ES2206618T3 - Procedimiento de produccion de derivados de piperidina. - Google Patents
Procedimiento de produccion de derivados de piperidina.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO PARA PREPARAR DERIVADOS DE PIPERIDINA DE FORMULAS (I, II), EN DONDE N ES 0 O 1; R 1 ES HIDROGENO O HIDROXILO; R 2 ES HIDROGENO; O BIEN, CUANDO N ES 0, R 1 Y R 2 TOMADOS EN CONJU NTO FORMAN UN SEGUNDO ENLACE ENTRE LOS ATOMOS DE CARBONO SUSTITUIDOS POR R 1 Y R 2 , SIEMPRE QUE CUANDO N SEA 1, R SUP,1 Y R 2 SEAN CADA UNO HIDROGENO; R 3 ES - COOH O COOR 4 ; R 4 ES UNA PORCION ALQUILO O ARILO; A, B, Y D, SON LOS SUSTITUYENTES DE SUS ANILLOS, CADA UNO DE LOS CUALES PUEDE SER DIFERENTE O IGUALES, Y SE SELECCIONAN DE UN GRUPO CONSISTENTE EN HIDROGENO, HALOGENOS, ALQUILO, HIDROXILO, ALCOXILO, Y OTROS SUSTITUYENTES. EL PROCESO COMPRENDE PROPORCIONAR UN REGIOISOMERO DE FORMULA (III), EN QUE Z ES CG 1 G 2G 3 (IV) O (V), M ES UN ENTERO DE 1 A 6; Q E Y SON IGUAL ES O DIFERENTES Y SE SELECCIONAN DEL GRUPO FORMADO POR OR 8 , SR 8 , Y NR 8 R 9 ; R 6 Y R 7 SON IG UALES O DIFERENTES Y SE SELECCIONAN DEL GRUPO CONSTITUIDO POR HIDROGENO, UNA PORCION ALQUILICA, UNA PORCION ARILICA, OR 8 , SR 8 , Y NR 8 R 9 ; Y R 5 , R 8 , Y R SUP,9 SON IGUALES O DIFERENTES Y SE SELECCIONAN DEL GRUPO CONSTITUIDO POR HIDROGENO, UNA PORCION ALQUILICA Y UNA PORCION ARILICA Y CONVERTIR EL REGIOISOMERO AL COMPUESTO DERIVADO DE PIPERIDINA CON UN COMPUESTO DE PIPERIDINA.
Description
Procedimiento de producción de derivados de
piperidina.
La presente invención se refiere a procesos para
la producción de derivados de piperidina.
Terfenadina,
1-(p-terc-butilfenil)-4-[4'-(\alpha-hidroxidifenilmetil)-1'-piperidinil]-butanol
es una antihistamina no sedante. Se ha reseñado que es un
antagonista específico del receptor H^{1}, que carece también de
efectos anticolinérgicos, antiserotoninérgicos y
anti-adrenérgenicos tanto in vivo como in
vitro. Véase D. McTavish, K.L. Goa, M. Ferrill, Drugs,
1990, 39, 552; C.R. Kingsolving; N.L. Monroe, A.A. Carr.
Pharmacologist, 1973, 15, 221; J.K. Woodward, N.L. Munro,
Arzne-im-Forsch. 1982, 32,
1154, K.V. Mann, K.J. Tietze, Clin. Pharm. 1989, 6, 331. Se
ha realizado un gran esfuerzo de investigación de las relaciones de
estructura y actividad de análogos de terfenadina y esto se refleja
en el gran número de patentes de Estados Unidos que describen este
compuesto y estructuras relacionadas, como las siguientes:
patente de Estados Unidos nº 3.687.956 de
Zivkovic
patente de Estados Unidos nº 3.806.526 de Carr et
al.
patente de Estados Unidos nº 3.829.433 de Carr et
al.
patente de Estados Unidos nº 3.862.173 de Carr et
al.
patente de Estados Unidos nº 3.878.217 de Carr et
al.
patente de Estados Unidos nº 3.922.276 de Duncan
et al.
patente de Estados Unidos nº 3.931.197 de Carr et
al.
patente de Estados Unidos nº 3.941.795 de Carr et
al.
patente de Estados Unidos nº 3.946.022 de Carr et
al.
patente de Estados Unidos nº 3.956.296 de Duncan
et al.
patente de Estados Unidos nº 3.965.257 de Carr et
al.
patente de Estados Unidos nº 4.742.175 de Fawcett
et al.
En estudios metabólicos en animales y seres
humanos, terfenadina ha demostrado que sufre un extenso metabolismo
hepático en primer pase y, después de las dosis usuales, no puede
detectarse en plasma a no ser que se usen análisis muy sensibles.
Una enzima hepática específica, citocromo P-450,
convierte terfenadina en el metabolito principal ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético,
también conocido como metabolito de ácido carboxílico de
terfenadina. Este metabolito puede detectarse fácilmente en plasma y
se considera que es la forma activa de terfenadina administrada
oralmente.
Los efectos secundarios reseñados con terfenadina
son arritmias cardiacas (taquiarritmias ventriculares, torsiones por
puntos, fibrilación ventricular), sedación, alteraciones GI,
xerostomía, estreñimiento y/o diarrea. Las más graves de éstas y
potencialmente mortales, son las arritmias cardiacas, que están
relacionadas con la capacidad de la terfenadina de prolongar el
intervalo QT cardiaco y únicamente se reseñan en pacientes con
enfermedad hepática a los que se administra terfenadina o que
también están tomando el fármaco antifúngico cetoconazol o el
antibiótico eritromicina. Como resultado de estos eventos adversos,
la FDA, en 1992, exigió que la terfenadina incluyera una etiqueta de
advertencia. Aunque supuestamente se están produciendo formulaciones
de terfenadina para comercializar sin prescripción medica, los
efectos secundarios potencialmente graves observados en algunos
pacientes serán un obstáculo significativo para obtener la
aprobación administrativa.
Dado que se han reseñado efectos secundarios
cardiacos de terfenadina en pacientes con disfunción hepática, así
como en pacientes que también tomaban antibióticos que se sabe que
suprimen la función enzimática hepática, se especuló que los efectos
secundarios cardiacos eran debidos a la acumulación de terfenadina y
no debido a la acumulación del metabolito de ácido carboxílico de
terfenadina. Los estudios de pinzamiento zonal de membrana en
miocitos ventriculares felinos apoyan el argumento de que
terfenadina y no el metabolito de ácido carboxílico, es el
responsable de los efectos secundarios cardiacos. Con una
concentración de 1 \muM, terfenadina provocó una inhibición de más
del 90% de la corriente de potasio rectificadora retardada. En
concentraciones de hasta 5 \muM, el metabolito de ácido
carboxílico de terfenadina no tuvo efectos significativos sobre la
corriente de potasio en este ensayo (Véase R.L. Woosley, Y. Chen,
J.P. Frieman y R.A Gillis, JAMA 1993, 269, 1532). Dado que la
inhibición del transporte de iones ha sido relacionada con
anormalidades cardiacas tales como arritmias, estos resultados
indican que el ácido carboxílico de terfenadina probablemente no es
el responsable de provocar arritmias cardiacas, a niveles de dosis
en los que hay un riesgo muy evidente de que un efecto secundario
así esté provocado por la propia terfenadina.
Carebastina, ácido
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético,
es el metabolito de ácido carboxílico de elastina,
1-(p-terc-butilfenil)-4-[4'-(\alpha-difenilmetoxi)-1'-piperidinil]-butanol.
Ambos compuestos poseen propiedades selectivas y potentes de bloqueo
del receptor H_{1} y antagonistas del calcio y debería ser de
utilidad en el tratamiento de una diversidad de estados de
enfermedad respiratorios, alérgicos y cardiovasculares.
Estos compuestos relajan el músculo liso
bronquial y vascular in vitro e in vivo e inhiben la
influencia constrictora de la noradrenalina, los iones de potasio y
otros diversos fármacos agonistas. Los compuestos también inhiben
respuestas a la histamina, acetilcolina y cloruro de bario de
preparaciones intestinales y traqueales y bloquean la
broncoconstricción inducida por aerosoles de histamina en cobayas en
dosis administradas oralmente inferiores a 1 mg/kg de peso corporal
del animal. También poseen propiedades antianafilácticas en la rata,
inhiben las lesiones de la piel a diversos mediadores anafilácticos
(histamina, 5-hidroxitriptamina, bradiquinina,
LCD_{4}, etc.) y actúan como antagonistas de la respuesta de
Schultz-Dale en cobayas sensibles.
En las siguientes patentes de Estados Unidos se
describen derivados de piperidina relacionados con el metabolito del
ácido carboxílico de terfenadina:
patente de Estados Unidos nº 4.254.129 de Carr,
et al.
patente de Estados Unidos nº 4.254.130 de Carr,
et al.
patente de Estados Unidos nº 4.285.957 de Carr,
et al.
patente de Estados Unidos nº 4.285.958 de Carr,
et al.
En estas patentes, ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
y compuestos relacionados se preparan mediante alquilación de un
derivado de piperidina sustituido de fórmula:
con una fenilcetona sustituida con
\omega-haloalquilo de
fórmula:
en la que los sustituyentes halo, R^{1},
R^{2}, n, Z y R^{6} se describen en la columna 6 de la patente
de Estados Unidos nº
4.254.130.
De forma similar, la patente de Estados Unidos nº
4.550.116 de Soto et al. describe la preparación de derivados de
piperidina relacionados con carebastina haciendo reaccionar la
fenilcetona sustituida con \omega-haloalquilo con
un derivado de hidroxipiperidina sustituido de fórmula:
La patente de Estados Unidos nº 4.254.130 indica
que las fenilcetonas sustituidas con
\omega-haloalquilo, en las que Z es hidrógeno, se
preparan haciendo reaccionar un éster de alquilo inferior
C_{1-6} apropiado lineal o ramificado de ácido
\alpha,\alpha-dimetilfenilfenilacético con un
compuesto de la siguiente fórmula:
halo
--(CH_{2})_{m}
--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--halo
en las condiciones generales de una acilación de
Friedel-Crafts, en la que halo y m se describen en
la columna 11 de la patente de Estados Unidos nº 4.254.129. La
reacción se lleva a cabo en disulfuro de carbono como disolvente
preferido.
Otros procedimientos para producir el metabolito
del ácido carboxílico de terfenadina se describen en las solicitudes
PCT nº WO95/00482, WO94/03170 y WO95/00480.
La presente invención se dirige a un proceso
mejorado para la preparación del metabolito de ácido carboxílico de
terfenadina y carebastina.
