的丙交酯中自由水含量在0～800ppm之间，同时以络合丙交酯形式存在地残余水含量在0～3％之间。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：干燥步骤(b)得到的湿膏体固体相是在小于50℃的温度下，于真空中或干燥气体流中进行的。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：在液相中的干燥步骤(c)包括步骤(b)得到的湿膏体的预液化，和之后用干燥气流吹射和/或清洗溶液带走自由水和络合水。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于：干燥步骤(c)的温度高于湿丙交酯的液化温度，在90～130℃之间。
20.根据权利要求17或18的方法，其特征在于：干燥气体流是惰性气体或空气，其中气体流预热。
21.根据权利要求1所述的方法，其特点在于：步骤(d)包含在熔融介质中一次或多次再结晶步骤(c)得到的干燥的不纯的丙交酯。
22.根据权利要求21的方法，其特征在于：粘度降低剂与步骤(c)得到的干燥的不纯的丙交酯相混合。
23.根据权利要求22的方法，其特征在于：粘度降低剂是溶剂，它在干燥步骤(c)的结尾被引入，从芳香族或脂肪族溶剂中选择。
24.根据权利要求22的方法，其特征在于：粘度降低剂是在离心分离步骤(b)中引入的残余溶剂，从芳香族或脂肪族溶剂中选择。
25.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：粘度降低剂的含量在大于0％，小于等于30％之间。
26.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(d)结束时丙交酯含量在99.0～99.9％之间；内消旋-LD含量在0～0.5％之间；水份含量在0～100ppm之间；乳酸和其聚合度DP＜5的低聚物的含量在0～10毫克当量/千克之间。
27.从含有杂质的粗乙交酯开始，纯化乙醇酸环酯二聚体的方法，该方法包括以下步骤：
a)在水介质中控制结晶、萃取结晶粗乙交酯，控制晶体形成的形态，在乙交酯和杂质之间实现相分离，促进杂质的水相萃取；
b)将(a)中获得的悬浮液分离为带有杂质的液相和富含乙交酯晶体的湿膏状物；
c)干燥(b)中得到的湿膏状物；
d)将(c)中得到的干燥不纯乙交酯在熔融介质中再结晶，回收纯化的乙交酯。
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