ITMI20070987A1 - Procedimento per la preparazione di composti chetonici - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI COMPOSTI CHETONICI”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di acido 4-[1-oxo-4-[4-(idrossidifenilmetil)-1-piperidinil]butil]-α,α-dimetilbenzenacetico ed il suo uso nella preparazione di fexofenadina.
STATO DELLA TECNICA
Sono noti vari processi per la preparazione di fexofenadina, ad esempio quelli descritti in WO 93/21156, WO 97/22344 e WO 97/23213, caratterizzati da un numero elevato di passaggi. Nessuno dei processi noti prevede un approccio convergente, ma piuttosto la costruzione della molecola attraverso l’introduzione passo-passo delle varie funzionalità a partire dall’acido α,α-dimetilbenzenacetico. Una via alternativa è descritta da Kawai S. et al. in J. Org. Chem. 1994, 59, 2620-2622, ma questa presenta vari problemi che ne precludono l’applicazione industriale. Un passaggio chiave di tale via sintetica è l’idratazione del legame alchinico nell’estere carbossimetilico di formula (A) a dare il rispettivo derivato chetonico di formula (B).
dove Ph rappresenta un anello fenilico.
Questa è infatti accompagnata dalla formazione di sottoprodotti, difficilmente eliminabili dal prodotto finale, ed il procedimento di Kawai S. et al. richiede la successiva purificazione del chetone di formula (B) per cromatografia su gel di silice. Questa tecnica mal si adatta alla produzione di grandi quantità di prodotto, così da rendere il procedimento nel suo complesso non di applicazione industriale. Il problema della formazione dei sottoprodotti è stato sensibilmente risolto da EP 1260505 utilizzando per tale idratazione un catalizzatore a base di platino, palladio o rutenio, eventualmente in presenza di leganti. Il costo di questi catalizzatori è comunque molto elevato, così da gravare fortemente sul costo finale.
In quest’ottica, EP 1616861 fornisce un metodo per attuare l’idratazione del legame alchinico mediante l’impiego di un catalizzatore più economico a base di mercurio (II) ossido in un alcanolo C1-C4.In accordo a tale metodo si riduce la formazione di sottoprodotti difficilmente eliminabili e si ottiene il corrispondente composto chetonico con rese elevate.
La quantità di ossido di mercurio impiegata in tale processo, è compresa tipicamente tra il 2 ed il 4% molare rispetto al substrato, ed è già 1/10 di quella utilizzata da Kawai S. et al. L’utilizzo di un catalizzatore a base di mercurio costituisce comunque un problema, in quanto vengono generati dei reflui con un contenuto in mercurio tale da complicarne lo smaltimento, quindi con un aggravio dei costi che incide sensibilmente sull’economia del processo.
Esiste quindi la necessità di un metodo alternativo per ottenere fexofenadina, che permetta di effettuare l’idratazione dell’alchino al corrispondente composto chetonico in forma pura, utilizzando quantità inferiori di mercurio ed allo stesso tempo fornisca alte rese.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
È stato qui trovato che facendo reagire l’alchino di formula (II), come qui definito, in presenza di tetraidrofurano è possibile condurre la reazione con una soluzione di un composto di mercurio (II) in H2SO4, contenente circa l’1% molare o meno di catalizzatore, ad ottenere il rispettivo derivato chetonico di formula (I), come qui definito. Le rese ottenute sono sorprendentemente ancora ugualmente molto elevate, anche il contenuto in mercurio nei reflui risulta notevolmente ridotto. Questo rende il nuovo procedimento dell’invenzione maggiormente vantaggioso su scala industriale.
BREVE DESCRIZIONE DELLA FIGURA
Per caratterizzare la nuova forma è stata usata la usuale tecnica XRPD (X-ray powder diffraction). Lo spettro di diffrazione di raggi X di polveri (XRPD) è stato raccolto con il diffrattometro automatico θ/θ per polveri e liquidi della ditta Ital-Structures (Italia), nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1.5418 Å), scansione con passo angolare di 0,04° per un tempo 3 sec.
In Figura è riportato il diffrattogramma XRPD (X-ray powder diffraction) del composto di formula (I), dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,7; 8,8; 10,3; 11,5; 16,1; 17,3; 18,1; 19,4; 20,0; 22,8 ± 0,2° in 2θ.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I)
comprendente la reazione di un composto di formula (II)
dove Ph rappresenta un anello fenilico, con una soluzione acquosa di acido solforico in presenza di un composto di mercurio (II), in tetraidrofurano.