La presente invención se refiere a procesos para
preparar compuestos derivados de piperidina de las fórmulas:
o
en los
que:
n es 0 ó 1;
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} es hidrógeno;
o, cuando n es 0, R^{1} y R^{2}, tomados
conjuntamente, forman un segundo enlace entre los átomos de carbono
que portan R^{1} y R^{2}, con la condición de que cuando n es 1,
R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno;
R^{3} es -COOH- o -COOR^{4};
R^{4} es un resto alquilo o arilo;
A, B y D son los sustituyentes de sus anillos,
cada uno de los cuales puede ser diferente o el mismo y se
seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, halógenos, alquilo,
hidroxi, alcoxi y otros sustituyentes o una sal de los mismos. El
compuesto derivado de piperidina se prepara proporcionando un
regioisómero que tiene la siguiente fórmula:
en el
que
Z es -CG^{1}G^{2}G^{3},
o
m es un número entero de 1 a
6;
Q e Y son iguales o diferentes y se seleccionan
del grupo constituido por O, S y NR^{5};
G^{1}, G^{2} y G^{3} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo constituido por OR^{8},
SR^{8} y NR^{8}R^{9};
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se
seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, un resto alquilo y
un resto arilo, OR^{8}, SR^{8} y NR^{8}R^{9};
R^{5}, R^{8} y R^{9} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, un
resto alquilo y un resto arilo.
Después, el regioisómero se convierte en el
derivado de piperidina que tiene un grupo ceto con un compuesto de
piperidina.
La invención se refiere además a un regioisómero
que tiene la fórmula:
La presente invención se dirige también a
procesos para preparar un regioisómero que tiene la fórmula:
En un aspecto de la invención, el proceso para
preparar el regioisómero incluye acilar de un derivado de
metilbenceno \alpha,\alpha-disustituido que
tiene la fórmula:
en el
que
X^{1} es un halógeno, trialquil- o
triaril-estaño, borato de trialquilo o triarilo,
alquilhalosilicio, trialquilsilicio, un éster sulfónico sustituido o
un compuesto de litio o magnesio derivado de bromo o yodo con un
compuesto que tiene la fórmula:
en el
que
X^{2} es un halógeno; un óxido de metal
alcalino; un resto que tiene la fórmula -OR^{10}; un resto que
tiene la fórmula -SR^{10}; o una amina; y
R^{10} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, un resto alquilo y un resto arilo, en condiciones
efectivas para producir el regioisómero.
En otro aspecto de la presente invención, el
proceso para preparar el regioisómero incluye hacer reaccionar un
derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
que tiene la fórmula:
en el
que
X^{2} es hidrógeno; un halógeno; un óxido de
metal alcalino; un resto que tiene la fórmula -OR^{10}; un resto
que tiene la fórmula -SR^{10}; o una amina; y
R^{10} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno; un resto alquilo y un resto arilo, con un compuesto que
tiene la fórmula:
en el
que
X^{1} es un halógeno, trialquil o
triaril-estaño, borato de trialquilo o triarilo,
alquilhalosilicio, trialquilsilicio, un éster sulfónico sustituido o
un compuesto de litio o magnesio derivado de bromo o yodo, en
condiciones efectivas para producir el regioisómero.
Todavía en otro aspecto de la invención, el
proceso para preparar un regioisómero incluye proporcionar un
regioisómero precursor
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
y metilar el precursor regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido
en condiciones efectivas para producir el
regioisómero.
La presente invención se dirige también a un
derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido que tiene la
fórmula:
y a un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la
fórmula:
La invención se refiere, además, a precursores de
derivados de piperidina que tienen las fórmulas:
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar compuestos derivados de piperidina que tienen las
fórmulas:
en los
que
n es 0 ó 1;
R^{1} es hidrógeno ó hidroxi;
R^{2} es hidrógeno;
o, cuando n es 0, R^{1} y R^{2}, tomados
conjuntamente, forman un segundo enlace entre los átomos de carbono
que portan R^{1} y R^{2}, con la condición de que cuando n es 1,
R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno;
R^{3} es -COOH- ó -COOR^{4};
R^{4} es un resto alquilo ó arilo;
A, B y D son los sustituyentes de sus anillos,
cada uno de los cuales puede ser diferente ó el mismo y se
seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, halógenos, alquilo,
hidroxi, alcoxi y otros sustituyentes ó una sal de los mismos.
Estos compuestos derivados de piperidina pueden
estar en forma de derivados de
4-difenilmetilpiperidina representados por las
siguientes fórmulas:
en donde A, B, D y R^{3} están definidos
anteriormente. Los compuestos derivados de piperidina incluyen
también los derivados de 4-(hidroxidifenilmetil)piperidina de
acuerdo con las fórmulas
siguientes:
en donde A, B, D y R^{3} están definidos
anteriormente. Otra clase de utilidad de compuestos derivados de
piperidina son los derivados de
4-difenilmetilenpiperidina de acuerdo con las
fórmulas
siguientes:
en donde A, B, D y R^{3} están definidos
anteriormente.
\newpage
Otra clase de utilidad de compuestos derivados de
piperidina son los derivados de
4-difenilmetoxipiperidina que tienen las siguientes
fórmulas:
o
en donde A, B, D y R^{3} están definidos
anteriormente.
Ejemplos de R^{4} son grupos alquilo
sustituidos o no sustituidos, lineales o ramificados, que incluyen
grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, bencilo y
4-metilbencilo y grupos arilo sustituidos o no
sustituidos, incluyendo grupos fenilo, tolilo y xililo.
Ejemplos ilustrativos de compuestos preparados
mediante el proceso de la presente invención son los siguientes:
ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético;
ácido
4-[4-[4-(difenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético;
ácido
4-[4-[4-(difenilmetilen)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético;
ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-3-hidroxibencenoacético;
ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-2-hidroxibencenoacético;
ácido
4-[4-[4-(difenilmetilen)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-3-hidroxibencenoacético;
ácido
4-[4-[4-(difenilmetilen)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético;
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de etilo;
4-[4-[4-(difenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de n-pentilo;
4-[4-[4-(difenilmetilen)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de etilo;
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo;
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-(3-hidroxibenceno)acetato
de etilo;
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-(2-hidroxibenceno)acetato
de n-propilo;
4-[4-[4-(difenilmetilen)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-(3-hidroxibenceno)acetato
de n-hexilo;
4-[4-[4-(difenilmetilen)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de etilo;
ácido
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético;
ácido
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-3-hidroxibencenoacético;
ácido
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-2-hidroxibencenoacético;
ácido
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-3-hidroxibencenoacético;
ácido
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético;
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de n-pentilo;
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de etilo;
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-(3-hidroxibenceno)acetato
de etilo;
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-(2-hidroxibenceno)acetato
de n-propilo;
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetil-(3-hidroxibenceno)acetato
de n-hexilo; y
4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de etilo;
Se prefieren particularmente compuestos de las
fórmulas:
Opcionalmente, ambos grupos difenilo del
compuesto de piperidina pueden ser alquilo (por ejemplo metilo)
sustituido en la posición para con respecto al metileno, tal
como
Los compuestos preparados mediante los métodos de
la presente invención pueden ser sales farmacéuticamente aceptables
en forma de sales por adición de ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos de los compuestos anteriores. ácidos inorgánicos adecuados
son, por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y
fosfórico. ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos carboxílicos,
tales como ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico,
malónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
ciclámico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, dihidroximaleico,
benzoico, fenilacético, 4-aminobenzoico,
antranílico, cinámico, salicílico,
4-aminosalicílico, 2-fenoxibenzoico,
2-acetoxibenzoico y mandélico. ácidos sulfónicos,
tales como ácido metanosulfónico, etanosulfónico y
\beta-hidroxietanosulfónico son también ácidos
adecuados. Las sales no tóxicas de los compuestos de las fórmulas
identificadas anteriormente formadas con bases inorgánicas y
orgánicas incluyen, por ejemplo metales alcalinos, tales como sodio,
potasio y litio, metales alcalinotérreos, por ejemplo calcio y
magnesio, metales ligeros del grupo IIIA, por ejemplo aluminio,
aminas orgánicas, tales como aminas primarias, secundarias o
terciarias, por ejemplo ciclohexilamina, etilamina, piridina,
metilaminoetanol y piperazina. Estas sales se preparan por medios
convencionales, por ejemplo tratando los compuestos derivados de
piperidina de las fórmulas:
en donde, A, B, D, n, R^{1}, R^{2} y R^{3}
están definidos anteriormente, con un ácido o base
apropiado.
Los compuestos derivados de piperidina preparados
por los métodos de la presente invención pueden utilizarse como los
componentes biológicamente activos en composiciones farmacéuticas.
Estos compuestos son de utilidad como antihistaminas, agentes
antialérgicos y broncodilatadores. Pueden administrarse solos o con
vehículos farmacéuticos adecuados y pueden estar en forma sólida o
líquida tales como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones,
suspensiones o emulsiones.
Los compuestos preparados mediante los métodos de
esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por
ejemplo por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, por instilación intranasal o mediante aplicación a
membranas mucosas, tal como la de la nariz, garganta y tubos
bronquiales. Una aplicación de este tipo a las membranas mucosas
puede lograrse con un aerosol en esprai que contiene partículas
pequeñas de un compuesto de esta invención en un esprai o en forma
de polvo seco.
La cantidad del compuesto administrado variará
dependiendo del paciente y del modo de administración y puede ser
cualquier cantidad efectiva. La cantidad del compuesto administrada
puede variar en un amplio intervalo para proporcionar en una
monodosis una cantidad efectiva de 0,01 a 20 mg/kg de peso corporal
del paciente al día para lograr el efecto deseado. Por ejemplo, los
efectos antihistamínicos, antialérgicos y broncodilatadores deseados
pueden obtenerse mediante el consumo de una monodosis tal como un
comprimido que contiene de 1 a 50 mg del compuesto de la presente
invención ingerido de 1 a 4 veces al día.
Las formas monodosis sólidas pueden ser del tipo
convencional. Esta forma sólida puede ser un cápsula, tal como una
del tipo de gelatina común que contiene el compuesto de la presente
invención, y un vehículo, por ejemplo lubricantes y cargas inertes,
tales como lactosa, sacarosa o almidón de maíz. En otra realización,
estos compuestos se preparan en forma de comprimido con bases de
comprimido convencionales tales como lactosa, sacarosa o almidón de
maíz en combinación con aglutinantes tales como goma arábiga,
almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes tales como
almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico y un lubricante
tal como ácido esteárico o estearato de magnesio.
