JP2000502348A - ピペリジン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ、II）、式中、ｎは０または１；Ｒ¹は水素またはヒドロキシ；Ｒ²は水素であるか；または、ｎが０のときＲ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹、Ｒ²の結合炭素原子間に１つの第２級結合を形成し、ｎが１のときはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり；Ｒ³は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ⁴；Ｒ⁴はアルキルまたはアリール部分；Ａ、ＢおよびＤはその環の置換基で、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基から選択される、で示されるピペリジン誘導体化合物の製法に関する。その製法は、式(III)、式中、Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³(IV)または(Ｖ)であり、ｍは１ないし６の整数；ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵から選択され；Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹から選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なって、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹から選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なって、水素、アルキル部分およびアリール部分から選択される；で示される位置異性体を、ピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物に変換することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 ピペリジン誘導体の製法 発明の分野 本発明は、ピペリジン誘導体の製法に関する。 発明の背景 テルフェナジン(Terfenadine)、１−(p−tert−ブチルフェニル)−４−[４´ −)α−ヒドロキシジフェニルメチル)−１´−ピペリジニル]−ブタノールは、 非鎮静性抗ヒスタミンである。これは、インビトロとインビボの両方でいかなる 抗コリン作動性、抗セロトニン作動性および抗アドレナリン性作用も持たない、 特異的なＨ¹−受容体アンタゴニストであることが報告されている。D.McTavish, K.L.Goa,M.Ferrill,Drugs,1990,39,552;C.R.Kingsolving,N.L.Monroe,A.A.Carr, Pharmacologist,1973,15,221;J.K.Woodward,N.L.Munro,Arzeim-Forsch,1982,32, 1154;K.V.Mann,K.J.Tietze,Clin.Pharm.1989,6,331参照。テルフェナジン類似体 の構造活性関係の研究に多大な努力が払われており、このことはこの化合物と関 連構造を開示する下記の多くの米国特許に反映されている： Ｚivkovicの米国特許第３,６８７,９５６号 Ｃarrらの 米国特許第３,８０６,５２６号 Ｃarrらの 米国特許第３,８２９,４３３号 Ｃarrらの 米国特許第３,８６２,１７３号 Ｃarrらの 米国特許第３,８７８,２１７号 Ｄuncanらの米国特許第３,９２２,２７６号 Ｃarrらの 米国特許第３,９３１,１９７号 Ｃarrらの 米国特許第３,９４１,７９５号 Ｃarrらの 米国特許第３,９４６,０２２号 Ｄuncanらの米国特許第３,９５６,２９６号 Ｃarrらの 米国特許第３,９６５,２５７号 Fawcettらの米国特許第４,７４２,１７５号 動物およびヒトの代謝研究において、テルフェナジンは、肝臓で大量に初回通 過代謝を受けることが示されており、通常の投与後では非常に高感度のアッセイ を使用しない限り血漿中で検出できない。特定の肝臓シトクロムＰ−４５０酵素 は、テルフェナジンを、主要代謝物４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチ ル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α−α−ジメチルフェニル 酢酸、これはテルフェナジンカルボン酸代謝物としても知られている、に変える 。この代謝物は、血漿中で容易に検出でき、経口投与したテルフェナジンの活性 形態であると考えられている。 テルフェナジンについて報告されている副作用は、不整脈（心室頻拍性不整脈 、トルサード・ド・ポワント、心室細動）、鎮静作用、ＧＩジストレス、口内乾 燥、便秘および／または下痢である。これらの中で最も深刻で生命を脅かす可能 性のあるものは不整脈であるが、これは、テルフェナジンが心臓ＱＴ間隔の延長 能を有することに関連しており、肝疾患にテルフェナジンを投与した患者、ある いは抗菌剤ケトコナゾールもしくは抗生物質エリスロマイシンをも投与した患者 で報告されているだけである。これらの不都合な事象が起こった結果、１９９２ 年、ＦＤＡはテルフェナジンに警告ラベルを含めるよう要求した。テルフェナジ ンのＯＴＣ製剤の開発が意図されているが、数名の患者で観察された深刻なもの となりそうな副作用が規制上の許可を得るための大きな障害となるであろう。 テルフェナジンの心臓性副作用が、肝機能障害をもつ患者や肝臓酵素機能を抑 制することが知られている抗生物質も投与した患者で報告されたため、この心臓 性副作用は、テルフェナジンの蓄積によるものであってテルフェナジンカルボン 酸代謝物の蓄積によるものではないと推測された。単離したネコ心室筋肉でのパ ッチ・クランプ研究により、カルボン酸代謝物ではなく、テルフェナジンが心臓 性副作用の原因であることが裏付けられている。テルフェナジンは、１μＭ濃度 で整流器カリウム電流遅延（the delayed rectifier potassium current）の９ ０％以上の阻害を引き起こした。このアッセイにおいて、テルフェナジンカルボ ン酸代謝物は５μＭまでの濃度ではカリウム電流に対し何ら有意な作用を示さな かった(R.L.Woosley,Y.Chen,J.P.Frieman,and R.A.Gillis,JAMA 1993,269,1532 参照)。イオン輸送の阻害が不整脈などの心臓異常と関連付けられていることか ら、これ らの結果は、テルフェナジン自身では明らかに副作用を引き起こす危険がある投 与量でテルフェナジンカルボン酸は恐らく心臓不整脈を引き起こさないことを示 している。 カレバスチン(Carebastine)、４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピ ペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸は、エバスチ ン、１−(p-tert−ブチルフェニル)−４−[４´−(α−ジフェニルメトキシ)− １´−ピペリジニル]−ブタノール、のカルボン酸代謝物である。いずれの化合 物も強力な選択性ヒスタミンＨ₁−受容体遮断特性およびカルシウムアンタゴニ スト特性を持ち、さまざまな呼吸疾患、アレルギー疾患および心血管疾患症状の 処置に有用であることが証明された。 これらの化合物は、インビトロおよびインビボで気管支と血管平滑筋を弛緩し 、収縮筋へのノルアドレナリン、カリウムイオンおよびその他さまざまなアゴニ スト薬の影響を阻害する。これらの化合物は、また、ヒスタミン、アセチルコリ ンおよび塩化バリウムに対する腸管および気管支標本の応答を阻害し、モルモッ トに１mg／kg動物体重以下で経口投与した場合、ヒスタミンエアゾールにより誘 発された気管支収縮を遮断する。これらは、更にラットにおける抗アナフィラキ シー特性を有し、様々なアナフィラキシー媒介物（ヒスタミン、５−ヒドロキシ トリプタミン、ブラディキニン、ＬＣＤ₄、等）に対する皮膚病変を阻止し、そ して感受性モルモットにおいてシュルツーデイル反応(Schultz-Dale response） に拮抗する。 テルフェナジンカルボン酸代謝物に関連するピペリジン誘導体は、下記の米国 特許に開示されている： Ｃarrらの 米国特許第４,２５４,１２９号 Ｃarrらの 米国特許第４,２５４,１３０号 Ｃarrらの 米国特許第４,２８５,９５７号 Ｃarrらの 米国特許第４,２８５,９５８号。 これらの特許では、４−[４−[４−(ヒドロキシフェニルメチル)−１−ピペリジ ニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸とその関連化合 物が、式： の置換ピペリジン誘導体を式： 式中、置換基ハロ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、ＺおよびＲ⁶は、米国特許第４,２５４，１３ ０号の６欄に記載されている、 のω−ハロアルキル置換フェニルケトンでアルキル化することにより、製造され ている。 同様にして、Ｓotoらの米国特許第４,５５０，１１６号には、ω−ハロアルキ ル置換フェニルケトンを式： の置換ヒドロキシピペリジン誘導体と反応させることによる、カレバスチン関連 のピペリジン誘導体の製造が記載されている。 米国特許第４,２５４，１３０号は、Ｚが水素であるω−ハロアルキル置換フ ェニルケトンが、α−α−ジメチルフェニル酢酸の適切な直鎖状または分枝状低 級アルキルＣ_1-6エステルを一般的なフリィーデル−クラフト（Friedel-Crafts ）アシル化条件下で下式：式中、ハロおよびｍは米国特許第４,２５４，１２９号の１１欄に記載されてい る、の化合物と反応させることにより製造されることを示している。この反応は 好ましい溶媒として二硫化炭素中で行われた。 テルフェナジンカルボン酸代謝物のその他の製法は、ＰＣＴ出願第ＷＯ９５／ ００４８２、ＷＯ９４／０３１７０およびＷＯ９５／００４８０に開示されてい る。 本発明は、テルフェナジンカルボン酸代謝物およびカレバスチンの改良製法を 目的としている。 発明の概要 本発明は、式： または式中、 ｎは０または１であり； Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であるか； または、ｎが０であるとき、Ｒ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹およびＲ²が結合 している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のと きはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり； Ｒ³は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ⁴であり； Ｒ⁴はアルキルまたはアリール部分であり； Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一 でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその 他の置換基からなる群から選択されるものである、 のピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。このピペリジン誘 導体化合物は、下式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択されるものである； を有する位置異性体を提供することにより製造される。この位置異性体を次いで ピペリジン化合物でケト基を有するピペリジン誘導体へと変換する。 本発明は、更に、式： を有する位置異性体に関する。 本発明はまた、式：を有する位置異性体の製法も目的とする。 本発明の一態様では、この位置異性体の製法は、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を位置異性体の生成に有効な条件 下、式： 式中、 Ｘ²はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰ を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する化合物でアシル化することを含む。 本発明のその他の態様では、この位置異性体の製法は、式：式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ₁₀は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、位置異性体の生成に有効 な条件下、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する化合物と反応させることを含む。 本発明のまた別の態様では、この位置異性体の製法は、式： を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、位置異性体の生成に有効 な条件下でこのα,α−ジ非置換位置異性体前駆体をメチル化することを含む。 本発明は、また、式：を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体、および式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体にも関する。 本発明は、更に、式： を有するオキソブチル誘導体ならびに式： またはを有するピペリジン誘導体前駆体にも関する。 発明の詳細な説明 本発明は、式： または式中、 ｎは０または１であり； Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であるか； または、ｎが０であるとき、Ｒ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹およびＲ²が結合 している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のと きはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり； Ｒ³は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ⁴であり； Ｒ⁴はアルキルまたはアリール部分であり； Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一 でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその 他の置換基からなる群から選択されるものである、 を有するピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。 