CZ20023060A3

CZ20023060A3 - Způsob rafinace cyklických esterů

Info

Publication number: CZ20023060A3
Application number: CZ20023060A
Authority: CZ
Inventors: Philippe Coszach; Gansberghe Frédéric Van; Salvatore Patricia Di; Jean-Christophe Bogaert
Original assignee: Brussels Biotech
Priority date: 2000-03-23
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2003-02-12
Also published as: CN1452618A; AU4212201A; ES2243463T3; JP4959899B2; CN1257165C; CA2403426A1; DE60111371T2; EP1276735A1; HUP0400853A2; SK13442002A3; US20040014991A1; WO2001070721A1; KR20030069792A; EP1276735B1; PL359284A1; EP1136480A1; US6800767B2; NO20024340L; DE60111371D1; IL151676A0

Description

Způsob rafinace cyklických esterů

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu rafinace dimerních cyklických esterů (zvláště laktidů nebo glykolidů) obecného vzorce:

kde Ri, R2, R3 a R₄ může být alternativně vodík, aromatická skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná alifatická skupina mající od 1 do 10 uhlíkových atomů. Tyto estery mohou být konvertovány na polymery, které jsou užitečné zejména pro přípravu biodegradabilních a bioabsorbovatelných plastů v medicíně. Polymery laktidu (kde Rí = R₃ = H a R₂ = R4 = CH₃) jsou za většiny okolních podmínek ve vodě hydrolýzou degradovatelné a poskytují kyselinu mléčnou nebo oligomery.

Dosavadní stav techniky

Dvě opticky aktivní formy kyseliny mléčné (L-LA) a (D-LA) mohou poskytovat laktid (LD nebo cyklický dimer) ve 3 diastereoisomerních formách : se 2 molekulami kyseliny D-mléčné (D,D-laktid nebo D-LD), se 2 molekulami kyseliny L-mléčné (L,Llaktid nebo L-LD), nebo s jednou molekulou od každé (meso-laktid nebo meso-LD). Setkáváme se i s racemickou směsí [(D.L)-laktid] charakterizovanou vyšším bodem tání (b.t. = 126°C) než má L-LD nebo D-LD (b.t. = 97°C).

V současné době se dva hlavní způsoby produkce laktidu rozlišují v podstatě průměrným stupněm polymerizace (DP) oligomerů z kondenzačního kroku.

První spočívá v extrakci vody z roztoku kyseliny mléčné, aby se získaly oligomery, kde 8 £ DP < 25. Tyto oligomery jsou Lewisovou kyselinou jako katalyzátorem následně depolymerizovány (reakce back bitting), buď za sníženého tlaku při vyšší nebo nižší teplotě anebo v proudu dusíku. Tento postup se

uskutečňuje za náročných podmínek, které se ukazují být nákladné a ovlivňují optickou čistotu laktidu (vysoké procento racemizace).

Druhý způsob využívá oligomer, kde 1,5 □ DP □ 2,5, získávaný v plynné fázi při vysoké teplotě nebo v kapalné fázi v přítomnosti ko-solventu, který s vodou tvoří azeotrop. Hlavními nevýhodami jsou: přítomnost rozpouštědla, často aromatického rozpouštědla s vysokým bodem varu; reakční teplota > 180°C; nedostatek selektivity a nezanedbatelné kvantum protických nečistot.

Surový laktid získaný různými syntetickými cestami obvykle obsahuje řadu protických nečistot (karboxylové kyseliny, hydroxysloučeniny, vodu atd.), které musí být extrahovány, aby se u surového produktu zajistila dostatečná čistota a mohl být začleněn do způsobu polymerizace otevřením kruhu.

V následujícím textu bude procentický obsah vyjadřován vždy v hmotnostních procentech.

Zkušený pracovník je seznámen s CA 2 115 472, kde se navrhuje způsob rafinace dynamickou krystalizací v tavenině s výtěžkem meso-LD v obohacené formě. Avšak postup je aplikovatelný pouze u surových laktidú majících poměry L-LD / D-LD při nejmenším 80 / 20 nebo 20 / 80. Kde je zjištěno, že složení surového produktu odpovídá složení mimo eutektikum, dochází potom k obohacení racemickou směsí L-LD + D-LD s potlačením L-LD spolu s nečistotami jako vodou, mléčnou kyselinou a oligomery. Na druhé straně je nutné vycházet ze surového laktidu, který je na laktidy již bohatý (> 90 % L-LD + meso-LD).

US patent 5,502,215 se týká způsobu rafinace surového laktidu, který zahrnuje krystalizací L-LD a/nebo D-LD ve vodném prostředí s následující separací centrifugováním, sušením v plynné fázi a rekrystalizaci z organického rozpouštědla se separací centrifugováním a sušením v plynné fázi a, kde je to vhodné, promytím tímto organickým rozpouštědlem. Důraz je položen na odstranění meso-LD hydrolýzou a nikoliv na extrakci protických nečistot vodou. Na druhé straně, produkce krystalů laktidu konkrétního typu není cílem.

Dva shora popsané rafinační způsoby umožňují zpracovávat rozmanité surové laktidy a získávat čistoty v řádu 99 %, jež dovolují polymerizaci na polylaktid (PLA) za přijatelných podmínek. Tyto způsoby však znamenají buď velké ztráty výtěžku vlivem otevření, chemické racemizace a/nebo racemizace laktidového kruhu teplem anebo vysoké investiční náklady a náklady na využití svázané s potřebami pro skladování a zpracování, které jsou spojeny s postupem čistění rozpouštědla.

• · · · • ·

Předložený vynález překonává tyto nevýhody a za dobrých ekonomických podmínek umožňuje produkci laktidu, který je pro polymerizaci dostatečně čistý.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje postup pro rafinaci cyklických esterů, zvláště dimeru kyseliny mléčné (laktidu), vycházející ze surového laktidu, totiž směsi kyseliny mléčné a/nebo esteru kyseliny mléčné a jim příslušných oligomerů (L_nA s n < 5), vody a/nebo alkoholu a také různých diastereoisomerních forem laktidu.