Un composto di mercurio (II) è tipicamente un suo composto solubile in acido solforico, ad esempio ossido di mercurio (II).
L’alchino di formula (II) viene fatto reagire nella forma di una sua soluzione in tetraidrofurano in una concentrazione tra circa 10 e 40%, preferibilmente tra circa 20 e 30% peso/peso.
La soluzione acquosa di acido solforico è tipicamente una soluzione avente una concentrazione compresa tra circa il 20 e 50%, preferibilmente tra circa il 30 e 40% peso/peso.
La reazione può essere condotta mettendo a contatto la soluzione tetraidrofuranica dell’alchino di formula (II) con la soluzione acquosa di acido solforico contenente il composto di mercurio (II), ad esempio HgO.
La quantità molare di acido solforico rispetto all’alchino di formula (II) è compresa tra circa 1 e 2; preferibilmente tra circa 1,5 ed 1,8.
La quantità molare di composto di mercurio (II), ad esempio HgO, rispetto all’alchino di formula (II) è compresa tra circa 0,6% e 2%; preferibilmente intorno all’1%, più preferibilmente tra circa 0,8% e 1,2%.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 20°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente tra circa 60 e 66°C.
Ultimata la reazione, la miscela di reazione è basificata con una soluzione acquosa di un agente basico, ad esempio idrossido di sodio, il sale del chetone di formula (I), così formato, viene trasformato nel corrispondente acido libero per trattamento con un acido minerale, ad esempio acido cloridrico, solforico o fosforico, oppure organico, ad esempio acetico, metansolfonico o ossalico.
Il chetone di formula (I): acido 4-{[4-(4-idrossidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil}-α,α-dimetilbenzenacetico, così ottenuto, presenta una struttura cristallina avente un XRPD i cui picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,7; 8,8; 10,3; 11,5; 16,1; 17,3; 18,1; 19,4; 20,0; 22,8 ± 0,2° in 2θ. Il chetone di formula (I) in detta forma cristallina è un nuovo composto e costituisce un oggetto dell’invenzione.
Come si può apprezzare dall’esempio sperimentale, la quantità di composto di mercurio (II), ad esempio HgO, utilizzata in accordo al procedimento dell’invenzione per ottenere un prodotto con le medesime caratteristiche di purezza ed in condizioni operative paragonabili a quelle riportate in EP 1616861 è inferiore alla metà; in tal modo il rischio di esposizione degli operatori al mercurio e l’impatto ambientale sono drasticamente ridotti.
Il composto chetonico di formula (I) può essere successivamente ridotto ad ottenere fexofenadina, di formula (III),
mediante metodiche note, ad esempio, mediante un processo comprendente la riduzione con un agente riducente, ad esempio sodio boroidruro, potassio boroidruro, sodio cianoboroidruro o tetrametilammonio boroidruro, in un opportuno alcanolo, ad esempio metanolo, etanolo, isopropanolo, n-butanolo o loro miscele con acqua, ad una temperatura variante tra circa 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione. Se desiderato, la fexofenadina può quindi essere convertita in un suo sale, ad esempio cloridrato, in accordo a metodi noti.
Pertanto la presente invenzione fornisce anche un procedimento per la preparazione di fexofenadina, od un suo sale, comprendente inoltre la riduzione di un composto chetonico di formula (I), così ottenuto,
ad ottenere fexofenadina e, se desiderato, la sua conversione in un suo sale. Un sale di fexofenadina è ad esempio un suo sale farmaceuticamente accettabile, in particolare il cloridrato.
Il seguente esempio illustra l’invenzione.