このピペリジン誘導体化合物は、下式：または 式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ³は上記定義のものである、 により表される４−ジフェニルメチルピペリジン誘導体の形態であることができ る。このピペリジン誘導体化合物は、また、下式： または 式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ³は上記定義のものである、 に従う４−(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン誘導体を含む。その他の有 用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式： または式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ³は上記定義のものである、 に従う４−ジフェニルメチレンピペリジン誘導体である。 その他の有用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式： または式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ³は上記定義のものである、 を有する４−ジフェニルメトキシピペリジン誘導体である。 Ｒ⁴の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジ ルおよび４−メチルベンジル基を含む置換または非置換の直鎖状または分枝状ア ルキル基およびフェニル、トリルおよびキシリル基を含む置換または非置換アリ ール基である。 本発明の方法により製造される化合物の例には下記のものがある： ４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１− ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１− ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１− ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−２−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シ ブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１ −ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル； ４−[４−[４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル； ４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル； ４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１− ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチル； ４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１− ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸エチル ； ４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１− ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルー（２−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−プ ロピル； ４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−ヘキシル； ４−[４−[４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル； ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチル-３−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチル−２−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル； ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル； ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチルー（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸エチル； ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチル−（２−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−プロピル； ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−ヘキシル； および ４−[４−[４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキ シブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル。 特に好ましいのは、式： および の化合物である。 所望により、ピペリジン化合物の両方のジフェニル基をメチレンに対しパラ位 置でアルキル（例えばメチル）置換してもよく、例えば、またはである。 本発明の方法により製造する化合物は、上記化合物の無機酸または有機酸また は塩基付加塩形態の医薬的に許容できる塩であることができる。適切な無機酸は 、例えば、塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、カルボン酸 、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ ハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン 酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、 フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４ −アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸および マンデル酸である。スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸 およびβ−ヒドロキシエタンスルホン酸もまた適切な酸である。上記定義の式の 化合物の無機および有機塩基と共に形成される非毒性塩には、例えば、ナトリウ ム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩、例えばカルシウムおよびマ グネシウムなどのアルカリ土類金属塩、IIIＡ群の軽金属、例えば、アルミニウ ムの塩、第一級、第二級または第三級アミンなどの有機アミン、例えば、シクロ ヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノールおよびピペ ラジンとの塩がある。これらの塩は、これらの塩は、常用手段により、例えば、 式：または 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義のものである、のピペラ ジン誘導体化合物を、適切な酸または塩基で処理することにより製造する。 本発明の方法により製造するピペリジン誘導体化合物は、医薬組成物中の生理 活性成分として利用できる。これらの化合物は、抗ヒスタミン、抗アレルギー剤 および気管支拡張薬として有用である。これらは、単独でまたは適切な医薬用担 体と共に投与でき、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液または乳液などの固体 または液体形態であることができる。 本発明の方法により製造する化合物は、経口的に、非経口的に、例えば、皮下 、 静脈内、筋肉内、腹膜内、経鼻点滴または鼻、喉および気管支の粘膜への施用に より、投与できる。このような粘膜への施用は、本発明の化合物のスプレイまた は乾燥粉末形態の小粒子を含有するエアゾールスプレイにて実施できる。 投与する化合物の量は、患者および用法によって変わり、どのような有効量で あってもよい。投与する化合物の量は、広範囲に変えることができ、所望効果達 成のために有効量１日当たり約０.０１から２０mg／患者体重kgを単回投与で提 供することができる。例えば、所望の抗ヒスタミン、抗アレルギーおよび気管支 拡張効果は、本発明の化合物を１ないし５０mg含有する錠剤などの単回投与形態 を、毎日１ないし４回摂取することにより得られる。 固体の単回投与形態は、常用の型のものであり得る。この固体形態は、本発明 の化合物と担体、例えば、滑沢剤およびラクトース、スクロースまたはトウモロ コシ澱粉などの不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルであること ができる。その他の実施態様では、これらの化合物は、ラクトース、スクロース またはトウモロコシ澱粉などの常用の錠剤基剤をアカシア、トウモロコシ澱粉ま たはゼラチンなどの結合剤、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉またはアルギン 酸などの崩壊剤およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢 剤と組み合わせて錠剤化する。 本発明に従い製造する化合物はまた、医薬用担体と共に、生理学的に許容でき る希釈剤中の本発明化合物の溶液または懸濁液により注射投与することもできる 。このような担体は、界面活性剤およびその他の医薬的に許容できるアジュバン トを添加した、または添加しない水および油などの滅菌液体を含む。油の例には 、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油ま たは鉱物油である。一般に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液 、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール は特に注射溶液には好ましい液体担体である。 エアゾールとして使用する場合、溶液または懸濁液中の化合物を適切な高圧ガ ス、例えば、炭化水素高圧ガス様プロパン、ブタンまたはイソブタンと常用の補 助剤と共にガス圧入エアゾール容器にパッケージする。これらの化合物は、非加 圧形態、例えば、ネブライザーまたはアトマイザーで投与してもよい。 本発明により製造する化合物は、温血動物、鳥および哺乳動物を処置するのに 使用することもできる。このような動物種の例には、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、 ヒツジ、ウシ、ブタ、子羊、ラット、マウスおよびモルモットがある。 本発明の一態様によれば、ピペリジン誘導体化合物は、下式： の位置異性体を提供し、この位置異性体をピペリジン化合物と共にケト基を有す る本発明のピペリジン誘導体化合物に変換することにより製造する。 次いで、得られたケト基を有するピペリジン誘導体化合物は、還元することに よりヒドロキシル基を有する上記ピペリジン化合物に変換できる。 Ａはその環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ 水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基から なる群から選択される。 Ｚは３つの電子豊富基が結合している炭素原子、例えば、式ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³を有 する部分であることができる。Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっていて もよく、例としてＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され、そのＲ⁸ およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状また は直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ −ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましく は炭素原子１から７個を有するもの、または置換または非置換アリール部分、例 えば、フェニル、トリルおよびキシリルを含むアリール部分であることができる 。このようなＺの例には、トリエトキシメチルまたはトリメトキシメチル部分が ある。 Ｚは、式：または 式中、ｍは１ないし６の整数であり、ＱおよびＹは独立して酸素、硫黄または式 ＮＲ⁵を有する置換または非置換アミンである、 を有する複素環部分であってもよい。Ｒ⁵は、水素、置換または非置換の分枝状 または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル 、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ま しくは炭素原子１から７個を有するもの、または置換または非置換アリール部分 、例えば、フェニル、トリルおよびキシリルを含むアリール部分であることがで きる。Ｒ⁶とＲ⁷は、それぞれメチレン（すなわちＣＨ₂基）に結合している２つ の置換基で上記式中にｍがあり、お互いに独立して選択されると理解すべきもの である。