KR20030016282A

KR20030016282A - 결정 변형체

Info

Publication number: KR20030016282A
Application number: KR1020027016594A
Authority: KR
Inventors: 줄리안 안토니 데이비스; 제임스 이. 가노
Original assignee: 제네바 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2000-06-06
Filing date: 2001-06-06
Publication date: 2003-02-26
Also published as: AU2001265377B2; IL153171A0; BR0111427A; CA2410227A1; WO2001094313A3; SK17012002A3; HRP20020972A2; EP1320524A2; US20030212108A1; WO2001094313A2; AU6537701A; MXPA02012119A; CZ20023962A3; US6613906B1; ZA200209873B; NZ522940A

Abstract

α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태, 그의 제조 방법 및 그의 제약학적 용도가 개시되어 있다.

Description

결정 변형체{Crystal Modification}

본 발명은 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드의 신규한 결정 형태, 그의 제조 방법 및 그의 제약 제제에 관한 것이다.

화합물 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드는 U.S.A.N.에 따라 펙소페나딘 히드로클로라이드 ("F-HCl")로 명명되었다. 진정 효과가 없는 항히스타민 터페나딘의 활성 대사물로 알려져 있고 미국에서는 그 자체가 진정 효과가 없는 항히스타민제로서 시판중이다. F-HCl 및 그의 제법은 예를 들면 그의 거명을 통하여 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제5,578,610호에 개시되어 있다. 형태 I, II, III 및 IV로 확인된 F-HCl의 무수 및 수화 결정 형태는 WO 95/31437에 개시되어 있다.

본 발명은 이미 알려진 결정 형태와는 융점, x-선 분말 회절 패턴, 고체 상태 NMR 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼과 같은 물리적 및 분광학적 성질에 의해 구별되는 신규한 F-HCl의 결정 변형체에 관한 것인데, 하기에는 형태 A로 표시한다. F-HCl의 형태 A 결정 변형체는 유리하게는 환경친화적인 방법으로 제조된다.

도 1은 F-HCl의 형태 A 결정 변형체의 분말 x-선 회절 패턴 (λ=1.540600)를 나타낸다.

도 2는 F-HCl의 형태 A 결정 변형체의 275 내지 -100 ppm의 화학 시프트 범위에 걸친 고체 상태 탄소-13 NMR을 나타낸다.

도 3은 뉴졸 오일 (Nujol oil)을 이용한 멀 (mull)로 F-HCl의 형태 A 결정 변형체의 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 4는 뉴졸 오일의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.

F-HCl의 형태 A 결정 변형체는 하기 세부 설명에 개시한 그의 물리적 및 분광학적 성질을 특징으로 한다.

F-HCl의 형태 A 결정 변형체는 약 138 ℃ 내지 148 ℃, 보다 구체적으로는 약 142 ℃ 내지 약 145 ℃ 범위의 특징적인 융점을 가지고 있다.

도 1은 F-HCl의 형태 A 결정 변형체의 분말 x-선 회절 패턴이다. 형태 A의 분말 x-선 회절 패턴은 면간거리 (d-spacing) 단위 약 10.5, 8.1, 5.5, 5.4, 5.2, 4.42, 4.15, 3.82, 3.35에서의 피크를 특징으로 한다. 도 1에 나타난 x-선 회절 패턴은 표 1에 요약되어 있다:

x-선 회절 피크에 대해 기록된 면간거리 값에서 ±1 ％ 이내의 변동은 무의미한 것으로 간주한다. 용어 "약"의 사용은 분말 x-선 회절 피크의 위치를 기재할 때 상기와 같은 무의미한 변동을 형태 A 결정 변형체의 특성 내에 포함하기 위한 근거를 제공하려는 것이다.

도 2는 600 과도 전류 및 6 초 펄스 지연을 사용하여 275 내지 -100 ppm 범위의 화학 시프트에 걸쳐 측정한 F-HCl의 형태 A 결정 변형체의 탄소-13 NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다. 특성 신호가 187.4, 180.3, 74.5, 48.8 및 29.8 ppm 화학 시프트에서 관찰되었다. 표 2는 F-HCl의 형태 A 결정 변형체의 고체 상태 탄소-13NMR에서 관찰된 신호를 요약한 것이다.

