JP3034047B2 - ピペリジン誘導体及びそれらの製造法 - Google Patents
ピペリジン誘導体及びそれらの製造法Info
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Description
する。
4−[4′−(α−ヒドロキシジフェニルメチル)−
1′−ピペリジニル]−フタノールは、、非鎮静抗ヒス
タミンである。それは、インビトロ及びインビボで、抗
コリン作動、抗セロトニン作動及び抗アドレナリン作動
のいずれにも欠けている特異的H2−レセプター拮抗物質
であると報告されている。D.マクタビシュ、K.L.ゴア、
M.フェリ、ドラッグス,1990,39,552;C.R.キングソルビ
ング、N.L.モンロー、A.A.カル、ファーマコロジスト,1
973,15,221;J.K.ウッドワード、N.L.ムンロ、アルツナ
イム−フォルシュ,1982,32,1154;K.V.マン、K.J.ティー
ツェ、クリニカル・ファーマシィ,1989,6,331参照。多
大の努力がターフェナジン同族体の構造活性関係を研究
することに払われ、これは以下のような本化合物及び関
連構造を開示する多数の米国特許に反映されている。
ケトコナゾール又は抗生物質エリスロマイシンを飲んで
いる幾らかの患者で、潜在的致死異常心臓リズムに関連
して来た。動物及びヒトの代謝研究で、ターフェナジン
は高い第一通過効果を受けることが示され、その結果、
容易に測定しうる血漿濃度の主要代謝産物、ターフェナ
ジンカルボン酸代謝産物としても知られる4−[4−
[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジ
ニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフ
ェニル酢酸となる。ターフェナジンカルボン酸代謝産物
は、又、動物モデルで抗ヒスタミン活性を有し、ターフ
ェナジンに見られる心臓副作用がないであろう。
ジン誘導体は、以下の米国特許開示される。
ェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシ
ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸及び関連化合
物は、式 のω−ハロアルキル置換フェニルトケンによる、式 の置換ピペリジン誘導体のアルキル化によって製造され
る(式中、置換基ハロ、R1、R2、n、z及びR6は、米国
特許第4,254,130号の第6欄に記載されている)。
ロゲンである)は、α,α−ジメチルフェニル酢酸の適
当な直鎖又は分枝の低級アルキルC1-6エステルと下式、 の化合物との、フリーデル−クラフツアシル化の一般的
条件下での反応により製造されることが記載されている
(式中、ハロ及びmは米国特許第4,254,129号の第11欄
に記載されている)。反応は、好ましい溶媒として二硫
化炭素中で実施される。
の実施例1に記載されるように、二硫化炭素中、4−ク
ロロブチリルクロリド、塩化アルミニウム及びα,α−
ジメチルフェニル酢酸エチルの反応による4−(4−ク
ロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル
酢酸エチルの製造が、式 (式中、クロロブチリル置換基は、ジメチル酢酸置換基
に対しメタ又はパラである3つの芳香族炭素のいずれか
に結合する)のモノ置換芳香族位置異性体の分離できな
い混合物を与えることを発見した。これらの位置異性体
は、薄層クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフ
ィーの標準的技術によっては分離できず、低フィールド
陽子核磁気共鳴分光法は混合物として本反応の生成物を
同定するのに決定的でない。前出の式のモノ置換芳香族
位置異性体の混合物を式 のピペリジンと反応させると、式 (式中、位置異性体のモノ置換メタ、パラ混合物が得ら
れる)の芳香族位置異性体の第二混合物が得られる。
フリーデル−クラフツ反応のような求電子芳香族置換反
応においてオルト、パラ指向であることが知られてい
る。即ち、α−クロロブチリルクロリドとα,α−ジメ
チルフェニル酢酸エチルとのフリーデル−クラフツ反応
は、オルト位の反応と関連した立体障害と結合したジメ
チルアルキル置換基の電子供与、パラ指向性のために、
式 のパラ置換生成物を主として生成するであろうと予想さ
れた。実際には、α,α−ジメチルフェニル酢酸エチル
のカルボン酸エステルの誘発電子吸引性効果は、予想さ
れたアルキル電子供与効果に反対に作用し、その結果、
芳香族置換反応については有意な指向効果はない。記載
した反応については、メタ対パラ位置異性体の統計的混
合物は、結果的に2つのメタ位優位となる。
第二混合物と位置異性体の第三混合物はHPLC実験によっ
て分析できるが、グラム量の実質的に純粋な位置異性体
を得るための実用的分離は達成されなかった。(第一を
含む)各混合物は、33%のパラ異性体と67%のメタ異性
体を含むと予想された。これらの成分は、分離不可能で
あるので、実質的に純粋な形で各混合物の各々の位置異
性体を得ることは不可能であった。
の第二結合を形成する、 R3は−COOH又は−COOR4である、 R4は1ないし6炭素原子のアルキルである、 A、B及びDはそれらの環の置換基であって、その各
々は、同一又は異なり得て、水素、ハロゲン、アルキ
ル、水酸基、アルコキシ又は他の置換基からなる群から
選ばれる。) の実質的に純粋なピペリジン誘導体又はその塩に関す
る。これらの化合物は、医薬組成物中、特に抗ヒスタミ
ン剤、抗アレルギー剤及び気管支拡張剤として有用であ
る。
れる方法により製造される。実質的に純粋な位置異性体
は、式 のピペリジン化合物によってケト基を有するピペリジン
誘導体に変換する。実質的に純粋な位置異性体を製造す
るための、及びそれをケト基を有するピペリジン化合物
と反応させるための、多数の合成経路を開示する。ケト
基を有するピペリジン誘導体は還元により、水酸基を有
する上記ピペリジン誘導体に変換できる。
体を生成できるが、特に式 のヒドロキシル化ピペリジン誘導体を形成するのに有用
である。別法として、本発明の方法は、以下の式 のケト基を有するピペリジン誘導体を生成するのに用い
ることができる。
の第二結合を形成する、 R3は−COOH又は−COOR4である、 R4は1ないし6炭素原子のアルキルである、 A、B及びDはそれらの環の置換基であって、その各
々は、同一又は異なり得て、水素、ハロゲン、アルキ
ル、水酸基、アルコキシ又は他の置換基からなる群から
選ばれる。) の実質的に純粋なピペリジン誘導体又はその塩に関す
る。
以下の式 (式中、A、B、D、R3は上記規定の通りである) によって表される4−ジフェニルメチルピペリジン誘導
体の形でありうる。実質的に純粋なピペリジン誘導体
は、以下の式 (式中、A、B、D、R3は上記規定の通りである) に一致する4−(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリ
ジン誘導体を含む。他の有用なクラスのピペリジン誘導
体化合物は、以下の式 (式中、A、B、D、R3は上記規定の通りである) に一致する4−ジフェニルメチレンピペリジン誘導体で
ある。R4の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、、N−ペンチル、ネオペンチル及びn−ヘキシル基
を含む直鎖または分枝のアルキル基である。
る。
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α
−ジメチルベンゼン酢酸、 4−[4−[4−(ジフェニルメチル)−1−ピペリ
ジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル
ベンゼン酢酸、 4−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペ
リジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ
ルベンゼン酢酸、 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α
−ジメチル−3−ヒドロキシベンゼン酢酸、 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α
−ジメチル−2−ヒドロキシベンゼン酢酸、 4−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペ
リジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ
ル−3−ヒドロキシベンゼン酢酸、 5−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペ
リジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ
ルベンゼン酢酸、 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α
−ジメチルベンゼン酢酸エチル、 4−[4−[4−(ジフェニルメチル)−1−ピペリ
ジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル
ベンゼン酢酸n−ペンチル、 4−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペ
リジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ
ルベンゼン酢酸エチル、 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α
−ジメチルベンゼン酢酸メチル、 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α
−ジメチル−(3−ヒドロキシベンゼン)酢酸エチル、 4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−
1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α
−ジメチル−(2−ヒドロキシベンゼン)酢酸n−プロ
ピル、 4−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペ
リジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ
ル−(3−ヒドロキシベンゼン)酢酸n−ヘキシル、 5−[4−[4−(ジフェニルメチレン)−1−ピペ
リジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ
ルベンゼン酢酸エチル、 α,α−ジフェニル−1−(4−(4−tert−ブチル
−2−ヒドロキシ)フェニル)−4−ヒドロキシブチル
−4−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−1−(4−(4−tert−ブチル
−3−ヒドロキシ)フェニル)−4−ヒドロキシブチル
−4−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−1−(3−(4−tert−ブチル
−2−ヒドロキシ)フェニル)−3−ヒドロキシプロピ
ル−4−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−1−(5−(4−tert−ブチル
−2−アセトキシ)フェニル)−5−ヒドロキシペンチ
ル−4−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−1−(4−(4−ヒドロキシ−
tert−ブチル−2−ヒドロキシ)−フェニル)−4−ヒ
ドロキシブチル−4−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−1−(4−(4−ヒドロキシ−
tert−ブチル−3−ヒドロキシ)−フェニル)−4−ヒ
ドロキシブチル−4−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−1−(3−(4−ヒドロキシ−
tert−ブチル−2−ヒドロキシ)−フェニル)−3−ヒ
ドロキシブチル−4−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−1−(4−(4−ヒドロキシ−
tert−ブチル)フェニル)−4−ヒドロキシブチル−4
−ピペリジンメタノール、 1−(4−tert−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)
−4−(4−ジフェニルメチレン)−1−(ピペリジニ
ル)ブタノール、 1−(4−tert−ブチル−3−ヒドロキシフェニル)
−4−(4−ジフェニルメチレン)−1−(ピペリジニ
ル)ブタノール、 1−(4−tert−ブチル−3−ヒドロキシフェニル)
−2−(4−ジフェニルメチレン)−1−(ピペリジニ
ル)ブタノール、 1−(4−tert−ブチル−2−ブチリルオキシフェニ
ル)−6−(4−(ジフェニルメチル)−1−ピペリジ
ニル)ヘキサノール、 1−(4−ヒドロキシ−tert−ブチル−2−ヒドロキ
シフェニル)−4−(4−ジフェニルメチレン)−1−
(ピペリジニル)ブタノール、 1−(4−ヒドロキシ−tert−ブチル−3−ヒドロキ
シフェニル)−4−(4−(ジフェニルメチレン)−1
−(ピペリジニル)ブタノール、 1−(4−ヒドロキシ−tert−ブチルフェニル)−4
−(4−(ジフェニルメチレン)−1−(ピペリジニ
ル)ブタノール。
両ジフェニル基は、メチレンに対するパラ位でアルキル
(例えばメチル)置換しうる。
塩基付加塩の形での製薬上許容されうる塩を含む。適切
な無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸
である。適切な有機酸は、カルボン酸、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、フェニル酢酸、4−アミノ安息香酸、アントラニル
酸、ケイ皮酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、2
−フェノキシ安息香酸、2−アセトキシ安息香酸及びマ
ンデル酸を含む。マルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸及びβ−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸も適切な酸である。上で認識された式の化合物の無
機及び有機塩基により形成される無害性塩は、例えばこ
れらのアルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及び
リチウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマ
グネシウム、III A族の軽金属、例えばアルミニウム、
有機アミン、例えば第一、第二又は第三アミン、例えば
シクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチ
ルアミノエタノール及びピペラジンを含む。これらの塩
は、慣用手段により、例えば式 又は (式中、R1、R2及びR3は上で規定した通りである) のピペリジン誘導体化合物を適当な酸又は塩基で処理す
ることにより製造する。
物学的活性成分として用いることができる。本発明の化
合物は、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤及び気管支拡
張剤として有用である。それらは単独で、又は適当な医
薬担体と共に投与することが可能であり、固体又は液体
形、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液又はエ
マルジョンで投与できる。
下、静脈内、筋肉内、腹腔内に、鼻腔内滴下により、又
は粘膜、例えば鼻、のど及び気管支のそれへの適用によ
り、投与できる。そのような粘膜への適用は、スプレイ
又は乾燥粉末形で小粒子の本発明の化合物を含有するエ
ーロゾルスプレイで達成できる。
式に依存し、そしてあらゆる有効量であることができ
る。投与される化合物の量は、広範囲に渡って変わり、
1日当り約0.01ないし20mg/kg患者の体量の有効量を単
位投与量で与えて所望の効果を達しうる。例えば、所望
の抗ヒスタミン、抗アレルギー及び気管支拡張効果は、
1日1ないし4回与えられる、1ないし50mgの本発明の
化合物を含有する錠剤のような単位投与量形の消費によ
り得ることができる。
きる。この固体形は、カプセル、例えば本発明の化合物
と担体、例えば潤滑及び不活性増量剤、例えば乳糖、シ
ョ糖又はコーンスターチを含有する普通のゼラチン型で
あることができる。他の実施態様では、これらの化合物
を慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖又はコーンスタ
ーチで、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンのよう
な結合剤、崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショ
澱粉又はアルギン酸、及びステアリン酸又はステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤と組合せて錠剤にする。
許容されうる希釈液中の本発明の化合物の溶液又は懸濁
液による注射可能な投与量で投与することもできる。そ
のような担体は、界面活性剤及び他の製薬上許容されう
るアジュバントを含むか又は含まない、例えば水及び油
のような無菌溶液を含む。説明に役立つ油は、石油、動
物、植物又は合成起原のもの、例えば落花生油、大豆油
又は鉱油である。一般に、水、食塩水、水性デキストロ
ーズ及び関連糖溶液及びグリコール、例えばプロピレン
グリコール又はポリエチレングリコールは、特に注射可
能な溶液用の好ましい液体担体である。
の本発明の化合物を、適当な噴射剤、例えばプロパン、
ブタン又はイソブタンのような炭化水素噴射剤を慣用の
アジュバントと共に含有する加圧化エーロゾル容器にパ
ックしうる。本発明の化合物は、又、非加圧形で、例え
ば噴霧器又は霧吹きで投与しうる。
するのに用いることができる。そのようなものの例は、
ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、ラム、
ラット、マウス及びモルモットを含む。
質的に純粋な位置異性体を、式 のピペリジン化合物により、ケト基を有する本発明のピ
ペリジン誘導体化合物に変換することにより製造され
る。得られるケト基を有するピペリジン誘導体は、還元