Tento surový produkt může být získán vycházeje buď z kyseliny mléčné a/nebo její soli a/nebo jejích esterů, pocházejících z kterékoliv odborníkům známé syntézy, jejichž neúplný popis byl shora uveden, nebo vycházeje ze zůstatků v prostředí taveniny po rafinačních postupech jako destilaci nebo krystalizaci.

Níže se budeme vždy odkazovat na syntézu laktidu vycházející z mléčné kyseliny, i když může být aplikována rovněž na estery kyseliny mléčné. Laktidem je míněna jedna ze dvou diastereoisomerních forem (L-LD nebo D-LD) a nikoliv mesoLD.

Rafinační proces popisovaný v tomto vynálezu je originální, protože vycházeje ze surového laktidu (i na laktid chudého), poskytuje laktid o velmi vysoké kvalitě, s vysokým celkovým výtěžkem a minimální spotřebou energie. Laktid o velmi vysoké kvalitě (chemické nebo optické kvalitě) může po otevření kruhu sloužit jako monomer pro syntézu PLA.

Kvantitativní a selektivní postup je zajištěn spojenými operacemi: (a) kontrolovanou, extraktivní krystalizaci laktidu ve vodném prostředí, aby se podporovala tvorba velkých krystalů a přechod protických nečistot do kapalné fáze, (b) odstředěním nebo jinou separací laktidu (spolu nebo bez promývání) a vodné fáze, (c) sušením získaného vlhkého koláče v tuhé fázi nebo v kapalné fázi a (d) jednou nebo více rekrystalizacemi z prostředí taveniny.

Tato sekvence umožňuje snadnou a kvantitativní recyklaci nečistot z vodné fáze do výrobní procedury kyseliny mléčné. Optimalizováním teploty a podmínek v průběhu reakce je na rozdíl od konvenčních postupů možné zabránit chemickému a tepelnému pokažení laktidu během procesu jeho rafinace. Průmyslová kriteria kvality a výtěžku jsou docilována daleko snadněji.

• · · ·

Vynaložení energie je minimální kvůli jednoduchosti technologií, vzhledem k nízkým pracovním teplotám a promyšlenému srovnání kroků. Rekrystalizace z taveniny je pro odborníky běžná, protože umožňuje získat laktid výtečné kvality a selektivity, který je pro syntézu PLA nezbytný. Avšak, vychází-li se ze surového laktidu chudého na laktid, neumožňuje tato technologie ani zaručit adekvátní výtěžek laktidu ani odolat ekonomickému srovnání s jinými technologiemi ( s destilací, s krystalizací z rozpouštědla atd.). Na druhé straně sled kroků (a) až (d) a metodologie doporučovaná předkládaným vynálezem handicap kompenzují.

Podrobný popis vynálezu

Výchozí směs má mít složení jednoho z laktidů přednostně v rozmezí mezi 30 % a 90 %, výhodně 40 % a 85 %, vody (když se pracuje s esterem nahradí se voda alkoholem) v rozmezí mezi 0% a 2 %, výhodně 0% a 1 %, a kyseliny mléčné a jejích oligomerů (L_nA s n < 5) v rozmezí mezi 0 % a 50 %, zbytek (meso-LD a jiný stereoisomer laktidu) mezi 0 % a 30 %.

Tato směs nebo surový produkt pochází z extrakce v specifickém stadiu při kondenzačním kroku par získaných při syntéze cyklického dimeru mléčné kyseliny. Je také možné regenerovat frakce získané z rafinačních pochodů (destilace nebo krystalizace z prostředí taveniny), u nichž je obsah laktidu příliš nízký než aby byly rafinovány, ale je dostatečný pro recyklaci jako laktid a nikoliv jako zdroj kyseliny mléčné (hydrolýza laktidu).

Tento postup se v podstatě skládá z následujících kroků:

a) řízené extraktivní krystalizace.

Ta spočívá na kvantitativní, selektivní a přidáváním vody řízené krystalizací laktidu ve vodném prostředí s koncentrováním protických nečistot v kapalné fázi.

Ve spojení s krokem separace centrifugací (b) a následujícího sušení (c) vytváří předčištění, které poskytuje směs, jejíž selektivita (obsah LD) je dostatečná pro finální efektivní a výnosnou rafinaci rekrystalizací z prostředí taveniny (d). Vysoká selektivita bude dávat LD s obsahem více než 90 % a nejvhodněji více než 95 %, bez braní přidané vody do úvahy.

Vzhledem k existujícím procesům extrakce vodou, hlavní část meso-LD zde není odstraňována hydrolýzou kruhu, nýbrž geometrie vytvářených krystalů je řízena, bylo dosaženo oddělení fází mezi laktidem (tuhá fáze) a nečistotami (kapalná fáze) a • · * a Λ

je podpořena extrakce rozpustných protických nečistot. Snižování obsahu meso-LD se nelze úplně vyhnout. Finální krok postupu umožní účinnou a stereospecifickou separaci laktidu a meso-LD; proto je nezbytné vyvarovat se u meso-LD hydrolýzy otevřením kruhu. U určitých aplikací představuje získání meso-LD a jeho využití pro PLA hlavní přínos.

Tento postup umožňuje recyklovat nečistoty do produkce laktidu z kyseliny mléčné, dovoluje, aby mohla být řízena geometrie krystalů, poskytuje efektivní extrakci protických nečistot vodou a připouští reakční podmínky, které jsou velice mírné, aby se tak předcházelo ztrátám chemickým nebo tepelným otevřením laktidu.

Předložený vynález doporučuje počáteční a konečné teploty směsi [surový laktid + voda užitá k extrakci] nepřekračující 100°C respektive 50°C, přednostně méně než 90°C a 35°C a zejména méně než 80°C a 25°C, a doby zpracovávání mezi 1 až 90 min, přednostně 1 a 60 min, aby se iniciovala a dokonala extrakce tak, aby byla snížena racemizace a vynaložená energie a zvýšila se produktivita procesu.

