FI109691B - Menetelmä piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä regioisomeeri - Google Patents

Menetelmä piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä regioisomeeri Download PDF

Info

Publication number
FI109691B
FI109691B FI956270A FI956270A FI109691B FI 109691 B FI109691 B FI 109691B FI 956270 A FI956270 A FI 956270A FI 956270 A FI956270 A FI 956270A FI 109691 B FI109691 B FI 109691B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
substantially pure
mixture
compound
process according
Prior art date
Application number
FI956270A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI956270A (fi
FI956270A0 (fi
Inventor
Ambra Thomas E D
Original Assignee
Albany Molecular Res Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22176189&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI109691(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Albany Molecular Res Inc filed Critical Albany Molecular Res Inc
Publication of FI956270A publication Critical patent/FI956270A/fi
Publication of FI956270A0 publication Critical patent/FI956270A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109691B publication Critical patent/FI109691B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

109691
Menetelmä piperi di ini johdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä regioisomeeri 5 Keksintö liittyy menetelmään piperidiinijohdannaisten valmis tamiseksi .
Keksinnön tausta
Terfenadiini, 1-(p-tert-butyylifenyyli)-4-[4'-(a-hydroksidi-10 fenyylimetyyli)-1'-piperidinyyli]-butanoli, on antihistamii ni, jolla ei ole rauhoittavia vaikutuksia. Sen on raportoitu olevan spesifinen H2-reseptoriantagonisti, jolla sekä in vitro -olosuhteissa että in vivo -olosuhteissa ei myöskään esiinny mitään antikolinergisiä, antiserotoninergisiä eikä anti-15 adrenergisiä vaikutuksia. Tätä kysymystä on käsitelty jul kaisuissa McTavish, D., Goa, K.L., Ferrill, M., Drugs 39 (1990) 552; Kingsolving, C.R., Monroe, N.L., Carr, A.A.,
Pharmacologist 15 (1973) 2 - 21; Woodward, J.K., Munro, N.L., Arzneim-Forsch 32 (1982) 1154; Mann, K.V., Tietze, K.J., 20 Clin. Pharm. 6 (1989) 331. Terfenadiinianalogien rakenteen ja • ♦ · ·, : aktiivisuuden välisiä suhteita on tutkittu suurin tutkimus- panostuksin, mitä heijastaa tätä yhdistettä ja sitä muistut- • tavia rakenteita kuvaavien US-patenttijulkaisujen suuri . .·. määrä, jotka julkaisut ovat: : [25
Zivkovic’:n US-patenttijulkaisu nro 3 687 956 • * · * Carr, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 3 806 526 Carr, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 3 829 433 '· “ Carr, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 3 862 173 ...:30 Carr, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 3 878 217
Duncan, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 3 922 276 ,*··. Carr, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 3 931 197 • Carr, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 3 941 795
Carr, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 3 946 022 35 Duncan, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 3 956 296
Carr, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 3 965 257 Fawcett, et al.’:n US-patenttijulkaisu nro 4 742 175.
2 109691
Terfenadiini on yhdistetty mahdollisesti fataaleihin epä-normaaleihin sydämen rytmihäiriöihin joillakin potilailla, joilla esiintyy maksasairautta tai jotka myös käyttävät ketokonatsoli-sienilääkettä tai erytromysiiniantibioottia.
5 Terfenadiinin alkureitin aineenvaihdunnan on eläimillä ja ihmisillä suoritetuissa metaboliatutkimuksissa osoitettu olevan voimakasta, minkä johdosta veriplasmasta on helposti määritettävissä tärkeimmän metaboliitin, 4-[4-[4-(hydroksi-difenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-(a,a-10 dimetyylifenyylietikkahapon, josta käytetään myös nimitystä terfenadiinin karboksyylihappometaboliitti, suuria konsent-raatioita. Terfenadiinin karboksyylihappometaboliitiliä on eläinmalleissa myös antihistamiiniaktiivisuutta eikä sillä mahdollisesti ole terfenadiinilla havaittuja sydämeen koh-15 distuvia sivuvaikutuksia.
Terfenadiinin karboksyylihappometaboliittiin liittyviä pipe-ridiinijohdannaisia on kuvattu seuraavissa US-patentti-julkaisuissa: 20
Carr, et. ai.’.-n US-patenttijulkaisu nro 4 254 129, Carr, et. al.’:n US-patenttijulkaisu 4 254 130, Carr, et. al.’:n US-patenttijulkaisu nro 4 285 957, Carr, et. al.’:n US-'**. patenttijulkaisu nro 4 285 958.
) I · :·. 25 . Näissä patenttijulkaisuissa valmistetaan 4-[4-[4-(hydroksi- difenyylimetyyli) -1-piperidinyyli] -1-hydroksibutyyli] -a, a- /·;" dimetyylibentseenietikkahappoa ja tätä muistuttavia yhdis- : teitä alkyloimalla substituoitua piperidiinijohdannaista, v * 30 jolla on kaava: O"
H
3 109691 ω-halogeenialkyylillä substituoidulla fenyyliketonilla, jolla on kaava: it 9h3 5 ''alogeeni (CH,)„-e—
Z CHS
jossa substituointia koskevat merkinnät halogeeni, R1; R2, n, z ja R6 on kuvattu US-patenttijulkaisun nro 4 254 130 sarakkeessa 6.
10
On lisäksi kuvattu, että ω-halogeenialkyylillä substituoitua fenyyliketöniä, jossa Z on vety, valmistetaan saattamalla asianmukainen a,a-dimetyylifenyylietikkahapon suora- tai haaraketjuinen (alempi alkyyli) Cj.6-esteri reagoimaan yhdis-15 teen kanssa, jolla on kaava:
O
halogeeni — mu \ __ li ' ) nT "C halogeeni yleisissä Friedel-Crafts-asylointiolosuhteissa, jossa kaa-;·. 20 vassa olevat halogeeni ja m on kuvattu US-patenttijulkaisun nro 4 254 129 sarakkeessa 11. Reaktio suoritetaan hiilidi- sulfidissä, jota käytetään edullisena liuottimena.