さらに、一方のメチレン上のＲ⁶基とＲ⁷基は、他方のメチレン上にある ものと同一でもよく、異なっていてもよい。Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ、水素、ア ルキル部分、アリール部分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択さ れ; Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の 分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペ ンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベンジルおよび ４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有す るもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル、キシリル およびナフチルを含むアリール部分、または式ＯＲ⁸、ＳＲ⁸またはＮＲ⁸Ｒ⁹、こ こでＲ⁸およびＲ⁹はＺが式ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³を有する場合に上記で定義したとおりで ある、を有する部分であることができる。好ましいＺの例は、式： 式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹²およびＲ¹³は同一かまたは異なっており、水素、置換また は非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベン ジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から ７個を有するもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル 、キシリルおよびナフチルを含むアリール部分、または式ＯＲ⁸、ＳＲ⁸またはＮ Ｒ⁸Ｒ⁹、ここでＲ⁸およびＲ⁹は上記で定義したとおりである、を有する部分であ ることができる。好ましくは、ｍは２であり、Ｒ¹²およびＲ¹³は水素である。よ り好ましくは、Ｒ¹²およびＲ¹³は水素であり、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ炭素原子 １から７個を有するアルキル部分である。最も好ましくは、Ｚは４,４−ジメチ ルイソキサゾリン−２−イルであり、Ｒ¹²とＲ¹³はそれぞれ水素であり、Ｒ⁶お よびＲ⁷はメチルである。 これらの位置異性体は多種の方法を使用して提供できる。 位置異性体の製法 本発明の一実施態様では、この位置異性体は、式： を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式：を有する化合物で、式： を有する位置異性体の製造に有効な条件下、アシル化することにより製造する。 この実施態様では、アシル化剤はシクロプロピル誘導体である。 本発明のその他の実施態様では、アシル化剤は４−(α,α−ジ置換)−トルイ ル酸誘導体である。この実施態様では、位置異性体は、式： を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、式： を有する化合物と、その化合物をアシル化して位置異性体を製造するのに有効な 条件下、反応させることにより製造する。 位置異性体を、シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法または４−(α,α −ジ置換)トルイル酸誘導体アシル化剤を使う方法のいずれを用いて製造するか にかかわらず、Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸 トリアルキルまたはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、 またはトシラート、メシラートまたはトリフラートなどの置換スルホン酸エステ ルであることができ、それらのアルキル基は直鎖状または分枝状で好ましくは１ から４個の炭素原子をもつものであってよい。あるいは、Ｘ¹は、臭素またはヨ ウ素から誘導されるリチウムまたはマグネシウム化合物を含む、有機金属カップ リング反応に有用な置換基であってもよい。本明細書で、アルキルハロケイ素は 、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのアルキル基に結合した四価 ケイ素原子である。残りのシリコン結合価は、第２のハロゲンまたは第２のアル キルのいずれかに結合している。特に有用なアルキルハロシリコンの１つは、式 −ＳｉＣＨ₃Ｆ₂を有する。 Ｘ²は、いずれかの実施態様において、水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物 、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰を有する部分、またはアミンであること ができる。適切なアミンは、式−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹または−ＮＲ¹⁰(ＯＲ¹¹)を有するも の、飽和環状アミン、例えば、式： または を有するもの、またはヘテロアリールアミン、例えばイミダゾール、ピラゾール および同種物である。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同じかまたは異なっており、水素、置換 または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含 み、好ましくは１から７個の炭素原子を有するアルキル部分、置換または非置換 のアリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリル基を含むアリール部 分からなる群から選択され、ｐは整数、好ましくは２から８の整数である。 シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法を実施する場合、適切なアシル化 剤には、シクロプロピルカルボン酸ハライド、アルカリ金属シクロプロピルカル ボン酸塩、シクロプロピルカルボン酸エステルまたはシクロプロピルカルボン酸 アミドがある。 適切なシクロプロピルカルボン酸ハライドには、シクロプロピルカルボン酸フ ルオリド、シクロプロピルカルボン酸クロリドおよびシクロプロピルカルボン酸 ブロミドがある。シクロプロピルカルボン酸のアルカリ金属塩をアシル化剤とし て使う場合、適切なアルカリ金属にはリチウム、ナトリウムおよびカリウムがあ る。 シクロプロピルカルボン酸アミドは、シクロプロピルカルボン酸アミドなどの Ｎ−非置換アミド、Ｎ−メチルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−エチルシ クロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−プロピルシクロプロピルカルボン酸アミド およびＮ−ヘキシルシクロプロピルカルボン酸アミドなどのＮ−一置換アミド、 またはＮ,Ｎ−ジ置換アミドであることができる。適切なＮ,Ｎ−ジ置換アミドに は、Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ ルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルシクロプロピル カルボン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルシクロプロピルカルボン酸アミド 、Ｎ,Ｎ−ジエチルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピ ルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルシクロプロピル カルボン酸アミド、Ｎ,Ｎ−ジプロピルシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ− プロピル−Ｎ−ヘキシルシクロプロピルカルボン酸アミドおよびＮ,Ｎ−ジヘキ シルシクロプロピルカルボン酸アミドがある。式−ＮＲ¹⁰(ＯＲ¹¹)を有するＮ, Ｎ−ジ置換シクロプロピルカルボン酸アミド、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキ シシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシシクロプロピル カルボン酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシシクロプロピルカルボン酸アミド およびＮ−エチル−Ｎ−エトキシシクロプロピルカルボン酸アミドが特に有用で あ る。適切なＮ,Ｎ−ジ置換アミドには、環状アミド、例えば、シクロプロピルカ ルボン酸モルホリンアミド、シクロプロピルカルボン酸ピペラジンアミド、シク ロプロピルカルボン酸イミダゾールアミドおよびシクロプロピルカルボン酸ピラ ゾールアミド、並びに式：式中、ｐは整数、好ましくは２から８の整数である、 を有するもの、例えば、Ｎ,Ｎ−エチレンシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ, Ｎ−プロピレンシクロプロピルカルボン酸アミド、Ｎ,Ｎ−ブチレンシクロプロ ピルカルボン酸アミドおよびＮ,Ｎ−ペンチレンシクロプロピルカルボン酸アミ ドもある。 位置異性体を、シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法または４−(α,α −ジ置換)トルイル酸誘導体アシル化剤を使う方法を用いて製造するかどうかに かかわらず、アシル化反応は、適切な触媒の存在下、温度約−７８℃から溶媒の 還流温度で１から１２０時間、適切な溶媒中で実施する。アシル化に適した溶媒 には、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素溶媒 、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化 炭素などのハロゲン化炭化水素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル 性溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはジオキサン がある。 上記いずれかの方法を実施する際、Ａが水素である場合は様々な触媒が利用で きる。適切な触媒には、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム、酢酸パラジウ ム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリ フェニルホスフィン)パラジウム(II)またはベンジルクロロビス(トリフェニルホ スフィン)パラジウム(II)あるいはニッケルホスフィン触媒がある。アシル化は 、塩化リチウムまたはトリフェニルホスフィンを追加して実施してもよい。後者 のアシル化反応は、有機金属交差カップリング反応として当分野では知られてお り、D.Milstein,et al.,J.Org.Chem.,1979,44,1613;J.W.Labadie,et al.,J.Org. Che m.,1983,48,4364；C.Sahlberg,et al.,Tetrahedron Letters,1983,24,5137；D.M ilstein，et al.,J.Am.Chem.Soc.,1978,100,3636；and K.Tamao,et al.,Tetrahe dron,1982,38,3347、これらは全て出典明示により本明細書の一部とする、に記 載の総括的方法により実施される。 シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法を用いてアシル化を実施する場合 、その反応は、メチルベンゼン誘導体と反応するとベンゼン環からＸ¹をはずし 、反応性カルバニオン塩を形成するアシル化プロモーターの添加により促進させ ることもできる。適切なアシル化プロモーターの１つは、ブチルリチウムであり 、これは特にＸ²がアミンのときに有効である。Ｘ²が塩素であるとき、好ましい アシル化プロモーターは、金属マグネシウムまたはテトラアルキルスズである。 アシル化プロモーター、特にブチルリチウムなどの有機金属は、カルボニル基と 高度に反応性である。そのため、Ｚ部分を選択して、ベンゼン環に対するβ炭素 の反応性を最少にする。特に、アシル化プロモーターを使う場合、式： を有するＺ部分、例えばイソキサゾリジウム基が好ましい。 式： を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体は、式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体をメチル化剤と、α,α−ジ非置 換メチルベンゼン誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより提供でき る。メチル化反応は適切な溶媒中、適切な非求核性塩基、例えばカリウムｔ−ブ トキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド (“ＬＤＡ”)、 リ チウムヘキサメチルジシラジド (“ＬＨＭＤＳ”)、カリウムヘキサメチルジジ シラジド (“ＫＨＭＤＳ”)、ナトリウムまたはリチウムテトラメチルピペリジ ンまたは関連強塩基の存在下、約１から約１２０時間、約−７８℃から室温の温 度で実施する。好ましくは、反応は、不活性乾燥溶媒中、Ｎ₂またはＡｒガスな どの不活性乾燥雰囲気下で行う。メチル化に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例 えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水 素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素 、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフ ラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、およびジエチルエーテル、またはジオキサン がある。