Avšak přičinění nepřiměřeného množství vody způsobuje problémy přestupu, v účinnosti extrakce nebo v řízení krystalizace. Je tomu tak proto, že příliš velké množství vody umožňuje hydrolýzu meso-LD, ale i hydrolýzu laktidu otevřením kruhu (což podstatně ovlivňuje výtěžek). U obvyklých extrakčních pochodů je tato degradace zpomalována velmi rychlým snížením teploty směsi, která ve směsi způsobuje velice výraznou nukleaci a tuhnutí. To není v neprospěch známých extrakčních pochodů, které jsou zaměřeny na selektivní hydrolýzu meso-LD přítomného v krystalické formě a ne na extrakci protických nečistot vodou (čistota výchozího produktu je při tom relativně vysoká). Na rozdíl od toho, pokud se týká vynálezu, nukleace a růst krystalů musí být ovládány, aby se zabránilo tuhnutí, které snižuje účinnost extrakce: pokles teploty způsobuje zvýšení viskozity nečistot (takových jako je kyselina mléčná nebo oligomery kyseliny mléčné), které se daleko nesnadněji odstraňují z povrchu krystalů a způsobují také vytváření překážky, kterou je nesnadné vodou rozpustit.

Tuhnutí navíc brání řízení geometrie krystalů, které nejsou schopné vytvářet lamelární strukturu. Tyto krystaly podle vynálezu, bez inkluzí a bez okluzí, mají vysokou čistotu, stabilitu a manipulovatenost.

Aby se nepodporovala hydrolýza meso-LD, má být v tomto vynálezu koncentrace vody přidávané k výchozí směsi menší, mezi 0 % a 40 %, přednostně mezi 0 % a 30 % a zejména 0 % a 20 %. Degradace laktidu je potom daleko pomalejší a umožňuje lepší ovládání teploty a krystalizace, protože existuje specifická teplota krystalizace příslušná pro každé složení laktidu v surovém laktidu. V první fázi se směs uvede na 10°C, přednostně na 5°C a zejména na 2°C pod tuto teplotu a na ní se udržuje mezi 1 a 45 min, přednostně mezi 1 a 30 min a zejména mezi 1 a 15 min. Jeden přístup vynálezu spočívá v nastavení teploty přidávané vody tak, aby po smísení odpovídala její teplota požadované teplotě udržování. Druhý přístup vynálezu spočívá na iniciaci krystalizace krystalů čistého laktidu (progresivním naočkováním).

Během fáze následující po prvním kroku je teplota směsi pomalu snížena, aby se vyvolal progresivní růst krystalů a zvýšil výtěžek. Toto řízení krystalizačního pochodu postupně vytlačuje nečistoty do kapalné fáze a vytvářejí se krystaly mající lamelární strukturu bez inkluze. Geometrie krystalů, které se získají, zvyšuje podstatně účinnost dvou kroků, separace (b) a sušení (c). Na druhé straně, při obsahu vody blízkém 1 %, se chemická stabilita krystalů laktidu zvyšuje proti těm, které byly získány tuhnutím směsi.

V předkládaném vynálezu má reaktor zajišťovat efektivní míchání, aby teplo bylo distribuováno po celé směsi, zabraňovat tuhnutí a umožňovat snadné vyprázdnění směsi z reaktoru. Jeho velká termostatická kapacita bude podporovat progresivní krystalizaci (výtěžek) a řízenou krystalizaci (růst krystalů) laktidu. Každý vsádkový nebo kontinuální reaktor, který vyhovuje těmto požadavkům je vhodný, tak jako je vsádkový reaktor spojený s vnějším výměníkem tepla. Mimo to zkušený pracovník je rovněž schopen pro podporu krystalizace laktidu představit si krystalizaci pomocí ultrazvuku nebo očkování krystalem.

Na rozdíl od známých způsobů extrakce vodou tato nová metoda zpracování podporuje výskyt jedné, konkrétní formy laktidu.

Plynově chromatografická analýza produktů získaných z této řízené, extraktivní krystalizace umožnila zaznamenat výskyt další neznámé sloučeniny.

Množství této sloučeniny se jako funkce teploty, koncentrace vody a kontaktní doby měnilo inversně k množství laktidu.

GC-MS, NMR (¹³C, ¹H) a IČ analýzy ukázaly, že tato sloučenina je molekula laktidu komplexovaná molekulou vody. Tento komplex předpokládá poměrně silnou polární interakci, avšak nikoliv kovalentní vazbu, protože analýza těch dvou molekul (laktidu a komplexu) poskytla dvě zcela identická hmotnostní spektra, bez dodatečného peaku při m/z 162, což se přiklání k důkazu existence komplexu a ne chemické vazby. NMR a IČ spektra ukazují modifikaci, která s konečnou platností odpovídá přítomnosti vody.

Tento komplex není generován v případě náhlého ochlazení. Pouze poznání existence a povahy tohoto komplexu umožnilo správně a účinně řídit kroky sušení a krystalizace z taveniny, které jsou s tímto postupem spojeny.

(b) Separace odstřeďováním.

Vychází-li se ze suspenze získané pod (a), u níž obsah vody je mezi 1 % a 40 % hmotnostními, přednostně mezi 1 % a 25 % a zejména mezi 1 % a 20 %, obsah laktidu (včetně komplexu) je mezi 35 % a 90 %, přednostně mezi 40 % a 90 % a zejména mezi 45 % a 90 %, obsah mléčné kyseliny a jejích oligomerů (L_nA s n < 5) je mezi 0 % a 10 %, přednostně mezi 0 % a 50 %, zbytek při tom je meso-LD a jiné stereoisomery laktidu, spočívá tento krok na oddělení laktidu centrifugováním nebo jiné separaci laktidu, který je přítomen v podstatě v tuhé fázi (koláč) a vodných filtrátů, které jsou naplněny protickými nečistotami.