Tässä keksinnössä on tehty se havainto, että valmistamalla ’·' 25 etyyli-4-(4-kloori-l-oksobutyyli)-a,a-dimetyylifenyyli- asetaattia 4-klooributyryylikloridin, aluminiumkloridin ja · etyyli-α,Qf-dimetyylifenyyliasetaatin välisellä reaktiolla • ' hiilidisulfidissä US-patenttijulkaisujen nro 4 254 130 ja .·, : 4 285 958 esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saadaan sellais- ’ ! 30 ten monosubstituoitujen aromaattisten regioisomeerien seos, jota ei voida erottaa komponenteikseen ja joilla isomeereil- '·· lä on kaava: 4 109691 Γ* P L, jossa klooributyryylisubstituentti kiinnittyy mihin tahansa sellaisesta kolmesta aromaattisesta hiilestä, jotka ovat 5 meta- tai para-asemassa dimetyyliasetaattisubstituenttiin nähden. Nämä regioisomeerit eivät ole erotettavissa ohut-kerroskromatografisillä eivätkä kolonnikromatografisillä vakiomenetelmillä, eikä matalan kentän ydinmagneettisella protoniresonanssispektroskopialla saada sellaisia lopullisia 10 tuloksia, joilla tämän seoksen muodossa oleva reaktiotuote kyettäisiin tunnistamaan. Saatettaessa edellä olevan kaavan mukaisten monosubstituoitujen aromaattisten regioisomeerien seos reagoimaan piperidiinin kanssa, jolla on kaava: 09 X-.'
CT
N
15 H
saadaan toinen aromaattisten regioisomeerien seos, joilla ; ·.. isomeereillä on kaava: B, 20 rY!
Un 1 T II r^i~c°°C;Hi (CH,,-C—lHj mistä saadaan regioisomeerien monosubstituoitu meta- ja \ . para-muotojen seos.
5 109691 Tällä alalla on tunnettua, että bentseenirenkaan mono-alkyylisubstituentti ohjaa substituentteja orto- ja para-asemiin elektrofiilisissä aromaattisissa substituutio-reaktioissa, kuten Friedel-Crafts-reaktiossa. Siten on odo-5 tettavissa, että a-klooributyryylikloridin Friedel-Craf ts- reaktiossa etyyli-a,α-dimetyylifenyyliasetaatin kanssa saataisiin pääasiassa para-asemasta substituoitua tuotetta, jolla on kaava: O CH, 10 01 - (CHj),- C -a »-C -COOEt CHj koska dimetyylialkyylisubstituentilla on elektroneja luovuttava, para-asemaan ohjaava luonne ja koska tähän yhdistyy orto-asemissa tapahtuvaan reaktioon liittyvä eteerinen esto-15 vaikutus.
Käytännössä vaikuttaa etyyli-a,a-dimetyylifenyyliasetaatin karboksyyliesterin induktiivinen elektroneja puoleensa vetävä vaikutus vastakkaisesti alkyylin elektroneja luovuttavaan 20 vaikutukseen nähden, minkä tuloksena aromaattiseen substi- I·* tuutioreaktioon ei kohdistu mitään merkittävää suuntaavaa : ’·· vaikutusta. Kuvatun reaktion kyseessä ollessa on tuloksena tilastollinen meta- ja pararegioisomeerien seos, jossa val- : litsevina ovat kaksi meta-asemaa.
> * » I f: 25
Edellä oleva toinen regioisomeerien seos voidaan muuntaa kolmanneksi regioisomeerien seokseksi, joilla isomeereillä : ·_ on kaava: * t * 6 109691 0"' ’-N'-' OH | ,L,„-L-0rit -
Vaikka toinen regioisomeerien seos ja kolmas regioisomeerien seos voidaan analysoida HPLC-kokeiden avulla, ei käytännössä 5 ole saatu erotettua gramman luokkaa olevia määriä olennai sesti puhtaita regioisomeerejä. Kunkin seoksen (mukaan lukien ensimmäisen seoksen) odotetaan sisältävän 33 % para-isomeeriä ja 67 % meta-isomeeriä. Koska nämä komponentit eivät ole erotettavissa, ei ole ollut mahdollista saada 10 käyttöön olennaisen puhtaassa muodossa mitään kunkin näiden seosten regioisomeereistä.
Keksinnön yhteenveto
Keksintö liittyy huomattavan puhtaisiin piperidiini-15 johdannaisyhdisteisiin tai näiden yhdisteiden suoloihin, joilla on kaavat: '·: et - 6" fj A CH, (CH,),-C—-c-R* OH, » < · 7 109691
B
C?
0H A CH
Ϊ i /?&Γ (CH«l3—CH—(Q)—C—R, CH, jossa 5 Ri on vety tai hydroksi; R2 on vety; tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joihin Ri ja R2 ovat liittyneet; 10 R3 on -COOH tai -COOR4; » » ·
Rt on 1 - β-hiiliatominen alkyyli; A on vety, B ja D ovat renkaidensa substituentteja, jotka ; t·, 15 kukin voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ne ovat vety, jokin halogeeni, alkyyli, hydroksi tai alkoksi.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisissa koostu- • · ’ h' muksissa, erityisesti antihistamiineina, antiallergisina 20 aineina ja bronkodilataattoreina.