少なくとも２モル当量、好ましくは２.１から３モル当量のメチル化剤 を使い、反応過程にわたってこれを連続的にまたは２以上のスラグで添加する。 適切なメチル化剤には、インドメタシン、ブロモメタン、クロロメタン、ジメチ ルスルフェートなどがある。 式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体は、式： の対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸を式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有する適切なアミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導 体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応は、適 切な溶媒中、約１から約１２０時間、０℃から溶媒の還流温度の温度範囲で実施 する。この反応に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン 、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼ ン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素、二硫化炭素、ジメチルホ ルム アミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、 またはジオキサンがある。好ましくは、ディーン−スタークトラップ（Dean-Sta rk trap）などの水除去手段を備えた容器にてその溶媒を還流状態に保つ。多く の場合、アミノアルキル誘導体と反応さる前に、例えば塩化チオニルでの処理に より、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を対応する酸ハライドに変換する方 が有利である。 あるいは、式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体は、式： を有する対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体から製造でき、α,α−ジ 置換フェニル酢酸誘導体を上記アミノアルキル誘導体とα,α−ジ非置換フェニ ル酢酸変換に関する上記条件下で反応させることによる。 α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を製造するのに使用するα,α−ジ置換フ ェニル酢酸誘導体は、対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体をメチル化 することにより合成できる。このメチル化を実施するのに適した条件は、α,α −ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記条件と同じである。 アシル化を式：を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を用いて実施する場合、４−( α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式： を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を４−(α,α−ジ置換)−ト ルイル酸誘導体の製造に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提供 できる。適切なメチル化条件は、上記と同じである。式： を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体は、式： を有する対応する４−(α−カルボキシ−α，α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体 を式 Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有する適切なアミノアルキル誘導体と、４−(α,α−ジ非置換)−トルイル誘 導体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応を遂 行するのに適した条件は、α,α−ジ非置換−メチルベンゼン誘導体とアミノア ルキル誘導体との反応について上記した条件と同じである。 あるいは、式： を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式： を有する対応する４−(α−カルボキシ−α，α−ジ置換)−トルイル酸誘導体か ら製造でき、４−(α−カルボキシ−α，α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を上記 アミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体とアミノアルキ ル誘導体との反応に関する上記条件下で反応させることによる。 ４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を製造するのに使用する４−(α−カ ルボキシ−α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、対応する４−(α−カルボキ シ−α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体をメチル化することにより合成できる 。このメチル化を実施するのに適した条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン 誘導体のメチル化に関する上記条件と同じである。 式： を有する本発明の位置異性体は、式：を有する対応するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体から製造でき、α,α−ジ非 置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記試薬および条件を用いてメチ ル化することによる。この経路を用いる場合、α,α−ジ非置換位置異性体前駆 体は、式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体から適宜製造し、α,α−ジ非置 換位置異性体前駆体の製造に有効な条件下で、α,α−ジ非置換メチルベンゼン 誘導体を式： を有するアシル化剤でアシル化することによる。この反応に適したアシル化条件 は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のアシル化に関する上記条件と同じ である。 位置異性体を、ケト基をもつピペリジン誘導体へと変換する方法 一旦、位置異性体が提供されれば、次いで、それをピペリジン化合物によりピ ペリジン誘導体へと変換する。 本発明の一態様では、式： を有する位置異性体を式： を有するピペリジン化合物と反応させる。上式中のＲ¹⁷およびＲ¹⁸は同じかまた は異なっており、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、t ert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４ −メチルベンジルを含み、好ましくは１から７個の炭素原子を有するアルキル部 分、置換または非置換のアリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリ ル基を含むアリール部分からなる群から選択される。好ましくは、反応は、不活 性乾燥溶媒中、窒素またはアルゴンなどの不活性乾燥雰囲気下、約−５０℃から 溶媒の還流温度までの温度で行う。適切な溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベ ンゼ ン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、エーテ ル性溶媒、同様のテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびジエチ ルエーテル、またはジオキサンがある。 本発明のその他の態様では、位置異性体のピペリジン誘導体への変換は、式： 式中、Ｘ³はハロゲンまたはヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシ部分 である、 を有する第１中間体化合物の形成に有効な条件下で位置異性体をハロゲン化、ヒ ドロキシル化、アルコキシル化またはアリールオキシル化することにより行う。 適切なハロゲンには、塩素、臭素およびヨウ素がある。ハロゲン化を実施する のに適した条件には、位置異性体とハロゲン求核原子およびルイス酸との反応が ある。ハロゲン化反応は、適切な溶媒中、所望により触媒量の塩基の存在下、約 ０.５から２４時間、約−４０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施する。適 切なハロゲン求核原子には、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウ ム、臭化カリウム、ヨウ化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化トリメチルシリル、 ヨウ化マンガン、ヨウ化セリウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、炭 酸マグネシウム、臭化カルシウムおよびヨウ化カルシウムがある。適切なルイス 酸には、シリコン化合物、例えば、塩化トリメチルシリルおよびヨウ化トリメチ ルシリル、アルミニウム化合物、例えば、塩化アルミニウム、トリメチルアルミ ニウム、塩化ジエチルアルミニウム、二塩化エチルアルミニウムおよびシアン化 ジエチルアルミニウム、マグネシウム塩およびボロン塩がある。ハロゲン化反応 に適した溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ ノールおよび様々なグリコール、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、 キシレンまたはシクロヘキサン、エーテル性溶媒、例えば、エーテル、テトラヒ ドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン、またはハロゲン化炭化水素、 例えば、クロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジク ロロエタンがある。 ハロゲン化反応は、有機溶媒と塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸などの無 機酸との混合物中で実施できる。この方法では、シクロプロピル環を脱環化する 以外に、Ｚで表した部分を開裂して第１中間体化合物を得る。 あるいは、上記ハロゲン化は２つの別個の行程からなることもできる。第１行 程では、本発明の位置異性体を、式：を有するオキソブチル誘導体の製造に有効な条件下で脱環化する。脱環化は、上 記の条件下。ハロゲン求核原子とルイス酸を用いて実施できる。この時点でオキ ソブチル誘導体を所望により精製して、過剰の脱環化試薬を除去することができ る。オキソブチル誘導体は、そのオキソブチル誘導体を塩酸、臭酸またはヨウ化 水素酸などの無機酸で処理することにより、第１中間体化合物に変換する。酸処 理は、脱環化とは別個に実施するのが好ましい。さらに、酸処理は、過剰な脱環 化剤の混じったオキソブチル誘導体ではなく精製オキソブチル誘導体に施すのが 好ましい。 上に示した通り、位置異性体は、ヒドロキシル化、アルコキシル化またはアリ ールオキシル化によりオキソブチル誘導体へと変換することもできる。この場合 、Ｘ³はＯＲ¹⁹であり、Ｒ¹⁹は水素、アルキル基またはアリール基であり得る。 アルコキシル化またはアリールオキシル化は、位置異性体を適切なアルコール、 例えばＲ¹⁹がメチルであればメタノール、Ｒ¹⁹がエチルであればエタノール、Ｒ¹⁹ がフェニルであればフェノールの溶液中、無機酸と反応させることにより実施 する。ヒドロキシル化は、位置異性体を水溶液中、無機酸で処理することにより 遂行できる。次いで、中間体ヒドロキシル化合物を、ｐ−トルエンスルホニルク ロ リドまたはメタンスルホニルクロリドなどのスルホニルハライドと反応させるこ とによりトシル酸またはメシル酸エステルなどのスルホン酸エステルに変換でき る。 所望ならば、第１中間体化合物の酸基は、当業者にはよく知られた技術により 、例えば、その酸と無機酸のアルコール溶液、例えば、塩酸、臭化水素酸または ヨウ化水素酸のメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール溶液を 蒸発乾固させて、式：をもつエステルを形成させることにより、エステル化することもできる。 ハロゲン化、アルコキシル化またはアリールオキシル化と任意のエステル化の 後、第１中間体化合物またはそのエステルは、式： のピペリジン化合物と、式： のケト基を有するピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させるこ とができる。このアルキル化反応は、適切な溶媒中、好ましくは塩基の存在下、 所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在下、約４から１２０時間、約７０℃か ら溶媒の還流温度までの温度で実施する。アルキル化反応に適した溶媒には、ア ルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ま たはｎ−ブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンおよびメチ ルエチルケトン、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、 ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンまたは塩化メチレン、またはジメ チルホルムアミドがある。