Filtráty budou docela dobře způsobilé být recyklovány pro produkci laktidů vycházející z kyseliny mléčné, aby se zvýšil celkový výtěžek syntézy PLA.

Separace centrifugováním je žádoucí; je velice rychlá vzhledem k příznivé geometrii krystalů vytvořených v kroku (a). Kromě toho suchost krystalového koláče usnadňuje manipulaci s produktem. Navíc dále chemická stabilita krystalů brání ztrátám výtěžku otevřením kruhu.

Jeden favorizovaný přístup doporučuje dobu odsávání dostačující, aby se docílil zbytek obsahu volné vody mezi 0 % a 3 %, přednostně mezi 0 % a 1 % a zejména mezi 0 % a 0,5 %.

Filtrační koláč se promývá, aby se usnadnil nebo potlačil následující krok sušení. Promytí usnadňuje zkrátit kontaktní dobu na minimum a zvyšuje výtěžek. V souvislosti s tímto vynálezem bude vhodný kterýkoliv postup.

Volba promývací kapaliny umožňuje vyloučit jednoduchým způsobem nečistoty usazené ve formě filmu na povrchu krystalů, snížit zbytkový obsah vody ve filtračním koláči a zvýšit chemickou stabilitu krystalů. Rozpouštědlo by mělo být mísitelné s vodou (snížení zbytkové vody), mělo by s vodou tvořit níževroucí azeotrop (snadnější oddestilování stop vody), mělo by mít relativně nízký bod varu (ekonomie), mělo by být vzhledem k laktidu chemicky inertní (zabraňování otevření kruhu), mělo by být vzhledem k laktidu snadno rozpustné (zabraňování ztrátám na

výtěžku), mělo by vytvářet silnější interakci s vodou než s laktidem (odstraňování vody vázané na laktid). Nesnadná volba rozpouštědla bude proto vyúsťovat do kompromisu mezi účinností extrakce, výtěžkem a hospodárností procesu.

Rozpouštědla, která lze používat jsou ketony, ethery, aromatické nebo alifatické uhlovodíky, rozpouštědla na bázi silikonů, a halogenovaná rozpouštědla (aceton, 2-butanon, 2-pentanon, 2-hexanon, 2-heptanon, 2-oktanon, anisol, ethylether, isopropylether, butylether, methyl(fenyl)ether, methyl(isobutyl)keton, benzen, kumen, cymen, p-xylen, o-xylen, m-xylen, toluen, cyklohexan, hexan, heptan, oktan, nonan, 1-penten, 4-methylanisol, 1,2-dimethoxybenzen, 1,3-dimethoxybenzen, 1,4-dimethoxybenzen, mesitylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, 1,3dichlorbenzen, 1,4-dichlorbenzen, 2-chlortoluen, 3-chlortoluen, 4-chlortoluen, ethanol, isopropylalkohol).

(c) Sušení

Vychází-li se z vlhkého filtračního koláče získaného pod (b) s obsahem vody mezi 0 % a 5 %, přednostně mezi 0 % a 2 % a zejména mezi 0 % a 1 %, s obsahem laktidu (včetně komplexu) mezi 75 % a 98 %, přednostně mezi 85 % a 98 % a zejména mezi 90 % a 98 %, s obsahem mléčné kyseliny a jejích oligomerů (L_nA s n < 5) mezi 0 % a 5 %, přednostně mezi 0 % a 3 % a zejména mezi 0 % a 1 %, přičemž zbytek je meso-LD a jiné stereoisomery laktidu, spočívá tento krok na odpaření zbytkových množství vody. Tento krok může také umožnit odehnat všechna nebo některá z rozpouštědel vnesených v průběhu promývání.

Mimo to se bude muset s komplexem vzniklým v tomto procesu zacházet pečlivě, protože jeho tvorba je reversibilní a komplex by za určitých podmínek uvolňoval vodu.

V kroku (b) získaný vlhký koláč musí být tedy zpracováván s ohledem na skutečnost, že obsahuje volnou, zbytkovou vodu a vodu vázanou (v komplexní formě).

Nízký obsah vody (volné + vázané) v mokrém laktidu, který je nepostradatelný pro zajišťování přechodné chemické stability laktidu, však nedovoluje finální rafinaci rekrystalizací z prostředí taveniny; tento obsah vody snižuje výtěžek otevřením kruhu při procedurách přetavování. Jeden favorizovaný přístup umožňuje získat obsah volné zbytkové vody mezi 0 ppm a 800 ppm, přednostně mezi 0 ppm a 600 ppm a

zejména mezi O ppm a 400 ppm. Podobně obsah v komplexu by měl být mezi 0 % a 3 %, přednostně mezi 0 % a 0,5 % a zejména mezi 0 % a 0,05 %.

V předkládaném vynálezu mohou být pro zpracování těchto množství vody uvažovány dvě techniky sušení.

První spočívá ve zpracování produktu získaného v kroku (b) v jeho původní formě (v tuhém stavu). Sušička, která nabízí velkou vypařovací kapacitu pro odstraňování vody nebo zbytkového rozpouštědla, bude provádět sušení za mírných a ovladatelných podmínek, aby se předešlo jakémukoliv tepelnému poškození produktu. Sušící operace je choulostivější vzhledem ke skutečnosti, že mokrý koláč, na rozdíl od jiných způsobů extrakce vodou, obsahuje meso-LD s bodem tání mezi 45°C a 50°C. Je vhodné provádět sušení při nejméně 50°C pod vakuem nebo v proudu plynu. Navíc komplex, který je náchylný k uvolňování své vody, dává rovněž popud pracovat při nižší teplotě, aby se předešlo degradaci laktidu. Každý sušící pochod a každá pro odborníky běžná technologie, která podporuje odpařování a extrakci vody nebo rozpouštědla z vlhké tuhé látky, přichází pro tento vynález v úvahu; sušičky s míchadlem pracující pod vakuem nebo proudy suchého plynu, princip zeodratace, deskové sušičky atd.

