JP2009019058A - ピペリジン誘導体の製法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ピペリジン誘導体化合物の製法を提供する。
【解決手段】前記製法は、式：
【化１】
（基Ｚは、例えば、４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル基）で示される位置異性体を提供し、この位置異性体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物に変換する。
【選択図】なし
【解決手段】前記製法は、式：
【化１】
（基Ｚは、例えば、４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル基）で示される位置異性体を提供し、この位置異性体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物に変換する。
【選択図】なし
Description
本発明は、ピペリジン誘導体の製法に関する。
テルフェナジン(Terfenadine)、１−(p−tert−ブチルフェニル)−４−[４´−)α−ヒドロキシジフェニルメチル)−１´−ピペリジニル]−ブタノールは、非鎮静性抗ヒスタミンである。これは、インビトロとインビボの両方でいかなる抗コリン作動性、抗セロトニン作動性および抗アドレナリン性作用も持たない、特異的なＨ1−受容体アンタゴニストであることが報告されている。D.McTavish,K.L.Goa,M.Ferrill,Drugs,1990,39,552;C.R.Kingsolving,N.L.Monroe,A.A.Carr,Pharmacologist,1973,15,221;J.K.Woodward,N.L.Munro,Arzeim-Forsch,1982,32,1154;K.V.Mann,K.J.Tietze,Clin.Pharm.1989,6,331参照。テルフェナジン類似体の構造活性関係の研究に多大な努力が払われており、このことはこの化合物と関連構造を開示する下記の多くの米国特許に反映されている：
Ｚivkovicの米国特許第３,６８７,９５６号
Ｃarrらの 米国特許第３,８０６,５２６号
Ｃarrらの 米国特許第３,８２９,４３３号
Ｃarrらの 米国特許第３,８６２,１７３号
Ｃarrらの 米国特許第３,８７８,２１７号
Ｄuncanらの米国特許第３,９２２,２７６号
Ｃarrらの 米国特許第３,９３１,１９７号
Ｃarrらの 米国特許第３,９４１,７９５号
Ｃarrらの 米国特許第３,９４６,０２２号
Ｄuncanらの米国特許第３,９５６,２９６号
Ｃarrらの 米国特許第３,９６５,２５７号
Fawcettらの米国特許第４,７４２,１７５号
Ｚivkovicの米国特許第３,６８７,９５６号
Ｃarrらの 米国特許第３,８０６,５２６号
Ｃarrらの 米国特許第３,８２９,４３３号
Ｃarrらの 米国特許第３,８６２,１７３号
Ｃarrらの 米国特許第３,８７８,２１７号
Ｄuncanらの米国特許第３,９２２,２７６号
Ｃarrらの 米国特許第３,９３１,１９７号
Ｃarrらの 米国特許第３,９４１,７９５号
Ｃarrらの 米国特許第３,９４６,０２２号
Ｄuncanらの米国特許第３,９５６,２９６号
Ｃarrらの 米国特許第３,９６５,２５７号
Fawcettらの米国特許第４,７４２,１７５号
動物およびヒトの代謝研究において、テルフェナジンは、肝臓で大量に初回通過代謝を受けることが示されており、通常の投与後では非常に高感度のアッセイを使用しない限り血漿中で検出できない。特定の肝臓シトクロムＰ−４５０酵素は、テルフェナジンを、主要代謝物４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α−α−ジメチルフェニル酢酸、これはテルフェナジンカルボン酸代謝物としても知られている、に変える。この代謝物は、血漿中で容易に検出でき、経口投与したテルフェナジンの活性形態であると考えられている。
テルフェナジンについて報告されている副作用は、不整脈（心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポワント、心室細動）、鎮静作用、ＧＩジストレス、口内乾燥、便秘および／または下痢である。これらの中で最も深刻で生命を脅かす可能性のあるものは不整脈であるが、これは、テルフェナジンが心臓ＱＴ間隔の延長能を有することに関連しており、肝疾患にテルフェナジンを投与した患者、あるいは抗菌剤ケトコナゾールもしくは抗生物質エリスロマイシンをも投与した患者で報告されているだけである。これらの不都合な事象が起こった結果、１９９２年、ＦＤＡはテルフェナジンに警告ラベルを含めるよう要求した。テルフェナジンのＯＴＣ製剤の開発が意図されているが、数名の患者で観察された深刻なものとなりそうな副作用が規制上の許可を得るための大きな障害となるであろう。
テルフェナジンの心臓性副作用が、肝機能障害をもつ患者や肝臓酵素機能を抑制することが知られている抗生物質も投与した患者で報告されたため、この心臓性副作用は、テルフェナジンの蓄積によるものであってテルフェナジンカルボン酸代謝物の蓄積によるものではないと推測された。単離したネコ心室筋肉でのパッチ・クランプ研究により、カルボン酸代謝物ではなく、テルフェナジンが心臓性副作用の原因であることが裏付けられている。テルフェナジンは、１μＭ濃度で整流器カリウム電流遅延（the delayed rectifier potassium current）の９０％以上の阻害を引き起こした。このアッセイにおいて、テルフェナジンカルボン酸代謝物は５μＭまでの濃度ではカリウム電流に対し何ら有意な作用を示さなかった(R.L.Woosley,Y.Chen,J.P.Frieman,and R.A.Gillis,JAMA 1993,269,1532参照)。イオン輸送の阻害が不整脈などの心臓異常と関連付けられていることから、これらの結果は、テルフェナジン自身では明らかに副作用を引き起こす危険がある投与量でテルフェナジンカルボン酸は恐らく心臓不整脈を引き起こさないことを示している。
カレバスチン(Carebastine)、４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸は、エバスチン、１−(p-tert−ブチルフェニル)−４−[４´−(α−ジフェニルメトキシ)−１´−ピペリジニル]−ブタノール、のカルボン酸代謝物である。いずれの化合物も強力な選択性ヒスタミンＨ1−受容体遮断特性およびカルシウムアンタゴニスト特性を持ち、さまざまな呼吸疾患、アレルギー疾患および心血管疾患症状の処置に有用であることが証明された。
これらの化合物は、インビトロおよびインビボで気管支と血管平滑筋を弛緩し、収縮筋へのノルアドレナリン、カリウムイオンおよびその他さまざまなアゴニスト薬の影響を阻害する。これらの化合物は、また、ヒスタミン、アセチルコリンおよび塩化バリウムに対する腸管および気管支標本の応答を阻害し、モルモットに１mg／kg動物体重以下で経口投与した場合、ヒスタミンエアゾールにより誘発された気管支収縮を遮断する。これらは、更にラットにおける抗アナフィラキシー特性を有し、様々なアナフィラキシー媒介物（ヒスタミン、５−ヒドロキシトリプタミン、ブラディキニン、ＬＣＤ4、等）に対する皮膚病変を阻止し、そして感受性モルモットにおいてシュルツーデイル反応(Schultz-Dale response）に拮抗する。
テルフェナジンカルボン酸代謝物に関連するピペリジン誘導体は、下記の米国特許に開示されている：
Ｃarrらの米国特許第４,２５４,１２９号
Ｃarrらの米国特許第４,２５４,１３０号
Ｃarrらの米国特許第４,２８５,９５７号
Ｃarrらの米国特許第４,２８５,９５８号。
これらの特許では、４−[４−[４−(ヒドロキシフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸とその関連化合物が、式：
の置換ピペリジン誘導体を式：
式中、置換基ハロ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ＺおよびＲ6は、米国特許第４,２５４，１３０号の６欄に記載されている、
のω−ハロアルキル置換フェニルケトンでアルキル化することにより、製造されている。
Ｃarrらの米国特許第４,２５４,１２９号
Ｃarrらの米国特許第４,２５４,１３０号
Ｃarrらの米国特許第４,２８５,９５７号
Ｃarrらの米国特許第４,２８５,９５８号。
これらの特許では、４−[４−[４−(ヒドロキシフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸とその関連化合物が、式：
のω−ハロアルキル置換フェニルケトンでアルキル化することにより、製造されている。
同様にして、Ｓotoらの米国特許第４,５５０，１１６号には、ω−ハロアルキル置換フェニルケトンを式：
の置換ヒドロキシピペリジン誘導体と反応させることによる、カレバスチン関連のピペリジン誘導体の製造が記載されている。
米国特許第４,２５４，１３０号は、Ｚが水素であるω−ハロアルキル置換フェニルケトンが、α−α−ジメチルフェニル酢酸の適切な直鎖状または分枝状低級アルキルＣ1-6エステルを一般的なフリィーデル−クラフト（Friedel-Crafts）アシル化条件下で下式：
式中、ハロおよびｍは米国特許第４,２５４，１２９号の１１欄に記載されている、
の化合物と反応させることにより製造されることを示している。この反応は好ましい溶媒として二硫化炭素中で行われた。
の化合物と反応させることにより製造されることを示している。この反応は好ましい溶媒として二硫化炭素中で行われた。
テルフェナジンカルボン酸代謝物のその他の製法は、ＰＣＴ出願第ＷＯ９５／００４８２、ＷＯ９４／０３１７０およびＷＯ９５／００４８０に開示されている。
本発明は、テルフェナジンカルボン酸代謝物およびカレバスチンの改良製法を目的としている。
本発明は、式：
式中、
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2は水素であるか；
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ4であり；
Ｒ4はアルキルまたはアリール部分であり；
Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
のピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。このピペリジン誘導体化合物は、下式：
式中、
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
であり、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである；
を有する位置異性体を提供することにより製造される。この位置異性体を次いでピペリジン化合物でケト基を有するピペリジン誘導体へと変換する。
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2は水素であるか；
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ4であり；
Ｒ4はアルキルまたはアリール部分であり；
Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
のピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。このピペリジン誘導体化合物は、下式：
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである；
を有する位置異性体を提供することにより製造される。この位置異性体を次いでピペリジン化合物でケト基を有するピペリジン誘導体へと変換する。
本発明は、更に、式：
を有する位置異性体に関する。
本発明はまた、式：
を有する位置異性体の製法も目的とする。
本発明の一態様では、この位置異性体の製法は、式：
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を位置異性体の生成に有効な条件下、式：
式中、
Ｘ2はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することを含む。
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を位置異性体の生成に有効な条件下、式：
Ｘ2はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することを含む。
本発明のその他の態様では、この位置異性体の製法は、式：
式中、
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、位置異性体の生成に有効な条件下、式：
式中、
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物と反応させることを含む。
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、位置異性体の生成に有効な条件下、式：
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物と反応させることを含む。
本発明のまた別の態様では、この位置異性体の製法は、式：
を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、位置異性体の生成に有効な条件下でこのα,α−ジ非置換位置異性体前駆体をメチル化することを含む。
本発明は、また、式：
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体、および式：
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体にも関する。
本発明は、更に、式：
を有するオキソブチル誘導体ならびに式：
を有するピペリジン誘導体前駆体にも関する。
本発明は、式：
式中、
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2は水素であるか；
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ4であり；