고체 상태 탄소-13 NMR 신호에 대해 기록된 화학 시프트는 샘플들 사이에 최대 1 ppm까지 변할 수 있다. NMR 신호의 화학 시프트를 기재할 때 용어 "약"의 사용은 상기와 같은 변동을 형태 A 결정 변형체의 특성 내에 포함하기 위한 것이다.

하나 이상의 물리적 성질 및(또는) 분광학적 성질은 F-HCl의 형태 A 결정 변형체 특성화의 토대이다.

예를 들면, F-HCl의 형태 A 결정 변형체는 138 ℃ 내지 148 ℃ 범위의 융점을 갖는 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드로, 또는 약 142 ℃ 내지 약 145 ℃ 범위의 융점을 갖는 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드로 적절히 기재된다. 또한 면간거리 10.5, 8.1, 5.5, 5.4, 5.2, 4.42, 4.15, 3.82, 3.35에서의 분말 x-선 회절 피크 또는 표 1에나타난 x-선 회절 패턴을 갖는 결정질 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드로서도 적절히 기재된다. 또한 187.4, 180.3, 74.5, 48.8 및 29.8 ppm의 화학 시프트에서 고체 상태 탄소-13 NMR 신호를 갖는, 또는 도 2 및 표 2에 나타난 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼을 갖는 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드로서도 적절히 기재된다. 또한 뉴졸 오일 멀로 도 3A에 나타낸 푸리에 변환 적외선 스펙트럼을 갖는 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드로서도 적절히 기재된다.

형태 A 결정 변형체는 또한 물리적 및(또는) 분광학적 성질의 조합에 의해서도 적절히 기재된다.

그리하여 형태 A F-HCl은 면간거리 약 10.5, 8.1, 5.5, 5.4, 5.2, 4.42, 4.15, 3.82, 3.35에서의 분말 x-선 회절 피크 및 약 142 ℃ 내지 약 145 ℃ 범위의 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드의 실질적으로 순수한 결정 변형체이다.

형태 A F-HCl은 또한 약 187.4, 180.3, 74.5, 48.8 및 29.8 ppm의 화학 시프트에서의 고체 상태 탄소-13 NMR 신호 및 면간거리 약 10.5, 8.1, 5.5, 5.4, 5.2, 4.42, 4.15, 3.82, 3.35에서의 분말 x-선 회절 피크를 특징으로 하는 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드의 결정 변형체이다. 또한 그것은 순수한 형태에서 약 142 ℃ 내지 약 145 ℃ 범위의 융점을 갖는 결정 변형체이다.

형태 A F-HCl은 또한 도 2에 나타난 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼 및 도 1에 나타난 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 변형체으로서 적절히 기재된다. 그것은 또한 뉴졸 오일 멀로 도 3A에 나타난 푸리에 변환 적외선 스펙트럼을 갖는 결정 변형체이고 이는 또한 실질적으로 순수한 형태에서 138 ℃ 내지 148 ℃ 범위, 바람직하게는 순수한 형태에서 약 142 ℃ 내지 약 145 ℃ 범위의 융점을 갖는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는, F-HCl의 형태 A 결정 변형체는 실질적으로 순수한 형태이며, 이 실질적으로 순수한 형태란 샘플 중 결정질 F-HCl의 80 중량％ 이상이 형태 A로 존재하고 있음을 의미하는 것이다. 가장 바람직하게는, 형태 A 결정 변형체는 샘플 중 결정질 F-HCl의 90 중량％ 이상이 형태 A로 존재하고 있음을 의미하는 것인 실질적으로 순수한 형태이다. 또한 본 발명은 물질이 사실상 균질한 형태 A 결정 변형체임을 의미하는 매우 순수한 형태 A 결정 변형체이다.