Los compuestos preparados de acuerdo con esta
invención pueden administrarse también en dosis inyectables mediante
solución o suspensión de los compuestos de la presente invención en
un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo
farmacéutico. Tales vehículos incluyen líquidos estériles tales como
agua y aceites, añadiendo o no un tensioactivo y otros adyuvantes
farmacéuticamente aceptables. Aceites ilustrativos son los de
petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite
de cacahuete, aceite de soja o aceite mineral. En general, agua,
solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcares
relacionadas y glicoles, tales como propilenglicol o
polietilenglicol, son los vehículos líquidos preferidos, en
particular para soluciones inyectables.
Para su uso como aerosoles, los compuestos en
solución o suspensión pueden envasarse en un envase de aerosol
presurizado junto con propelentes adecuados, por ejemplo propelentes
hidrocarbonados, tales como propano, butano o isobutano con
adyuvantes convencionales. Estos compuestos pueden administrarse de
forma no presurizada, tal como en un nebulizador o atomizador.
\newpage
Los compuestos preparados de acuerdo con la
presente invención pueden usarse para tratar animales de sangre
caliente, aves y mamíferos. Ejemplos de tales seres incluyen seres
humanos, gatos, perros, caballos, ovejas, vacas, cerdos, corderos,
ratas, ratones y cobayas.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, los compuestos derivados de piperidina se preparan
proporcionando un regioisómero de la siguiente fórmula:
y convirtiendo el regioisómero en los compuestos
derivados de piperidina de la invención que tienen un grupo ceto con
un compuesto de
piperidina.
Los compuestos derivados de piperidina
resultantes con un grupo ceto pueden convertirse después, mediante
reducción, en los compuestos de piperidina descritos anteriormente
con un grupo hidroxilo.
A es los sustituyentes de su anillo, cada uno de
los cuales puede ser diferente o el mismo y se selecciona del grupo
constituido por hidrógeno, halógenos, alquilo, hidroxi, alcoxi, u
otros sustituyentes.
Z puede ser un átomo de carbono al que se unen
tres grupos ricos en electrones, tales como restos que tienen la
fórmula CG^{1}G^{2}G^{3}, G^{1}, G^{2} y G^{3} pueden
ser iguales o diferentes y, a modo de ilustración, se seleccionan
del grupo constituido por OR^{8}, SR^{8} y NR^{8}R^{9}, en
donde R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y pueden ser
hidrógeno; un resto alquilo, incluyendo restos alquilo sustituidos o
no sustituidos, de cadena ramificada o lineal, tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo,
n-hexilo, bencilo y 4-metilbencilo, que
preferiblemente tienen de 1 a 7 átomos de carbono; o un resto arilo,
incluyendo restos arilo sustituidos o no sustituidos, tales como
fenilo, tolilo y xililo. Ejemplos de una Z de este tipo incluyen
restos trietoximetilo o trimetoximetilo.
Z puede ser también un resto heterocíclico que
tiene las fórmulas:
en donde m es un número entero de 1 a 6 y Q e Y
son independientemente oxígeno, azufre o una amina sustituida o no
sustituida que tiene la fórmula NR^{5}. R^{5} puede ser
hidrógeno; un resto alquilo, incluyendo restos alquilo sustituidos o
no sustituidos, de cadena ramificada o lineal, tal como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo,
n-hexilo, bencilo y 4-metilbencilo que,
preferiblemente, tienen de 1 a 7 átomos de carbono; o un resto arilo
incluyendo restos arilo sustituidos o no sustituidos, tales como
grupos fenilo, tolilo y xililo. Debe entenderse que R^{6} y
R^{7}, los dos sustituyentes unidos a cada metileno (es decir
grupo CH_{2}), de los que hay m en las fórmulas anteriores, se
seleccionan independientemente los unos de los otros. Además, debe
entenderse que los grupos R^{6} y los grupos R^{7} en un
metileno pueden ser iguales o diferentes de los de otros metilenos.
Cada R^{6} y cada R^{7} puede ser hidrógeno; un resto alquilo,
incluyendo restos alquilo sustituidos o no sustituidos, de cadena
ramificada o lineal, tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo,
2-metilpentilo, ciclohexilo, bencilo y
4-metilbencilo que, preferiblemente, tienen de 1 a 7
átomos de carbono; un resto arilo, incluyendo restos arilo
sustituidos o no sustituidos, tal como fenilo, tolilo, xililo y
naftilo; o un resto que tiene las fórmulas OR^{8}, SR^{8} o
NR^{8}R^{9}, en donde R^{8} y R^{9} se definen como
anteriormente cuando Z tenía la fórmula CG^{1}G^{2}G^{3}.
Ejemplos preferidos de Z incluyen restos oxazolina que tienen la
fórmula:
en donde R^{6}, R^{7}, R^{12} y R^{13}
son iguales o diferentes y pueden ser hidrógeno; un resto alquilo,
incluyendo restos alquilo sustituidos o no sustituidos, de cadena
ramificada o lineal, tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo,
2-metilpentilo, ciclohexilo, bencilo y
4-metilbencilo que, preferiblemente, tienen de 1 a 7
átomos de carbono; un resto arilo, incluyendo restos arilo
sustituidos o no sustituidos, tal como fenilo, tolilo, xililo y
naftilo; o un resto que tiene las fórmulas OR^{8}, SR^{8} o
NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} se definen como
anteriormente. Preferiblemente, m es 2 y R^{12} y R^{13} son
hidrógeno. Más preferiblemente, R^{12} y R^{13} son hidrógeno y
R^{6} y R^{7} son cada uno un resto alquilo que tiene de 1 a 7
átomos de carbono. Lo más preferiblemente, Z es
4,4-dimetilisoxazolin-2-ilo,
en donde cada uno de R^{12} y R^{13} es hidrógeno y R^{6} y
R^{7} es
metilo.
Pueden usarse una diversidad de métodos para
proporcionar estos regioisómeros.
En una realización de la presente invención, el
regioisómero se produce por acilación de un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido que tiene la
fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
en condiciones efectivas para producir el
regioisómero que tiene la
fórmula:
En esta realización, el agente de acilación es un
derivado de ciclopropilo.
En otra realización de la presente invención, el
agente de acilación es un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico.
En esta realización, el regioisómero se produce haciendo reaccionar
un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
que tiene la fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
en condiciones efectivas para acilar el
compuesto, produciendo el
regioisómero.
Independientemente de si el regioisómero se
produce usando el proceso empleando un agente de acilación derivado
de ciclopropilo o el proceso empleando un agente de acilación
derivado del ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico,
X^{1} puede ser un halógeno; trialquil- o
triaril-estaño, borato de trialquilo o triarilo,
alquilhalosilicio, trialquilsilicio o un éster sulfónico sustituido
tal como tosilato, mesilato o triflato, con cualesquiera grupos
alquilo que sean lineales o ramificados y que tengan preferiblemente
de 1 a 4 átomos de carbono. De forma alternativa, X^{1} puede ser
un compuesto de litio o magnesio derivado de bromo o yodo. Según se
usa en la presente memoria, alquilhalosilicio es un átomo de silicio
tetravalente unido, a al menos un halógeno y, a al menos un grupo
alquilo. La valencia de silicio restante se une a un segundo
halógeno o a un segundo alquilo. Un alquilhalosilicio
particularmente útil tiene la fórmula -SiCF_{3}F_{2}.
X^{2}, en cualquier realización, puede ser
hidrógeno; un halógeno; un óxido de metal alcalino; un resto que
tiene la fórmula -OR^{10}; un resto que tiene la fórmula
-SR^{10}; o una amina. Aminas adecuadas son las que tienen la
fórmula -NR^{10}R^{11} o -NR^{10}(OR^{11}); las
aminas cíclicas saturadas, tales como las que tienen las
fórmulas:
o heteroarilaminas, tales como imidazol, pirazol
y similares. R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y se
seleccionan del grupo constituido por hidrógeno; un resto alquilo,
que incluye restos alquilo sustituidos o no sustituidos, de cadena
ramificada o lineal, tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo,
bencilo y 4-metilbencilo que, preferiblemente,
tienen de 1 a 7 átomos de carbono; y un resto arilo, incluyendo
restos arilo sustituidos o no sustituidos, tales como grupos fenilo,
tolilo y xililo; p es un número entero, preferiblemente de 2 a
8.
En la práctica del proceso empleando un agente de
acilación derivado de ciclopropilo, agentes de acilación adecuados
incluyen haluros del ácido ciclopropilcarboxílico, sales de metales
alcalinos del ácido ciclopropilcarboxílico, ésteres del ácido
ciclopropilcarboxílico o amidas del ácido
ciclopropilcarboxílico.
Haluros de ácido ciclopropilcarboxílico adecuados
incluyen fluoruro de ácido ciclopropilcarboxílico, cloruro del ácido
ciclopropilcarboxílico y bromuro del ácido ciclopropilcarboxílico.
Cuando se emplea una sal de metal alcalino del ácido
ciclopropilcarboxílico como agente de acilación, metales alcalinos
adecuados incluyen litio, sodio y potasio.
\newpage
Amidas del ácido ciclopropilcarboxílico pueden
ser amidas N-insustituidas, tales como amida del ácido
ciclopropilcarboxílico; una amida N-monosustituida, tal como
amida del ácido N-metilciclopropilcarboxílico, amida del
ácido N-etilciclopropilcarboxílico, amida del ácido
N-propilciclopropilcarboxílico y amida del ácido
N-hexilciclopropilcarbo-
xílico; o una amida N,N-disustituida. Amidas disustituidas en N,N adecuadas incluyen amida del ácido N,N-dimetilci-
clopropilcarboxílico, amida del ácido N-metil-N-etilciclopropilcarboxílico, amida del ácido N-metil-N-propilciclopro-
pilcarboxílico, amida del ácido N-metil-N-hexilciclopropilcarboxílico, amida del ácido N,N-dietilciclopropilcarboxíli-
co, amida del ácido N-etil-N-propilciclopropilcarboxílico, amida del ácido N-etil-N-hexilciclopropilcarboxílico, amida del ácido N,N-dipropilciclopropilcarboxílico, amida del ácido N-propil-N-hexilciclopropilcarboxílico y amida del ácido N,N-dihexilciclopropilcarboxílico. Son particularmente útiles amidas del ácido ciclopropilcarboxílico N,N-disusti-
tuido que tienen la fórmula -NR^{10}(OR^{11}), tales como amida del ácido N-metil-N-metoxiciclopropilcarboxílico, amida del ácido N-metil-N-etoxiciclopropilcarboxílico, amida del ácido N-etil-N-metoxiciclopropilcarboxílico y amida del ácido N-etil-N-etoxiciclopropilcarboxílico. Amidas N,N-disustituidas adecuadas también incluyen amidas cíclicas, tales como morfolinamida del ácido ciclopropilcarboxílico, piperazinamida del ácido ciclopropilcarboxílico, imidazolamida del ácido ciclopropilcarboxílico y pirazolamida del ácido ciclopropilcarboxílico, así como las que tienen la fórmula:
xílico; o una amida N,N-disustituida. Amidas disustituidas en N,N adecuadas incluyen amida del ácido N,N-dimetilci-
clopropilcarboxílico, amida del ácido N-metil-N-etilciclopropilcarboxílico, amida del ácido N-metil-N-propilciclopro-
pilcarboxílico, amida del ácido N-metil-N-hexilciclopropilcarboxílico, amida del ácido N,N-dietilciclopropilcarboxíli-
co, amida del ácido N-etil-N-propilciclopropilcarboxílico, amida del ácido N-etil-N-hexilciclopropilcarboxílico, amida del ácido N,N-dipropilciclopropilcarboxílico, amida del ácido N-propil-N-hexilciclopropilcarboxílico y amida del ácido N,N-dihexilciclopropilcarboxílico. Son particularmente útiles amidas del ácido ciclopropilcarboxílico N,N-disusti-
tuido que tienen la fórmula -NR^{10}(OR^{11}), tales como amida del ácido N-metil-N-metoxiciclopropilcarboxílico, amida del ácido N-metil-N-etoxiciclopropilcarboxílico, amida del ácido N-etil-N-metoxiciclopropilcarboxílico y amida del ácido N-etil-N-etoxiciclopropilcarboxílico. Amidas N,N-disustituidas adecuadas también incluyen amidas cíclicas, tales como morfolinamida del ácido ciclopropilcarboxílico, piperazinamida del ácido ciclopropilcarboxílico, imidazolamida del ácido ciclopropilcarboxílico y pirazolamida del ácido ciclopropilcarboxílico, así como las que tienen la fórmula:
en donde p es un número entero, preferiblemente
de 2 a 8, cuyos ejemplos incluyen amida del ácido
N,N-etilenciclopro-
pilcarboxílico, amida del ácido N,N-propilenciclopropilcarboxílico, amida del ácido N,N-butilenciclopropilcarboxílico y amida del ácido N,N-pentilenciclopropilcarboxílico.