Druhá technika doporučuje zkapalnění mokrého koláče z kroku (b) a odtažení vody (volné i vázané) profukováním nebo ofukováním proudem suchého plynu. Aby se zajistila chemická stabilita laktidu má být, stejně jako u techniky první, teplota sušení těsně okolo minima požadovaného, aby mokrý laktid zůstával v kapalné formě. V této souvislosti lze brát v úvahu každý sušící pochod a každou technologii, která je zkušeným odborníkům známa, a která podporuje extrakci vody nebo rozpouštědla z vlhké kapaliny; kolonu pro praní plynem (stripování), sušení v tenkém filmu, molekulární síta atd.

Na druhé straně, jestliže je během promývání koláče rozpouštědlem obsah zbytkové vody po extrakci slučitelný s popsanou rekrystalizací v prostředí taveniny a jestliže zbytkové množství rozpouštědla zůstává z chemického (laktid se rozpouštědlem neotvírá) a technického hlediska slučitelné s finálním krokem (žádné snížení rozpouštědla během procesu), může být tento sušící krok zrušen.

Ideálně by pro promývání koláče mělo rozpouštědlo s vodou tvořit azeotrop: pak bude snadné a výhodné extrahovat poslední stopy vody a rozpouštědla tak, aby to dovolilo hospodárné využívání finálního rafínačního kroku.

• · · · (d) Rekrystalizace z prostředí taveniny

Suchý, nečistý laktid získaný pod (c), jehož složení je až na nižší obsah volné vody a vázané vody podobné jako u produktu získaného z kroku (b), se podrobuje finální rafinaci rekrystalizací z taveniny (jedno- nebo vícestupňové), aby poskytl laktid, jehož chemická a stereospecifická čistota je dostačující pro syntézu PLA otevřením kruhu. Dostatečná čistota znamená množství jednoho laktidu mezi 99,0 % a 99,9 %, přednostně 99,5 % a 99,9 %, obsah meso-LD mezi 0 % a 0,5 %, přednostně 0 % a 0,2 %, obsah vody mezi 0 ppm a 100 ppm, přednostně 0 ppm a 50 ppm, a kyselost mezi 0 a 10 miliekvivalenty na kg (miliekviv./kg), přednostně mezi 0 a 1 miliekviv./kg.

Suchý, nečistý laktid získaný pod (c) se roztaví a podrobí řízenému ochlazování, aby se vyvolala krystalizace. Nečistoty se budou hromadit v kapalné fázi. Po krystalizaci se samospádem odlučuje kapalná fáze a zanechává krystaly pokryté filmem nečistot. Aby se odstranil film, provede se procedura částečného roztavení znova. Takto získaná kapalina film strhuje a je odstraňována samospádem. Operace se opakuje dokud se nedosáhne požadované čistoty. Tento sled kroků může být statický nebo dynamický.

Jakmile bylo dosaženo požadované čistoty, obsah krystalizátoru se roztaví a získá zpět.

Tento finální rafinační krok se dá kvantitativně, ekonomicky a energeticky využívat pouze po dřívějším zpracování surového laktidu podle 3 shora uvedených kroků. Pro schůdné využívání procesu má mít produkt přicházející k rekrystalizací z prostředí taveniny čistotu více než 90 %, přednostně více než 95 %. Neadekvátní čistota podstatně zvyšuje počet operací a tudíž i investiční náklady.

Nízký obsah volné vody (<800 ppm, přednostně <400 ppm) umožňuje předcházet rychlému chemickému zničení laktidu a poklesu produktivity a výtěžku. Voda se koncentruje v kapalné fázi z prvního kroku a způsobuje vznik předčasného otevření laktidu vlivem zahřívacích cyklů, které jsou inherentní součástí technologie. Protože je proces založen na recyklaci různých frakcí, potom konečný výtěžek přímo ovlivňuje z toho plynoucí ztráta. Množství komplexu v produktu, který přichází ke krystalizaci v tavenině, musí být ostře sníženo; podmínky tohoto kroku mohou způsobit uvolnění vody pocházející z komplexu.

Vhodná volba parametrů pro rekrystalizaci z taveniny umožňuje získávat meso-LD na základě nízkých ztrát v kroku (a). Tento pochod slouží pro syntézu PLA s řízenou kinetikou degradace.

Během posledního kroku vynálezu viskozita nečistot v produktu, který má být rafinován, velice ovlivňuje koeficient přenosu hmoty a z toho důvodu přímo ovlivňuje tvar krystalů, rychlost krystalizace a výtěžek. Přidávání rozpouštědla k výchozímu produktu v kroku (d) umožňuje viskozitu snížit. Toto rozpouštědlo může být míšeno se suchým produktem z kroku (c) v průběhu rafinace bez rozpouštědla, nebo může být zbytek zbytek rozpouštědla zaveden při procesu během kroku (b). Toto množství může kolísat v závislosti na tom, zda byl nebo nebyl sušící krok (c) vykonán.

Toto rozpouštědlo musí být přítomno v koncentracích, které umožní udržet průmyslové využití našeho vynálezu a to koncentracích mezi 0 % a 30 %, přednostně mezi 0 % a 20 % a zejména mezi 0 % a 10 %. Přidání příliš velikého množství vody by mohlo být stejné jako rekrystalizace z rozpouštědla, která by vyžadovala krystalyzátory s větší kapacitou, čímž se vyruší prospěch z využívání rozpouštědla. Uvedené rozpouštědlo musí být vzhledem k laktidu inertní a musí být snadno recyklováno při celkovém procesu produkce PLA; zmínit je možno například estery kyseliny mléčné nebo rozpouštědlo z kroku (b).