アルキル化反応に適した塩基には、無機塩基、例えば 、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸水素カリウムまたは有機塩基 、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンがあ り、また過剰のピペリジン化合物を使用することもできる。ピペリジン誘導体が エステルの形態である場合、それをカルボン酸へと加水分解してもよい。 ｎ＝１である本発明のピペリジン誘導体化合物は、下記の別のアルキル化法に よっても製造できる。ハロゲン化および任意のエステル化に続いて、式： を有する第１中間体化合物を、有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、キシ レン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸 塩または重炭酸塩の存在下、４−ヒドロキシピペリジンと反応させて、式： を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンを形成させる。次いで、Ｎ−置換ヒドロ キシピペリジンを式：式中、Ｘ⁴はハロゲンである、 を有するジフェニルモノハロメタンと、式： のピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させる。この反応は、好 ましくは、不活性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチル イソブチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃から１４０℃ の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で実施 する。ジフェニルモノハロメタンは市販のものを入手してもよく、当分野で知ら れた方法、例えば、不活性有機溶媒中、対応するジフェニルメタノールと塩化ま たは臭化リンまたはチオニルとの反応により製造してもよい。この代替アルキル 化法は、第１中間体化合物中のＲ³が−ＣＯＯＨである場合に好ましい。 採用したアルキル化法にかかわらず、Ｒ³が−ＣＯＯＨであるとき、アルキル 化反応に続いて、塩基加水分解を行い、−ＣＯＯアルキル基であるＲ³置換基を −ＣＯＯＨ基へ変換できる。このような塩基加水分解は、ピペリジン誘導体を水 性低級アルコール溶媒、例えば、水性メタノール、エタノール、イソプロピルア ルコールまたはｎ−ブタノール中、還流温度で約１／２時間から１２時間、無機 塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理する必要がある。 ｎ＝０でＲ¹およびＲ²がそれぞれ水素であるか、またはｎ＝０でＲ¹がヒドロ キシであり、Ｒ²が水素であるピペリジン化合物は、市販のものを入手してもよ く、また当分野でよく反られている方法（例えば、F.J.McCarty,C.H.Ti1ford,M. G.Van Campen,J.Am.Chem.Soc.,1961,26,4084、出典明示により本明細書の一部と する）に従い製造してもよい。ｎ＝０でＲ¹およびＲ²がＲ¹とＲ²が結合している 各炭素間に１つの第２級結合を形成しているピペリジン化合物は、当分野で一般 に知られている方法により、Ｒ¹がヒドロキシである対応する化合物の脱水素化 によって製造できる。ｎ＝１でＲ¹およびＲ²が共に水素であるピペリジン化合物 は、適切な溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチル ケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適切に置換したジフェニルモノ ハロメタン、例えば、ジフェニルクロロメタン、ジフェニルブロモメタンおよび ジ(ｐ−トリル)クロロメタンを１−アルコキシカルボニル−４−ヒドロキシピペ リジンと縮合することにより製造する。この反応は、８０℃と１４０℃の間の温 度で、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩などの塩基の存在下に行う。その反応 に続いて、エタノールまたはイソプロパノールなどの有機溶媒中、溶媒の沸点で アルカリ金属水酸化物により加水分解して、４−(ジアリールメトキシ)−ピペリ ジン遊離塩基を得る。 本発明のさらにその他の態様では、ピペリジン誘導体化合物は、式： を有するオキソブチル誘導体化合物の製造に有効な条件下で本発明の位置異性体 を脱環化することにより製造される。脱環化は、位置異性体をハロゲン求核原子 およびルイス酸と反応させることにより効果的に実施できる。脱環化は、適切な 溶媒中、所望により触媒量の任意求核原子の存在下、約−４０℃から溶媒の還流 温度までの温度で約０.５から２４時間行う。適切なハロゲン、ルイス酸および 溶媒には、位置異性体のハロゲン化に関して上記したものがある。 オキソブチル誘導体化合物は、ピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下 、オキソブチル誘導体を式： を有するピペリジン化合物と反応させることにより、式： を有するピペリジン誘導体前駆体に変換する。このアルキル化反応は、適切な溶 媒中、好ましくは塩基の存在下および所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在 下、約７０℃から溶媒の還流温度までの温度で約４から１２０時間行う。アルキ ル化反応に適した溶媒には、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール 、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチ ルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトン、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼ ン、トルエンまたはキシレン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンま たは塩化メチレン、またはジメチルホルムアミドがある。アルキル化反応に適し た塩基には、無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸 水素かりウム、あるいは有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリ エチルアミンまたはピリジンがあり、また過剰のピペリジン化合物を使用するこ ともできる。 あるいは、ｎが１に等しい本発明のピペリジン誘導体前駆体は、式： を有するオキソブチル誘導体を有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、キシ レン、メチルイソブチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃ から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存 在下で反応させて、式： を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンを形成することにより製造してもよい。 次いで、このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを式： 式中、Ｘ⁴はハロゲンである、を有するジフェニルモノハロメタンと式：のピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させる。この反応は、好 ましくは、不活性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチル イソブチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃から１４０℃ の温度で酸結合剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で行 う。 採用したアルキル化法にかかわらず、次いで、ピペリジン誘導体前駆体を、式 : を有するピペリジン誘導体へと変換する。この変換は、適切な有機溶媒中、ピペ リジン誘導体前駆体を塩酸、臭酸またはヨウ化水素酸などの無機酸と約−４０℃ から溶媒の還流温度までの温度で約０.５から２４時間処理することにより効果 的に実施できる。適切な溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノー ル、イソプロピルアルコール、および様々なグリコール、炭化水素溶媒、例えば 、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、エーテル性溶媒、例え ば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン、また はハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、 クロロホルム、またはジクロロエタンがある。別法として、この変換は、ピペリ ジン誘導体前駆体を対象に投与し、その対象にピペリジン誘導体前駆体をピペリ ジン誘導体化合物へと代謝させることにより、インビボでも効果的に実施できる 。 本発明のピペリジン誘導体前駆体を用いて、喘息、アレルギー性鼻炎、および ピペリジン誘導体化合物で処置できるその他の症状などのアレルギー反応の罹病 患者を処置できる。処置とは、患者に有効量のピペリジン誘導体前駆体を投与す ることを含む。投与量および投与様式は、ピペリジン誘導体化合物の投与のとこ ろで記載記したのと同じである。 ピペリジン誘導体化合物および前駆体中のケト基の還元法 上記のとおり、本発明の方法は、ケト基またはヒドロキシル基をもつピペリジ ン誘導体の製造に有用である。ケト基をもつ誘導体は、当分野でよく知られた還 元反応により、ヒドロキシル基をもつ類似化合物へと変換できる。 還元は、低級アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピ ルアルコール、またはｎ−ブタノール中、ホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水 素カリウムを用いて実施できる。 水素化リチウムアルミニウムまたはジボランを還元剤として使う場合、適切な 溶媒は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ キサンである。これらの還元反応は約０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で行 い、反応時間は約０.５から８時間の間で変わる。 水素による触媒的還元もまた採用でき、低級アルコール、メタノール、エタノ ール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール、または酢酸またはそれ らの水性混合物中、例えば、ラネーニッケル、パラジウム、白金またはロジウム 触媒を用いるか、またはイソプロピルアルコール中アルミニウムイソプロポキシ ドを使用する。カルボン酸またはエステルを形成させる場合の触媒的還元には、 ホウ化水素ナトリウムを用いる還元が一般的に好ましい。 こうして製造したヒドロキシ基含有ピペリジン誘導体は、所望によっては、常 法によりそのエナンチオマー的に純粋な成分へと分割できる。例えば、ピペリジ ン誘導体エナンチオマーのラセミ混合物を反応性キラル剤（reactive chiral ag ent）によりジアステレオマーのラセミ混合物へと変換できる。次いで、このジ アステレオマーを、例えば、再結晶またはクロマトグラフィーにより分割し、反 応性キラル剤をはずして純粋なエナンチオマーを回収する。あるいは、ピペリジ ン化合物エナンチオマーのラセミ混合物は、キラル定常相を用いてクロマトグラ フィーにより、またはキラル溶媒を使用する再結晶により分割してもよい。 ケト基をもつピペリジン誘導体は、キラル還元剤の使用により、ヒドロキシ基 をもつエナンチオマー的に純粋なピペリジン誘導体へと変換することもできる。 例えば、(＋)−Ｂ−クロロジイソプロピノカンフェニルボランを用いる還元によ り、ヒドロキシ基が結合する炭素位置にＲキラル性をもつピペリジン誘導体が生 成する。あるいは、(−)−Ｂ−クロロジイソプロピノカンフェニルボランを用い ればＳエナンチオマーが生成する。その他適切なキラル還元剤は(Ｒ)および(Ｓ) −オキサザボロリジン／ＢＨ₃、９−Ｏ−（１,２:５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリ ジン−α−Ｄ−グルコフラノイル)−９−ボラタビシクロ[３.３.１]ノナンカリ ウム、(Ｒ)および(Ｓ)−Ｂ−３−ピナニル−９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン 、ＮＢ−エナントリド、リチウム(Ｒ)−(＋)および(Ｓ)−(−)−２,２’−ジヒ ドロキシ−１,１’−ビナフチルアルコキシアルミニウム水素化リチウム、(Ｒ) −(＋)および(Ｓ)−(−)−２,２’−ジヒドロキシ−６,６’−ジメチルビフェニ ルボラン−アミン錯体、トリス(((１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メ チル−シクロヘキ−１−イル)メチル)アルミニウム、(((１Ｒ,３Ｒ)−２,２−ジ メチルビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル)メチル)ベリリウムクロリド、(Ｒ) −ＢＩＮＡＰ−ルテニウム錯体／Ｈ₂および６,６’−ビス(ジフェニルホスフィ ノ)−３,３’−ジメトキシ−２,２’,４,４’−テトラメチル−１,１’−ビフェ ニルである。 ヒドロキシル基をもつエステルが形成されている場合、塩基加水分解を用いて カルボン酸を生成させることができる。このような方法は、よく知られており、 一般的に、水性低級アルコール、例えば水性メタノール、エタノール、イソプロ ピルアルコールまたはｎ−ブタノール中、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム または水酸化カリウムで処理する必要がある。塩基加水分解は、およそ室温から およそ溶媒の還流温度までの温度で１／２時間から１２時間行う。 