* « ·
Piperidiinijohdannaisyhdiste valmistetaan menetelmällä, jossa aluksi hankitaan käyttöön olennaisen puhdas regioisomeeri, : : jolla on kaava: ,' 25 β 109691 <\ CH3 Tämä olennaisen puhdas regioisomeeri muutetaan ketoryhmän sisältäväksi piperidiinijohdannaiseksi käyttäen piperidiini-5 yhdistettä, jolla on kaava: &
H
Keksinnössä on kuvattu useita synteettisiä reaktioteitä 10 olennaisen puhtaan regioisomeerin valmistamiseksi ja sen saattamiseksi reagoimaan ketoryhmän sisältävän piperidiini-yhdisteen kanssa. Ketoryhmän sisältävä piperidiinijohdannainen voidaan muuntaa edellä olevaksi hydroksyyliryhmän sisältäväksi piperidiinijohdannaiseksi käyttämällä pelkistystä. 15 Vaikkakin tämän keksinnön avulla voidaan tuottaa suuri määrä useita erilaisia piperidiinijohdannaisia, se on erityisen käyttökelpoinen sellaisten hydroksyloituj en piperidiini- ; '* johdannaisten valmistamiseen, joilla on kaava: • c « t
I QP
^0^—OH
! ;'· 20 O
: (ch2>3 j5--^—j1—C00H
h ch3 I » ' ·
» , I
9 10969 Ί
Vaihtoehtoisesti voidaan tämän keksinnön mukaista menetelmää käyttää ketoryhmän sisältävän piperidiinin aikaansaamiseksi, jolla on kaava:
^'C—-OH
0 Ϊ (j ?"3
(CHa ) a C -C COOH
CHa
Keksinnön yksityiskohtainen selitys
Keksintö liittyy olennaisen puhtaisiin piperidiini-johdannaisyhdisteisiin tai näiden suoloihin, joilla yhdis-10 teillä on kaavat:
B
<kg 5 6”· ;.n V ur ,Γ: (CH,),—c—p-n» ' CKj ' » »
I » I
t l t i f
> ‘ I
< » I
* f * * 1 i 1 t I t t * t! I » 10 109691
CT
V ur (CHa),-CH—-j>-R® CH3 jossa 5 Ri on vety tai hydroksi; R2 on vety; tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joihin Ri ja R2 ovat liittyneet; 10 R3 on -COOH tai -COOR4; * » · R4 on 1 - 6-hiiliatominen alkyyli; * · A on vety, B, ja D ovat renkaidensa substituentteja, jotka 15 kukin voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ne ovat vety, \\V jokin halogeeni, alkyyli, hydroksi tai alkoksi.
Nämä huomattavan puhtaat piperidiinijohdannaisyhdisteet voi- » · vat olla 4-difenyylimetyylipiperidiinijohdannaisten muodossa, 20 joilla on kaavat:
* I
n 109691 ^ CH ' N =»3
I II I
(CHj) 3 C —<^)—c-Bj A CH3 ✓V/ B yv>D ' CH ' OH CH3 (CHj ) 3 -CH ((^ C-R3 ch3 5 jossa A, B, D ja R3 ovat edellä olevan määritelmän mukaiset.
.f Huomattavan puhtaita piperidiinijohdannaisyhdisteitä ovat 4- : ’·· (hydroksidifenyylimetyyli)piperidiinijohdannaiset, joilla on • · • ' · · kaavat: i » * * I » I I t · • tl
1*1 I · I I I
» · · 12 109691 N C 2__oh O CH,
I III
(CH2)3 -c -\L·)/-C -R3 A ch3
OH
OH CH,
I I
(CHj), -CH --C-R, A ch3 5 jossa A, B, D ja R3 ovat edellä olevan määritelmän mukaiset.
. ; Vielä yksi käyttökelpoinen piperidiinijohdannaisyhdisteiden ryhmä ovat 4-difenyylimetyylenipiperidiini johdannaiset, /· I joilla on kaavat: i : : I t · 13 109691 δ >Γ Ο * ch3
ϊ II
(CHa)a-c —\^J/—| R3 ch3
\ y OH A
f 1 A r ch3 5 jossa A, B, D ja R3 ovat edellä olevan määritelmän mukaiset. Esimerkkejä ryhmästä R4 ovat suora- tai haaraket juiset j’.jt alkyyliryhmät, joita ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, ·.: isopropyyli-, n-butyyli-, sek-butyyli-, tert-butyyli-, ,·. 10 n-pentyyli-, neopentyyli- ja n-heksyyliryhmät.
i : :
Kuvaavia esimerkkejä tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä t : : ovat: ; 15 4- [4- [4- (hydroksidifenyylimetyyli) -1-piperidinyyli] -1- · hydroksibutyyli] -a,a-dimetyylibentseenietikkahappo; » ♦ » ' 4- [4- [4- (dif enyyl imetyyl i) -1-piperidinyyli] -1-hydroksi- butyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkahappo; 14 109691 4-[4-[4-(difenyylimetyleeni)-1-piperidinyyli]-l-hydroksi-butyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkahappo; 4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-l-5 hydroksibutyyli]-a,a-dimetyyli-3-hydroksibentseenietikka- happo; 4-[4-[4—(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyyli-2-hydroksibentseenietikka-10 happo; 4-[4-[4-(difenyylimetyleeni)-1-piperidinyyli]-1-hydroksi-butyyli]-a,a-dimetyyli-3-hydroksibentseenietikkahappo; 15 5-[4-[4-(difenyylimetyleeni)-1-piperidinyyli]-1-hydroksi- butyyli]-a,a-dimetyylibentseenietikkahappo; etyyli-4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli) -1-piperidinyy1i]- 1-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseeniasetaatti; 20 n-pentyyli-4-[4-[4-(difenyylimetyyli)-l-piperidinyyli]-l-hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseeniasetaatti; etyyli-4-[4-[4- (difenyylimetyleeni)-1-piperidinyyli]-1-2 5 hydroksibutyyli]-a,a-dimetyylibentseeniasetaatti; I · 15 109691 n-heksyyli-4-[4-[4-(difenyylimetyleeni)-1-piperidinyyli]-l-hydroksibutyyli] -a, α-dimetyyli- (3-hydroksibentseeni)asetaat-ti; 5 etyyli-5-[4- [4- (difenyylimetyleeni)-1-piperidinyyli]-l- hydroksibutyyli] -a, a-dimetyylibentseeniasetaatti ; a, a-difenyyli-1-(4-(4-tert-butyyli-2-hydroksi)fenyyli)-4-hydroks ibutyy1i-4-piperidiinimetanoii; 10 a, a-difenyyli-1-(4-(4-tert-butyyli-3-hydroksi)fenyyli)-4-hydroks ibutyyli-4-piperidi inimetanoii; a, α-difenyyli-1-(3-(4-tert-butyyli-2-hydroksi)fenyyli)-3-15 hydroksipropyyli-4-piperidiinimetanoli; a,α-difenyyli-1-(5-(4-tert-butyyli-2-asetyylioksi)fenyyli)-5 -hydroks ipentyyli-4-piperidiinimetanoii; 20 a, a-dif enyyli-1- (4- (4-hydroksi-tert-butyyli-2-hydroksi) - fenyyli)-4-hydroksibutyyli-4-piperidiinimetanoli; a, α-dif enyyli-1- (4- (4-hydroksi-tert-butyyli-3-hydroksi) -fenyyli) -4-hydroksibutyyli-4-piperidiinimetanoli; 25 a, α-dif enyyli-1- (3- (4-hydroksi-tert-butyyli-2-hydroksi) -fenyyli)-3-hydroksibutyyli-4-piperidiinimetanoli;