により水酸基を有する上記のピペリジン化合物に変換で
きる。
の技術が存在する。
は、式 (式中、R5は−OR6、−N(R6)2及び−SR6であり、 そしてR6は1ないし6炭素を有するアルキルである) の出発化合物を、式 (式中、Xはハロゲンである) の化合物により、式 の位置異性体の第一混合物を生成させるのに適した条件
下にまずアシル化することによって形成する。そのよう
な条件は、例えばAlCl3により触媒されるフリーデル−
クラフツアシル化反応で慣用的に利用されるものを含
む。反応は、溶媒、例えば二硫化炭素、テトラクロロエ
タン又はニトロベンゼン中で実施され、二硫化炭素は好
ましい溶媒である。反応は、1/2ないし12時間、好まし
くは3ないし5時間の間、0ないし25℃の温度で実施す
る。
に加水分解できる。典型的には、本反応は、この分野で
よく知られている塩基加水分解方法により実施する。例
えば、位置異性体の第一混合物は、水性低級アルコール
溶媒中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムで処理できる。適切な溶媒は、水性の、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール又はn−ブタノー
ル溶媒を含む。加水分解は、溶媒の還流温度で1/2ない
し12時間、実施する。
から回収する。そのような回収は、式 (式中、X+はルイス酸である) の実質的に純粋な位置異性体塩を結晶化することにより
実施する。そのような結晶化は、この分野で知られた分
別結晶技術により実施する。一般、そのような方法は、
位置異性体の第二混合物を、塩含有溶媒中に20℃ないし
溶媒の還流温度で溶解することを含む。次いで得られる
溶液を−20ないし25℃までゆっくりと冷却する。
イソプロピルアルコール及びn−ブタノールのようなア
ルコール溶媒;、ケトン溶媒、例えばアセトン又はメチ
ルエチルケトン;酢酸エチル又は酢酸イソプロピルのよ
うなエステル含有溶媒;エーテル溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン;アセトニトリル並びにジメチルホルムアミ
ドを含む。酢酸エステルが好ましい。
の塩のようなアルカリ金属塩、又はより好ましくは様式
NR7R8R9(式中、R7、R8及びR9は水素或は如何なる位置
でもフェニル環又は置換されたフェニル環で置換されう
る直鎖又は分枝の1ないし6炭素原子のアルキルであ
る)のアンモニウム塩であるものである。アンモニウム
塩は、又、シンコニジン、キニン、キニジン、キヌクリ
ジン、ブルシン、テバイン又はシンコニンであることが
できる。これらの塩コンプレックス中、シンコニジンが
好ましい。
野でよく知られた方法により、式 の実質的に純粋な位置異性体を変換する。典型的には、
そのような変換は酸による処理によって達成する。
置異性体は、式 〔式中、R3は−COOH、−COOアルキル、−CON(アルキ
ル)2、−COSアルキル(式中、アルキル部分は、1な
いし6炭素原子を有し、直鎖又は分枝である)である。
X1は、ハロゲン、トリアルキル錫、トリアルキルホウ酸
エステル、トリフラート或は1ないし4炭素原子を有
し、直鎖又は分枝であるアルキル基を伴う、臭素又はヨ
ウ素から誘導されたリチウム又はマグネシウムの有機金
属試薬である。〕 の化合物を、式 の化合物により、式 の実質的に純粋な位置異性体を生成するのに適した条件
下、アシル化することにより生成する。本アシル化反応
は、適当な溶媒中、適当な触媒の存在で、約1ないし12
0時間、約0℃ないし溶媒の還流温度で実施する。アシ
ル化に適切な溶媒は、炭化水素溶媒、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン又はシクロヘキサン;ハロゲン化炭
化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、メ
チレンクロリド、クロロホルム又は四塩化炭素;二硫化
炭素;ジメチルホルムアミド;テトラヒドロフラン及び
ジエチルエーテルのようなエーテル溶媒;或はジオキサ
ンを含む。
媒は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロ
ロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)又
はベンジルクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(II)のようなパラジウム触媒;或はニッケル−
ホスフィン触媒を含む。アシル化は、又、付加された塩
化リチウム又はトリフェニルホスフィンの存在で実施し
うる。後者のアシル化反応は、有機金属交差カップリン
グ反応としてこの分野で知られ、D.ミルスタイン等、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ・1979,4
4,1613;J.W.ラバディー等、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリィ,1983,48,4634;C.サールバーグ
等、テトラヘドロン・レターズ,1883,24,5137;D.ミルス
タイン等、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエティ,1978,100,3636及びK.ターマオ等、テ
トラヘドロン,1982,38,3347の一般的方法により実施す
る。
置異性体は、式 (式中、R5は−OR6、−N(R6)2及び−SR6であり、R6
は1ないし6炭素原子を有するアルキルである) の出発化合物を、式 の化合物により、式 の位置異性体の第一混合物を生成するのに適した条件下
に、アシル化することによって生成する。典型的には、
そのようなアシル化は、実質的に純粋な位置異性体の製
造法3で上記したように、フリーデル−クラフツ反応に
より実施する。
異性体の製造法1に関して上記したように、分別結晶、
分離及び変換により回収する。
の何らかの)方法の一つによる生成すると、本発明のピ
ペリジン誘導体を生成するための化合物を用いる多数の
方法が存在する。
するピペリジン誘導体への変換方法1 本発明の一局面に従って、実質的に純粋な位置異性体
は、式 (式中、Xはハロゲンである) の第一中間体化合物を形成するのに適した条件下に、ハ
ロゲン化できる。適切なハロゲンは、塩素、臭素及びヨ
ウ素を含む。そのようなハロゲン化を実施するための適
切な条件は、実質的に純粋な位置異性体をハロゲン求核
試薬及びルイス酸と反応させることを含む。開環反応
は、適当な溶媒中、所望により触媒量の塩基の存在で、
約0.5ないし24時間、約−40℃ないし溶媒の還流温度の
温度で実施する。適切なハロゲン求核試薬は、ヨウ化ナ
トリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリ
ウム、ヨウ化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化トリメチ
ルシリル、ヨウ化マンガン、ヨウ化セリウム、臭化マグ
ネシウム、ヨウ化マグネシウム、炭酸マグネシウム、臭
化カルシウム及びヨウ化カルシウムを含む。適切なルイ
ス酸は、ケイ素化合物、例えば塩化トリメチルシリル及
びヨウ化トリメチルシリル;アルミニウム化合物、例え
ば塩化アルミニウム、トリメチルアルミニウム、ジエチ
ルアルミニウムクロリド、エチルアルミニウムジクロリ
ド及びジエチルアルミニウムシアニド;マグネシウム塩
並びにホウ素塩を含む。開環反応用の適当な溶媒は、炭
化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又は
シクロヘキサン;エーテル溶媒、例えばエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタン或は
ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、メチレン
クロリド、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロエタ
ンを含む。
式 のピペリジン化合物と、式 のケト基を有するピペリジン誘導体化合物を形成するの
に適した条件下に反応させる。本アルキル化反応は、適
当な溶媒中、好ましくは塩基の存在で、所望により触媒
量のヨウ化カリウムの存在で、約4ないし120時間、約7
0℃ないし溶媒の還流温度で実施する。アルキル化反応
用の適当な溶媒は、アルコール溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール又はn−ブタ
ノール;ケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケトン;
炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はキシレ
ン;ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン又はメ
チレンクロリド或はジメチルホルムアミドを含む。アル
キル化反応用の適当な塩基は、無機塩基、例えば炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウム或は
有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン又はピリジンを含み、或は過剰のピペリジン化