同様にして、ケト基をもち、式： を有するピペリジン誘導体前駆体は、ヒドロキシル基をもち、式： を有するピペリジン誘導体前駆体へと還元できる。 ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体は、例えば、上記のように、イ ンビトロではヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体を強酸で処理するか 、あるいは、インビボでは、ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体を患 者に投与することにより、式： を有するピペリジン誘導体へと変換できる。ヒドロキシル基をもつピペリジン誘 導体前駆体は、ケト基をもつピペリジン誘導体前駆体同様、喘息またはアレルギ −性鼻炎などのアレルギー反応を処置するのに使用することができる。 本発明は、更に下記実施例により例示説明する。 実施例 実施例１− ４−ブロモ−α−(４,４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)ト ルエンの製造 ４−ブロモフェニル酢酸(１７２g、０.８００mole)、２−アミノ−２−メチル −１−プロパノール（１１５ml、１.２0mole）および９００mlキシレンの混合物 を、ディーン−スタークトラップを備えた装置中で２４時間還流した。次いで、 混合物を冷却し、濾過し、濃縮して結晶状固体を得た。この固体をヘキサンでス ラリー化にし、濾過して、白色固体１４７gを得た。次いで、ヘキサン濾液を濃 縮し、ヘキサンでスラリー化し、濾過して、更に４−ブロモ−α−(４,４−ジメ チルイソキサゾリン−２−イル)トルエン１３gを白色固体として得た。合計収量 は１６０g（７５％）であった。 実施例２− ４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルイソキサゾ リン−２−イル)トルエンの製造 ２５０m1の三首丸底フラスコに実施例１で製造した４−ブロモ−α−(４,４− ジメチルイソキサゾリン−２−イル)トルエン５.０g（０.０１８６mole）および 乾燥ＴＨＦ５０mlをＮ₂下で入れた。次いで、ＫＨＭＤＳ２７ml（０.０２７９mo le、１.５当量）をゆっくりと１０分かけて加えた。深オレンジ色へと変色する のを観察した。室温で１５分間混合物を撹拌後、ヨウ化メチル１.１６ml（０.０ １８６mole、１当量）を１部加えた。反応が４６℃まで発熱し、溶液は淡黄色ぎ みのまま、白色固体が沈殿した。１時間撹拌後、更に、ＫＨＭＤＳ２７ml（０. ０２７９mole、１.５当量）を加えて、反応温度を２７℃から３０℃まで上昇さ せ、オレンジ色へと変色させた。反応を更に２０分間撹拌し、その後、２分の１ 当量のＣＨ₃Ｉを加えた。１アリコートを取り出し、水で反応をとめ、酢酸エチ ルで抽出した。ＴＬＣ分析（４：１ヘキサン／酢酸エチル）は、極性の高い方の ４−ブロモ−α−メチル−α−(４,４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)ト ルエン（“モノ付加物”）が存在することを示していた。更にＣＨ₃Ｉ０.２mlを 加え、淡黄色溶液を白色へと変えた。次いで、反応混合物を塩化メチレン２５０ mlと共に１００mlの１０％酢酸／水に加えた。有機層を塩水５０mlで２回洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、室温および０.１mmHgの圧力で一晩乾 燥後、黄色がかった固体５.６５g（１０３％）を得た。この固体をイソプロパノ ール３０mlに溶解し、水２０mlを油状物が形成するまでゆっくと加えた。油状物 すべてを溶かすため、加熱しながらこの混合物にイソプロパノール５mlを加えた 。氷浴で冷却すると油状物が結晶化し、モノ付加物の形跡のない、純粋な４−ブ ロモ−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)ト ルエン４.６１g（０.０１５６mole、８４％）を得た。 実施例３− ４−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチル−α− （４,４−ジメチルオキソゾリン−２−イル)トルエンの製造 ＴＨＦ４００ml中、実施例２で製造した４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−( ４,４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)トルエン（１０.０g、０.０３３８m ole)の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１６ml、０.０４２mol e) を注射器で加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。温度を−７５℃以下に 維持しながら、ＴＨＦ３０ml中Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロプロピルカルボン酸アミ ド（１１.５g、０.１０２mole）を滴下添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹 拌した。混合物を−１５℃まで温め、水で反応を止めた。生成物を塩化メチレン で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残渣 を０℃まで冷却し、最低量のアセトニトリルで処理し、濾過して、４−(シクロ プロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルオキソゾ リン−２−イル)トルエン６.９５gを白色固体として得た（７２％）。 実施例４− ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル 酢酸の製造 実施例３で製造した４−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチ ル−α−(４,４−ジメチルオキソゾリン−２−イル)トルエン（４２g、０.１５m ole)、濃塩酸１５０mlおよび１,４−ジオキサン１５０mlの混合物を１８時間還 流させた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗 浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル２４０gを用い、 ８１：１４：５ヘキサン／酢酸エチル／酢酸で溶出するラムクロマトグラフィー により精製した。清浄画分を合わせ、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、 ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸２７gを白 色固体として得た（６８％）。 実施例５− ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル 酢酸メチルの製造 ＨＣｌ飽和メタノール４５０ml中、実施例４で製造した４−(４−クロロ−１ −オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸（１５g、０.０５６mole）の溶 液を１時間還流した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルと水の間に分配した。水 槽を酢酸エチルで再度２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、 油状物になるまで濃縮した。その油状物を、シリカゲル１５０gを用い、１１： １ヘキサン／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。 清浄画分を合わせ、濃縮して、４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α− ジメ チルフェニル酢酸メチル１３gを透明な無色油状物として得た（８２％）。 実施例６− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル ] −１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの製造 １リットル三首フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン５００ml中４−(４ −クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１２.６gの 溶液に、４−(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノール８.８gとＫ₂ＣＯ₃２３g を加え、混合物を７時間還流した。次いで、冷却した反応混合物を濾過し、真空 濃縮した。残渣をＥｔ₂Ｏに溶解し、過剰のエーテル性ＨＣｌで処理した。次い で、混合物を固形物になるまで濃縮した。この固形物をＥｔＯＡｃで処理し、濾 過して集めた。次いで、生成物をＥｔＯＡｃと２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃の間に分配した 。有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−[４−[４−(ヒド ロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジ メチルフェニル酢酸メチルを得た。 実施例７− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル ] −１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの 製造 ＣＨ₃ＯＨ２５０ml中４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピ ペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１３.５ gの溶液を氷ＣＨ₃ＯＨ浴にて冷却し、ＮａＢＨ₄１.８gを少しずつ加えた。１時 間後、混合物を固形物になるまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨ ＣＯ₃の間に分配した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽 和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−[ ４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを泡状物として得た。 実施例８− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル ] −１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造 ＣＨ₃ＯＨ３００mlおよびＨ₂Ｏ１５０ml中４−[４−[４−(ヒドロキシジフェ ニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフ ェ ニル酢酸メチル９.５gの溶液に、ＮａＯＨ１０gを加えた。混合物を１時間還流 させた後、冷却した。ＣＨ₃ＯＨを真空除去した。この濃縮物をＨ₂ＯおよびＣＨ Ｃｌ₃で希釈し、ｐＨをおよそ５.５から６.０に調整した。相を分離し、水相を ＣＨＣｌ₃で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、削り取 って、粗生成物を得た。 この粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＣＨＣｌ₃からＣＨＣｌ₃中１０％ＣＨ₃ ＯＨ、ＣＨＣｌ₃中２５％ＣＨ₃ＯＨの勾配で溶出するDavisi1 Grade 633 SiO₂で のクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を濃縮して、４−[４−[４−( ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]− α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 実施例９− ４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１ −ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル 酢酸メチルの製造 １リットル三首丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン５００ml中４− (４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６.４g （０.０１７mol）の溶液に、４−(α,α−ビス(４−メチルフェニル)ピペリジン メタノール５.1g（０.０１７mol)、続いて固形炭酸カリウム１１.８g（０.０８ ６mol）を加えた。この溶液を２４時間還流加熱した。冷却後、混合物を濾過し 、トルエンを真空除去した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ炭酸ナトリウム溶液の間に 分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥させ、酢酸エテチルを真空除去して、４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェ ニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジ メチルフェニル酢酸メチルを提供した。 実施例１０− ４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル) −１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ ルフェニル酢酸メチルの製造 ５００ml丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、メタノール１５０ml中４−[４ −[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１ −オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６.