Ｒ4はアルキルまたはアリール部分であり；
Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有するピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2は水素であるか；
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ4であり；
Ｒ4はアルキルまたはアリール部分であり；
Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有するピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。
このピペリジン誘導体化合物は、下式：
式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ3は上記定義のものである、
により表される４−ジフェニルメチルピペリジン誘導体の形態であることができる。このピペリジン誘導体化合物は、また、下式：
式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ3は上記定義のものである、
に従う４−(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン誘導体を含む。その他の有用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式：
式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ3は上記定義のものである、
に従う４−ジフェニルメチレンピペリジン誘導体である。
により表される４−ジフェニルメチルピペリジン誘導体の形態であることができる。このピペリジン誘導体化合物は、また、下式：
に従う４−(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン誘導体を含む。その他の有用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式：
に従う４−ジフェニルメチレンピペリジン誘導体である。
その他の有用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式：
式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ3は上記定義のものである、
を有する４−ジフェニルメトキシピペリジン誘導体である。
を有する４−ジフェニルメトキシピペリジン誘導体である。
Ｒ4の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジル基を含む置換または非置換の直鎖状または分枝状アルキル基およびフェニル、トリルおよびキシリル基を含む置換または非置換アリール基である。
本発明の方法により製造される化合物の例には下記のものがある：
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−２−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチル；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸エチル；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルー（２−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−プロピル；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−ヘキシル；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル-３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−２−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルー（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸エチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−（２−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−プロピル；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−ヘキシル；および
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル。
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−２−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチル；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸エチル；
４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルー（２−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−プロピル；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−ヘキシル；
４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル-３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−２−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルー（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸エチル；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−（２−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−プロピル；
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−ヘキシル；および
４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル。
特に好ましいのは、式：
の化合物である。
所望により、ピペリジン化合物の両方のジフェニル基をメチレンに対しパラ位置でアルキル（例えばメチル）置換してもよく、例えば、
または
である。
本発明の方法により製造する化合物は、上記化合物の無機酸または有機酸または塩基付加塩形態の医薬的に許容できる塩であることができる。適切な無機酸は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸およびマンデル酸である。スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびβ−ヒドロキシエタンスルホン酸もまた適切な酸である。上記定義の式の化合物の無機および有機塩基と共に形成される非毒性塩には、例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、IIIＡ群の軽金属、例えば、アルミニウムの塩、第一級、第二級または第三級アミンなどの有機アミン、例えば、シクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノールおよびピペラジンとの塩がある。これらの塩は、常用手段により、例えば、式：
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義のものである、
のピペラジン誘導体化合物を、適切な酸または塩基で処理することにより製造する。
のピペラジン誘導体化合物を、適切な酸または塩基で処理することにより製造する。
本発明の方法により製造するピペリジン誘導体化合物は、医薬組成物中の生理活性成分として利用できる。これらの化合物は、抗ヒスタミン、抗アレルギー剤および気管支拡張薬として有用である。これらは、単独でまたは適切な医薬用担体と共に投与でき、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液または乳液などの固体または液体形態であることができる。
本発明の方法により製造する化合物は、経口的に、非経口的に、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、経鼻点滴または鼻、喉および気管支の粘膜への施用により、投与できる。このような粘膜への施用は、本発明の化合物のスプレイまたは乾燥粉末形態の小粒子を含有するエアゾールスプレイにて実施できる。
投与する化合物の量は、患者および用法によって変わり、どのような有効量であってもよい。投与する化合物の量は、広範囲に変えることができ、所望効果達成のために有効量１日当たり約０.０１から２０mg／患者体重kgを単回投与で提供することができる。例えば、所望の抗ヒスタミン、抗アレルギーおよび気管支拡張効果は、本発明の化合物を１ないし５０mg含有する錠剤などの単回投与形態を、毎日１ないし４回摂取することにより得られる。
固体の単回投与形態は、常用の型のものであり得る。この固体形態は、本発明の化合物と担体、例えば、滑沢剤およびラクトース、スクロースまたはトウモロコシ澱粉などの不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルであることができる。その他の実施態様では、これらの化合物は、ラクトース、スクロースまたはトウモロコシ澱粉などの常用の錠剤基剤をアカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンなどの結合剤、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉またはアルギン酸などの崩壊剤およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせて錠剤化する。
本発明に従い製造する化合物はまた、医薬用担体と共に、生理学的に許容できる希釈剤中の本発明化合物の溶液または懸濁液により注射投与することもできる。このような担体は、界面活性剤およびその他の医薬的に許容できるアジュバントを添加した、または添加しない水および油などの滅菌液体を含む。油の例には、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油または鉱物油である。一般に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは特に注射溶液には好ましい液体担体である。
エアゾールとして使用する場合、溶液または懸濁液中の化合物を適切な高圧ガス、例えば、炭化水素高圧ガス様プロパン、ブタンまたはイソブタンと常用の補助剤と共にガス圧入エアゾール容器にパッケージする。これらの化合物は、非加圧形態、例えば、ネブライザーまたはアトマイザーで投与してもよい。
本発明により製造する化合物は、温血動物、鳥および哺乳動物を処置するのに使用することもできる。このような動物種の例には、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、子羊、ラット、マウスおよびモルモットがある。
本発明の一態様によれば、ピペリジン誘導体化合物は、下式：
の位置異性体を提供し、この位置異性体をピペリジン化合物と共にケト基を有する本発明のピペリジン誘導体化合物に変換することにより製造する。
次いで、得られたケト基を有するピペリジン誘導体化合物は、還元することによりヒドロキシル基を有する上記ピペリジン化合物に変換できる。
Ａはその環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択される。
Ｚは３つの電子豊富基が結合している炭素原子、例えば、式ＣＧ1Ｇ2Ｇ3を有する部分であることができる。Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっていてもよく、例としてＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され、そのＲ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有するもの、または置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリルを含むアリール部分であることができる。このようなＺの例には、トリエトキシメチルまたはトリメトキシメチル部分がある。
Ｚは、式：
式中、ｍは１ないし６の整数であり、ＱおよびＹは独立して酸素、硫黄または式ＮＲ5を有する置換または非置換アミンである、
を有する複素環部分であってもよい。Ｒ5は、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有するもの、または置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリルを含むアリール部分であることができる。Ｒ6とＲ7は、それぞれメチレン（すなわちＣＨ2基）に結合している２つの置換基で上記式中にｍがあり、お互いに独立して選択されると理解すべきものである。さらに、一方のメチレン上のＲ6基とＲ7基は、他方のメチレン上にあるものと同一でもよく、異なっていてもよい。Ｒ6およびＲ7はそれぞれ、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され; Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有するもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル、キシリルおよびナフチルを含むアリール部分、または式ＯＲ8、ＳＲ8またはＮＲ8Ｒ9、ここでＲ8およびＲ9はＺが式ＣＧ1Ｇ2Ｇ3を有する場合に上記で定義したとおりである、を有する部分であることができる。好ましいＺの例は、式：