Další detaily a specifické rysy vynálezu, které jsou níže uváděny pomocí příkladů, aniž by byl na ně omezen, popisují možná provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vzorek (násada) surového laktidu (0,696 kg) obsahující 83 % L-LD, 8 % meso-LD a 1,6 % hydratovaného L-LD komplexu (komplex) se zbytkovou aciditou 570 miliekviv./kg byl vložen do krystalizéru skládajícího se z vertikální trubice z nerezové oceli o délce 1 m a průměru 30 mm. Plášť trubice byl opatřen kapalinou pro přenos tepla s jednotkou termostatovaného vytápění pro ovládání krystalizačních fází, natavování nebo přetavení. Tento surový produkt tál při 105°C.

Potom byla zavedena krystalizace postupným snižováním teploty kapaliny, která je pro přenos tepla v plášti. Aby se zabránilo okluzím a inkluzím u čistých krystalů, má být toto snižování teploty od 2°C do 5°C za hodinu. Část surového produktu krystalizuje na stěnách, zatímco střední část obsahuje kapalnou fázi (odpad) obsahující většinu nečistot.

Když se kapalina pro přenos tepla uvedla na 60°C, kapalná fáze je odlučována samospádem.

Krystaly zůstávají pokryty filmem nečistot, jejichž odstranění vyžaduje krok opětného natavení: povrch trubice se velice povlovně vyhřeje (od 60°C do 98°C) tak, že způsobí, že roztává povrch krystalů o nejmenší čistotě, poněvadž jejich bod tání je nižší než má čistý produkt. V závislosti na povaze surového produktu představuje natavená frakce nashromážděná samospádem od 5 % do 25 % původní násady.

Nakonec se krystalizér nastaví (při 4°C / min) na roztavení produktu (97° 102°C), aby se zkapalnila veškerá substance nashromážděná samospádem (tavenina).

Konečný produkt, u něhož se požaduje, aby vyhověl specifikaci laktidu pro syntézu PLA, se podrobí druhému a i třetímu stupni rafinace stejnou procedurou.

Tabulka I ukazuje obohacení intermediátních frakcí s nečistotami a také vzrůst hmotnosti výtěžku nashromážděných frakcí jako funkci stupňů.

Tabulka I

	Stupeň 1	Stupeň 2	Stupeň 3
	Nása- da	Odpad	Tave- nina	Nása- da	Odpad	Tave- nina	Nása -da	Odpad	Tave- nina

L-LD (%)	83	55	97	97	97	89	99,2	98,5	99,5
meso-LD (%)	8	23	1,8	1,8	7	0,5	0,5	1	0,3
Kom- plexito)	1,6	6	0,3	0,3	1,5	0,1	0,1	0,2	0,1
Acidita (meq/ kg)	570	1652	160	160	260	35	35	-	10
Voda (ppm)	460	586	230	230	-	140	140	-	50
Výtěžek (%)	100	28	51	100	13	73	100	5	83

Obsahy L-LD, meso-LD a komplexu byly určeny pomocí GC po esterifikaci karboxylových sloučenin. Acidity byly titrovány methoxidem sodným v bezvodém

rozpouštědle při použití fenolftaleinu jako indikátoru. Obsahy vody byly určeny činidlem Karla Fishera.

Příklad 2

Vzorek surového laktidu obsahující 77,2 % L-LD, 8,6 % meso-LD a 1,2 % komplexu a mající zbytkovou aciditu 1 840 miliekviv./kg se podrobí operaci předčistění před rafinací rekrystalizací v prostředí taveniny jako v příkladu 1.

hmotnostních % studené vody se přidalo k 2 583 kg surového produktu při 90°C. Směs byla rychle uvedena na svoji krystalizační teplotu a udržovala se na ní 30 minut, aby se podpořila nukleace krystalů. Potom se teplota postupně snižovala na 25°C.

Nato se směs vysušila pří 1 500 ot/min a vytěžilo se 1 553 kg bílých krystalů. Analýzu tohoto produktu před a po sušení znázorňuje tabulka II.

Tabulka II

	Před sušením	Po sušení

L-LD (%)	94,3	85,8
meso-LD (%)	0,7	0,7
Komplex (%)	3,5	11,8
Voda (ppm)	5 000	440

Poněvadž je obsah vody příliš vysoký pro přímou krystalizaci v prostředí taveniny, profukoval se produktem při 110°C proud suchého dusíku po 1,5 h. Tato úprava snižuje obsah vody na 440 ppm, ale zvyšuje koncentraci komplexu na útraty L-LD.

Vysušený produkt získaný touto úpravou se podrobí dvěma nebo třem stupňům rafinace rekrystalizací z prostředí taveniny podle příkladu 1.

Tabulka III ukazuje vzrůst účinnosti rafinace v prostředí taveniny. Ve skutečnosti jsou s násadou nižší čistoty pro dosažení požadované kvality dostatečné dva stupně. Přítomnost komplexu má silně nepříznivý vliv na hmotnost výtěžku frakcí nashromážděných během finálního rafinačního kroku.

Tabulka III

	Stupeň 1	Stupeň 2
	Násada	Odpad	Tavenina	Násada	Odpad	Tavenina

L-LD (%)	85,8	75,8	99,1	99,1	93,3	99,5
meso-LD (%)	0,7	1,6	0,1	0,1	1,9	0,2
Komplex (%)	11,8	17,2	0,6	0,6	3,3	0,1
Acidita (meq/kg)	-	-	68	68	260	9,7
Voda (ppm)	440	670	220	220	-	58
Výtěžek (%)	100	44	37	100	9	72

Příklad 3

Vzorek surového laktidu obsahující 84,9 % L-LD, 5,5 % meso-LD a 3,3 % komplexu a mající zbytkovou aciditu 830 miliekviv./kg se podrobí zpracování podle příkladu 2, kromě fází odtoku a sušení, které byly adaptovány, aby se minimalizovala tvorba komplexu.

hmotnostních % studené vody se přidalo k 2 587 kg surového produktu při 90°C. Směs byla rychle uvedena na svou krystalizační teplotu a udržovala se na ní 30 minut. Potom se teplota snížila na 25°C.