８g（０.０１３mol) の−１０℃溶液にホウ化水素ナトリウム０.８６g（０.０２３mol）をゆっくりと 加え、反応物を２時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルと 水性炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わ せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エテチルを真空除去して、粗生成 物を提供した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（Davisil Grade 633 シリカゲルを塩化メチレンに充填し、物質をクロロホルムに入れ、２％メタノー ル／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶出した）により 精製して、４−[4−[4−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピ ペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを 得た。 実施例１１− ４−[4−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)− １−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル フェニル酢酸の製造 １Ｌ丸底フラスコ中で機械撹拌しながらメタノール３５０mlに、４−[４−[４ −(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒ ドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル５.３g（９.８mmol）、 固形水酸化ナトリウム５.１g（０．１３mol）および水１００mlを加えた。混合 物を３時間還流加熱した。冷却後、メタノールを真空除去し、溶液を塩基性でな くなる（ｐＨ＝７）まで６Ｎ塩酸を滴下添加した。溶液を酢酸エチルで３回抽出 した。有機層を合わせ、沈殿を導く。固形物をエーテルで洗浄し、４−[4−[4− (ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒド ロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を二水和物として提供した。 実施例１２− ４−(１−ヒドロキシ−４−クロロブチル)−α,α−ジメチルフ ェ ニル酢酸の製造 メタノール３ml中４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフ ェニル酢酸５０mgの溶液に、ＮａＢＨ₄５０mgを加えた。混合物を３０分間撹拌 し、２ＮＨＣｌで酸性化し、メタノールを真空除去した。濃縮物をＥｔＯＡｃで 抽出し た。有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−(１−ヒドロキシ− ４−クロロブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 実施例１３− ４−[４−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニ ル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造 トルエン２５ml中４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフ ェニル酢酸８００mgおよびＫ₂ＣＯ₃２.４gの混合物を室温で４８時間撹拌した。 混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、濾過し、濃縮して、４−[ ４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチ ル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 実施例１４− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニ ル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の 製造 ＣＨ₃ＯＨ２５ml中４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペ リジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸およびＮａＢＨ₄ ３００mgの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮した。残渣 をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏの間に分配した。水性部分を濃ＨＣｌでｐＨ６まで処理し 、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶 解し、濾過し、油状物になるまで真空濃縮した。油状物をＣＨ3ＯＨに溶解し、 固形物になるまで濃縮した。この固形物をＥｔＯＡｃでスラリー化し、濾過し、 ＥｔＯＡｃですすいで、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピ ペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 本発明を例示目的で詳細に説明してきたが、かかる詳細は単に例示にすぎず、 当業者ならば、続く請求の範囲に定義した本発明の精神および範囲から逸脱する ことなく変形させることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピリング，ゲイリー・エム アメリカ合衆国12062ニューヨーク州 イ ースト・ナッソー、ダナーム・ハロー・ロ ード、ルーラル・ルート１、ボックス109 エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： または 式中、 ｎは０または１であり； Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であるか； または、ｎが０であるとき、Ｒ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹およびＲ²が結合 している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のと きはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり； Ｒ³は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ⁴であり； Ｒ⁴はアルキルまたはアリール部分であり； Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一 でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその 他の置換基からなる群から選択されるものである、 で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって； 下式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択されるものである； で示される位置異性体を提供し、 この位置異性体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物に変換する、こと からなる方法。 ２．該位置異性体が、 式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、該位置異性体の生成に有効な 条件下、式： 式中、 Ｘ²はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰ を有する部分、またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第１項に記載 の方法。 ３．更に、式：を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼ ン誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請 求の範囲第２項に記載の方法。 ４．Ｚが式： を有し、更に、式： を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼ ン誘導体の生成に有効な条件下で、式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第３ 項に記載の方法。 ５．Ｚが式： を有し、更に、式：を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘 導体の生成に有効な条件下で、式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第２ 項に記載の方法。 ６．該位置異性体が、 式： 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、を 有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、該位置異性体の生成に有効 な条件下、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する化合物と反応させることにより提供される、請求の範囲第１項に記載の 方法。 ７．更に、式： を有する４−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ置換)トル イル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる 、請求の範囲第６項に記載の方法。 ８．Ｚが式： を有し、更に、式： を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α ,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で、式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第７ 項に記載の方法。 ９．Ｚが式： を有し、更に、式:を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、４−(α, α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で、式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第７ 項に記載の方法。 10．該位置異性体が、 式： を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、 該位置異性体の生成に有効な条件下で、このα,α−ジ非置換位置異性体前駆 体メチル化することにより提供される、請求の範囲第１項に記載の方法。 11．該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、 式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体 前駆体の生成に有効な条件下、式： 式中、 Ｘ²はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰ を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第１０項に記 載の方法。 12．該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、 式： 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を、α,α−ジ非置換位置異 性体前駆体の生成に有効な条件下、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する化合物と反応させることにより提供される、請求の範囲第１０項に記載 の方法。 13．更に、式： のヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で、ピペリジン 誘導体化合物を還元することを含んでなる、請求の範囲第１項に記載の方法。 14．ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が式： を有する、請求の範囲第１３項に記載の方法。 15．ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が式：を有する、請求の範囲第１３項に記載の方法。 16．ピペリジン誘導体化合物が式： を有する、請求の範囲第１項に記載の方法。 17．ピペリジン誘導体化合物が式： を有する、請求の範囲第１項に記載の方法。 18．該変換が、 式： で示される位置異性体を、式： 式中、Ｘ³はハロゲンまたはヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシ部分 である、 で示される第１中間体化合物の形成に有効な条件下でハロゲン化することを含ん でなる、請求の範囲第１項に記載の方法。 19．該ハロゲン化が、逐次、 位置異性体を脱環化して式： を有するオキソブチル誘導体を生成し、次いでオキソブチル誘導体を第１中間体 化合物へと変換することを含んでなる、請求の範囲第１８項に記載の方法。 20．該変換が、更に 第１中間体化合物を式：で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で式： で示されるピペリジン化合物と反応させることを含んでなる、請求の範囲第１８ 項に記載の方法。 21．