pilcarboxílico, amida del ácido N,N-propilenciclopropilcarboxílico, amida del ácido N,N-butilenciclopropilcarboxílico y amida del ácido N,N-pentilenciclopropilcarboxílico.
Independientemente de si el regioisómero se
produce usando el proceso empleando un agente de acilación derivado
de ciclopropilo o el proceso empleando un agente de acilación
derivado del ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico,
las reacciones de acilación se lleven a cabo en un disolvente
adecuado, en presencia de un catalizador apropiado durante 1 a 120
horas y a temperaturas desde -78ºC hasta la temperatura de reflujo
del disolvente. Disolventes adecuados para la acilación incluyen:
disolventes hidrocarbonados, tales como benceno, tolueno, xileno o
ciclohexano; hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno,
dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de
carbono; disulfuro de carbono; dimetilformamida; disolventes de
éter, tales como tetrahidrofurano y éter dietílico; o dioxano.
En la práctica de cualquiera de los procesos
anteriores, pueden utilizarse una diversidad de catalizadores cuando
A es hidrógeno. Catalizadores adecuados incluyen catalizadores de
paladio, tales como cloruro de paladio, acetato de paladio,
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) o
bencilclorobis(trifenilfosfina)paladio(II); o
catalizadores de níquel-fosfina. La acilación puede
llevarse a cabo también en presencia de cloruro de litio o
trifenilfosfina añadidos. Esta última reacción de acilación se
conoce en la técnica como reacciones organometálicas de acoplamiento
cruzado y se llevan a cabo mediante los procedimientos generales de
D. Milstein, et al., J. Org. Chem., 1979, 44, 1613; J.W.
Labadie, et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 4634; C. Sahlberg,
et al., Tetrahedron Letters, 1983, 24, 5137; D. Milstein, et
al., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 3636; y K. Tamao, et al.,
Tetrahedron, 1982, 38, 3347.
Cuando la acilación se lleva a cabo usando el
proceso empleando un agente de acilación derivado de ciclopropilo,
la reacción puede fomentarse también mediante la adición de un
promotor de acilación que, cuando se hace reaccionar con el derivado
de metilbenceno, desplaza a X^{1} del anillo de benceno, formado
una sal de carbanión reactivo. Un promotor de acilación adecuado es
butil-litio, que es particularmente efectivo cuando
X^{2} es una amina. Cuando X^{2} es cloruro, los promotores de
acilación preferidos son el metal magnesio o tetraalquilestaño. Los
promotores de acilación, especialmente los organometales tales como
butil-litio, son grupos carbonilo altamente
reactivos. Por esta razón, el resto Z se elige para minimizar la
reactividad en el carbono en posición beta con relación al anillo de
benceno. En particular, cuando se emplea un promotor de acilación,
se prefieren los restos Z que tienen la fórmula:
tales como grupos
oxazolidio.
El derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido que tiene la
fórmula:
puede proporcionarse haciendo reaccionar un
derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la
fórmula:
con un agente de metilación en condiciones
efectivas para producir el derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido. La reacción de
metilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado y en presencia
de una base no nucleófila adecuada, tal como terc-butóxido
potásico, hidruro sódico, diisopropilamida de litio ("LDA"),
hexametildisilazida de litio ("LHMDS"), hexametildidisilazida
potásica ("KHMDS"), tetrametilpiperidina de sodio o litio o
bases fuertes relacionadas, durante 1 a 120 horas, a temperaturas
desde -78ºC hasta la temperatura ambiente. Preferiblemente, la
reacción se lleva a cabo en una atmósfera inerte, seca, tal como gas
N_{2} o Ar, en un disolvente inerte, seco. Disolventes adecuados
para la metilación incluyen: disolventes hidrocarbonados, tales como
benceno, tolueno, xileno o ciclohexano; hidrocarburos halogenados,
tales como clorobenceno, dicloroetano, cloruro de metileno o
tetracloruro de carbono; disulfuro de carbono; dimetilformamida;
disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano, éter
terc-butilmetílico y éter dietílico; o dioxano. Al menos se
emplean dos equivalentes molares y, preferiblemente entre 2,1 y 3
equivalentes molares de agente de metilación y se añaden durante el
transcurso de la reacción, ya sea de forma continua o en dos o más
partes. Agentes demetilación adecuados incluyen yodometano,
bromometano, clorometano, sulfato de
dimetilo.
Los derivados de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituidos que tienen la
fórmula:
pueden prepararse haciendo reaccionar el ácido
bencílico \alpha,\alpha-di-no
sustituido correspondiente de
fórmula:
con un derivado de aminoalquilo apropiado que
tiene la
fórmula:
H_{2}N-(CR^{6}R^{7})_{m}-Q-H
en condiciones efectivas para producir el
derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido.
Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado durante 1 a
120 horas y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a la
temperatura de reflujo del disolvente. Disolventes adecuados para
esta reacción incluyen: disolventes hidrocarbonados, tales como
benceno, tolueno, xileno o ciclohexano; hidrocarburos halogenados,
tales como clorobenceno, dicloroetano, cloruro de metileno,
cloroformo o tetracloruro de carbono; disulfuro de carbono;
dimetilformamida; disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano y
éter dietílico; o dioxano. Preferiblemente, el disolvente se
mantiene a reflujo en un aparato que tiene medios para separar el
agua, tal como una trampa Dean-Stark. En muchos
casos, es ventajoso convertir el derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
en el haluro de ácido correspondiente, tal como mediante tratamiento
con cloruro de tionilo, antes de hacerlo reaccionar con el derivado
de
aminoalquilo.
De forma alternativa el derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
puede prepararse a partir del derivado de ácido
bencílico \alpha,\alpha-di-no
sustituido que tiene la
fórmula:
haciendo reaccionar el derivado de ácido
bencílico \alpha,\alpha-disustituido con el
derivado de aminoalquilo anterior en las condiciones descritas
anteriormente con respecto a la conversión del ácido bencílico
\alpha,\alpha-di-no
sustituido.
El derivado de ácido bencílico
\alpha,\alpha-disustituido usado para preparar
el derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido puede sintetizarse
metilando el derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
correspondiente. Condiciones adecuadas para llevar a cabo esta
metilación son las mismas que las descritas anteriormente con
respecto a la metilación de derivados de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no
sustituidos.
Cuando la acilación se lleva a cabo con un
derivado del ácido
4-(\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tiene la fórmula:
el derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
puede proporcionarse haciendo reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tiene la
fórmula:
con un agente de metilación en condiciones
efectivas para producir el derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico.
Las condiciones de metilación adecuadas son las mismas que las
descritas anteriormente. Los derivados de ácido
4-(\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tienen la
fórmula:
pueden prepararse haciendo reaccionar el derivado
de ácido
4-(\alpha-carboxi-\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico correspondiente que tiene la
fórmula:
con un derivado de aminoalquilo apropiado que
tiene la
fórmula:
H_{2}N-(CR^{6}R^{7})_{m}-Q-H
en condiciones efectivas para producir el
derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico. Condiciones adecuadas para
efectuar esta reacción son las mismas que las que se proporcionan
anteriormente para la reacción de derivados de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
con derivados de
aminoalquilo.
De forma alternativa, el derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
que tiene la fórmula:
puede prepararse a partir del derivado de ácido
4-(\alpha-carboxi-\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
correspondiente que tiene la
fórmula:
haciendo reaccionar el derivado de ácido
4-(\alpha-carboxi-\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
con el derivado de aminoalquilo anterior en las condiciones
descritas anteriormente con respecto a la reacción de derivados del
ácido bencílico
\alpha,\alpha-di-no sustituido
con derivados de
aminoalquilo.
El derivado de ácido
4-(\alpha-carboxi-\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
usado, para preparar el derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico,
puede sintetizarse metilando el derivado de ácido
4-(\alpha-carboxi-\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico correspondiente. Condiciones
adecuadas para efectuar esta metilación son las mismas que las que
se describen anteriormente con respecto a la metilación de derivados
de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no
sustituidos.
El regioisómero de la presente invención que
tiene la fórmula:
puede prepararse también a partir de un precursor
de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido
correspondiente que tiene la
fórmula:
mediante metilación usando los reactivos y las
condiciones descritos anteriormente con respecto a la metilación de
derivados de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituidos.
Cuando se emplea esta vía, el precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido
se prepara convenientemente a partir de un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la
fórmula:
acilando el derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
con un agente de acilación que tiene la
fórmula:
en condiciones efectivas para producir el
precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido.
Las condiciones de acilación adecuadas para esta reacción son las
mismas que las descritas anteriormente con respecto a la acilación
de derivados de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituidos.
Una vez se ha proporcionado el regioisómero, éste
se convierte después en el derivado de piperidina con un compuesto
de piperidina.