合物を用いることができる、 R3が−COOアルキルの場合、アルキル化反応に続いて
塩基加水分解を行い、R3置換基、即ち−COOアルキル基
を−COOH基に変換する。そのような塩基加水分解は、水
性低級アルコール溶媒、例えば水性のメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール又はn−ブタノール
中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウムによる、還流温
度での約1/2時間ないし12時間の実質的に純粋なピペリ
ジン誘導体の処置を含む。
R2が水素であるピペリジン化合物は、商業的に入手可能
であるか、この分野でよく知られた方法(例えばF.J.マ
ッカーティ、C.H.ティルフォード、M.G.バン・カンペ
ン、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ,1961,26,4084)に従って製造しうる。R1及びR2
がR1及びR2を有している炭素原子間の第二結合を形成す
るピペリジン化合物は、この分野で一般に知られた方法
により、R1が水酸基である対応する化合物の脱水によっ
て製造しうる。
有するピペリジン誘導体への第二変換方法 本発明の他の実施態様では、式 の実質的に純粋な位置異性体を、式 のケト基を有するピペリジン誘導体化合物を形成するの
に適した条件下、式 のピペリジン化合物と直接反応させる。本アルキル化反
応は、適当な溶媒中、好ましくは塩基の存在で、所望に
よりルイス酸、例えばマグネシウム、セシウム又はカル
シウム塩或はトリメチルシリルクロリドの存在で、或は
触媒量のヨウ化カリウムの存在で約4ないし120時間、
約70℃ないし溶媒の還流温度の温度で実施する。アルキ
ル化反応用の適当な溶媒は、アルコール溶媒、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はn
−ブタノール;ケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケ
トン;炭化水素溶媒、例えばベンゼン又はキシレン;並
びにハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン又はメ
チレンクロリド;或はジメチルホルムアミドを含む、ア
ルキル化反応の適当な塩基は、無機塩基、例えば炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウム或は
有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン又はピリジンを含み、或はピペリジン化合物の
過剰の化合物を用いうる。
酸基を有する実質的に純粋なピペリジン誘導体を製造す
るのに有用である。ケト基を有する誘導体は、この分野
でよく知られている還元反応により、水酸基を有する同
様の化合物に変換できる。
ソプロピルアルコール又はn−ブタノール中、水素化ホ
ウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムにより実施で
きる。
ランを用いる場合、適当な溶媒は、エーテル、例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンで
ある。これらの還元反応は、約0℃から溶媒の還流温度
にわたる温度で実施し、反応時間は約0.5から8時間ま
で変化する。
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はn−
ブタノール或は酢酸或はそれらの水性混合物中、ラネー
ニッケル、パラジウム又はロジウム触媒を用い、或はイ
ソプロピルアルコール中、アルミニウムイソプロポキシ
ドの使用により適用しうる。水素化ホウ素ナトリウムを
用いる還元は、カルボン酸又はエステルを形成させる場
合、一般に接触還元よりも好ましい。出発物質がエステ
ルの場合、水素化リチウムアルミニウムが好ましい還元
剤であるが、酸で出発する場合、ジボランが好ましい。
解を用いてカルボン酸を生成することができる。そのよ
うな方法は、よく知られており、水性低級アルコール溶
媒、例えば水性メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール又はn−ブタノール中、無機塩基、例えば水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによる処理を一般に
含む。塩基加水分解は、ほぼ溶媒還流温度で約1/2時間
ないし12時間、実施する。
ル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸エチルの製造 窒素雰囲気下、10℃で460mlの二流化炭素中、新たに
蒸留した4−クロロブチリルクロリド(17ml、0.15モ
ル)の溶液に塩化アルミニウム(44mg、0.33モル)をゆ
っくりと、分けて添加した。混合物を15分間攪拌し、次
いで冷却浴を除き、混合物を外界温度まで加温した。次
いで混合物を15分間以上、攪拌し、次いで−10℃まで再
び冷却し、70mlの二流化炭素中α,α−ジメチルフェニ
ル酢酸エチル(22.6g、0.14モル)の溶液を滴加した。
混合物を3時間攪拌しながら維持し、次いで室温で一晩
攪拌した。
部分を水性飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
濾過し、真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、SiO2
のプラグを通して濾過し、ヘキサン中10%EtOAcで溶出
した。生成物含有フラクションの濃縮は芳香族位置異性
体の混合物として39.4gの3−及び4−(4−クロロ−
1−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸エ
チルを与えた。
α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造 800mlのCH3OHと200mlのH2O中、実施例1で得た4−
(4−クロロ−1−オキソブチル)−α,α−ジメチル
フェニル酢酸エチルの39.4gの溶液に、40gのNaOHを添加
した。得られる混合物を1時間還流した。次いで冷却し
た混合物を真空で濃縮してCH3OHを除去した。濃縮物をH
2Oで希釈し、2小分けのEtOAcで洗浄した。水性層を濃H
Clで酸性とし、2小分けのEtOAcで抽出した。抽出物をM
gSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して30.3gの粗生成
物を得た。
ンを加え、混合物を一晩攪拌した。得られる固体を濾過
してEtOAcで洗浄し、ラバーダム下に吸引乾燥して25gの
タン皮色固体を得た。
抽出した。混合した有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、
真空で濃縮して10.6gの油(α,α−ジメチルフェニル
酢酸エチルから33%)を得た。
α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造 250mlのCH2Cl2中、実施例2に従って製造した4−
(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチ
ルフェニル酢酸10.5gの溶液を氷−MeOH浴中で冷却し、
次いで25gのトリメチルシリルヨウジドをピペットによ
り速やかに添加した。混合物を氷浴中、1時間撹拌し、
外界温度まで加温し、1時間撹拌した。次いで亜硫酸水
素ナトリウムの溶液を加えて混合物をよく撹拌した。相
を分配して水性層をCH2Cl2で抽出した。混合した有機物
を水性飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真
空で濃縮して12.6g(77%)の4−(4−ヨウド−1−
オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得
た。
α,α−ジメチルエチルフェニル酢酸メチルの製造 水浴中で冷却した100mlのEt2O中、実施例3に従って
製造した4−(4−ヨウド−1−オキソブチル)−α,
α−ジメチルフェニル酢酸12.6gの溶液に、40mlのエー
テル性CH2N2を添加した。混合物を0℃で2,3分撹拌し、
次いで2時間放置した。数滴のAcOHを添加して過剰のCH
2N2を分解し、次いで混合物を濾過し、ストリップして1
2.6g(96%)の4−(4−ヨウド−1−オキソブチル)
−α,α−ジメチルエチルフェニル酢酸メチルを得た。
ル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,
α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造 機械的撹拌器を備えた1リットルの三頸フラスコ中の
500mlのトルエン中、実施例4に従って製造した4−
(4−ヨウド−1−オキソブチル)−α,α−ジメチル
フェニル酢酸メチル12.6gの溶液に、8.8gの4−(α,
α−ジフェニル)ピペリジンメタノールと23gのK2CO3を
添加し、混合物を7時間還流した。次いで冷却した反応
混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をEt2O中に溶解