式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＲ13は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有するもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル、キシリルおよびナフチルを含むアリール部分、または式ＯＲ8、ＳＲ8またはＮＲ8Ｒ9、ここでＲ8およびＲ9は上記で定義したとおりである、を有する部分であることができる。好ましくは、ｍは２であり、Ｒ12およびＲ13は水素である。より好ましくは、Ｒ12およびＲ13は水素であり、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ炭素原子１から７個を有するアルキル部分である。最も好ましくは、Ｚは４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イルであり、Ｒ12とＲ13はそれぞれ水素であり、Ｒ6およびＲ7はメチルである。
を有する複素環部分であってもよい。Ｒ5は、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有するもの、または置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリルを含むアリール部分であることができる。Ｒ6とＲ7は、それぞれメチレン（すなわちＣＨ2基）に結合している２つの置換基で上記式中にｍがあり、お互いに独立して選択されると理解すべきものである。さらに、一方のメチレン上のＲ6基とＲ7基は、他方のメチレン上にあるものと同一でもよく、異なっていてもよい。Ｒ6およびＲ7はそれぞれ、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され; Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有するもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル、キシリルおよびナフチルを含むアリール部分、または式ＯＲ8、ＳＲ8またはＮＲ8Ｒ9、ここでＲ8およびＲ9はＺが式ＣＧ1Ｇ2Ｇ3を有する場合に上記で定義したとおりである、を有する部分であることができる。好ましいＺの例は、式：
これらの位置異性体は多種の方法を使用して提供できる。
位置異性体の製法
本発明の一実施態様では、この位置異性体は、式：
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式：
を有する化合物で、式：
を有する位置異性体の製造に有効な条件下、アシル化することにより製造する。
この実施態様では、アシル化剤はシクロプロピル誘導体である。
本発明の一実施態様では、この位置異性体は、式：
この実施態様では、アシル化剤はシクロプロピル誘導体である。
本発明のその他の実施態様では、アシル化剤は４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体である。この実施態様では、位置異性体は、式：
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、式：
を有する化合物と、その化合物をアシル化して位置異性体を製造するのに有効な条件下、反応させることにより製造する。
位置異性体を、シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法または４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体アシル化剤を使う方法のいずれを用いて製造するかにかかわらず、Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、またはトシラート、メシラートまたはトリフラートなどの置換スルホン酸エステルであることができ、それらのアルキル基は直鎖状または分枝状で好ましくは１から４個の炭素原子をもつものであってよい。あるいは、Ｘ1は、臭素またはヨウ素から誘導されるリチウムまたはマグネシウム化合物を含む、有機金属カップリング反応に有用な置換基であってもよい。本明細書で、アルキルハロケイ素は、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのアルキル基に結合した四価ケイ素原子である。残りのシリコン結合価は、第２のハロゲンまたは第２のアルキルのいずれかに結合している。特に有用なアルキルハロシリコンの１つは、式−ＳｉＣＨ3Ｆ2を有する。
Ｘ2は、いずれかの実施態様において、水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分、またはアミンであることができる。適切なアミンは、式−ＮＲ10Ｒ11または−ＮＲ10(ＯＲ11)を有するもの、飽和環状アミン、例えば、式：
を有するもの、またはヘテロアリールアミン、例えばイミダゾール、ピラゾールおよび同種物である。Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含み、好ましくは１から７個の炭素原子を有するアルキル部分、置換または非置換のアリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリル基を含むアリール部分からなる群から選択され、ｐは整数、好ましくは２から８の整数である。
シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法を実施する場合、適切なアシル化剤には、シクロプロピルカルボン酸ハライド、アルカリ金属シクロプロピルカルボン酸塩、シクロプロピルカルボン酸エステルまたはシクロプロピルカルボン酸アミドがある。
適切なシクロプロピルカルボン酸ハライドには、シクロプロピルカルボン酸フルオリド、シクロプロピルカルボン酸クロリドおよびシクロプロピルカルボン酸ブロミドがある。シクロプロピルカルボン酸のアルカリ金属塩をアシル化剤として使う場合、適切なアルカリ金属にはリチウム、ナトリウムおよびカリウムがある。
シクロプロピルカルボン酸アミドは、シクロプロピルカルボン酸アミドなどのＮ−非置換アミド、Ｎ−メチルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−エチルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−プロピルシクロプロピルカルボン酸アミドおよびＮ−ヘキシルシクロプロピルカルボン酸アミドなどのＮ−一置換アミド、またはＮ,Ｎ−ジ置換アミドであることができる。適切なＮ,Ｎ−ジ置換アミドには、Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ,Ｎ−ジプロピルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシルシクロプロピルカルボン酸アミドおよびＮ,Ｎ−ジヘキシルシクロプロピルカルボン酸アミドがある。式−ＮＲ10(ＯＲ11)を有するＮ,Ｎ−ジ置換シクロプロピルカルボン酸アミド、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシシクロプロピルカルボン酸アミドおよびＮ−エチル−Ｎ−エトキシシクロプロピルカルボン酸アミドが特に有用である。適切なＮ,Ｎ−ジ置換アミドには、環状アミド、例えば、シクロプロピルカルボン酸モルホリンアミド、シクロプロピルカルボン酸ピペラジンアミド、シクロプロピルカルボン酸イミダゾールアミドおよびシクロプロピルカルボン酸ピラゾールアミド、並びに式：
式中、ｐは整数、好ましくは２から８の整数である、
を有するもの、例えば、Ｎ,Ｎ−エチレンシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ,Ｎ−プロピレンシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ,Ｎ−ブチレンシクロプロピルカルボン酸アミドおよびＮ,Ｎ−ペンチレンシクロプロピルカルボン酸アミドもある。
を有するもの、例えば、Ｎ,Ｎ−エチレンシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ,Ｎ−プロピレンシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ,Ｎ−ブチレンシクロプロピルカルボン酸アミドおよびＮ,Ｎ−ペンチレンシクロプロピルカルボン酸アミドもある。
位置異性体を、シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法または４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体アシル化剤を使う方法を用いて製造するかどうかにかかわらず、アシル化反応は、適切な触媒の存在下、温度約−７８℃から溶媒の還流温度で１から１２０時間、適切な溶媒中で実施する。アシル化に適した溶媒には、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。
上記いずれかの方法を実施する際、Ａが水素である場合は様々な触媒が利用できる。適切な触媒には、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはベンジルクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)あるいはニッケルホスフィン触媒がある。アシル化は、塩化リチウムまたはトリフェニルホスフィンを追加して実施してもよい。後者のアシル化反応は、有機金属交差カップリング反応として当分野では知られており、D.Milstein,et al.,J.Org.Chem.,1979,44,1613;J.W.Labadie,et al.,J.Org.Chem.,1983,48,4364；C.Sahlberg,et al.,Tetrahedron Letters,1983,24,5137；D.Milstein，et al.,J.Am.Chem.Soc.,1978,100,3636；and K.Tamao,et al.,Tetrahedron,1982,38,3347、これらは全て出典明示により本明細書の一部とする、に記載の総括的方法により実施される。
シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法を用いてアシル化を実施する場合、その反応は、メチルベンゼン誘導体と反応するとベンゼン環からＸ1をはずし、反応性カルバニオン塩を形成するアシル化プロモーターの添加により促進させることもできる。適切なアシル化プロモーターの１つは、ブチルリチウムであり、これは特にＸ2がアミンのときに有効である。Ｘ2が塩素であるとき、好ましいアシル化プロモーターは、金属マグネシウムまたはテトラアルキルスズである。アシル化プロモーター、特にブチルリチウムなどの有機金属は、カルボニル基と高度に反応性である。そのため、Ｚ部分を選択して、ベンゼン環に対するβ炭素の反応性を最少にする。特に、アシル化プロモーターを使う場合、式：
を有するＺ部分、例えばイソオキサゾリジウム基が好ましい。
式：
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体は、式：
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体をメチル化剤と、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより提供できる。メチル化反応は適切な溶媒中、適切な非求核性塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド (“ＬＤＡ”)、リチウムヘキサメチルジシラジド (“ＬＨＭＤＳ”)、カリウムヘキサメチルジジシラジド (“ＫＨＭＤＳ”)、ナトリウムまたはリチウムテトラメチルピペリジンまたは関連強塩基の存在下、約１から約１２０時間、約−７８℃から室温の温度で実施する。好ましくは、反応は、不活性乾燥溶媒中、Ｎ2またはＡｒガスなどの不活性乾燥雰囲気下で行う。メチル化に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、およびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。少なくとも２モル当量、好ましくは２.１から３モル当量のメチル化剤を使い、反応過程にわたってこれを連続的にまたは２以上のスラグで添加する。適切なメチル化剤には、インドメタシン、ブロモメタン、クロロメタン、ジメチルスルフェートなどがある。
式：
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体は、式：
の対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸を式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有する適切なアミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応は、適切な溶媒中、約１から約１２０時間、０℃から溶媒の還流温度の温度範囲で実施する。この反応に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。好ましくは、ディーン−スタークトラップ（Dean-Stark trap）などの水除去手段を備えた容器にてその溶媒を還流状態に保つ。多くの場合、アミノアルキル誘導体と反応させる前に、例えば塩化チオニルでの処理により、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を対応する酸ハライドに変換する方が有利である。
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有する適切なアミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応は、適切な溶媒中、約１から約１２０時間、０℃から溶媒の還流温度の温度範囲で実施する。この反応に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。好ましくは、ディーン−スタークトラップ（Dean-Stark trap）などの水除去手段を備えた容器にてその溶媒を還流状態に保つ。多くの場合、アミノアルキル誘導体と反応させる前に、例えば塩化チオニルでの処理により、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を対応する酸ハライドに変換する方が有利である。