F-HCl의 형태 A 결정 변형체는 F-HCl의 수용액으로부터 5 ℃ 내지 50 ℃ 범위, 바람직하게는 20 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 결정화에 의한 환경 친화적인 방식으로 제조된다. 일반적으로, 약 30 ℃의 온도가 최적이다. 만일 결정화가 상기 정의된 온도 범위보다 더 높거나 더 낮은 온도에서 수행된다면 결과의 생성물은 형태 A를 포함하는 결정 형태들의 혼합물이 될 수 있다.

일반적으로, 결정질 또는 비결정질 F-HCl을 교반하며 물에 용해시켜 F-HCl의수용액을 형성한다. 그 다음 F-HCl 수용액의 온도를 예를 들면 수조 또는 오일조에 둠으로써 목적한 온도로 조정하고, 용액을 교반하고 물을 부분 증발시켜 F-HCl의 형태 A 결정을 얻는다. 바람직하게, 물의 증발을 예를 들면 용액의 표면 상으로 온화한 공기 스트림을 통과시키거나 또는 용액 위의 압력을 감압함으로써 도울 수 있다. 그러나 용액은 물이 용액으로부터 증발되는 동안 상기 정해진 온도 내에서 유지되어야 한다.

유리하게는, 어떠한 공용매 또는 추가의 유기 물질도 수용액을 제조하는 데 사용된 물에 존재하지 않는다. 그러나 소량의 상기 공용매 또는 추가의 유기 물질로도 어떤 심각한 불리함을 일으킨다고는 알려져 있지 않다.

그러므로, 본 발명은 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드의 수용액을 제조하는 단계, 및 수용액으로부터 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드를 결정화하는 단계를 포함하는, 5 ℃ 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐)부틸]벤젠아세트산 히드로클로라이드의 형태 A 결정 변형체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 결정화는 20 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 수행된다. 최적으로, 결정화는 25 ℃ 내지 35 ℃ 범위, 가장 최적으로는 약 30 ℃의 온도에서 수행된다.

용액으로부터 용질을 침전시키기 위한 결정화 단계는 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 용매의 부피를 증발 또는 다른 수단에 의해 감소시키거나 또는 결정화를유도하는 공용매의 첨가 및 파종 (seeding)에 의해 달성된다.

바람직하게, 결정화 단계는 수용액 중 물의 부피를 감소시킴으로써 달성된다. 그리하여 본 발명은 또한 결정화 단계가 결정화를 촉진시키기에 충분할 정도의 양까지 수용액 중 물의 부피를 감소시킴으로써 달성되는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 물의 부피는 물의 증발에 의해 감소된다. 이를 수용액의 표면 상에 공기 스트림을 불어넣거나 또는 일부 다른 방식으로 용액 위의 압력을 감소시킴으로써 도울 수 있다.

F-HCl의 형태 A 결정 변형체는 구체적으로 F-HCl의 제약 조성물의 제조에 사용된다. 그리하여 본 발명은 또한 제약학상 유효량의 α,α-디메틸-4-{1-히드록시 -4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드의 형태 A 결정 변형체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 제약학상 유효량은 하루에 50 내지 150 mg을 수송하는데 필요한 양이다.

하기 실시예는 설명을 위한 것일뿐 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 모든 융점은 다르게 지시하지 않는한 보정하지 않은 값이다.

실시예 1

0.51 그램의 샘플 F-HCl (192 ℃ 내지 198 ℃ 범위의 융점)을 80 ℃ 수조에서 가열하고 1 cm의 테플론 (Teflon)으로 코팅된 자석 교반 막대로 중간 속도에서 교반함으로써 100 mL의 탈이온수에 용해시켰다. 수용액의 온도를 30 ℃로 낮추고 수조에서 그 온도로 유지시키면서 공기의 온화한 스트림을 표면 상에 통과시켰다.물의 약 절반을 증발시킨 후 (약 7시간)에, 형태 A F-HCl의 결정질 침전물을 허쉬 (Hirsch) 깔때기로 진공 여과함으로써 분리시켰다. 샘플을 필터 페이퍼 커버로 분진으로부터 보호하고 약 48시간 동안 공기 중에 건조시켰다.