Následně se směs sušila při 2 000 ot/min a vytěžilo se 1 786 kg bílých krystalů. Tyto krystaly byly sušeny při 45°C ve vakuu, aby se odstranila volná voda, ale i voda, která je vázána v komplexní formě. Zmizení komplexu vlastně odpovídá zvýšení obsahu L-LD. Analýzu vlastností produktu po sušení znázorňuje tabulka IV.

Tabulka IV

	Před sušením	Po sušení

L-LD (%)	90,8	97,6
meso-LD (%)	0,9	0,7
Komplex (%)	5	1,1
Voda (ppm)	3 450	370

Vysušený produkt získaný touto úpravou se podrobí rekrystalizaci z prostředí taveniny podle příkladu 1.

Tabulka V ukazuje ve srovnání s příkladem 2 vzrůst výtěžku hmotností frakcí nashromážděných při tomto rafinačním pochodu, když je ve výchozím produktu nižší množství komplexu.

Tabulka V

	Stupeň 1	Stupeň 2
	Násada	Odpad	Tavenina	Násada	Odpad	Tavenina

L-LD (%)	97,6	94,1	99,2	99,2	98,7	99,6
meso-LD (%)	0,7	1,7	0,3	0,3	0,9	0,1
Komplex (%)	1,1	3,3	0,3	0,3	0,4	0,1
Acidita (meq/kg)	230	491	35	35	190	5,6
Voda (ppm)	370	-	125	125	-	37
Výtěžek (%)	100	10	73	100	5	86

Příklad 4

Tento příklad ukazuje účinnost rafinace směsí s nízkým obsahem laktidu, které jsou vedlejším produktem rafinačního procesu. Vzorek surového laktidu obsahující 41,9 % L-LD, 14,3 % meso-LD a 2,2 % komplexu se podrobí zpracování podle příkladu 3.

hmotnostních % studené vody se přidalo k 1 082 kg surového produktu při 80°C. Směs byla rychle uvedena na svou krystalizační teplotu a udržovala se na ní 30 minut. Potom se teplota snížila na 25°C.

Následně se směs vysušila a nashromáždilo a vysušilo se 0,400 kg bílých krystalů. Analýzu vlastností vysušeného produktu znázorňuje tabulka VI.

Tabulka VI

	Před sušením	Po sušení

L-LD (%)	91,1	93,2
meso-LD (%)	2,6	2,2
Komplex (%)	2,4	0,8
Voda (ppm)	4 200	800

Vysušený produkt získaný touto úpravou se může podrobit rekrystalizaci z prostředí taveniny podle příkladu 1. Proti konvenčním způsobům produkce PLA s různými režimy recyklace, naše technika poskytuje výhodu recyklace laktidu jako takového a už ne ve formě laktátu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 . Způsob rafinace dimerního cyklického esteru kyseliny mléčné vycházející ze surového laktidu obsahujícího nečistoty, vyznačující setím, že zahrnuje tyto stupně:

a) řízenou extraktivní krystalizací surového laktidu ve vodném prostředí, ovládající geometrii vytvářených krystalů a způsobující rozdělení fází mezi laktid (tuhá fáze) a nečistoty (kapalná fáze), podporující extrakci nečistot vodou;

b) separaci suspenze krystalů získané ve stupni a) na kapalnou, na laktid chudou fázi naplněnou nečistotami a na vlhký, na krystaly laktidu bohatý koláč;

c) sušení vlhkého koláče získaného ve stupni b);

d) rekrystalizací vysušeného nečistého laktidu získaného ve stupni c) v prostředí taveniny a získání rafinovaného laktidu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že surový laktid zahrnuje směs kyseliny mléčné a/nebo esteru kyseliny mléčné a jejich příslušných oligomerů, vody a/nebo alkoholu a různých diastereoisomerních forem laktidu nebo jejich směsi.
3. Způsob podle nároku 2_f vyznačující se tím, že surový laktid je získán smísením frakcí pocházejících z rafinace laktidu nebo ze syntetických postupů.
4. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že surový laktid má obsah jednoho diastereoisomeru laktidu mezi 30 % a 90 %, přednostně mezi 40 % a 85 %, obsah vody mezi 0 % a 2 %, přednostně mezi 0 % a 1 %, obsah kyseliny mléčné a oligomerů kyseliny mléčné mezi 0 % a 50 % a obsah meso-laktidu a druhého diastereoisomeru laktidu mezi 0 % a 30 %.
5. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků vyznačující se tím, že řízená extraktivní krystalizace (a) zahrnuje první fázi progresivního naočkování laktidu a druhou fázi růstu krystalů s vypuzením nečistot do vodné fáze.