En un aspecto de la invención, el regioisómero
que tiene la fórmula:
se hace reaccionar con un compuesto de piperidina
que tiene la
fórmula:
R^{17} y R^{18} en la fórmula anterior pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por
un resto alquilo, incluyendo restos alquilo sustituidos o no
sustituidos, de cadena ramificada o lineal, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo,
neopentilo, n-hexilo, bencilo y
4-metilbencilo que, preferiblemente, tienen de 1 a 7
átomos de carbono; y un resto arilo incluyendo restos arilo
sustituidos o no sustituidos, tales como grupos fenilo, tolilo y
xililo. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en una atmósfera
inerte, seca, tal como hidrógeno o argón, en un disolvente inerte y
seco, a temperaturas de -50ºC a aproximadamente la temperatura de
reflujo del disolvente. Disolventes adecuados incluyen disolventes
hidrocarbonados, tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano;
dimetilformamida; disolventes de éter, tales como tetrahidrofurano,
éter terc-butilmetílico y éter dietílico; o dioxano.
En otro aspecto de la presente invención, la
conversión del regioisómero en el derivado de piperidina se lleva a
cabo halogenando, hidroxilando, alcoxilando o ariloxilando el
regioisómero en condiciones efectivas para formar un primer
compuesto intermedio que tiene la fórmula:
en el que X^{3} es un halógeno o un resto
hidroxi, alcoxi o
ariloxi.
Halógenos adecuados incluyen cloro, bromo y yodo.
Condiciones adecuadas para llevar a cabo la halogenación incluyen
hacer reaccionar el regioisómero con un nucleófilo de halógeno y un
ácido de Lewis. La reacción de halogenación se efectúa en un
disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una cantidad
catalítica de base, durante 0,5 a 24 horas y una temperatura de -40
grados C a la temperatura de reflujo del disolvente. Nucleófilos de
halógeno adecuados incluyen yoduro sódico, bromuro sódico, yoduro
potásico, bromuro potásico, yoduro de cesio, bromuro de cesio,
yoduro de trimetilsililo, yoduro de manganeso, yoduro de cerio,
bromuro magnésico, yoduro magnésico, carbonato magnésico, bromuro
cálcico y yoduro cálcico. ácidos de Lewis adecuados incluyen
compuestos de silicio, tales como cloruro de trimetilsililo y yoduro
de trimetilsililo; compuestos de aluminio, tales como cloruro de
aluminio, trimetilaluminio, cloruro de dietilaluminio, dicloruro de
etilaluminio y cianuro de dietilaluminio; sales de magnesio; y sales
de boro. Disolventes adecuados para la reacción de halogenación
incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol y
diversos glicoles; disolventes hidrocarbonados, tales como benceno,
tolueno, xileno o ciclohexano; disolventes de éter tales como éter,
tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; o hidrocarburos
halogenados, tales como clorobenceno, cloruro de metileno,
tetracloruro de carbono, cloroformo o dicloroetano.
La reacción de halogenación puede llevarse a cabo
en una mezcla de disolvente orgánico y ácido mineral, tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico. De este modo,
además de desciclar el anillo de ciclopropilo, se escinde el resto
que se denomina Z en la presente memoria, dando el primer compuesto
intermedio.
\newpage
De forma alternativa, la halogenación anterior
puede comprender dos etapas diferentes. En la primera etapa, el
regioisómero de la presente invención se descicla en condiciones
afectivas para producir un derivado de oxobutilo que tiene la
fórmula:
La desciclación puede efectuarse con un
nucleófilo de halógeno y un ácido de Lewis en las condiciones
descritas anteriormente. En este punto, el derivado de oxobutilo
puede purificarse opcionalmente para separar el exceso de reactivo
de desciclación. El derivado de oxobutilo se convierte en el primer
compuesto intermedio mediante tratamiento del derivado de oxobutilo
con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico
o ácido yodhídrico. Se prefiere que el tratamiento con ácido se
efectúe aparte de la desciclación. Además, se prefiere que el
tratamiento con ácido se efectúe sobre el derivado de oxobutilo
purificado, en lugar de sobre el derivado de oxobutilo contaminado
con un exceso de agente de desciclación.
Como se indica anteriormente, el regioisómero
puede convertirse también en el derivado de oxobutilo mediante
hidroxilación, alcoxilación o ariloxilación. En tales casos,
X^{3}es OR^{19}, en donde R^{19} puede ser hidrógeno, un grupo
alquilo o un grupo arilo. La alcoxilación o ariloxilación se lleva a
cabo haciendo reaccionar el regioisómero con ácidos minerales en una
solución del alcohol apropiado, tal como metanol cuando R^{19} es
metilo, etanol cuando R^{19} es etilo y fenol cuando R^{19} es
fenilo. La hidroxilación puede efectuarse tratando el regioisómero
con ácidos minerales en una solución acuosa. El compuesto hidroxi
intermedio puede convertirse después en un éster de sulfonato, tal
como el éster de tosilato o mesilato, mediante reacción con un
haluro de sulfonilo, tal como cloruro de p-toluenosulfonilo o
cloruro de metanosulfonilo.
Si se desea, el grupo ácido del primer compuesto
intermedio puede esterificarse mediante técnicas notorias para los
expertos en la técnica, tales como evaporación a sequedad de una
solución en alcohol del ácido y un ácido mineral, tal como una
solución metabólica, etanólica, propanólica o butanólica de ácido
clorhídrico, bromhídrico o yodhídrico, para formar un éster que
tiene la fórmula:
Después de la halogenación, alcoxilación o
ariloxilación y esterificación opcional, el primer compuesto
intermedio o éster del mismo puede hacerse reaccionar con un
compuesto de piperidina de fórmula:
en condiciones efectivas para formar el compuesto
derivado de piperidina que tiene un grupo ceto de
fórmula:
Esta reacción de alquilación se lleva a cabo en
un disolvente adecuado en presencia de una base y, opcionalmente, en
presencia de una cantidad catalítica de yoduro potásico durante 4 a
120 horas a una temperatura desde 70ºC hasta la temperatura de
reflujo del disolvente. Disolventes adecuados para la reacción de
alquilación incluyen disolventes alcohólicos, tales como metanol,
etanol, alcohol isopropílico o n-butanol; disolventes
cetónicos, tales como
metil-isobutil-cetona y
metil-etil-cetona; disolventes
hidrocarbonados, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos
halogenados, tales como clorobenceno o cloruro de metileno; o
dimetilformamida. Bases adecuadas para la reacción de alquilación
incluyen bases inorgánicas, por ejemplo bicarbonato sódico,
carbonato potásico o bicarbonato potásico, o bases orgánicas, tales
como una trialquilamina, por ejemplo pueden usarse trietilamina o
piridina o un exceso del compuesto de piperidina. Cuando el derivado
de piperidina está en forma de un éster, éste puede hidrolizarse a
un ácido carboxílico.
Compuestos derivados de piperidina de la presente
invención que tienen una n igual a 1 pueden prepararse también
mediante el siguiente procedimiento de alquilación alternativo.
Subsiguiente a la halogenación y esterificación opcional, se hace
reaccionar el primer compuesto intermedio que tiene la fórmula:
con 4-hidroxipiperidina en un
disolvente orgánico, tal como tolueno, dioxano, xileno,
metil-etil-cetona,
metil-isobutil-cetona o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 80º y 140ºC y
en presencia de un agente fijador de ácidos, tal como un carbonato o
bicarbonato de metal alcalino, para formar una hidroxipiperidina
N-sustituida que tiene la
fórmula:
Después, la hidroxipiperidina N-sustituida
se hace reaccionar con un difenilmonohalometano que tiene la
fórmula:
en el que X^{4} es un halógeno, en condiciones
efectivas para formar el compuesto derivado de piperidina de
fórmula:
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente orgánico inerte, por ejemplo tolueno, xileno, dioxano,
metil-isobutil-cetona o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 80º y 140ºC, en
presencia de un agente fijador de ácidos, tal como un carbonato o
bicarbonato de metal alcalino. Los difenilmonohalometanos pueden
obtenerse en el mercado o pueden prepararse mediante métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo mediante reacción del
difenilmetanol correspondiente con un cloruro o bromuro de fósforo o
tionilo en un disolvente orgánico inerte. Se prefiere este método de
alquilación alternativo cuando R^{3} en el primer compuesto
intermedio es -COOH.
Independientemente del procedimiento de
alquilación empleado, cuando R^{3} es -COOalquilo, la reacción de
alquilación puede seguirse por hidrólisis con base para convertir
los sustituyentes de R^{3} que son
grupos-COOalquilo en grupos -COOH. Tal hidrólisis
con base implica el tratamiento del derivado de piperidina con una
base inorgánica, tal como hidróxido sódico, en un disolvente de
alcohol inferior acuoso, tal como metanol, etanol, alcohol
isopropílico o n-butanol acuoso, a la temperatura de reflujo
durante 1/2 hora a 12 horas.
Los compuestos de piperidina en los que n = 0 y
cada uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, o donde n = 0 y R^{1}
es hidroxi y R^{2} es hidrógeno están disponibles en el mercado o
pueden prepararse de acuerdo con procedimientos notorios en la
técnica (por ejemplo F.J. McCarty, C.H. Tilford, M.G. Van Campen,
J. Am. Chem. Soc., 1961, 26, 4084. Compuestos de piperidina
en los que n = 0 y R^{1} y R^{2} forman un segundo enlace entre
los átomos de carbono que portan R^{1} y R^{2} pueden prepararse
mediante deshidratación del compuesto correspondiente en el que
R^{1} es hidroxi mediante procedimientos generalmente conocidos en
la técnica. Compuestos de piperidina en los que n = 1 y R^{1} y
R^{2} son ambos hidrógeno se preparan mediante condensación de un
difenilmonohalometano sustituido apropiadamente, tal como
difenilclorometano, difenilbromometano y
di(p-tolil)clorometano, con una
1-alcoxicarbonil-4-hidroxipiperidina
en un disolvente adecuado, tal como tolueno, xileno, dioxano,
metil-isobutil-cetona o
N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura entre 80ºC y 140ºC y en presencia de una base, tal como
un carbonato o bicarbonato de metal alcalino. Después de la
reacción, la hidrólisis con hidróxido de metal alcalino en un
disolvente orgánico, tal como etanol o isopropanol, en el punto de
ebullición del disolvente, proporciona la base libre de
4-(diarilmetoxi)-piperidina.