あるいは、式：
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体は、式：
を有する対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体から製造でき、α,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を上記アミノアルキル誘導体とα,α−ジ非置換フェニル酢酸変換に関する上記条件下で反応させることによる。
α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を製造するのに使用するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体は、対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体をメチル化することにより合成できる。このメチル化を実施するのに適した条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記条件と同じである。
アシル化を式：
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を用いて実施する場合、４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式：
を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体の製造に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提供できる。適切なメチル化条件は、上記と同じである。式：
を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体は、式：
を有する対応する４−(α−カルボキシ−α，α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有する適切なアミノアルキル誘導体と、４−(α,α−ジ非置換)−トルイル誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応を遂行するのに適した条件は、α,α−ジ非置換−メチルベンゼン誘導体とアミノアルキル誘導体との反応について上記した条件と同じである。
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有する適切なアミノアルキル誘導体と、４−(α,α−ジ非置換)−トルイル誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応を遂行するのに適した条件は、α,α−ジ非置換−メチルベンゼン誘導体とアミノアルキル誘導体との反応について上記した条件と同じである。
あるいは、式：
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式：
を有する対応する４−(α−カルボキシ−α，α−ジ置換)−トルイル酸誘導体から製造でき、４−(α−カルボキシ−α，α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を上記アミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体とアミノアルキル誘導体との反応に関する上記条件下で反応させることによる。
４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を製造するのに使用する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、対応する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体をメチル化することにより合成できる。このメチル化を実施するのに適した条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記条件と同じである。
式：
を有する本発明の位置異性体は、式：
を有する対応するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体から製造でき、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記試薬および条件を用いてメチル化することによる。この経路を用いる場合、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体は、式：
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体から適宜製造し、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の製造に有効な条件下で、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を式：
を有するアシル化剤でアシル化することによる。この反応に適したアシル化条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のアシル化に関する上記条件と同じである。
位置異性体を、ケト基をもつピペリジン誘導体へと変換する方法
一旦、位置異性体が提供されれば、次いで、それをピペリジン化合物によりピペリジン誘導体へと変換する。
一旦、位置異性体が提供されれば、次いで、それをピペリジン化合物によりピペリジン誘導体へと変換する。
本発明の一態様では、式：
を有する位置異性体を式：
を有するピペリジン化合物と反応させる。上式中のＲ17およびＲ18は同じかまたは異なっており、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含み、好ましくは１から７個の炭素原子を有するアルキル部分、置換または非置換のアリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリル基を含むアリール部分からなる群から選択される。好ましくは、反応は、不活性乾燥溶媒中、窒素またはアルゴンなどの不活性乾燥雰囲気下、約−５０℃から溶媒の還流温度までの温度で行う。適切な溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。
本発明のその他の態様では、位置異性体のピペリジン誘導体への変換は、式：
式中、Ｘ3はハロゲンまたはヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシ部分である、
を有する第１中間体化合物の形成に有効な条件下で位置異性体をハロゲン化、ヒドロキシル化、アルコキシル化またはアリールオキシル化することにより行う。
適切なハロゲンには、塩素、臭素およびヨウ素がある。ハロゲン化を実施するのに適した条件には、位置異性体とハロゲン求核原子およびルイス酸との反応がある。ハロゲン化反応は、適切な溶媒中、所望により触媒量の塩基の存在下、約０.５から２４時間、約−４０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施する。適切なハロゲン求核原子には、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化マンガン、ヨウ化セリウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、炭酸マグネシウム、臭化カルシウムおよびヨウ化カルシウムがある。適切なルイス酸には、シリコン化合物、例えば、塩化トリメチルシリルおよびヨウ化トリメチルシリル、アルミニウム化合物、例えば、塩化アルミニウム、トリメチルアルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、二塩化エチルアルミニウムおよびシアン化ジエチルアルミニウム、マグネシウム塩およびボロン塩がある。ハロゲン化反応に適した溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび様々なグリコール、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、エーテル性溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン、またはハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロエタンがある。
を有する第１中間体化合物の形成に有効な条件下で位置異性体をハロゲン化、ヒドロキシル化、アルコキシル化またはアリールオキシル化することにより行う。
適切なハロゲンには、塩素、臭素およびヨウ素がある。ハロゲン化を実施するのに適した条件には、位置異性体とハロゲン求核原子およびルイス酸との反応がある。ハロゲン化反応は、適切な溶媒中、所望により触媒量の塩基の存在下、約０.５から２４時間、約−４０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施する。適切なハロゲン求核原子には、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化マンガン、ヨウ化セリウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、炭酸マグネシウム、臭化カルシウムおよびヨウ化カルシウムがある。適切なルイス酸には、シリコン化合物、例えば、塩化トリメチルシリルおよびヨウ化トリメチルシリル、アルミニウム化合物、例えば、塩化アルミニウム、トリメチルアルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、二塩化エチルアルミニウムおよびシアン化ジエチルアルミニウム、マグネシウム塩およびボロン塩がある。ハロゲン化反応に適した溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび様々なグリコール、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、エーテル性溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン、またはハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロエタンがある。
ハロゲン化反応は、有機溶媒と塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸などの無機酸との混合物中で実施できる。この方法では、シクロプロピル環を脱環化する以外に、Ｚで表した部分を開裂して第１中間体化合物を得る。
あるいは、上記ハロゲン化は２つの別個の行程からなることもできる。第１行程では、本発明の位置異性体を、式：
を有するオキソブチル誘導体の製造に有効な条件下で脱環化する。脱環化は、上記の条件下、ハロゲン求核原子とルイス酸を用いて実施できる。この時点でオキソブチル誘導体を所望により精製して、過剰の脱環化試薬を除去することができる。オキソブチル誘導体は、そのオキソブチル誘導体を塩酸、臭酸またはヨウ化水素酸などの無機酸で処理することにより、第１中間体化合物に変換する。酸処理は、脱環化とは別個に実施するのが好ましい。さらに、酸処理は、過剰な脱環化剤の混じったオキソブチル誘導体ではなく精製オキソブチル誘導体に施すのが好ましい。
上に示した通り、位置異性体は、ヒドロキシル化、アルコキシル化またはアリールオキシル化によりオキソブチル誘導体へと変換することもできる。この場合、Ｘ3はＯＲ19であり、Ｒ19は水素、アルキル基またはアリール基であり得る。アルコキシル化またはアリールオキシル化は、位置異性体を適切なアルコール、例えばＲ19がメチルであればメタノール、Ｒ19がエチルであればエタノール、Ｒ19がフェニルであればフェノールの溶液中、無機酸と反応させることにより実施する。ヒドロキシル化は、位置異性体を水溶液中、無機酸で処理することにより遂行できる。次いで、中間体ヒドロキシル化合物を、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドなどのスルホニルハライドと反応させることによりトシル酸またはメシル酸エステルなどのスルホン酸エステルに変換できる。
所望ならば、第１中間体化合物の酸基は、当業者にはよく知られた技術により、例えば、その酸と無機酸のアルコール溶液、例えば、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール溶液を蒸発乾固させて、式：
をもつエステルを形成させることにより、エステル化することもできる。
ハロゲン化、アルコキシル化またはアリールオキシル化と任意のエステル化の後、第１中間体化合物またはそのエステルは、式：
のピペリジン化合物と、式：
のケト基を有するピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させることができる。このアルキル化反応は、適切な溶媒中、好ましくは塩基の存在下、所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在下、約４から１２０時間、約７０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施する。アルキル化反応に適した溶媒には、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトン、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンまたは塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドがある。アルキル化反応に適した塩基には、無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸水素カリウムまたは有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンがあり、また過剰のピペリジン化合物を使用することもできる。ピペリジン誘導体がエステルの形態である場合、それをカルボン酸へと加水分解してもよい。