し、過剰のエーテルHClで処理した。次いで混合物を濃
縮して固体とした。固体をEtOAcで処理し、濾過により
収集した。次いで生成物をEtOAcと2N Na2CO3間に分配し
た。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して1
3.5g(79%)の4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニ
ルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]
−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
チル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]
−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造 250mlのCH3OHのCH3OH中、実施例5に従って製造した
4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1
−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメ
チルフェニル酢酸メチル13.5gの溶液を氷−CH3OH浴中で
冷却し、1.8gのNaBH4を小分けして添加した。1時間
後、混合物を濃縮して固体とした。残渣をEtOAcと水性
飽和NaHCO3間に分配した。水性部分をEtOAcで抽出し
た。混合した有機物も水性飽和NaClで洗浄し、MgSO4で
乾燥し、濾過し、真空で濃縮して泡状物として9.5g(70
%)の4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチ
ル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−
α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
チル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]
−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造 300mlのCH3OHと150mlのH2O中、実施例6に従って製造
した4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)
−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,
α−ジメチルフェニル酢酸メチル9.5gの溶液に、10gのN
aOHを添加した。混合物を1時間還流し、次いで冷却し
た。CH3OHを真空で除去した。濃縮物をH2OとCHCl3で希
釈し、pHを約5.5ないし6.0に調節した。相を分離して、
水性相をCHCl3で抽出した。混合した有機物をMgSO4で乾
燥し、濾過し、ストリップして9.0gの粗組成物を得た。
3中25%CH3OHのCHCl3の勾配で溶出するダビジル・グレ
ード633SiO2上でクロマトグラフィに掛けた。フラクシ
ョンを含有する生成物を濃縮して5.2gの白色結晶を得
た。分析試料をEtOAcによる生成物の処理により調製し
た、mp199−203℃。C32H39NO4の計算値:C,76.62;H,7.8
4;N,2.79。実測値:C,76.24;H,7.76;N,2.75。
ル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−オ
キソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの
製造 機械的撹拌器を備えた1リットルの丸底フラスコ中
の、500mlのトルエン中、実施例4に従って製造した4
−(4−ヨウド−1−オキシブチル)−α,α−ジメチ
ルフェニル酢酸メチル6.4g(0.017モル)の溶液に、5.1
g(0.017モル)の4−(α,α−ビス(4−メチルフェ
ニル)−ピペリジンメタノール、次いで11.8g(0.086モ
ル)の固体炭酸カリウムを添加した。溶液を加熱して24
時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、トルエンを真
空で除去した。残渣を酢酸エチルと2N炭酸水素ナトリウ
ム溶液間に分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出
し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エ
チルを真空で除去して、粘性の暗色油として6.8g(73
%)の4−[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)
ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソ
ブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得
た。
ル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒ
ドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチ
ルの製造 機械的撹拌器を備えた500mlの丸底フラスコ中の、150
mlのメタノール中、実施例8に従って製造した4−[4
−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシメチ
ル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,
α−ジメチルフェニル酢酸メチル6.8g(0.013モル)の
−10℃溶液に、0.86g(0.023モル)の水素化ホウ素ナト
リウムをゆっくりと添加し、反応物を2時間攪拌した。
メタノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチルと水性炭
酸水素ナトリウム溶液間に分配した。水性層を酢酸エチ
ルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、酢酸エチルを真空で除去して6.9gの暗色泡状物を得
た。得られた物質をカラムクロマトグラフィー(メチレ
ンクロリドにパックしたダビジル・グレード633シリカ
ゲル、物質はクロロフォルム中で適用し、2%メタノー
ル対メチレンクロリドないし5%メタノール対8メチレ
ンクロリドの勾配で溶出した)により精製して5.3g(77
%)の4−[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)
ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロ
キシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを
得た。
ニル)ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−
ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の
製造 機械的攪拌器を備えた1リットルの丸底フラスコ中の
350mlのメタノールに、実施例9に従って製造した4−
[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシ
メチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチ
ル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル5.3g(9.8m
モル)、5.1g(0.13モル)の固体水酸化ナトリウム及び
100mlの水を添加した。混合物を加熱して3時間還流し
た。冷却後、メタノールを真空で除去し、6N塩酸を溶液
がもはや塩基性(pH=7)でなくなるまで滴加した。溶
液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を混合し、白色
結晶生固体が溶液から沈澱した。固体をエーテルで洗浄
して二水和物、mp208−215℃として1.8g(34%)の4−
[4−[4−(ビス(4−メチルフェニル)ヒドロキシ
メチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチ
ル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
37;N,2.47。実測値:C,72.02;H,8.36;N,2.41。
ル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造 3mlのメタノール中、実施例3に従って製造した4−
(4−ヨウド−1−オキソブチル)−α,α−ジメチル
フェニル酢酸50mgの溶液に、50mgのNaBH4を添加した。
混合物を30分間撹拌し、2N HClで酸性にし、メタノール
を真空で除去した。濃縮物をEtOAcで抽出した。有機物
をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して40mgの4−(1−