» I
• 1 ,a,a-difenyyli-1-(4-(4-hydroksi-tert-butyyli)fenyyli)-4-30 hydroksibutyyli-4-piperidiinimetanoli; » 1 » 1 i I : * 1- (4-tert-butyyli-2-hydroksifenyyli) -4- (4-difenyylimetyleeni) -1-(piperidinyyli)butanoli; > # > * · 1 · :.j : 35 1-(4-tert-butyyli-3-hydroksifenyyli) -4-(4-difenyylimety- : leeni) -1- (piperidinyyli)butanoli; I · 16 109691 1- (4-tert-butyyli-3-hydroksifenyyli) -2- (4-difenyylimety-leeni)-1-(piperidinyyli)butanoli; 1- (4-tert-butyyli-2-butyryylioksifenyyli) -6- (4- (difenyyli-5 metyyli)-1-piperidinyyli)heksanoli; l-(4-hydroksi-tert-butyyli-2-hydroksifenyyli)-4-(4-(di-fenyylimetyleeni)-1-(piperidinyyli)butanoli; 10 1-(4-hydroksi-tert-butyyli-3-hydroksifenyyli)-4-(4-(difenyy limetyleeni)-1-(piperidinyyli)butanoli; l- (4-hydroksi-tert-butyylifenyyli) 4- (4- (difenyylimetyleeni) - 1-(piperidinyyli)butanoli; 15
Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joilla on kaavat:
^C—-OH
j>H ?Ha
iCHi )a C C-COOH
H ch3 Q β h: » ^ ,·’ ; ch3 1 | I 1 » · 17 109691
Piperidiiniyhdisteen molemmat difenyyliryhmät voivat mahdollisesti olla substituoituja alkyylillä (esimerkiksi metyylillä) metyleenin suhteen para-asemassa.
5 Tämä keksintö sisältää myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka ovat edellä olevien yhdisteiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen additiosuolojen muodossa. Sopivia epäorgaanisia happoja ovat esimerkiksi suola-, hydrobromi-, rikki- ja fosforihapot. Sopivia orgaa-10 nisiä happoja ovat karboksyylihapot, kuten etikka-, pro-pioni-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, syklaami-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, dihydroksimaleiini-, bentsoe-, fenyylietikka-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, kaneli-, sali-15 syyli-, 4-aminosalisyyli-, 2-fenoksibentsoe-, 2-asetoksi- bentsoe- ja mantelihappo. Sopivia happoja ovat myös sulfoni-hapot, kuten metaanisulfoni-, etaanisulfoni- ja p-hydroksi-etaanisulfonihappo. Edellä mainittujen yhdisteiden epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa muodostamia ei-20 toksisia suoloja ovat esimerkiksi alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin ja litiumin, maa-alkalimetallien, esimerkiksi kalsiumin ja magnesiumin, ryhmään IIIA kuluvien kevytmetallien, esimerkiksi, aluminiumin, orgaanisten amiinien, kuten primaaristen, sekundaaristen tai tertiääristen 25 amiinien, esimerkiksi sykloheksyyliamiinin, etyyliamiinin, : pyridiinin, metyyliaminoetanolin ja piperatsiinin, suolat, j'·,. Näitä suoloja valmistetaan tavanomaisin keinoin esimerkiksi ; käsittelemällä asiaankuuluvalla hapolla tai emäksellä , , , piperidiinijohdannaisyhdisteitä, joilla on kaavat: 3 0 t
t , | I
I * * » * » « * i * » M' * t * i * t * »
B
18 109691 6" ^»r fj f PH3
1 II
(CH2 } 3-c--c-R* ch3
B
0"' VN-^ ?H * ?H3
1 I _/^\_J
(CHt)— CH—{^— j* R> ch3 5 jossa R1# R2 ja R3 ovat edellä olevan määritelmän mukaiset.
' Tämän keksinnön mukaisia piperidiinijohdannaisyhdisteitä voidaan käyttää biologisesti aktiivisina komponentteina ; 10 farmaseuttisissa koostumuksissa. Tämän keksinnön mukaiset ’ yhdisteet ovat käyttökelpoisia antihistamiineina, anti- ,allergisina aineina ja bronkodilataattoreina. Niitä voidaan > f * antaa yksinään tai yhdistettynä sopiviin farmaseuttisiin ! * * ‘ kantaja-aineisiin ja ne voivat olla kiinteässä tai neste- 15 mäisessä muodossa, kuten tabletteina, kapseleina tai jauhei- ; na, liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
I 1 • · ,; Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraali-
s » I
sesti, parenteraalisesti, esimerkiksi ihonalaisesti, suonen- ♦ ► « > i 1β 109691 sisäisesti, lihaksensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti, tiputtamalla intranasaalisesti tai levittämällä niitä limakalvoille, kuten nenän, kurkun ja keuhkoputkien limakalvoille. Yhdisteitä voidaan levittää limakalvoille tällä 5 tavoin käyttäen aerosolisumutetta, joka sisältää tämän kek sinnön mukaisen yhdisteen pieniä partikkeleita sumutteen tai kuivan jauheen muodossa.
Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen annettavaksi tarkoitettu 10 määrä vaihtelee potilaan ja antotavan mukaan ja tämä voi olla mikä tahansa tehokas määrä. Annettavan yhdisteen määrä voi vaihdella laajalla alueella sellaisen kerta-annoksena annettavan annoksen aikaansaamiseksi, jossa kyseisen yhdisteen määrä halutun vaikutuksen saavuttamiseksi on 0,01 - 20 15 milligrammaa potilaan ruumiinpainokiloa kohti päivässä.