ｎ＝１である本発明のピペリジン誘導体化合物は、下記の別のアルキル化法によっても製造できる。ハロゲン化および任意のエステル化に続いて、式：
を有する第１中間体化合物を、有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、キシレン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下、４−ヒドロキシピペリジンと反応させて、式：
を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンを形成させる。次いで、Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンを式：
式中、Ｘ4はハロゲンである、
を有するジフェニルモノハロメタンと、式：
のピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させる。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で実施する。ジフェニルモノハロメタンは市販のものを入手してもよく、当分野で知られた方法、例えば、不活性有機溶媒中、対応するジフェニルメタノールと塩化または臭化リンまたはチオニルとの反応により製造してもよい。この代替アルキル化法は、第１中間体化合物中のＲ3が−ＣＯＯＨである場合に好ましい。
採用したアルキル化法にかかわらず、Ｒ3が−ＣＯＯＨであるとき、アルキル化反応に続いて、塩基加水分解を行い、−ＣＯＯアルキル基であるＲ3置換基を−ＣＯＯＨ基へ変換できる。このような塩基加水分解は、ピペリジン誘導体を水性低級アルコール溶媒、例えば、水性メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｎ−ブタノール中、還流温度で約１／２時間から１２時間、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理する必要がある。
を有するジフェニルモノハロメタンと、式：
採用したアルキル化法にかかわらず、Ｒ3が−ＣＯＯＨであるとき、アルキル化反応に続いて、塩基加水分解を行い、−ＣＯＯアルキル基であるＲ3置換基を−ＣＯＯＨ基へ変換できる。このような塩基加水分解は、ピペリジン誘導体を水性低級アルコール溶媒、例えば、水性メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｎ−ブタノール中、還流温度で約１／２時間から１２時間、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理する必要がある。
ｎ＝０でＲ1およびＲ2がそれぞれ水素であるか、またはｎ＝０でＲ1がヒドロキシであり、Ｒ2が水素であるピペリジン化合物は、市販のものを入手してもよく、また当分野でよく知られている方法（例えば、F.J.McCarty,C.H.Ti1ford,M.G.Van Campen,J.Am.Chem.Soc.,1961,26,4084、出典明示により本明細書の一部とする）に従い製造してもよい。ｎ＝０でＲ1およびＲ2がＲ1とＲ2が結合している各炭素間に１つの第２級結合を形成しているピペリジン化合物は、当分野で一般に知られている方法により、Ｒ1がヒドロキシである対応する化合物の脱水素化によって製造できる。ｎ＝１でＲ1およびＲ2が共に水素であるピペリジン化合物は、適切な溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適切に置換したジフェニルモノハロメタン、例えば、ジフェニルクロロメタン、ジフェニルブロモメタンおよびジ(ｐ−トリル)クロロメタンを１−アルコキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジンと縮合することにより製造する。この反応は、８０℃と１４０℃の間の温度で、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩などの塩基の存在下に行う。その反応に続いて、エタノールまたはイソプロパノールなどの有機溶媒中、溶媒の沸点でアルカリ金属水酸化物により加水分解して、４−(ジアリールメトキシ)−ピペリジン遊離塩基を得る。
本発明のさらにその他の態様では、ピペリジン誘導体化合物は、式：
を有するオキソブチル誘導体化合物の製造に有効な条件下で本発明の位置異性体を脱環化することにより製造される。脱環化は、位置異性体をハロゲン求核原子およびルイス酸と反応させることにより効果的に実施できる。脱環化は、適切な溶媒中、所望により触媒量の任意求核原子の存在下、約−４０℃から溶媒の還流温度までの温度で約０.５から２４時間行う。適切なハロゲン、ルイス酸および溶媒には、位置異性体のハロゲン化に関して上記したものがある。
オキソブチル誘導体化合物は、ピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下、オキソブチル誘導体を式：
を有するピペリジン化合物と反応させることにより、式：
を有するピペリジン誘導体前駆体に変換する。このアルキル化反応は、適切な溶媒中、好ましくは塩基の存在下および所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在下、約７０℃から溶媒の還流温度までの温度で約４から１２０時間行う。アルキル化反応に適した溶媒には、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトン、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンまたは塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドがある。アルキル化反応に適した塩基には、無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム、あるいは有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンがあり、また過剰のピペリジン化合物を使用することもできる。
あるいは、ｎが１に等しい本発明のピペリジン誘導体前駆体は、式：
を有するオキソブチル誘導体を有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、キシレン、メチルイソブチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下で反応させて、式：
を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンを形成することにより製造してもよい。
次いで、このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを式：
式中、Ｘ4はハロゲンである、を有するジフェニルモノハロメタンと式：
のピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させる。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で行う。
次いで、このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを式：
採用したアルキル化法にかかわらず、次いで、ピペリジン誘導体前駆体を、式:
を有するピペリジン誘導体へと変換する。この変換は、適切な有機溶媒中、ピペリジン誘導体前駆体を塩酸、臭酸またはヨウ化水素酸などの無機酸と約−４０℃から溶媒の還流温度までの温度で約０.５から２４時間処理することにより効果的に実施できる。適切な溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、および様々なグリコール、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、エーテル性溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン、またはハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルム、またはジクロロエタンがある。別法として、この変換は、ピペリジン誘導体前駆体を対象に投与し、その対象にピペリジン誘導体前駆体をピペリジン誘導体化合物へと代謝させることにより、インビボでも効果的に実施できる。
本発明のピペリジン誘導体前駆体を用いて、喘息、アレルギー性鼻炎、およびピペリジン誘導体化合物で処置できるその他の症状などのアレルギー反応の罹病患者を処置できる。処置とは、患者に有効量のピペリジン誘導体前駆体を投与することを含む。投与量および投与様式は、ピペリジン誘導体化合物の投与のところで記載したのと同じである。
ピペリジン誘導体化合物および前駆体中のケト基の還元法
上記のとおり、本発明の方法は、ケト基またはヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体の製造に有用である。ケト基をもつ誘導体は、当分野でよく知られた還元反応により、ヒドロキシル基をもつ類似化合物へと変換できる。
上記のとおり、本発明の方法は、ケト基またはヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体の製造に有用である。ケト基をもつ誘導体は、当分野でよく知られた還元反応により、ヒドロキシル基をもつ類似化合物へと変換できる。
還元は、低級アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール中、ホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水素カリウムを用いて実施できる。
水素化リチウムアルミニウムまたはジボランを還元剤として使う場合、適切な溶媒は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。これらの還元反応は約０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で行い、反応時間は約０.５から８時間の間で変わる。
水素による触媒的還元もまた採用でき、低級アルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール、または酢酸またはそれらの水性混合物中、例えば、ラネーニッケル、パラジウム、白金またはロジウム触媒を用いるか、またはイソプロピルアルコール中アルミニウムイソプロポキシドを使用する。カルボン酸またはエステルを形成させる場合の触媒的還元には、ホウ化水素ナトリウムを用いる還元が一般的に好ましい。
こうして製造したヒドロキシ基含有ピペリジン誘導体は、所望によっては、常法によりそのエナンチオマー的に純粋な成分へと分割できる。例えば、ピペリジン誘導体エナンチオマーのラセミ混合物を反応性キラル剤（reactive chiral agent）によりジアステレオマーのラセミ混合物へと変換できる。次いで、このジアステレオマーを、例えば、再結晶またはクロマトグラフィーにより分割し、反応性キラル剤をはずして純粋なエナンチオマーを回収する。あるいは、ピペリジン化合物エナンチオマーのラセミ混合物は、キラル定常相を用いてクロマトグラフィーにより、またはキラル溶媒を使用する再結晶により分割してもよい。
ケト基をもつピペリジン誘導体は、キラル還元剤の使用により、ヒドロキシ基をもつエナンチオマー的に純粋なピペリジン誘導体へと変換することもできる。例えば、(＋)−Ｂ−クロロジイソプロピノカンフェニルボランを用いる還元により、ヒドロキシ基が結合する炭素位置にＲキラル性をもつピペリジン誘導体が生成する。あるいは、(−)−Ｂ−クロロジイソプロピノカンフェニルボランを用いればＳエナンチオマーが生成する。その他適切なキラル還元剤は(Ｒ)および(Ｓ)−オキサザボロリジン／ＢＨ3、９−Ｏ−（１,２:５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリジン−α−Ｄ−グルコフラノイル)−９−ボラタビシクロ[３.３.１]ノナンカリウム、(Ｒ)および(Ｓ)−Ｂ−３−ピナニル−９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン、ＮＢ−エナントリド、リチウム(Ｒ)−(＋)および(Ｓ)−(−)−２,２’−ジヒドロキシ−１,１’−ビナフチルアルコキシアルミニウム水素化リチウム、(Ｒ)−(＋)および(Ｓ)−(−)−２,２’−ジヒドロキシ−６,６’−ジメチルビフェニルボラン−アミン錯体、トリス(((１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキ−１−イル)メチル)アルミニウム、(((１Ｒ,３Ｒ)−２,２−ジメチルビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル)メチル)ベリリウムクロリド、(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム錯体／Ｈ2および６,６’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−３,３’−ジメトキシ−２,２’,４,４’−テトラメチル−１,１’−ビフェニルである。
ヒドロキシル基をもつエステルが形成されている場合、塩基加水分解を用いてカルボン酸を生成させることができる。このような方法は、よく知られており、一般的に、水性低級アルコール、例えば水性メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｎ−ブタノール中、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理する必要がある。塩基加水分解は、およそ室温からおよそ溶媒の還流温度までの温度で１／２時間から１２時間行う。
同様にして、ケト基をもち、式：
を有するピペリジン誘導体前駆体は、ヒドロキシル基をもち、式：
を有するピペリジン誘導体前駆体へと還元できる。
ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体は、例えば、上記のように、インビトロではヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体を強酸で処理するか、あるいは、インビボでは、ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体を患者に投与することにより、式：
を有するピペリジン誘導体へと変換できる。ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体は、ケト基をもつピペリジン誘導体前駆体同様、喘息またはアレルギ−性鼻炎などのアレルギー反応を処置するのに使用することができる。
本発明は、更に下記実施例により例示説明する。
実施例１− ４−ブロモ−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエンの製造
４−ブロモフェニル酢酸(１７２g、０.８００mole)、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１１５ml、１.２0mole）および９００mlキシレンの混合物を、ディーン−スタークトラップを備えた装置中で２４時間還流した。次いで、混合物を冷却し、濾過し、濃縮して結晶状固体を得た。この固体をヘキサンでスラリー化し、濾過して、白色固体１４７gを得た。次いで、ヘキサン濾液を濃縮し、ヘキサンでスラリー化し、濾過して、更に４−ブロモ−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエン１３gを白色固体として得た。合計収量は１６０g（７５％）であった。
４−ブロモフェニル酢酸(１７２g、０.８００mole)、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１１５ml、１.２0mole）および９００mlキシレンの混合物を、ディーン−スタークトラップを備えた装置中で２４時間還流した。次いで、混合物を冷却し、濾過し、濃縮して結晶状固体を得た。この固体をヘキサンでスラリー化し、濾過して、白色固体１４７gを得た。次いで、ヘキサン濾液を濃縮し、ヘキサンでスラリー化し、濾過して、更に４−ブロモ−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエン１３gを白色固体として得た。合計収量は１６０g（７５％）であった。
実施例２− ４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエンの製造
２５０m1の三首丸底フラスコに実施例１で製造した４−ブロモ−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエン５.０g（０.０１８６mole）および乾燥ＴＨＦ５０mlをＮ2下で入れた。次いで、ＫＨＭＤＳ２７ml（０.０２７９mole、１.５当量）をゆっくりと１０分かけて加えた。深オレンジ色へと変色するのを観察した。室温で１５分間混合物を撹拌後、ヨウ化メチル１.１６ml（０.０１８６mole、１当量）を１部加えた。反応が４６℃まで発熱し、溶液は淡黄色ぎみのまま、白色固体が沈殿した。１時間撹拌後、更に、ＫＨＭＤＳ２７ml（０.０２７９mole、１.５当量）を加えて、反応温度を２７℃から３０℃まで上昇させ、オレンジ色へと変色させた。反応を更に２０分間撹拌し、その後、２分の１当量のＣＨ3Ｉを加えた。１アリコートを取り出し、水で反応をとめ、酢酸エチルで抽出した。ＴＬＣ分析（４：１ヘキサン／酢酸エチル）は、極性の高い方の４−ブロモ−α−メチル−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエン（“モノ付加物”）が存在することを示していた。更にＣＨ3Ｉ０.２mlを加え、淡黄色溶液を白色へと変えた。次いで、反応混合物を塩化メチレン２５０mlと共に１００mlの１０％酢酸／水に加えた。有機層を塩水５０mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、室温および０.１mmHgの圧力で一晩乾燥後、黄色がかった固体５.６５g（１０３％）を得た。この固体をイソプロパノール３０mlに溶解し、水２０mlを油状物が形成するまでゆっくと加えた。油状物すべてを溶かすため、加熱しながらこの混合物にイソプロパノール５mlを加えた。氷浴で冷却すると油状物が結晶化し、モノ付加物の形跡のない、純粋な４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエン４.６１g（０.０１５６mole、８４％）を得た。
２５０m1の三首丸底フラスコに実施例１で製造した４−ブロモ−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエン５.０g（０.０１８６mole）および乾燥ＴＨＦ５０mlをＮ2下で入れた。次いで、ＫＨＭＤＳ２７ml（０.０２７９mole、１.５当量）をゆっくりと１０分かけて加えた。深オレンジ色へと変色するのを観察した。室温で１５分間混合物を撹拌後、ヨウ化メチル１.１６ml（０.０１８６mole、１当量）を１部加えた。反応が４６℃まで発熱し、溶液は淡黄色ぎみのまま、白色固体が沈殿した。１時間撹拌後、更に、ＫＨＭＤＳ２７ml（０.０２７９mole、１.５当量）を加えて、反応温度を２７℃から３０℃まで上昇させ、オレンジ色へと変色させた。反応を更に２０分間撹拌し、その後、２分の１当量のＣＨ3Ｉを加えた。１アリコートを取り出し、水で反応をとめ、酢酸エチルで抽出した。ＴＬＣ分析（４：１ヘキサン／酢酸エチル）は、極性の高い方の４−ブロモ−α−メチル−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエン（“モノ付加物”）が存在することを示していた。更にＣＨ3Ｉ０.２mlを加え、淡黄色溶液を白色へと変えた。次いで、反応混合物を塩化メチレン２５０mlと共に１００mlの１０％酢酸／水に加えた。有機層を塩水５０mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、室温および０.１mmHgの圧力で一晩乾燥後、黄色がかった固体５.６５g（１０３％）を得た。この固体をイソプロパノール３０mlに溶解し、水２０mlを油状物が形成するまでゆっくと加えた。油状物すべてを溶かすため、加熱しながらこの混合物にイソプロパノール５mlを加えた。氷浴で冷却すると油状物が結晶化し、モノ付加物の形跡のない、純粋な４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエン４.６１g（０.０１５６mole、８４％）を得た。
実施例３− ４−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチル−α−（４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエンの製造
ＴＨＦ４００ml中、実施例２で製造した４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエン（１０.０g、０.０３３８mole)の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１６ml、０.０４２mole)を注射器で加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。温度を−７５℃以下に維持しながら、ＴＨＦ３０ml中Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロプロピルカルボン酸アミド（１１.５g、０.１０２mole）を滴下添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を−１５℃まで温め、水で反応を止めた。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を０℃まで冷却し、最低量のアセトニトリルで処理し、濾過して、４−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン６.９５gを白色固体として得た（７２％）。
ＴＨＦ４００ml中、実施例２で製造した４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)トルエン（１０.０g、０.０３３８mole)の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１６ml、０.０４２mole)を注射器で加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。温度を−７５℃以下に維持しながら、ＴＨＦ３０ml中Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロプロピルカルボン酸アミド（１１.５g、０.１０２mole）を滴下添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を−１５℃まで温め、水で反応を止めた。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を０℃まで冷却し、最低量のアセトニトリルで処理し、濾過して、４−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン６.９５gを白色固体として得た（７２％）。
実施例４− ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
実施例３で製造した４−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン（４２g、０.１５mole)、濃塩酸１５０mlおよび１,４−ジオキサン１５０mlの混合物を１８時間還流させた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル２４０gを用い、８１：１４：５ヘキサン／酢酸エチル／酢酸で溶出するラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄画分を合わせ、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸２７gを白色固体として得た（６８％）。
実施例３で製造した４−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルオキサゾリン−２−イル)トルエン（４２g、０.１５mole)、濃塩酸１５０mlおよび１,４−ジオキサン１５０mlの混合物を１８時間還流させた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル２４０gを用い、８１：１４：５ヘキサン／酢酸エチル／酢酸で溶出するラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄画分を合わせ、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸２７gを白色固体として得た（６８％）。
実施例５− ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
ＨＣｌ飽和メタノール４５０ml中、実施例４で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸（１５g、０.０５６mole）の溶液を１時間還流した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルと水の間に分配した。水槽を酢酸エチルで再度２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。その油状物を、シリカゲル１５０gを用い、１１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄画分を合わせ、濃縮して、４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１３gを透明な無色油状物として得た（８２％）。
ＨＣｌ飽和メタノール４５０ml中、実施例４で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸（１５g、０.０５６mole）の溶液を１時間還流した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルと水の間に分配した。水槽を酢酸エチルで再度２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。その油状物を、シリカゲル１５０gを用い、１１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄画分を合わせ、濃縮して、４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１３gを透明な無色油状物として得た（８２％）。
実施例６− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
１リットル三首フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン５００ml中４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１２.６gの溶液に、４−(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノール８.８gとＫ2ＣＯ3２３gを加え、混合物を７時間還流した。次いで、冷却した反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、過剰のエーテル性ＨＣｌで処理した。次いで、混合物を固形物になるまで濃縮した。この固形物をＥｔＯＡｃで処理し、濾過して集めた。次いで、生成物をＥｔＯＡｃと２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3の間に分配した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