ヒドロキシ−4−ヨウドブチル)−α,α−ジメチルフ
ェニル酢酸を得た。
メチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−
α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造 25mlのトルエン中、実施例3に従って製造した4−
(4−ヨウド−1−オキソブチル)−α,α−ジメチル
フェニル酢酸800mg、800mgの4−(α,α−ジフェニ
ル)ピペリジンメタノール及び2.4gのK2CO3の混合物を
室温で48時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を
EtOAcで処理し、濾過し、濃縮して4−[4−[4−
(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]
−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸
を得た。
メチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチ
ル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造 25mlのCH3OH中、実施例12に従って製造した4−[4
−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリ
ジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェ
ニル酢酸及び300mgのNaBH4の混合物を室温で一晩撹拌し
た。次いで混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAcとH2O
間に分配した。水性部分をpH6まで濃HClで処理し、次い
でEtOAcで抽出した。有機物を真空で濃縮した。残渣をE
tOAcに溶解し、濾過し、真空で濃縮して油とした。油を
CH3OHに溶解し、濃縮して固体とした。固体をEtOAcを撹
拌し、濾過し、EtOAcでリンスして4−[4−[4−
(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]
−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル
酢酸を得た。
単にその目的のためであり、変更は、以下の請求の範囲
によって定義される発明の精神及び範囲から逸脱するこ
となく、当業者によりなすことができることが判る。
Claims (19)
- 【請求項1】 (式中、 R1は水素又は水酸基である、 R2は水素である、 或は、R1とR2は一緒になってR1及びR2を有する炭素原子
間の第二結合を形成する、 R3は−COOH又は−COOR4である、 R4は1ないし6炭素原子を有するアルキルである、 A、B及びDは同一又は異なり得て、水素、ハロゲン、
アルキル、水酸基、アルコキシ又は他の置換基からなる
群から選ばれる。) のピペラジン誘導体化合物の製造法であって、該方法
は、 以下の式 の実質的に純粋な位置異性体を提供すること、及び 実質的に純粋な位置異性体を式 のピペリジン化合物によつてピペリジン誘導体化合物に
変換すること、 を含む。 - 【請求項2】該提供が、 式 (式中、 R5は−OR6、−N(R6)2及び−SR6であり、 R6は1ないし6炭素原子を有するアルキルである。) の出発化合物を、式 の位置異性体の第一混合物を生成するのに適した条件下
に、式 (式中、Xはハロゲンである。) の化合物によってアシル化すること、 位置異性体の第一混合物を、式 の位置異性体の第二混合物を形成するのに適した条件下
に加水分解すること、及び 位置異性体の第二混合物から式 の実質的に純粋な位置異性体を回収すること、 を含む、請求項1の方法。 - 【請求項3】該回収が、 位置異性体の第二混合物から式 (式中、X+はルイス酸である。) の実質的に純粋な位置異性体塩を結晶化すること、 実質的に純粋な位置異性体塩を分離すること、及び 実質的に純粋な位置異性体塩を式 の実質的に純粋な位置異性体に変換すること、 を含む、請求項2の方法。
- 【請求項4】X+がアルカリ金属塩又は様式NR7R8R9(式
中、R7、R8及びR9は独立して水素或は直鎖又は分枝の、
1ないし6炭素原子のアルキル、或はいずれかの位置で
フェニル環又は置換フェニル環によって置換されたアル
キルである。) のアンモニウム塩である、請求項3の方法。 - 【請求項5】式中、X+がシンコニジンであり、Aが水素
である、請求項4の方法。 - 【請求項6】該アシル化を、AlCl3触媒を用いるフリー
デル−クラフツ反応により実施する、請求項2の方法。 - 【請求項7】該提供が、式 (式中、X1はハロゲン、トリアルキル錫、トリフラート
又は有機金属カップリング反応に有用な置換基であ
る。) の出発化合物を、式 の実質的な純粋な位置異性体を生成するのに適した条件
下に、式 の化合物によってアシル化することを含む、請求項1の
方法。 - 【請求項8】該提供が、式 (式中、R5は−OR6、−N(R6)2及びSR6であって、R6
は1ないし6炭素原子のアルキルである。) の出発化合物を、式 の位置異性体の第一混合物を生成するのに適した条件下
に、式 の化合物でアシル化すること、 式 の位置異性体の第二混合物を形成するのに適した条件下
に位置異性体の第一混合物を加水分解すること、及び 位置異性体の第二混合物から、以下の式 の実質的に純粋な位置異性体を回収すること、 を含む、請求項1の方法。 - 【請求項9】該回収が、 位置異性体の第二混合物から、式 (式中、X+はルイス酸である。) の実質的に純粋な位置異性体塩を結晶化すること、 実質的に純粋な位置異性体塩を分離すること、及び 実質的に純粋な位置異性体塩を、式 の実質的に純粋な位置異性体に変換すること、 を含む、請求項8の方法。
- 【請求項10】X+がアルカリ金属塩又は様式NR7R8R
9(式中、R7、R8及びR9は、水素又は1ないし6炭素原
子の直鎖又は分枝のアルキル、或はいずれかの位置でフ
ェニル環又は置換フェニル環によって置換されたアルキ
ルである。)のアンモニウム塩である、請求項9の方
法。 - 【請求項11】X+がシンコニジンであり、Aが水素であ
る、請求項10の方法。 - 【請求項12】該アシル化をパラジウム、ニッケル又は
その混合物を含有する触媒を使用して実施する、請求項
8の方法。 - 【請求項13】式 のヒドロキシル化ピペリジン誘導体を形成するのに適し
た条件下にピペリジン誘導体を還元することをさらに含
む、請求項1の方法。 - 【請求項14】ヒドロキシル化ピペリジン誘導体が、式 を有する、請求項13の方法。
- 【請求項15】ヒドロキシル化ピペリジン誘導体が、式 を有する、請求項13の方法。
- 【請求項16】該変換が、以下の式 の実質的に純粋な位置異性体を、式 (式中、Xはハロゲンである。) の第一中間体化合物を形成するのに適した条件下にハロ
ゲン化すること、及び 第一中間体化合物を、以下の式 のピペリジン誘導体を形成するのに適した条件下に式 のピペリジン化合物と反応させること、 を含む、請求項1の方法。 - 【請求項17】該変換が、以下の式 の実質的に純粋な位置異性体を、式 のピペリジン誘導体を形成するのに適した条件下に式 のピペリジン化合物と反応させることを含む、請求項1
の方法。 - 【請求項18】ピペリジン誘導体が、式 を有する、請求項1の方法。
- 【請求項19】ピペリジン誘導体が、式 を有する、請求項1の方法。
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US20030045722A1 (en) * | 1994-05-18 | 2003-03-06 | Henton Daniel R. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
JPH10500134A (ja) * | 1994-05-18 | 1998-01-06 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体の無水および水和形態、それらの多形態および擬似形態の製造方法 |
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US6201124B1 (en) * | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
US6153754A (en) | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
US5925761A (en) * | 1997-02-04 | 1999-07-20 | Sepracor Inc. | Synthesis of terfenadine and derivatives |
ZA985939B (en) | 1997-07-08 | 2000-01-10 | Aristocrat Leisure Ind Pty Ltd | Slot machine game and system with improved jackpot feature. |
UA60335C2 (uk) * | 1997-08-26 | 2003-10-15 | Хехст Маріон Рассел, Інк. | Фармацевтична композиція, яка об'єднує піперидиноалканол з протинабряковим агентом |