그리하여 제조된 형태 A F-HCl은, 토마스 후버 융점 장치 (Thomas Hoover Melting Point Apparatus)를 사용하여 순환 오일 중에 개구 유리 모세관을 넣어 결정된 융점은 142 ℃ 내지 145 ℃이고, 분말 x-선 회절 패턴은 도 1 및 표 1에 나타나 있으며 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼은 도 2 및 표 2에 나타나 있고 뉴졸 멀을 이용한 FTIR 스펙트럼은 도 3에 나타나 있다.

Claims

융점이 138 ℃ 내지 148 ℃의 범위인 화합물 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드.
융점이 약 142 ℃ 내지 약 145 ℃의 범위인 화합물 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4- {4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드.
면간거리 약 10.5, 8.1, 5.5, 5.4, 5.2, 4.42, 4.15, 3.82, 3.35에서의 분말 x-선 회절 피크를 특징으로 하는 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드의 결정 변형체.
제3항에 있어서, 도 1에 나타난 분말 x-선 회절 패턴을 갖는 결정 변형체.
제3항에 있어서, 융점이 약 142 ℃ 내지 약 145 ℃의 범위인 것을 특징으로 하는 결정 변형체.
약 187.4, 180.3, 74.5, 48.8 및 29.8 ppm의 화학 시프트에서 고체 상태 탄소-13 NMR 신호를 특징으로 하는 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드의 결정 변형체.
제6항에 있어서, 도 2에 나타난 고체 상태 탄소-13 NMR 스펙트럼을 갖는 결정 변형체.
제6항에 있어서, 면간 거리 약 10.5, 8.1, 5.5, 5.4, 5.2, 4.42, 4.15, 3.82, 3.35에서의 분말 x-선 회절 피크를 갖는 결정 변형체.
제8항에 있어서, 융점이 약 142 ℃ 내지 약 145 ℃의 범위인 결정 변형체.
제8항에 있어서, 융점이 약 138 ℃ 내지 148 ℃의 범위인 결정 변형체.
제7항에 있어서, 도 1에 나타난 분말 x-선 회절 패턴을 갖는 결정 변형체.
제11항에 있어서, 뉴졸 오일 멀을 이용하여 도 3에 나타난 푸리에 변환 적외선 스펙트럼을 갖는 결정 변형체.
제12항에 있어서, 융점이 실질적으로 순수한 형태에서 약 138 ℃ 내지 약 148 ℃의 범위인 결정 변형체.
제13항에 있어서, 융점이 순수한 형태에서 약 142 ℃ 내지 약 145 ℃의 범위인 결정 변형체.
제14항에 있어서, 매우 순수한 형태인 결정 변형체.
(a) α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드의 수용액을 제조하는 단계, 및

(b) 수용액으로부터 5 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드를 결정화시키는 단계

를 포함하는 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드의 형태 A 결정 변형체의 제조 방법.
제16항에 있어서, 온도가 20 ℃ 내지 40 ℃의 범위인 방법.
제17항에 있어서, 온도가 25 ℃ 내지 35 ℃의 범위인 방법.
제18항에 있어서, 온도가 약 30 ℃인 방법.
제16항에 있어서, 결정화 단계가 결정화를 촉진시키기에 충분한 양만큼 수용액 중 물의 부피를 감소시킴으로써 달성되는 방법.
제19항에 있어서, 결정화 단계가 결정화를 촉진시키기에 충분한 양만큼 수용액 중의 물의 부피를 감소시킴으로써 달성되는 방법.
제21항에 있어서, 물의 부피를 증발에 의해 감소시키는 방법.
제16항에 있어서, 제조된 α,α-디메틸-4-{1-히드록시-4-{4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐}부틸}벤젠아세트산 히드로클로라이드가 순수한 형태 A 결정 변형체인 방법.