»·*»
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že progresivní očkovací fáze je iniciována ponecháním směsi při teplotě, která je nepatrně nižší než je krystalizační teplota laktidu ve směsi.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že růstová fáze s extrakcí nečistot je zajišťována řízeným snižováním teploty směsi, podporující růst krystalů laktidu.
8. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků,vyznačující se tím, že řízená extraktivní krystalizace (a) se provádí při teplotě mezi 100°C a 0°C, přednostně mezi 80°C a 10°C.
9. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že stupeň řízené extraktivní krystalizace (a) se provádí u směsi, ve které je množství přidávané vody vztažené na surový laktid mezi 0 % a 40 %, přednostně mezi 0 % a 30 %.
10. Způsob podle některého z předcházejících nároků,vyznačující se tím, že stupeň řízené extraktivní krystalizace (a) zahrnuje použití reaktoru s mícháním, majícího termostatující kapacitu a extrakční systém, který je vhodný také pro pastovité produkty, s dobou pobytu mezi 1 a 90 min, přednostně 1 a 60 min.
11. Složení suspenze krystalů získané po stupni (a), vyznačující se tím, že zahrnuje zejména obsah vody mezi 1 % a 40 %, přednostně mezi 1 % a 25 %, obsah jednoho diastereoisomeru laktidu mezi 35 % a 90 %, přednostně mezi 40 % a 90 %, obsah kyseliny mléčné a oligomerů kyseliny mléčné mezi 0 % a 10 %, přednostně mezi 0 % a 5 %, a obsah meso-laktidu a druhého diastereoisomeru laktidu.
12. Složení podle nároku 11, vyznačující se tím, že diastereoisomer laktidu zahrnuje laktid jako takový a komplex laktidu, který sestává z jedné molekuly laktidu reversibilně vázané vodíkovou vazbou s jednou molekulou vody.
13. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících způsobových nároky vyznačující se tím, že separační stupeň (b) je separací centrifugováním nebo jinou separací, která umožňuje získat ve vlhkém koláči obsah zbytkové volné vody mezi 0 % a 3 %, přednostně mezi 0 % a 1 %.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že stupeň sušení (c) je nahrazen promytím ve stupni (b) získaného vlhkého koláče, bohatého na krystaly laktidu, rozpouštědlem při centrifugování, aby se z něj odstranila voda.
15. Složení vlhkého koláče získaného po stupni (b^ vyznačující se tím, že zahrnuje zejména obsah volné vody mezi 0 % a 5 %, přednostně mezi 0 % a 2 %, celkový obsah laktidu mezi 75 % a 98 %, přednostně mezi 85 % a 98 %, obsah kyseliny mléčné a oligomerů kyseliny mléčné mezi 0 % a 5 %, přednostně mezi 0 % a 3 %, a obsah meso-laktidu a druhého diastereoisomeru laktidu.
16. Složení podle nároku 15, vyznačující se tím, že celkový obsah laktidu, zahrnující požadovaný diastereoisomer laktidu a komplexovaný laktid, je mezi 1 % a 30 %, přednostně mezi 1 % a 20 %.
17. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících způsobových nároků, vyznačující se tím, že stupeň (c) zahrnuje proceduru sušení, která dociluje obsah zbytkové volné vody v sušeném nečistém laktidu mezi 0 a 800 ppm, přednostně mezi 0 a 400 ppm, a zbytkový obsah vody vázané ve formě komplexu laktidu mezi 0 % a 3 %, přednostně mezi 0 % a 0,5 %.
18. Způsob podle některého z předcházejících způsobových nároků, vyznačující se tím, že sušení (c) vlhkého koláče v tuhé fázi, získaného v (b) se provádí ve vakuu, v proudu suchého plynu při teplotě nižší než 50°C.
19. Způsob podle některého z předcházejících způsobových nároků, vyznačující se tím, že stupeň sušení (c) v kapalné fázi zahrnuje nejprve zkapalnění vlhkého koláče získaného v (b) a potom odtažení vody (volné a vázané) pomocí ofukování a/nebo profukování suchého plynu do roztoku.

a »

0 0 ·«00 *0 00 • · 0 « • · · 0
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že teplota sušení (c), která je mírně vyšší než teplota zkapalnění vlhkého laktidu, je mezi 90°c a 130°C, přednostně mezi 95°C a 115°C.
21. Způsob podle nároku 18 nebo 19, vyznačující se tím, že proudem suchého plynu je inertní plyn nebo vzduch, a kde je to vhodné, je tento proud plynu předehříván.
22. Způsob podle některého z předcházejících způsobových nároků, vyznačující se tím, že stupeň (d) zahrnuje jednu nebo více rekrystalizací suchého nečistého laktidu získaného ve stupni (c) v prostředí taveniny.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se suchým nečistým laktidem získaným z kroku (c) je smísen prostředek snižující viskozitu, aby se zvýšila rychlost krystalizace, koeficient přenosu hmoty a účinnost rekrystalizace v prostředí taveniny.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že prostředek snižující viskozitu je rozpouštědlo, které je zavedeno ke konci sušícího stupně (c) a je voleno z ketonů, etherů, aromatických nebo alifatických rozpouštědel, rozpouštědel na bázi silikonů, halogenovaných rozpouštědel, alkoholů a esterů mléčné kyseliny.
25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že prostředek snižující viskozitu je zbytkové rozpouštědlo zavedené během stupně separace centrifugováním (b) při procesu a je voleno z ketonů, etherů, aromatických nebo alifatických rozpouštědel, rozpouštědel na bázi silikonů, halogenovaných rozpouštědel, alkoholů a esterů mléčné kyseliny.
26. Způsob podle kteréhokoli z nároků 23 až 25, vyznačující se tím, že obsah prostředku snižujícího viskozitu je mezi 0 % a 30 %, přednostně mezi 0 % a 20 %.

toto ·*·· * to· ·· to« ·· · · · to · • « · · · «i· · · · * · «· ·» ····
27. Způsob podle některého z předcházejících způsobových nároků, vyznačující se tím, že obsah laktidu na konci stupně (d) je mezi 99,0 % a 99,9 %, přednostně mezi 99,5 % a 99,9 %, obsah meso-laktidu je mezi 0 % a 0,5 %, přednostně mezi 0 % a 0,2 %, obsah vody je mezi 0 ppm a 100 ppm, přednostně mezi 0 ppm a 50 ppm, množství kyseliny mléčné a oligomerů je mezi 0 miliekviv./kg a 10 miliekviv./kg, přednostně mezi 0 miliekviv./kg a 1 miliekviv./kg.
28. Způsob rafinace dimerního cyklického esteru kyseliny glykolové vycházející ze surového glykolidů obsahujícího nečistoty, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto stupně:

a) řízenou extraktivní krystalizaci surového glykolidů ve vodném prostředí, ovládající geometrii vytvářených krystalů a způsobující rozdělení fází mezi glykolid (tuhá fáze) a nečistoty (kapalná fáze), podporující extrakci nečistot vodou;

b) separaci suspenze krystalů získané ve stupni a) na kapalnou, na glykoltid chudou fázi s nečistotami a na vlhký, na krystaly glykolidů bohatý koláč;

c) sušení vlhkého koláče získaného ve stupni b);

d) rekrystalizaci vysušeného nečistého glykolidů získaného ve stupni c) v prostředí taveniny a získání rafinovaného glykolidů.