US6194431B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-02-27 | Paul D. Rubin | Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors |
AU2007200674C1 (en) * | 1998-07-02 | 2011-02-24 | Aventisub Llc | Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
US6683094B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-01-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
US6730791B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-05-04 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
NZ508477A (en) * | 1998-07-02 | 2003-12-19 | Aventis Pharma Inc | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates |
US6362375B1 (en) | 1999-12-03 | 2002-03-26 | College Of The Holy Cross | Process for the preparation of aryl ketones generating reduced amounts of toxic byproducts |
US6613906B1 (en) | 2000-06-06 | 2003-09-02 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Crystal modification |
GB0018691D0 (en) * | 2000-07-28 | 2000-09-20 | Rolabo Sl | Process |
WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US6613907B2 (en) | 2000-11-08 | 2003-09-02 | Amr Technology, Inc. | Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms |
US20030021849A1 (en) * | 2001-04-09 | 2003-01-30 | Ben-Zion Dolitzky | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
AU2002305162A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
US6743941B2 (en) * | 2001-06-15 | 2004-06-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for the production of piperidine derivatives |
EP1401815A1 (en) * | 2001-06-25 | 2004-03-31 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of a highly pure pharmaceutical intermediate, 4-(cyclopropylcarbonyl)-alpha,alpha-dimethylphenyl acetic acid |
US6593499B2 (en) * | 2001-08-29 | 2003-07-15 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of phenyl ketones |
WO2003039482A2 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine base |
JP2005532356A (ja) * | 2002-06-10 | 2005-10-27 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 塩酸フェキソフェナジンの多型体xvi |
US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050065183A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-03-24 | Indranil Nandi | Fexofenadine composition and process for preparing |
GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
US20050256163A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-17 | Ilan Kor | Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation |
ITMI20041568A1 (it) * | 2004-07-30 | 2004-10-30 | Dipharma Spa | "polimorfi di fexofenadina base" |
US7498345B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
US7498443B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of carebastine |
EP1685106A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Inc. | Fexofendadine crystal form and processes for its preparation thereof |
US7841939B2 (en) | 2005-09-09 | 2010-11-30 | Igt | Server based gaming system having multiple progressive awards |
CN101355876B (zh) | 2005-11-09 | 2012-09-05 | 康宾纳特克斯公司 | 一种适用于眼部给药的组合物 |
US7780520B2 (en) | 2006-03-15 | 2010-08-24 | Igt | Gaming device having multiple different types of progressive awards |
WO2007135693A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Ind-Swift Laboratories Limited | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivative |
ITMI20061492A1 (it) * | 2006-07-27 | 2008-01-28 | Archimica Srl | Processo per la preparazione di fexofenadina. |
US8070597B2 (en) | 2006-08-03 | 2011-12-06 | Igt | Gaming device and method having multiple progressive award levels and a secondary game for advancing through the progressive award levels |
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EP2105134A1 (en) | 2008-03-24 | 2009-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable amorphous fexofenadine hydrochloride |
WO2009136412A2 (en) * | 2008-04-25 | 2009-11-12 | Matrix Laboratories Limited | PROCESS FOR PREPARATION OF 4-[4-(4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)- 1-PIPERIDINYL]-1-OXOBUTYL]-α,α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID METHYL ESTER AND USE THEREOF |
CA2723590C (en) * | 2008-05-07 | 2017-06-27 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. | Novel nitroso compounds as nitroxyl donors and methods of use thereof |