Esimerkiksi halutut antihistamiiniset, antiallergiset ja bronkodilataattoriset vaikutukset voidaan saada aikaan ottamalla 1-4 kertaa päivässä kerta-annoksen sisältävää lääke-muotoa, jollainen on tabletti, joka sisältää 1 - 50 mg tämän 20 keksinnön mukaista yhdistettä.
Kiinteät lääkemuodot voivat olla mitä tahansa tavanomaista tyyppiä. Siten kiinteä lääkemuoto voi olla kapseli, kuten tavallinen gelatiinityyppinen kapseli, joka sisältää tämän 25 keksinnön mukaista yhdistettä ja kantaja-ainetta, esimerkik- '! ; si voiteluainetta ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoo- , siä, sakkaroosia tai maissitärkkelystä. Toisessa sovellutus- ! muodossa nämä yhdisteet tabletoidaan tavanomaisten tabletti- » , , , perusaineiden, kuten laktoosin, sakkaroosin tai maissi- , 30 tärkkelyksen, kanssa yhdistettynä sideaineisiin, kuten I ‘ f arabikumiin, maissitärkkelykseen tai gelatiiniin, hajoamista edistäviin aineisiin, kuten maissitärkkelykseen, perunatärkkelykseen tai algiinihappoon, ja voiteluaineisiin, kuten !. ’ steariinihappoon tai magnesiumstearaattiin.
V : 35 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa in- f * jektoitavina lääkemuotoina käyttämällä tämän keksinnön mu- i » » > i ! » < * 20 109691 kaisten yhdisteiden liuosta tai suspensiota, joka on valmistettu fysiologisesti hyväksyttävään laimentimeen yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Tällaisia kantaja-aineita ovat steriilit nesteet, kuten vesi ja öljyt, joihin 5 on mahdollisesti lisätty pinta-aktiivista ainetta ja muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita. Kuvaavia esimerkkejä öljyistä ovat mineraaliöljy, eläinperäinen öljy, kasvisöljy tai synteettiset öljyt, esimerkiksi maapähkinäöljy, soijaöljy tai mineraaliöljy. Tavallisesti edullisia 10 nestemäisiä kantaja-aineita ovat vesi, fysiologinen suola liuos, vesipitoinen glukoosiliuos tai tätä sokeria muistuttava sokeriliuos ja glykolit, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, erityisesti injektioliuoksia varten.
15 Kun tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää aerosoleina, niin ne voidaan liuokseksi tai suspensioksi valmistettuina pakata aerosolipainesäiliöön yhdessä sopivien ponneaineiden, esimerkiksi hiilivetyponneaineiden, kuten propaanin, butaanin tai isobutaanin, kanssa käyttäen tavan-20 omaisia lisäaineita. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa paineistamattomassa muodossa, kuten sumutuslaitetta tai sumutintä käyttäen. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää tasalämpöisten eläinten, lintujen ja nisäkkäiden hoitoon. Esimerkkejä näistä eliöistä 25 ovat ihmiset, kissat, koirat, hevoset, lampaat, lehmät, <·>' siat, karitsat, rotat, hiiret ja marsut.
• ' · Tämän keksinnön mukaisia piperidiinijohdannaisyhdisteitä : :: valmistetaan hankkimalla käyttöön olennaisen puhdas regio- : 30 isomeeri, jolla on kaava: :i Vd-P' ; <] ch3 21 109691 ja muuntamalla sitten tämä huomattavan puhdas regioisomeeri tämän keksinnön mukaisiksi ketoryhmän sisältäviksi pipe-ridiinijohdannaisyhdisteiksi käyttäen piperidiiniyhdistettä, jolla on kaava: σ
H
Tulokseksi saadut ketoryhmän sisältävät piperidiini-johdannaisyhdisteet voidaan muuntaa edellä kuvatuiksi 10 hydroksyyliryhmän sisältäviksi piperidiiniyhdisteiksi pel kistämällä .
On olemassa useita menetelmiä huomattavan puhtaiden regio-isomeerien aikaansaamiseksi.
15
Ensimmäinen menetelmä huomattavan puhtaan reoioisomeerin valmistamiseksi
Yhdessä tämän keksinnön mukaisessa sovellutusmuodossa muodostetaan huomattavan puhdas regioisomeeri asyloimalla aluk-20 si lähtöyhdiste, jolla on kaava: *·· A CHj '·.> |~_coRi : cna : jossa 25 R5 on -0R6, -N(R6)2 ja -SR6, ja : R6 on 1 - 6-hiilinen alkyyli, yhdisteellä, jolla on kaava: 30 „ 109691 22 jossa X on halogeeni, 5 olosuhteissa, joiden vaikutuksesta saadaan muodostumaan ensimmäinen regioisomeerien seos, joilla isomeereillä on kaava:
t P
I ch3 o 10 Nämä olosuhteet sisältävät ne olosuhteet, joita käytetään tavanomaisesti Friedel-Crafts-asylointireaktiossa, jossa katalyyttinä käytetään esimerkiksi AlCl3:a. Reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten hiilidisulfidissä, tetrakloori-15 etaanissa tai nitrobentseenissä, ja edullinen liuotin on hiilidisulfidi. Reaktio suoritetaan ^ - 12 tunnin aikana ja edullisesti 3-5 tunnin aikana 0 - 25 °C:n lämpötilassa.
Ensimmäinen regioisomeerien seos voidaan hydrolysoida olo-20 suhteissa, joiden vaikutuksesta muodostuu toinen regioiso meerien seos, joilla isomeereillä on kaava
C°°H
o C8, 1 25 Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti käyttämällä tällä alalla tunnettuja emäshydrolyysimenetelmiä. Ensimmäistä '·· ·' regioisomeerien seosta voidaan esimerkiksi käsitellä epä- v : orgaanisella emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai : kaiiumhydroksidillä, alemmasta alkoholista muodostuvassa 30 vesipitoisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat vesi pitoiset metanoli-, etanoli-, isopropanoli- tai n-butanoli- 23 109691 liuokset. Hydrolyysi suoritetaan liuottimen palautus -jäähdytyslämpötiloissa M - 12 tunnin ajan.