該変換が、更に 第１中間体化合物をエステル化して、式： で示されるエステルとし、このエステルと式：で示されるピペリジン化合物を、式： で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させることを含 んでなる、請求の範囲第１８項に記載の方法。 22．更に、式： で示されるピペリジン誘導体化合物を加水分解して、式： で示されるピペリジン誘導体化合物とすることを含んでなる、請求の範囲第２１ 項に記載の方法。 23．ｎが１であり、該変換が、更に 第１中間体化合物を式： を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で４−ヒドロキシ ピペリジンと反応させ、そして このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを、式： 式中、Ｘ₄はハロゲンである、 を有するジアリールハロメタンと、式、 で示されるピペリジン化合物誘導体の形成に有効な条件下で反応させることを含 んでなる、請求の範囲第１８項に記載の方法。 24．該変換が、 式： で示される位置異性体を、式： 式中、Ｘ³はハロゲンまたはヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシ部分 である、 で示されるオキソブチル誘導体の形成に有効な条件下で脱環化することを含んで なる、請求の範囲第１項に記載の方法。 25．該変換が、更に オキソブチル誘導体を式： で示されるピペリジン化合物と、式： で示されるピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させることを含 んでなる、請求の範囲第２４項に記載の方法。 26．更に、ピペリジン誘導体前駆体を式：で示されるピペリジン誘導体化合物へと変換させることを含んでなる、請求の範 囲第２５項に記載の方法。 27．更に、ピペリジン誘導体前駆体を式： で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で還元 することを含んでなる、請求の範囲第２５項に記載の方法。 28．更に、ヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体を式：で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物へと変換させることを含んで なる、請求の範囲第２７項に記載の方法。 29．ｎが１であり、該変換が、更に オキソブチル誘導体を、式： を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で４−ヒドロキシ ピペリジンと反応させ、そして Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンを、式： 式中、Ｘ⁴はハロゲン で示されるジアリールハロメタンと、式： で示されるピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下、反応させることを含 んでなる、請求の範囲第２４項に記載の方法。 30．更に、ピペリジン誘導体前駆体を式： で示されるピペリジン誘導体化合物へと変換することを含んでなる、請求の範囲 第２９項に記載の方法。 31．更に、ピペリジン誘導体前駆体を、式：で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で還元 することを含んでなる、請求の範囲第２９項に記載の方法。 32．更に、ヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体を式： で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物へと変換することを含んでな る、請求の範囲第３１項に記載の方法。 33．式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群から 選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択され； Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものである、 を有する位置異性体。 34．Ｚが であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれメチルであり、Ｒ¹²およびＲ¹³がそれぞれ水素 である、請求の範囲第３３項に記載の位置異性体。 35．式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され： Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択され；そして Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものである、 で示される位置異性体の製法であって、 式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、位置異性体の生成に有効な条 件下、式： 式中、 Ｘ²はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰ を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する化合物でアシル化することを含んでなる、方法。 36．更に、式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体をα,α−ジ置換メチルベンゼン 誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請求 の範囲第３５項に記載の方法。 37．Ｚが式： を有し、更に、式： を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼ ン誘導体の生成に有効な条件下で式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第３ ６項に記載の方法。 38．Ｚが式： を有し、更に、式： を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘 導体の生成に有効な条件下で式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第３ ５項に記載の方法。 39．式：式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され；そして Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択され；さらに Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものである、 で示される位置異性体の製法であって、 式：式中、 Ｘ²はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰ を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、 を有する４−(α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、位置異性体の生成に有効な 条件下、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する化合物と反応させることを含む、方法。 40．更に、式： を有する４−(α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ置換)トル イル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる 、請求の範囲第３９項に記載の方法。 41．Ｚが式：を有し、更に、式： を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α ,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式： Ｈ²Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含む、請求の範囲第４０項に 記載の方法。 42．Ｚが式： を有し、該方法が更に、式： を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、４−(α, α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第４ １項に記載の方法。 43．式：式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択され；そして Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものである、 で示される位置異性体の製法であって、 式： を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、そして 位置異性体の生成に有効な条件下でこのα,α−ジ非置換位置異性体前駆体メ チル化することを含んでなる、方法。 44．該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、 式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体 前駆体の生成に有効な条件下、式： 式中、 Ｘ²はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰ を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第４３項に記 載の方法。 45．該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、 式： 式中、 Ｘ²はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰ を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を、α,α−ジ非置換位置異 性体前駆体の生成に有効な条件下、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第４４項に記 載の方法。 46．式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸よびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択され； Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものであり；そして Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体。 47．Ｚがであり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれメチルであり、Ｒ¹²およびＲ¹³がそれぞれ水素 であり、Ｘ¹が臭素である、請求の範囲第４６項に記載のα,α−ジ置換メチルベ ンゼン誘導体。 48．式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択され； Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものであり； Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体。 49．Ｚが であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれメチルであり、Ｒ¹²およびＲ¹³がそれぞれ水素 であり、Ｘ¹が臭素である、請求の範囲第４８項に記載のα,α−ジ置換メチルベ ンゼン誘導体。 50．式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択され； Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものであり；そして Ｘ³はハロゲンまたはヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシ部分であ る、 を有するオキソブチル誘導体。 51．Ｚが であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれメチルであり、Ｒ¹²およびＲ¹³がそれぞれ水素 であり、Ｘ³がハロゲンである、請求の範囲第５０項に記載のα,α−ジ置換メチ ルベンゼン誘導体。 52．式：または 式中、 ｎは０または１であり； Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であるか； または、ｎが０であるとき、Ｒ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹およびＲ²が結合 している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のと きはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり； Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択され； Ａ、ＢおよびＤはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよ く、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基から なる群から選択されるものである、 を有するピペリジン誘導体前駆体。 53．Ｚが であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれメチルであり、Ｒ¹²およびＲ¹³がそれぞれ水素 である、請求の範囲第５２項に記載のピペリジン誘導体前駆体。 54．請求の範囲第５３項に記載のピペリジン誘導体前駆体の有効量を患者に投 与することを含んでなる、患者のアレルギー反応処置法。 55．請求の範囲第５２項に記載のピペリジン誘導体前駆体の有効量を患者に投 与することを含んでなる、患者のアレルギー反応処置法。