１リットル三首フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン５００ml中４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１２.６gの溶液に、４−(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノール８.８gとＫ2ＣＯ3２３gを加え、混合物を７時間還流した。次いで、冷却した反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、過剰のエーテル性ＨＣｌで処理した。次いで、混合物を固形物になるまで濃縮した。この固形物をＥｔＯＡｃで処理し、濾過して集めた。次いで、生成物をＥｔＯＡｃと２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3の間に分配した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
実施例７− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造
ＣＨ3ＯＨ２５０ml中４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１３.５gの溶液を氷ＣＨ3ＯＨ浴にて冷却し、ＮａＢＨ4１.８gを少しずつ加えた。１時間後、混合物を固形物になるまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ3の間に分配した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを泡状物として得た。
ＣＨ3ＯＨ２５０ml中４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１３.５gの溶液を氷ＣＨ3ＯＨ浴にて冷却し、ＮａＢＨ4１.８gを少しずつ加えた。１時間後、混合物を固形物になるまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ3の間に分配した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを泡状物として得た。
実施例８− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
ＣＨ3ＯＨ３００mlおよびＨ2Ｏ１５０ml中４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル９.５gの溶液に、ＮａＯＨ１０gを加えた。混合物を１時間還流させた後、冷却した。ＣＨ3ＯＨを真空除去した。この濃縮物をＨ2ＯおよびＣＨＣｌ3で希釈し、ｐＨをおよそ５.５から６.０に調整した。相を分離し、水相をＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、削り取って、粗生成物を得た。
ＣＨ3ＯＨ３００mlおよびＨ2Ｏ１５０ml中４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル９.５gの溶液に、ＮａＯＨ１０gを加えた。混合物を１時間還流させた後、冷却した。ＣＨ3ＯＨを真空除去した。この濃縮物をＨ2ＯおよびＣＨＣｌ3で希釈し、ｐＨをおよそ５.５から６.０に調整した。相を分離し、水相をＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、削り取って、粗生成物を得た。
この粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3中１０％ＣＨ3ＯＨ、ＣＨＣｌ3中２５％ＣＨ3ＯＨの勾配で溶出するDavisi1 Grade 633 SiO2でのクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
実施例９− ４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル 酢酸メチルの製造
１リットル三首丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン５００ml中４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６.４g（０.０１７mol）の溶液に、４−(α,α−ビス(４−メチルフェニル)ピペリジンメタノール５.1g（０.０１７mol)、続いて固形炭酸カリウム１１.８g（０.０８６mol）を加えた。この溶液を２４時間還流加熱した。冷却後、混合物を濾過し、トルエンを真空除去した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを真空除去して、４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを提供した。
１リットル三首丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン５００ml中４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６.４g（０.０１７mol）の溶液に、４−(α,α−ビス(４−メチルフェニル)ピペリジンメタノール５.1g（０.０１７mol)、続いて固形炭酸カリウム１１.８g（０.０８６mol）を加えた。この溶液を２４時間還流加熱した。冷却後、混合物を濾過し、トルエンを真空除去した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを真空除去して、４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを提供した。
実施例１０− ４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ ルフェニル酢酸メチルの製造
５００ml丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、メタノール１５０ml中４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６.８g（０.０１３mol)の−１０℃溶液にホウ化水素ナトリウム０.８６g（０.０２３mol）をゆっくりと加え、反応物を２時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを真空除去して、粗生成物を提供した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（Davisil Grade 633シリカゲルを塩化メチレンに充填し、物質をクロロホルムに入れ、２％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶出した）により精製して、４−[4−[4−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
５００ml丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、メタノール１５０ml中４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６.８g（０.０１３mol)の−１０℃溶液にホウ化水素ナトリウム０.８６g（０.０２３mol）をゆっくりと加え、反応物を２時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを真空除去して、粗生成物を提供した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（Davisil Grade 633シリカゲルを塩化メチレンに充填し、物質をクロロホルムに入れ、２％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶出した）により精製して、４−[4−[4−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。
実施例１１− ４−[4−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル フェニル酢酸の製造
１Ｌ丸底フラスコ中で機械撹拌しながらメタノール３５０mlに、４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル５.３g（９.８mmol）、固形水酸化ナトリウム５.１g（０．１３mol）および水１００mlを加えた。混合物を３時間還流加熱した。冷却後、メタノールを真空除去し、溶液を塩基性でなくなる（ｐＨ＝７）まで６Ｎ塩酸を滴下添加した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、沈殿を導く。固形物をエーテルで洗浄し、４−[4−[4−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を二水和物として提供した。
１Ｌ丸底フラスコ中で機械撹拌しながらメタノール３５０mlに、４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル５.３g（９.８mmol）、固形水酸化ナトリウム５.１g（０．１３mol）および水１００mlを加えた。混合物を３時間還流加熱した。冷却後、メタノールを真空除去し、溶液を塩基性でなくなる（ｐＨ＝７）まで６Ｎ塩酸を滴下添加した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、沈殿を導く。固形物をエーテルで洗浄し、４−[4−[4−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を二水和物として提供した。
実施例１２− ４−(１−ヒドロキシ−４−クロロブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
メタノール３ml中４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸５０mgの溶液に、ＮａＢＨ4５０mgを加えた。混合物を３０分間撹拌し、２ＮＨＣｌで酸性化し、メタノールを真空除去した。濃縮物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−(１−ヒドロキシ−４−クロロブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
メタノール３ml中４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸５０mgの溶液に、ＮａＢＨ4５０mgを加えた。混合物を３０分間撹拌し、２ＮＨＣｌで酸性化し、メタノールを真空除去した。濃縮物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−(１−ヒドロキシ−４−クロロブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
実施例１３− ４−[４−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニ ル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
トルエン２５ml中４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸８００mgおよびＫ2ＣＯ3２.４gの混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、濾過し、濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
トルエン２５ml中４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸８００mgおよびＫ2ＣＯ3２.４gの混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、濾過し、濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
実施例１４− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造
ＣＨ3ＯＨ２５ml中４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸およびＮａＢＨ4３００mgの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間に分配した。水性部分を濃ＨＣｌでｐＨ６まで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、油状物になるまで真空濃縮した。油状物をＣＨ3ＯＨに溶解し、固形物になるまで濃縮した。この固形物をＥｔＯＡｃでスラリー化し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすいで、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
ＣＨ3ＯＨ２５ml中４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸およびＮａＢＨ4３００mgの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間に分配した。水性部分を濃ＨＣｌでｐＨ６まで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、油状物になるまで真空濃縮した。油状物をＣＨ3ＯＨに溶解し、固形物になるまで濃縮した。この固形物をＥｔＯＡｃでスラリー化し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすいで、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
本発明を例示目的で詳細に説明してきたが、かかる詳細は単に例示にすぎず、当業者ならば、続く請求の範囲に定義した本発明の精神および範囲から逸脱することなく変形させることができる。