Esempio: Sintesi dell’acido 4-{[4-(4-idrossidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil}-α,α-dimetilbenzenacetico; (I)
In un pallone a quattro colli da tre litri, munito di agitatore, termometro, refrigerante e mantenuto sotto azoto, si caricano 62,5 g di acido 4-{[4-(4-idrossidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-butinil}-α,α-dimetilbenzenacetico e 250 g di tetraidrofurano. In una beuta da 100 ml si prepara una soluzione di 21,1 g di acido solforico 96% p/p in 40 g di acqua, a cui si aggiungono sotto agitazione 0,31 g di mercurio ossido. Alla sospensione di acido 4-{[4-(4-idrossidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-butinil}-α,α-dimetilbenzenacetico in tetraidrofurano si addiziona la soluzione acquosa di mercurio solfato precedentemente preparata. La soluzione ottenuta viene scaldata a circa 62-66°C, sotto agitazione e si mantiene a questa temperatura fino a fine reazione. (La resa titolata in soluzione a questo livello è maggiore del 90%). Si prepara una soluzione di sodio idrossido scaglie (26,2 g) in 78,8 ml di acqua. Alla temperatura di 50°C, a questa soluzione si aggiunge la miscela di reazione, si diluisce con 62 g di tetraidrofurano e 74,5 g di acqua e si scalda la miscela alla temperatura di riflusso e si gocciolano 9 g di acido acetico glaciale. Dopo aver aggiunto circa il 30% di acido, si innesca la cristallizzazione con il composto chetonico (I) puro, precedentemente ottenuto, e si completa l’aggiunta. A fine gocciolamento si mantiene la miscela a riflusso per circa 15-20 minuti e si raffredda in circa 2 ore a 15-30 gradi. Si lascia a questa temperatura per circa un’ora e si filtra il solido e si lava con tetraidrofurano (2x100 ml). L’acido 4-{[4-(4-idrossidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil}-α,α-dimetilbenzenacetico, così ottenuto, presenta una struttura cristallina avente un XRPD i cui picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,7; 8,8; 10,3; 11,5; 16,1; 17,3; 18,1; 19,4; 20,0; 22,8 ± 0,2° in 2θ. Il solido viene ulteriormente purificato dai sali inorganici mediante ridissoluzione in 320 ml di metanolo contenente 4,9 g di soda scaglie e riprecipitazione con 7,7 g di acido acetico. a 60-65°C. Dopo raffreddamento, il prodotto viene filtrato, lavato con acqua e metanolo ed essiccato. Si ottengono 51 g di prodotto (I) in forma cristallina; (purezza superiore 99,5%; resa 82%).
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I)comprendente la reazione di un composto di formula (II)con una soluzione acquosa di acido solforico in presenza di un composto di mercurio (II), in tetraidrofurano.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il composto di mercurio (II) è HgO.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il composto di formula (II) è fatto reagire nella forma di una sua soluzione in tetraidrofurano in una concentrazione tra circa 10 e 40% peso/peso.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove la concentrazione del composto di formula (II) nel tetraidrofurano è compresa tra il 20 ed il 30% peso/peso.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la soluzione acquosa di acido solforico ha una concentrazione compresa tra circa il 20 e 50% peso/peso.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 5, dove la soluzione acquosa di acido solforico ha una concentrazione compresa tra circa il 30 e 40% peso/peso.
- 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la quantità molare di acido solforico rispetto al composto di formula (II) è compresa tra 1 e 2.
- 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 7, dove la quantità molare di acido solforico rispetto al composto di formula (II) è compresa tra circa 1,5 ed 1,8.
- 9. Procedimento in accordo alle rivendicazioni 1 o 2, dove la quantità molare di composto di mercurio (II) rispetto al composto di formula (II) è compresa tra circa 0,6% e 2%.
- 10. Procedimento in accordo alla rivendicazione 9, dove la quantità molare di composto di mercurio (II) rispetto al composto di formula (II) è compresa circa 0,8% e 1,2%.
- 11. Procedimento in accordo a ciascuna delle precedenti rivendicazioni, dove la reazione è condotta mettendo a contatto la soluzione tetraidrofuranica del composto di formula (II) con la soluzione acquosa di acido solforico contenente il composto di mercurio (II).
- 12. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, comprendente inoltre la riduzione di un composto chetonico di formula (I)ad ottenere fexofenadina, e, se desiderato, la sua conversione in un suo sale.
- 13. L’acido 4-{[4-(4-idrossidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil}-α,αdimetilbenzenacetico, in forma cristallina avente un XRPD dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,7; 8,8; 10,3; 11,5; 16,1; 17,3; 18,1; 19,4; 20,0; 22,8 ± 0,2° in 2θ.
- 14. L’acido di rivendicazione 13, avente un XRPD sostanzialmente come riportato in Figura.
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