Tällaisen hydrolyysin jälkeen otetaan toisesta regioiso-5 meerien seoksesta talteen huomattavan puhdas regioisomeeri, jolla on kaava _ A CH, CH, 10 Tällainen talteenotto suoritetaan kiteyttämällä huomattavan puhdas regioisomeerisuola, jolla regioisomeerilla on kaava.· O f fH3 —pcoo- x1 ^ CH, 15 jossa X+ on Lewisin happo Tähän kiteytykseen käytetään tällä alalla tunnettuja jako-kiteytysmenetelmiä. Nämä menetelmät sisältävät tavallisesti sen, että toinen regioisomeerien seos liuotetaan suolaa *··. 20 sisältävään liuottimeen lämpötiloissa, jotka ovat 20 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. Tulokseksi saatu . liuos jäähdytetään tämän jälkeen hitaasti -20 - 25 °C:n lämpötilaan.
» 1 » ’·’ : 25 Sopivia jakokiteytykseen soveltuvia liuottimia ovat V 1 alkoholiliuottimet, kuten metanoli, etanoli, isopropyyli- alkoholi ja n-butanoli; ketoniliuottimet, kuten asetoni tai : :metyylietyyliketoni; esteripitoiset liuottimet, johon kuulu-vat sellaiset liuottimet kuten etyyliasetaatti tai iso-. 30 propyyliasetaatti; eetteriliuottimet, kuten tetrahydro- • ; furaani; asetonitriilija dime tyyli f ormamidi. Edullinen liuotin on etyyliasetaatti.
24 109691
Sopivia suoloja jakokiteytystä varten ovat suolat, joissa X+ on aikaiimetallisuola, kuten natrium- ja kaliumsuolat tai edullisemmin ammoniumsuolat, jotka ovat muotoa NR7R8R9, jossa R7, R8 ja R9 ovat vety tai suora- tai haaraketjuinen 1-6-5 hiiliatominen alkyyli, joka voi olla substituoitu mistä tahansa asemasta fenyylirenkaalla tai substituoidulla fenyylirenkaalla. Ammoniumsuola voi olla myös kinkonidiini, kiniini, kinidiini, kinuklidiini, brusiini, tebaiini, tai kinkoniini. Näistä suolakomplekseista on edullinen kin- 10 konidiini.
Tämän jälkeen huomattavan puhdas regioisomeerisuola eristetään suodattamalla ja se muutetaan huomattavan puhtaaksi regioisomeeriksi, jolla on kaava 15 o fH»
<f^ I
^ CH3 tällä alalla tunnetuilla menetelmillä. Tähän muuntamiseen käytetään tyypillisesti käsittelyä hapolla.
20
Toinen menetelmä huomattavan puhtaan reoioisomeerin valmistamiseksi
Toisessa tämän keksinnön mukaisen menetelmän sovellutus- i muodossa valmistetaan huomattavan puhdasta regioisomeeria 25 asyloimalla lähtöyhdiste, jolla kaava:
: CHS
t jossa R3 on -COOH, -COO-alkyyli, -CON (alkyyli) 2, -COS-alkyy- » * * '· ‘1 30 li, jossa alkyyli ryhmissä on 1 - 6 hiiliatomia, ja nämä ovat 25 109691 suoraketjuisia tai haaroittuneita, yhdisteellä, jolla on kaava: ci—c=o
A
5 jossa Xj on halogeeni, trialkyylitina, trialkyyliboraatti, triflaatti tai jokin bromin tai jodin avulla aikaansaatu organometallinen litium- tai magnesiumreagenssi, ja kaikki alkyyliryhmät ovat 1 - 4-hiiliatomisia ja ne ovat suora- tai 10 haaraketjuisia, olosuhteissa, joiden vaikutuksesta saadaan syntymään huomattavan puhdas regioisomeeri, jolla on kaava: <J CH3 15 Tämä asylointireaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa asiaankuuluvan katalyytin läsnäollessa noin 1 - 120 tunnin ajan ja lämpötiloissa, jotka ovat noin 0 °C:sta liuottimen palautusjäähdyslämpötilaan. Sopivia asylointiin soveltuvia liuottimia ovat hiilivetyliuottimet, kuten bentseeni, to-20 lueeni, ksyleeni tai sykloheksaani,· halogenoidut hiilivedyt, kuten klooribentseeni, dikloorietaani, metyleenikloridi, ··’ kloroformi tai hiilitetrakloridi; hiilidisulfidi; dimetyyli- " formamidi; eetteriliuottimet, kuten tetrahydrofuraani ja i dietyylieetteri; tai dioksaani.
25 j :: A:n ollessa vety voidaan käyttää useita erilaisia katalyyt- t‘‘: tejä. Sopivia katalyyttejä ovat palladiumkatalyytit, kuten palladiumkloridi, palladiumasetaatti, tetrakis(trifenyyli-: fosfiini)palladium(O) , diklooribis(trifenyylifosfiini- t·;·, 30 palladium(II) tai bentsyyliklooribis(trifenyylifosfiini)- palladium(II); tai nikkeli-fosfiinikatalyytit. Asylointi voidaan myös suorittaa seokseen lisätyn litiumkloridin tai trifenyylifosfiinin läsnäollessa. Viimeksi mainittu 26 109691 asylointireaktio on tunnettu tällä alalla organometallisinä ristiinkytkentäreaktioina ja ne suoritetaan yleisten menetelmien avulla, jotka on kuvattu julkaisuissa Milstein, D., et ai., J. Org. Chem. 44 (1979) 1613,- Labadie, J.W., et ai., 5 J. Org. Chem. 48 (1983) 4634,- Sahlberg, C., et ai., Tetra hedron Letters 24 (1983) 5137; Milstein, D., et ai., J. Am. Chem. Soc. 100 (1978) 3636; ja Tamao, K., et ai., Tetra hedron 38 (1982) 3347.