Todavía en otro aspecto de la presente invención,
el compuesto derivado de piperidina se produce mediante desciclación
del regioisómero de la presente invención en condiciones efectivas
para producir un compuesto derivado de oxobutilo que tiene la
fórmula:
La desciclación puede efectuarse haciendo
reaccionar el regioisómero con un nucleófilo de halógeno y un ácido
de Lewis. La desciclación se lleva a cabo en un disolvente adecuado,
opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de un
nucleófilo opcional, durante 0,5 a 24 horas y a una temperatura
desde -40 grados C hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
El halógeno, ácidos de Lewis y disolventes adecuados incluyen los
que se describen anteriormente con respecto a la halogenación del
regioisómero.
El compuesto derivado de oxobutilo se lleva a un
precursor de derivado de piperidina que tiene la fórmula:
mediante reacción del derivado de oxobutilo con
un compuesto de piperidina que tiene la
fórmula:
en condiciones efectivas para formar el precursor
de derivado de piperidina. Esta reacción de alquilación se lleva a
cabo en un disolvente adecuado preferiblemente en presencia de una
base y, opcionalmente, en presencia de una cantidad catalítica de
yoduro potásico durante 4 a 120 horas a una temperatura desde 70ºC
hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Disolventes
adecuados para la reacción de alquilación incluyen disolventes
alcohólicos, tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico o
n-butanol; disolventes cetónicos, tales como
metil-isobutil-cetona y
metil-etil-cetona; disolventes
hidrocarbonados, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos
halogenados, tales como clorobenceno o cloruro de metileno; o
dimetilformamida. Bases adecuadas para la reacción de alquilación
incluyen bases inorgánicas, por ejemplo bicarbonato sódico,
carbonato potásico o bicarbonato potásico, o bases orgánicas, tales
como una trialquilamina, por ejemplo pueden usarse trietilamina o
piridina o un exceso del compuesto de
piperidina.
De forma alternativa, también pueden prepararse
precursores de derivados de piperidina de la presente invención que
tienen n igual a 1 mediante reacción del derivado de oxobutilo que
tiene la fórmula:
con 4-hidroxipiperidina en un
disolvente orgánico, tal como tolueno, dioxano, xileno,
metil-isobutil-cetona o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 80º y 140ºC y
en presencia de un agente fijador de ácidos, tal como un carbonato o
bicarbonato de metal alcalino, para formar una hidroxipiperidina
N-sustituida que tiene la
fórmula:
La hidroxipiperidina N-sustituida se hace
reaccionar después con un difenilmonohalometano que tiene la
fórmula:
en el que X^{4} es un halógeno, en condiciones
efectivas para formar el precursor de derivado de piperidina de
fórmula:
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente orgánico inerte, por ejemplo tolueno, xileno, dioxano,
xileno, metil-isobutil-cetona o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 80º y 140ºC
en presencia de un agente fijador de ácidos, tal como un carbonato o
bicarbonato de metal alcalino.
Independientemente del procedimiento de
alquilación que se emplea, el precursor del derivado de piperidina
se convierte después en el derivado de piperidina que tiene la
fórmula:
Esta conversión puede efectuarse mediante
tratamiento del precursor del derivado de piperidina con un ácido
mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido
yodhídrico, en un disolvente orgánico adecuado, durante 0,5 a 24
horas y una temperatura de -40 grados C a la temperatura de reflujo
del disolvente. Disolventes adecuados incluyen alcoholes, tales como
metanol, etanol, isopropanol y diversos glicoles; disolventes
hidrocarbonados, tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano;
disolventes de éter, tales como éter, tetrahidrofurano, dioxano o
dimetoxietano; o hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno,
cloruro de metileno, tetracloruro de carbono, cloroformo o
dicloroetano. De forma alternativa, esta conversión puede efectuarse
in vivo administrando el precursor del derivado de piperidina
a un sujeto y permitiendo que el sujeto metabolice el precursor del
derivado de piperidina al compuesto derivado de piperidina.
\newpage
Los precursores derivados de piperidina de la
presente invención pueden usarse para tratar pacientes que sufren
reacciones alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica y otras
afecciones que pueden tratarse con compuestos derivados de
piperidina. El tratamiento incluye la administración al paciente de
una cantidad efectiva del precursor del derivado de piperidina.
Cantidades y modos de administración son los mismos que los
descritos anteriormente para la administración de compuestos
derivados de piperidina.
Como se describe anteriormente, el proceso de la
presente invención es de utilidad en la producción de derivados de
piperidina con un grupo ceto o un grupo hidroxilo. Los derivados con
grupos ceto pueden convertirse en compuestos similares con grupos
hidroxilo mediante reacciones de reducción que son notorias en la
técnica.
La reducción puede llevarse a cabo con
borohidruro sódico o borohidruro potásico en disolventes alcohólicos
inferiores, tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico o
n-butanol.
Cuando se usan hidruro de litio y aluminio o
diborano como agentes reductores, los disolventes adecuados son
éteres, por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano.
Estas reacciones de reducción se llevan a cabo a temperaturas en el
intervalo desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente y
el tiempo de reacción varía desde 0,5 a 8 horas.
La reducción catalítica con hidrógeno puede
emplearse también usando, por ejemplo níquel Raney, catalizadores de
paladio, platino o rodio, en disolventes alcohólicos inferiores,
tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico o n-butanol
o ácido acético o sus mezclas acuosas o mediante el uso de
isopropóxido de aluminio en alcohol isopropílico. Generalmente se
prefiere la reducción usando borohidruro sódico a la reducción
catalítica cuando se forman ácidos o ésteres carboxílicos.
El derivado de piperidina que contiene un grupo
hidroxi preparado de este modo puede separarse opcionalmente en sus
componentes enantioméricamente puros mediante métodos
convencionales. Por ejemplo, la mezcla racémica de enantiómeros de
derivados de piperidina puede convertirse en una mezcla racémica de
diastereoisómeros con un agente quiral reactivo. Después se separan
los diastereoisómeros, por ejemplo mediante recristalización o
cromatografía y el enantiómero puro se recupera escindiendo el
agente quiral reactivo. De forma alternativa, la mezcla racémica de
enantiómeros de derivados de piperidina puede separarse
cromatográficamente usando fases estacionarias quirales o por
recristalización usando disolventes quirales.
Los derivados de piperidina que tienen grupos
ceto pueden convertirse también en derivados de piperidina
enantioméricamente puros que tienen grupos hidroxi usando agentes
reductores quirales. Por ejemplo, la reducción usando
(+)-B-clorodiisopropinocamfenilborano
produce el derivado de piperidina que tiene una quiralidad R en el
carbono al que está unido el grupo hidroxi. De forma alternativa, el
uso de
(-)-B-clorodiisopropinocamfenilborano
produce el enantiómero S. Otros agentes reductores quirales
adecuados son (R) y (S)-oxazaborolidina/BH_{3},
9-O-(1,2;5,6-di-O-isopropilidina-\alpha-D-glucofuransoil)-9-boratabiciclo[3.3.1]nonano
potásico, (R) y
(S)-B-3-pinanil-9-borabiciclo[3.3.1.]nonano,
NB-enantrida, hidruro de R-(+)- y
(S)-(-)-2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftil-alcoxil-alumino
de litio, complejo de R-(+)- y
(S)-(-)-2,2'-dihidroxi-6,6'-dimetilbifenilborano-amina,
tris(((1S,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohex-1-il)metil)aluminio,
cloruro de
(((1R,3R)-2,2-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-3-il)metil)berilio,
complejo de
(R)-BINAP-rutenio/H_{2} y
6,6'-bis(difenilfosfino)-3,3'-dimetoxi-2,2',4,4'-tetrametil-1,1'-bifenilo.
Cuando se han formado ésteres con grupos
hidroxilo, puede usarse la hidrólisis con bases para producir un
ácido carboxílico. Tales procedimientos son notorios y generalmente
implican el tratamiento con una base inorgánica, tal como hidróxido
sódico o hidróxido potásico, en un disolvente alcohólico inferior
acuoso, tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico o
n-butanol acuoso. La hidrólisis con bases se lleva a cabo a
una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente durante 1/2
hora a 12 horas.
De forma similar, los precursores de derivados de
piperidina que portan un grupo ceto y que tienen la fórmula:
pueden reducirse a precursores de derivados de
piperidina que portan un grupo hidroxilo que tiene la
fórmula:
Los precursores de derivados de piperidina que
portan un grupo hidroxilo pueden convertirse en el derivado de
piperidina que tiene la fórmula:
in vitro, tal como tratando el precursor
de derivado de piperidina que porta un grupo hidroxilo con un ácido
fuerte, como se describe anteriormente o, de forma alternativa,
in vivo, administrando el precursor de derivado de piperidina
que porta un grupo hidroxilo a un sujeto. Pueden usarse precursores
de derivados de piperidina que portan grupos hidroxilo, como los
precursores de derivados de piperidina que portan grupos ceto, para
tratar reacciones alérgicas, tales como asma o rinitis
alérgica.
La presente invención se ilustra adicionalmente
con los siguientes ejemplos.
Se sometieron a reflujo una mezcla de ácido
4-bromofenilacético (172 g, 0,800 mol),
2-amino-2-metil-1-propanol
(115 ml, 1,20 mol) y 900 ml de xileno durante 24 horas en un
aparato equipado con una trampa Dean-Stark. Después
se enfrió la mezcla, se filtró y se concentró para dar un sólido
cristalino. El sólido se suspendió en hexanos y se filtró para
obtener 147 g de un sólido blanco. Después se concentró el filtrado
de hexano, se preparó una disolución espesa con hexanos y se filtró
para obtener otros 13 g de
4-bromo-\alpha-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)tolueno
en forma de un sólido blanco. El rendimiento combinado era 160 g
(75%).
Se cargó un matraz de base redonda de 250 ml y
tres bocas con 5,0 g (0,0186 mol) de
4-bromo-\alpha-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)tolueno,
preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 y 50 ml de THF seco en
atmósfera de N_{2}. Después se añadió lentamente KHMDS, 27 ml
(0,0279 mol, 1,5 eq.), durante 10 minutos. Se observó un cambio de
color a naranja intenso. Después de agitar la mezcla durante 15
minutos a temperatura ambiente, se añadieron de una vez 1,16 ml
(0,0186 mol, 1 equiv.) de yoduro metílico. La reacción fue
exotérmica hasta 46ºC y precipitó un sólido blanco mientras que la
solución mantuvo un tinte amarillo pálido. Después de agitar durante
1 hora, se añadieron otros 27 ml (0,0279 mol, 1,5 equiv.) de KHMDS
provocando que la temperatura de la reacción subiera de 27º a 30ºC y
que el color cambiara a naranja. La reacción se agitó durante otros
20 minutos más y, después de eso, se añadió un segundo equivalente
de CH_{3}I. Se retiró una parte alícuota, se enfrió bruscamente
con agua y se extrajo con acetato de etilo. El análisis por CCD (4:1
hexano/acetato de etilo) demostró la presencia de más
4-bromo-\alpha-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)tolueno
("mono aducto"). Se añadieron otros 0,2 ml de CH_{3}I lo que
hizo cambiar la solución de amarillo pálido a blanco. Después se
añadió la mezcla de reacción a 100 ml de ácido acético al 10%/agua
junto con 250 ml de cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó
dos veces con 50 ml de salmuera y se secó con sulfato sódico.