Claims (55)
- 式：
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2は水素であるか；
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ4であり；
Ｒ4はアルキルまたはアリール部分であり；
Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって；
下式：
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである；
で示される位置異性体を提供し、
この位置異性体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物に変換する、ことを含む方法。 - 該位置異性体が、
式：
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、該位置異性体の生成に有効な条件下、式：
Ｘ2はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分、またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 更に、式：
- Ｚが式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第３項に記載の方法。 - Ｚが式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第２項に記載の方法。 - 該位置異性体が、
式：
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、
を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、該位置異性体の生成に有効な条件下、式：
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物と反応させることにより提供される、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 更に、式：
- Ｚが式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第７項に記載の方法。 - Ｚが式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第７項に記載の方法。 - 該位置異性体が、
式：
該位置異性体の生成に有効な条件下で、このα,α−ジ非置換位置異性体前駆体をメチル化することにより提供される、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、
式：
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式：
Ｘ2はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第１０項に記載の方法。 - 該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、
式：
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式：
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物と反応させることにより提供される、請求の範囲第１０項に記載の方法。 - 更に、式：
- ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が式：
- ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が式：
- ピペリジン誘導体化合物が式：
- ピペリジン誘導体化合物が式：
- 該変換が、式：
で示される第１中間体化合物の形成に有効な条件下でハロゲン化することを含んでなる、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 該ハロゲン化が、逐次、位置異性体を脱環化して式：
- 該変換が、更に第１中間体化合物を式：
- 該変換が、更に第１中間体化合物をエステル化して、式：
- 更に、式：
- ｎが１であり、該変換が、更に
第１中間体化合物を式：
このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを、式：
を有するジアリールハロメタンと、式：
- 該変換が、
式：
で示されるオキソブチル誘導体の形成に有効な条件下で脱環化することを含んでなる、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 該変換が、更に
オキソブチル誘導体を式：
- 更に、ピペリジン誘導体前駆体を式：
- 更に、ピペリジン誘導体前駆体を式：
- 更に、ヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体を式：
- ｎが１であり、該変換が、更に
オキソブチル誘導体を、式：
Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンを、式：
で示されるジアリールハロメタンと、式：
- 更に、ピペリジン誘導体前駆体を式：
- 更に、ピペリジン誘導体前駆体を、式：
- 更に、ヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体を式：
- 式：
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；
Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有する位置異性体。 - Ｚが
- 式：
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され：
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして
Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示される位置異性体の製法であって、
式：
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、位置異性体の生成に有効な条件下、式：
Ｘ2はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することを含んでなる、方法。 - 更に、式：
- Ｚが式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第３６項に記載の方法。 - Ｚが式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第３５項に記載の方法。 - 式：
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；そして
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；さらに
Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示される位置異性体の製法であって、
式：
Ｘ2は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、を有する４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、位置異性体の生成に有効な条件下、式：
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物と反応させることを含む、方法。 - 更に、式：
- Ｚが式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含む、請求の範囲第４０項に記載の方法。 - Ｚが式：
Ｈ2Ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)m−Ｑ−Ｈ
を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第４１項に記載の方法。 - 式：
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして
Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
で示される位置異性体の製法であって、
式：
位置異性体の生成に有効な条件下でこのα,α−ジ非置換位置異性体前駆体をメチル化することを含んでなる、方法。 - 該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、
式：
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式：
Ｘ2はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第４３項に記載の方法。 - 該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、
式：
Ｘ2はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ10を有する部分、式−ＳＲ10を有する部分またはアミンであり、そして
Ｒ10は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、
を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体の生成に有効な条件下、式：
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第４４項に記載の方法。 - 式：
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8よびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；
Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものであり；そして
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体。 - Ｚが
- 式：
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；
Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものであり；
Ｘ1はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、
を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体。 - Ｚが
- 式：
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；
Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものであり；そして
Ｘ3はハロゲンまたはヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシ部分である、
を有するオキソブチル誘導体。 - Ｚが
- 式：
ｎは０または１であり；
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2は水素であるか；
または、ｎが０であるとき、Ｒ1およびＲ2は一緒になってＲ1およびＲ2が結合している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のときはＲ1およびＲ2はそれぞれ水素であり；
Ｚは−ＣＧ1Ｇ2Ｇ3、
ｍは１ないし６の整数であり；
ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は同一かまたは異なっており、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ6およびＲ7は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ8、ＳＲ8およびＮＲ8Ｒ9からなる群から選択され；
Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択され；
Ａ、ＢおよびＤはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択されるものである、
を有するピペリジン誘導体前駆体。 - Ｚが
- 請求の範囲第５３項に記載のピペリジン誘導体前駆体の有効量を患者に投与することを含んでなる、患者のアレルギー反応処置法。
- 請求の範囲第５２項に記載のピペリジン誘導体前駆体の有効量を患者に投与することを含んでなる、患者のアレルギー反応処置法。
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| US4285958A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
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| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| US4254130A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| GB8321157D0 (en) * | 1983-08-05 | 1983-09-07 | Fordonal Sa | Piperidine derivatives |
| US4742175A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Preparation of polymorphically pure terfenadine |
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