10 Kolmas menetelmä olennaisesti puhtaan reaioisomeerin valmistamiseksi
Vielä yhdessä tämän keksinnön mukaisen menetelmän sovellutusmuodossa valmistetaan huomattavan puhdas regio-isomeeri asyloimalla lähtöyhdistettä, jolla on kaava: 15 A CH3 Φ)~ }—'con‘ CH3 jossa R5 on -0R6, -N(R6)2 ja -SR6, ja 20 R6 on 1 - 6-hiiliatominen alkyyli yhdisteellä, jolla on kaava: » · i e»—c=o ύί ” i >’ * olosuhteissa, joiden vaikutuksesta muodostuu ensimmäinen regioisomeerien seos, joilla regioisomeereillä on kaava 27 109691 A CH, C0R> A CHi Tämä asylointi suoritetaan tyypillisesti Friedel-Crafts-reaktiolla menetellen samoin kuin mitä on esitetty edellä 5 kuvatussa ensimmäisessä menetelmässä huomattavan puhtaiden regioisomeerien valmistamiseksi.
Huomattavan puhdas regioisomeerisuola otetaan talteen jako-kiteyttämällä ja eristämällä ja muuntamalla tuote menetellen 10 samoin kuin mitä edellä on esitetty ensimmäisessä menetelmässä huomattavan puhtaiden regioisomeerien valmistamiseksi .
Kun tämän keksinnön mukainen huomattavan puhdas regioiso-15 meeri valmistetaan yhdellä tai useammalla edellä olevista menetelmistä (tai jollakin muulla menetelmällä), on olemassa useita menetelmiä tämän yhdisteen käyttämiseksi tämän keksinnön mukaisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseen.
20 Ensimmäinen menetelmä huomattavan puhtaan recrioisomeerin muuntamiseksi ketoryhmän sisältäväksi huomattavan puhtaaksi ' ‘; piperidiiniiohdannaiseksi.
Yhden tämän keksinnön kohteen mukaisesti voidaan huomattavan r ♦ * ’ > ; puhdas regioisomeeri halogenoida olosuhteissa, joiden vaiku- 25 tuksesta muodostuu ensimmäinen välituoteyhdiste, jolla on (·1; kaava: ! h;, V ’ I CH, O 3 * » ’ j 30 jossa X on halogeeni.
* 28 1 0 9 6 91
Sopivia halogeeneja ovat kloori, bromi ja jodi. Sopivia olosuhteita tällaisen halogenoitumisen aikaansaamiseksi ovat se, että huomattavan puhdas regioisomeeri saatetaan reagoimaan halogeeninukleofiilin ja Lewisin hapon kanssa. Renkaan 5 avausreaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa mahdollises ti käyttäen katalyyttistä määrää emästä noin 0,5 - 24 tunnin ajan ja lämpötilaa, joka on noin -40°C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. Sopivia halogeeninukleofiilejä ovat: natriumjodidi, natriumbromidi, kaliumjodidi, kalium- 10 bromidi, keesiumjodidi, keesiumbromidi, trimetyylisilyyli- jodidi, mangaanijodidi, keriumjodidi, magnesiumbromidi, magnesiumjodidi, magnesiumkarbonaatti, kalsiumbromidi ja kalsiumjodidi. Sopiva Lewis'in happoja ovat piiyhdisteet, kuten trimetyylisilyylikloridi ja trimetyylisilyylijodidi; 15 aluminiumyhdisteet, kuten aluminiumkloridi, trimetyyli- aluminium, dietyylialuminiumkloridi, etyylialuminiumdi-kloridi ja dietyylialuminiumsyanidi; magnesiumsuolat; ja boorisuolat. Sopivia liuottimia renkaan avaamisreaktiota varten ovat hiilivetyliuottimet, kuten bentseeni, tolueeni, 20 ksyleeni tai sykloheksaani; eetteriliuottimet, kuten eette ri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai dimetoksietaani; tai halogenoidut hiilivedyt, kuten klooribentseeni, metyleeni-kloridi, hiilitetrakloridi, kloroformi tai dikloorietaani.
25 Tällaisen halogenoinnin jälkeen saatetaan ensimmäinen väli- tuoteyhdiste reagoimaan piperidiiniyhdisteen kanssa, jolla '/ on kaava: ) * *
*. B
li CT
N
H
30 29 10969 Ί olosuhteissa, joiden vaikutuksesta muodostuu ketoryhmän sisältävä piperidiinijohdannaisyhdiste, jolla on kaava:
B
6" M * ?H3 (CHZ ) 3-C--c-R* CH, 5 Tämä alkylointireaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa edullisesti emäksen ja mahdollisesti katalyyttisen kalium-jodidimäärän läsnäollessa noin 4 - 120 tunnin ajan lämpötilassa, joka on noin 70 °C:sta liuottimen palautus-10 jäähdytyslämpötilaan. Sopivia liuottimia tätä alkylointi- reaktiota varten ovat alkoholiliuottimet, kuten metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi tai n-butanoli; ketoni- liuottimet, kuten metyyli-isobutyyliketoni; hiilivety- liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; haloge-15 noidut hiilivedyt, kuten klooribentseeni tai metyleeni- kloridi; tai dimetyyliformamidi. Sopivia emäksiä alkylointi- > ·’ reaktiota varten ovat epäorgaaniset emäkset, esimerkiksi : " natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kaliumvety- 1 f Ί karbonaatti, tai voidaan käyttää orgaanisia emäksiä, kuten 20 trialkyyliamiinia, esimerkiksi trietyyliamiinia tai pyri- | diiniä, tai piperidiiniyhdistettä, jota käytetään ylimäärin.
t
Silloin kun R3 on -COO-alkyyli, niin alkylointireaktion jälkeen suoritetaan emäshydrolyysi niiden R3-substituenttien, 25 jotka ovat -COO-alkyyliryhmiä, muuntamiseksi -COOH-ryhmiksi.
• t Tähän emäshydrolyysiin liittyy se, että huomattavan puhdasta
> I
> piperidiinijohdannaista käsitellään epäorgaanisella emäksel lä, kuten natriumhydroksidillä, vesipitoisessa liuottimessa, :« * t 30 109691 joka on alempaa alkoholia, kuten vesipitoista metanolia, etanolia, isopropyylialkoholia tai n-butanolia, palautus-jäähdytyslampötilassa noin ^ - 12 tunnin ajan.