Después de concentrar y secar a temperatura ambiente y una presión
de 0,1 mm de Hg durante una noche, se obtuvieron 5,65 g (103%) de un
sólido amarillento. El sólido se disolvió en 30 ml de isopropanol y
se añadieron lentamente 20 ml de agua hasta que se formó un aceite.
A la mezcla se añadieron 5 ml de isopropanol calentando para
disolver todo el aceite. El aceite cristalizó al enfriar en un baño
helado, dando 4,61 g (0,0156 mmol, 84%) de
4-bromo-\alpha,\alpha-dimetil-\alpha-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)tolueno
puro sin trazas de mono aducto.
Se enfrió a -78ºC una solución de
4-bromo-\alpha,\alpha-dimetil-\alpha-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)tolueno,
preparada de acuerdo con el Ejemplo 2, (10,0 g, 0,0338 mol) en 400
ml de THE, se añadió n-butil-litio (16 ml,
0,042 mol) mediante una jeringuilla y la mezcla se agitó a -78ºC
durante 30 minutos. Mientras se mantenía la temperatura por debajo
de -75ºC, se añadió gota a gota amida del ácido
N,N-dimetilciclopropilcarboxílico (11,5 g, 0,102 mol) en 30
ml de THE y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se dejó
calentar la mezcla a -15ºC y se enfrió bruscamente con agua. El
producto se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con solución
saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
residuo se enfrió a 0ºC, se trató con acetonitrilo mínimo y se
filtró, para dar 6,95 g de
4-(ciclopropil-oxo-metil)-\alpha,
\alpha-dimetil-\alpha-(4,4-dimetiloxozolin-2-il)tolueno
en forma de un sólido blanco (72%).
Una mezcla de
4-(ciclopropil-oxo-metil)-\alpha,\alpha-dimetil-\alpha-(4,4-dimetiloxozolin-2-il)tolueno,
preparada de acuerdo con el Ejemplo 3, (42 g, 0,15 mol), 150 ml de
ácido clorhídrico concentrado y 150 ml de
1,4-dioxano se llevó a reflujo durante 18 horas. La
mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna usando 240 g de gel de sílice y eluyendo
con hexanos/acetato de etilo/ácido acético 81:14:5. Se combinaron
las fracciones más limpias y se recristalizaron en cloruro de
metileno/hexanos para proporcionar 27 g de ácido
4-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético
en forma de un sólido blanco (68%).
Una solución de ácido
4-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético
preparado de acuerdo con el Ejemplo 4, (15 g, 0,056 mol) en 450 ml
de metanol saturado de HCl se sometió a reflujo durante 1 hora. La
mezcla se concentró a sequedad y se repartió entre acetato de etilo
y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces de nuevo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron para formar un aceite. El aceite se purificó
mediante cromatografía en columna usando 150 g de gel de sílice y
eluyendo con hexanos/acetato de etilo 11:1. Las fracciones limpias
se combinaron y concentraron para dar 13 g de
4-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato
metílico en forma de un aceite transparente, incoloro (82%).
A una solución de 12,6 g de
4-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato
metílico en 500 ml de tolueno en un matraz de un litro de tres bocas
con agitación mecánica se añadieron 8,8 g de
4-(\alpha,\alpha-difenil)piperidin-metanol
y 23 g de K_{2}CO_{3} y la mezcla se sometió a reflujo durante 7
horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró después y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató
con un exceso de HCl en éter. La mezcla se concentró después a
sólido. El sólido se trató con EtOAc y se recolectó por filtración.
Después, el producto se repartió entre EtOAc y Na_{2}CO_{3} 2 N.
Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
concentraron a vacío para dar
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato
metílico.
Una solución de 13,5 g de
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato
metílico en 250 ml de CH_{3}OH se enfrió en un baño helado de
CH_{3}OH y se añadieron en porciones 1,8 g de NaBH_{4}. Después
de 1 hora, la mezcla se concentró para formar un sólido. El residuo
se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso saturado. La porción
acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y concentraron a vacío para dar
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato
metílico en forma de una espuma.
A una solución de 9,5 g de
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,
\alpha-dimetilfenilacetato metílico en 300 ml de
CH_{3}OH y 150 ml de H_{2}O se añadieron 10 g de NaOH. La mezcla
se sometió a reflujo durante 1 h y después se enfrió. El CH_{3}OH
se separó a vacío. El concentrado se diluyó con H_{2}O y
CHCl_{3} y el pH se ajustó a aproximadamente 5,5 a 6,0. Se
separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3}. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron
y se separaron para dar el producto bruto.
El producto bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2}
y se cromatografió sobre SiO_{2} Davisil Grade 633 eluyendo con un
gradiente de CHCl_{3}, a CH_{3}OH al 10% en CHCl_{3}, a
CH_{3}OH al 25% en CHCl_{3}. Las fracciones que contenían el
producto se concentraron para proporcionar ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético.
A una solución de 6,4 g (0,017 mol) de
4-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato
metílico en 500 ml de tolueno en un matraz de base redonda de 1
litro provisto de agitador mecánico se añadieron 5,1 g (0,017 mol)
de
4-(\alpha,\alpha-bis(4-metilfenil)piperidina-metanol,
seguido de 11,8 g (0,086 mol) de carbonato potásico sólido. La
solución se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar,
se filtró la mezcla y el tolueno se separó a vacío. El residuo se
repartió entre acetato de etilo y solución de carbonato sódico 2 N.
La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas
orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y el acetato de
etilo se separó a vacío para proporcionar
4-[4-[4-(bis(4-metilfenil)hidroximetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato
metílico.
A una solución a -10ºC de 6,8 g (0,013 mol) de
4-[4-[4-(bis(4-metilfenil)hidroximetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato
metílico en 150 ml de metanol en un matraz de base redonda de 500
ml provisto de un agitador mecánico, se añadieron 0,86 g (0,023 mol)
de borohidruro sódico y la reacción se agitó durante 2 horas. El
metanol se separó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y solución de bicarbonato sódico acuoso. La capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo, se secaron las capas orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico y el acetato de etilo se
separó a vacío para proporcionar el producto bruto. El material
resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice
Davisil grade 633, embebida en cloruro de metileno, material
aplicado en cloroformo y eluido con un gradiente de metanol al 2% en
cloruro de metileno a metanol al 5% en cloruro de metileno) para
proporcionar
4-[4-[4-(bis(4-metilfenil)hidroximetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato
metílico.
A 350 ml de metanol en un matraz de base redonda
de 1 l equipado con un agitador mecánico se añadieron 5,3 g (9,8
mmol) de
4-[4-[4-(bis(4-metilfenil)hidroximetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacetato
metílico, 5,1 g (0,13 mol) de hidróxido sódico sólido y 100 ml de
agua. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de
enfriar, el metanol se separó a vacío y se añadió gota a gota ácido
clorhídrico 6 N hasta que la solución dejó de ser básica (pH = 7).
La solución se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se combinaron y se indujo la precipitación. El sólido se
lavó con éter para proporcionar ácido
4-[4-[4-(bis(4-metilfenil)hidroximetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético
en forma del dihidrato.
A una solución de 50 mg de ácido
4-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético
en 3 ml de metanol se añadieron 50 mg de NaBH_{4}. La mezcla se
agitó durante 30 minutos, se acidificó con HCl 2 N y el metanol se
separó a vacío. El concentrado se extrajo con EtOAc. Las capas
orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y
concentraron para proporcionar ácido
4-(1-hidroxi-4-clorobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético.
Una mezcla de 800 mg de ácido
4-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético,
800 mg de
4-(\alpha,\alpha-difenil)piperidin-metanol
y 2,4 g de K_{2}CO_{3} en 25 ml de tolueno se agitó durante 48
horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío. El
residuo se trató con EtOAc, se filtró y se concentró para
proporcionar ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-\alpha,
\alpha-dimetilfenilacético.
Una mezcla de ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético
y 300 mg de NaBH_{4} en 25 ml de CH_{3}OH se agitó durante una
noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró después a
vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La porción
acuosa se trató con HCl concentrado hasta pH 6 y después se extrajo
con EtOAc. Las capas orgánicas se concentraron a vacío. El residuo
se disolvió en EtOAc, se filtró y se concentró a vacío para formar
un aceite. El aceite se disolvió en CH_{3}OH y se concentró para
formar un sólido. El sólido se suspendió en EtOAc, se filtró y se
enjuagó con EtOAc para proporcionar ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilfenilacético.