US20090306025A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-10 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Method and composition for skin inflammation and discoloration |
WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
EP2289867A3 (en) | 2009-08-19 | 2012-04-25 | Jubilant Organosys Limited | A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof |
US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
CN102070512B (zh) * | 2009-11-21 | 2014-11-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法 |
US20110160200A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-06-30 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension |
CN102962288A (zh) * | 2012-11-21 | 2013-03-13 | 苏州江南航天机电工业有限公司 | 圆弧状大板与直板拼接工艺 |
ITMI20131652A1 (it) * | 2013-10-07 | 2015-04-08 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di derivati dell'acido 2-fenil-2-metil-propanoico |
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Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4028404A (en) * | 1967-07-31 | 1977-06-07 | Allen & Hanburys Limited | Acetic acid derivatives |
GB1242169A (en) * | 1969-04-09 | 1971-08-11 | Ucb Sa | Piperidine derivatives |
US3839431A (en) * | 1970-07-13 | 1974-10-01 | Squibb & Sons Inc | Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives |
US3898271A (en) * | 1971-06-08 | 1975-08-05 | Squibb & Sons Inc | Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives |
BE794596A (fr) * | 1972-01-28 | 1973-05-16 | Richardson Merrell Inc | Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation |
US3806526A (en) * | 1972-01-28 | 1974-04-23 | Richardson Merrell Inc | 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines |
US3965257A (en) * | 1972-01-28 | 1976-06-22 | Richardson-Merrell Inc. | Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions |
US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
BE794598A (fr) * | 1972-01-28 | 1973-05-16 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation |
US3941795A (en) * | 1974-02-08 | 1976-03-02 | Richardson-Merrell Inc. | α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES |
US3931197A (en) * | 1974-02-08 | 1976-01-06 | Richardson-Merrell Inc. | Substituted piperidine derivatives |
US3946022A (en) * | 1974-03-04 | 1976-03-23 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
US3922276A (en) * | 1974-12-11 | 1975-11-25 | Robins Co Inc A H | 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines |
US3956296A (en) * | 1974-12-11 | 1976-05-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-4-benzylpiperidines |
DD141422A5 (de) * | 1978-01-27 | 1980-04-30 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten |
US4285958A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
US4254130A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
GB8321157D0 (en) * | 1983-08-05 | 1983-09-07 | Fordonal Sa | Piperidine derivatives |
IT1200123B (it) | 1985-09-27 | 1989-01-05 | Ind Chimica Srl | Procedimento per la preparazione di alfa-(p-terbutilfenil)-4-(idrossidifenilmetil)-1-piperidinobutanolo |
US4742175A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Preparation of polymorphically pure terfenadine |
DK0635004T3 (da) * | 1992-04-10 | 2002-11-11 | Merrell Pharma Inc | 4-Diphenylmethylpiperidinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
ES2284740T3 (es) * | 1992-08-03 | 2007-11-16 | Sepracor Inc. | Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de la irritacion cutanea. |
HU226559B1 (en) | 1993-06-24 | 2009-03-30 | Amr Technology | Process for the production of piperidine derivatives |
US20020007068A1 (en) * | 1999-07-16 | 2002-01-17 | D'ambra Thomas E. | Piperidine derivatives and process for their production |
CN1275916C (zh) * | 1993-06-25 | 2006-09-20 | 阿温蒂斯公司 | 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体 |
US6147216A (en) | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
WO2002028814A2 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Regents Of The University Of California | Nmda receptor channel blocker with neuroprotective activity |
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