Claims (51)
1. Un proceso para preparar un compuesto derivado
de piperidina de fórmula:
o
en el
que:
n es 0 ó 1;
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} es hidrógeno;
o, cuando n es 0, R^{1} y R^{2} tomados
conjuntamente forman un segundo enlace entre los átomos de carbono
que portan R^{1} y R^{2}, con la condición de que cuando n es 1,
R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno;
R^{3} es -COOH- o -COOR^{4};
R^{4} es un resto alquilo o arilo;
A, B y D son los sustituyentes de sus anillos,
cada uno de los cuales puede ser diferente o el mismo y se
seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, halógenos, alquilo,
hidroxi y alcoxi;
comprendiendo dicho proceso:
(A) proporcionar un regioisómero de la siguiente
fórmula:
en el
que
Z es -CG^{1}G^{2}G^{3},
o
m es un número entero de 1 a
6;
Q e Y son iguales o diferentes y se seleccionan
del grupo constituido por O, S y NR^{5};
G^{1}, G^{2} y G^{3} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo constituido por OR^{8},
SR^{8} y NR^{8}R^{9};
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se
seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, un resto alquilo,
un resto arilo, OR^{8}, SR^{8} y NR^{8}R^{9};
-R^{5}, R^{8} y R^{9} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, un
resto alquilo y un resto arilo,
en el que dicho suministro se lleva a cabo
a) acilando un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido que tiene la
fórmula:
en el
que
X^{1} es un halógeno, trialquil- o
triaril-estaño, borato de trialquilo o triarilo,
trialquilsilicio, alquilhalosilicio, un éster sulfónico sustituido o
un compuesto de litio o magnesio derivado de bromo o yodo con un
compuesto que tiene la fórmula:
en el
que
X^{2} es un halógeno; un óxido de metal
alcalino; un resto que tiene la fórmula -OR^{10}; un resto que
tiene la fórmula -SR^{10}; o una amina; y
R^{10} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, un resto alquilo y un resto arilo;
o
b) haciendo reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
que tiene la fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
o
c) acilando un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
para producir un precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido
de
fórmula
y metilando el precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido;
o
d) haciendo reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tiene la fórmula
con un compuesto que tiene la
fórmula
para producir un precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido
de
fórmula:
y metilando el precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no
sustituido;
y
(B) convertir el regioisómero en el compuesto
derivado de piperidina con un compuesto de piperidina.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que dicho suministro del regioisómero comprende:
acilar un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido que tiene la
fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2,
que comprende, además:
hacer reaccionar un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
con un agente de
metilación.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que Z tiene la fórmula:
y que comprende,
además,
hacer reaccionar un derivado de ácido bencílico
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
con un derivado de aminoalquilo que tiene la
fórmula:
H_{2}N-(CR^{6}R^{7})_{m}-Q-H
para producir el derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no
sustituido.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que Z tiene la fórmula:
y que comprende,
además,
hacer reaccionar un derivado de ácido bencílico
\alpha,\alpha-disustituido que tiene la
fórmula:
con un derivado de aminoalquilo que tiene la
fórmula:
H_{2}N-(CR^{6}R^{7})_{m}-Q-H
para producir el derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que dicho suministro del regioisómero comprende
hacer reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
que tiene la fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
que comprende, además,
hacer reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tiene la fórmula:
con un agente de
metilación.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que Z tiene la fórmula:
y que comprende,
además,
hacer reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha-carboxi-\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tiene la fórmula:
con un derivado de aminoalquilo apropiado que
tiene la
formula:
H_{2}N-(CR^{6}R^{7})_{m}-Q-H
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que Z tiene la fórmula:
y que comprende,
además,
hacer reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha-carboxi-\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
que tiene la fórmula:
con un derivado de aminoalquilo que tiene la
fórmula:
H_{2}N-(CR^{6}R^{7})_{m}-Q-H
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho suministro del regioisómero comprende:
acilar un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
para producir un precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido
de
fórmula:
y
metilar el precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no
sustituido.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho suministro de precursor de regioisómero
comprende:
hacer reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tiene la fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende, además,
reducir el compuesto derivado de piperidina para
formar un compuesto derivado de piperidina hidroxilado de
fórmula:
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12, en el que el compuesto derivado de piperidina hidroxilado tiene
la fórmula:
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12, en el que el compuesto derivado de piperidina hidroxilado tiene
la fórmula:
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto derivado de piperidina tiene la
fórmula:
16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto derivado de piperidina tiene la
fórmula:
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicha conversión comprende:
halogenar el regioisómero de fórmula:
para formar un compuesto intermedio primero de
fórmula:
en el que X^{3} es un halógeno o un resto
hidroxi, alcoxi o
ariloxi.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17, en el que dicha halogenación comprende secuencialmente:
desciclar el regioisómero para producir un
derivado de oxobutilo que tiene la fórmula:
y
después
convertir el derivado de oxobutilo en el
compuesto intermedio primero.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17, en el que dicha conversión comprende, además,
hacer reaccionar el primer compuesto intermedio
con un compuesto de piperidina de fórmula:
para formar el compuesto derivado de piperidina
de
fórmula:
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17, en el que dicha conversión comprende, además,
esterificar el primer compuesto intermedio en su
éster, que tiene la fórmula:
y
hacer reaccionar el éster con un compuesto de
piperidina de fórmula:
para formar el compuesto derivado de piperidina
de
fórmula:
21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
20, que comprende, además,
hidrolizar el compuesto derivado de piperidina de
fórmula:
a un compuesto derivado de piperidina de
fórmula:
22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17, en el que n es 1 y en el que dicha conversión comprende,
además,
hacer reaccionar el primer compuesto intermedio
con 4-hidroxipiperidina para producir una
hidroxipiperidina N-sustituida que tiene la
fórmula:
y
hacer reaccionar la hidroxipiperidina
N-sustituida con un diarilhalometano que tiene la
fórmula:
en el que X^{4} es un halógeno para formar el
derivado de compuesto de piperidina de
fórmula:
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicha conversión comprende:
desciclar el regioisómero de fórmula:
para formar un derivado de oxobutilo de
fórmula:
en el que X^{3} es un halógeno o un resto
hidroxi, alcoxi o
ariloxi.
24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
23, en el que dicha conversión comprende, además,
hacer reaccionar el derivado de oxobutilo con un
compuesto de piperidina de fórmula:
para formar el precursor derivado de piperidina
de
fórmula:
25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
24, que comprende, además,
convertir el precursor de derivado de piperidina
en el compuesto derivado de piperidina de fórmula:
26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
24, que comprende, además,
reducir el precursor de derivado de piperidina en
condiciones efectivas para formar un precursor de derivado de
piperidina hidroxilado de fórmula:
27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
26, que comprende, además,
convertir el precursor derivado de piperidina
hidroxilado en un compuesto derivado de piperidina hidroxilado de
fórmula:
28. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
23, en el que n es 1 y en el que dicha conversión comprende,
además,
hacer reaccionar el derivado de oxobutilo con
4-hidroxipiperidina para producir una
hidroxipiperidina N-sustituida que tiene la fórmula:
y
hacer reaccionar la hidroxipiperidina
N-sustituida con un diarilhalometano que tiene la
fórmula:
en la que X^{4} es un
halógeno
para formar el precursor de derivado de
piperidina de fórmula:
29. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
28, que comprende, además,
convertir el precursor de derivado de piperidina
en el compuesto derivado de piperidina de fórmula:
30. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
28, que comprende, además,
reducir el precursor de derivado de piperidina
para formar un precursor de derivado de piperidina hidroxilado de
fórmula:
31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
30, que comprende, además,
convertir el precursor de derivado de piperidina
hidroxilado en un compuesto derivado de piperidina hidroxilado de
fórmula:
32. Un regioisómero que tiene la fórmula:
en el
que
Z es -CG^{1}G^{2}G^{3},
o
m es un número entero de 1 a
6;
Q e Y son iguales o diferentes y se seleccionan
del grupo constituido por O, S y NR^{5};
G^{1}, G^{2} y G^{3} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo constituido por OR^{8},
SR^{8} y NR^{8}R^{9};
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se
seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, un resto alquilo y
un resto arilo, OR^{8}, SR^{8} y NR^{8}R^{9};
R^{5}, R^{8} y R^{9} son iguales o
diferentes y se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, un
resto alquilo y un resto arilo; y
A es los sustituyentes de su anillo, cada uno de
los cuales puede ser diferente o el mismo y se seleccionan del grupo
constituido por hidrógeno, halógenos, alquilo, hidroxi y alcoxi.
33. Un regioisómero de acuerdo con la
reivindicación 32, en el que Z es
R^{6} y R^{7} son cada uno metilo y R^{12}
y R^{13} son cada uno hidrógeno.
34. Un proceso para preparar un regioisómero de
fórmula:
comprendiendo dicho
proceso:
hacer reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
que tiene la fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
35. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
34, que comprende, además,
hacer reaccionar un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
con un agente de
metilación.
36. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
35, en el que Z tiene la fórmula:
y que comprende,
además,
hacer reaccionar un derivado de ácido bencílico
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
con un derivado de aminoalquilo que tiene la
fórmula:
H_{2}N-(CR^{6}R^{7})_{m}-Q-H
para producir el derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no
sustituido.
37. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
34, en el que Z tiene la fórmula
y que comprende,
además,
hacer reaccionar un derivado de ácido bencílico
\alpha,\alpha-disustituido que tiene la
fórmula:
con un derivado de aminoalquilo que tiene la
fórmula:
H_{2}N-(CR^{6}R^{7})_{m}-Q-H
para producir el derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido.
38. Un proceso para preparar un regioisómero de
fórmula:
comprendiendo dicho
proceso:
hacer reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
que tiene la fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
39. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
38 que comprende, además,
hacer reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tiene la fórmula:
con un agente de metilación para producir el
derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-disustituido)-toluico.
40. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
39, en el que Z tiene la fórmula:
y que comprende,
además,
hacer reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha-carboxi-\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tiene la fórmula:
con un derivado de aminoalquilo que tiene la
fórmula:
H_{2}N-(CR^{6}R^{7})_{m}-Q-H
41. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
40, en el que Z tiene la fórmula:
comprendiendo dicho proceso
además:
hacer reaccionar un derivado de ácido
4-(\alpha-carboxi-\alpha,\alpha-disustituido)-toluico
que tiene la fórmula:
con un derivado de aminoalquilo que tiene la
fórmula:
H_{2}N-(CR^{6}R^{7})_{m}-Q-H
42. Un proceso para preparar un regioisómero de
fórmula:
comprendiendo dicho
proceso:
proporcionar un precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
en el que dicho suministro se selecciona del
grupo constituido
por:
a) acilar un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
y
b) acilar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tiene la fórmula
con un compuesto que tiene la
fórmula
43. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
42, en el que dicho suministro del precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido
comprende:
acilar un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-di-no sustituido
que tiene la fórmula:
con un compuesto que tiene la
fórmula:
para producir el precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no
sustituido.
44. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
42, en el que dicho suministro del precursor de regioisómero
\alpha,\alpha-di-no sustituido
comprende:
acilar un derivado de ácido
4-(\alpha,\alpha-di-no
sustituido)-toluico que tiene la fórmula
con un compuesto que tiene la
fórmula
45. Un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido que tiene la
fórmula:
46. Un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido de acuerdo con la
reivindicación 45,
en el que Z es
R^{6} y R^{7} son cada uno metilo, R^{12} y
R^{13} son cada uno hidrógeno y X^{1} es bromo.
47. Un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido que tiene la
fórmula:
48. Un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido de acuerdo con la
reivindicación 47, en el que Z es
R^{6} y R^{7} son cada uno metilo, R^{12} y
R^{13} son cada uno hidrógeno y X^{1} es bromo.
49. Un derivado de metilbenceno
\alpha,\alpha-disustituido de acuerdo con la
reivindicación 48,
en el que Z es
R^{6} y R^{7} son cada uno metilo, R^{12} y
R^{13} son cada uno hidrógeno y X^{3} es un halógeno.
50. Un precursor de derivado de piperidina que
tiene las fórmulas:
51. Un precursor derivado de piperidina de
acuerdo con la reivindicación 50, en el que Z es
R^{6} y R^{7} son cada uno metilo y R^{12}
y R^{13} son cada uno hidrógeno.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US576068 | 1984-01-30 | ||
| US08/576,068 US6153754A (en) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | Process for production of piperidine derivatives |
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|---|---|
| ES2206618T3 true ES2206618T3 (es) | 2004-05-16 |
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