5 Piperidiiniyhdisteitä, joissa kumpikin ryhmistä Rj ja R2 ovat vety tai joissa on hydroksi ja R-> on vety, on kaupallisesti saatavilla tai niitä voidaan valmistaa tällä alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti [esimerkiksi McCarty, F.J., Tilford, C.H., Van Campen, M.G., J. Am. Chem. Soc., 26 10 (1961) 4084] . Piperidiiniyhdisteitä, joissa Rj ja R2 muodos tavat toisen sidoksen Rj:ta ja R2:ta sisältävien hiilien välille, voidaan valmistaa dehydroimalla tällä alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti vastaavaa yhdistettä, jossa Rj on hydroksi.
15
Toinen menetelmä huomattavan puhtaan regioisomeerin muuntamiseksi huomattavan puhtaaksi ketorvhmän sisältäväksi piperidiinii ohdannaiseksi
Vielä yhdessä tämän keksinnön sovellutusmuodossa saatetaan 20 huomattavan puhdas regioisomeeri, jolla on kaava: f—c°°h ^ ch3 ·, : reagoimaan suoraan piperidiiniyhdisteen kanssa, jolla on , ·. 25 kaava: 8 £ G"
N
· H
t * » 31 109691
olosuhteissa, joiden vaikutuksesta muodostuu ketoryhmän sisältävä piperidiinijohdannaisyhdiste, jolla on kaava B
6”' V ur ( ch2 ),—C—^)J—C R1 CH, Tämä alkylointireaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa 5 emäksen ja mahdollisesti Lewis’in hapon, kuten magnesium-, keesium- tai kalsiumsuolojen, tai trimetyylisilyylikloridin läsnäollessa tai katalyyttisen kaliumjodidimäärän läsnäollessa noin 4 - 120 tunnin ajan noin 70 °C:n lämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. Alkylointireaktioon 10 sopivia liuottimia ovat alkoholiliuottimet, kuten metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi tai n-butanoli; ketoni-liuottimet, kuten metyyli-isobutyyliketoni; hiilivety-liuot timet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; ja halo-genoidut hiilivedyt, kuten klooribentseeni tai metyleeni-15 kloridi; tai dimetyyliformamidi. Sopivia alkylointireaktion .. emäksiä ovat epäorgaaniset emäkset, kuten esimerkiksi . natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kaliumvety- karbonaatti, tai voidaan käyttää orgaanisia emäksiä, kuten « > · trialkyyliamiinia, esimerkiksi trietyyliamiinia tai pyri- « 1 !.:: 20 diiniä tai ylimäärin piperidiiniyhdisteen yhdistettä.
Menetelmä huomattavan puhtaassa piperidiinijohdannaisessa : :’: olevan ketoryhmän pelkistämiseksi
Kuten edellä on tarkasteltu, on tämän keksinnön mukainen , 25 menetelmä käyttökelpoinen joko ketoryhmän tai hydroksyyli- ’· ryhmän sisältävien huomattavan puhtaiden piperidiini- johdannaisten valmistamiseksi. Ketoryhmiä sisältävät johdan-naiset voidaan muuntaa samanlaisiksi hydroksyyliryhmiä si 32 109691 sältäviksi yhdisteiksi käyttämällä tällä alalla tunnettuja pelkistysreaktioita.
Pelkistys voidaan suorittaa natriumboorihydridiä tai kalium-5 boorihydridiä käyttäen liuottimissa, jotka ovat alempia alkoholeja, kuten metanolissa, etanolissa, isopropyyli-alkoholissa tai n-butanolissa.
Käytettäessä pelkistiminä litiumaluminiumhydridiä tai di-10 boraania, ovat sopivat liuottimet eettereitä, esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani. Nämä pelkistysreaktiot suoritetaan lämpötiloissa, jotka ovat noin 0 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan ja reaktioaika vaihtelee noin 0,5:sta 8 tuntiin.
15
Voidaan myös käyttää katalyyttistä pelkistystä käyttämällä esimerkiksi Raney-nikkeli-, palladium-, platina- tai rodium-katalyyttejä alemmista alkoholeista muodostuvista liuottimissa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropyylialkoholissa 20 tai n-butanolissa tai etikkahapossa tai niiden vesipitoisis sa seoksissa tai käyttämällä isopropyylialkoholiin valmistettua aluminiumisopropoksidia. Karboksyylihappoja tai este-reitä muodostettaessa on tavallisesti edullista käyttää katalyyttisen pelkistyksen sijaan pelkistystä natriumboori-: 25 hydridillä. Kun lähtömateriaali on esteri, on edullinen pelkistin litiumaluminiumhydridi, kun taas diboraani on . [ edullinen käytettäessä lähtöaineena happoa. 1 ,·, Kun hydroksyyli ryhmiä sisältävät esterit on valmistettu, 30 voidaan karboksyylihapon valmistamiseksi käyttää emäshydro- ' lyysiä. Nämä menetelmät ovat tunnettuja ja niihin liittyy tavallisesti se, että muokattavaa yhdistettä käsitellään : epäorgaanisella emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai ' kaliumhydroksidilla, alemmasta alkoholista muodostuvassa ·/·. 35 vesipitoisessa liuoksessa, kuten vesipitoisessa metanolissa, etanolissa, isopropyylialkoholissa tai n-butanolissa. Emäs- 33 109691 hydrolyysi suoritetaan lähellä liuottimen palautusjäähdytys-lämpötilaa ja sen kesto on noin % tunnista 12 tuntiin.
Esimerkit 5 Esimerkki 1 - Etvvli-3- ia 4-(4-kloori-l-oksobutvvli)-o?, o?- dimetyylifenyyliasetaatin valmistus
Aluminiumkloridia (44 g; 0,33 mol) lisättiin hitaasti annoksittain liuokseen, joka sisälsi juuri tislattua 4-kloori-butyryylikloridia (17 ml; 0,15 mol) 460 ml.-ssa hiilidi-10 sulfidia ja jota pidettiin -10 0 C:ssa typpiatmosfäärissä.
Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen kylmähaude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin uudelleen -10 °C:een ja 15 siihen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi etyy- li-a,α-dimetyylifenyyliasetaattia (26,6 g; 0,14 mol) 70 ml:ssa hiilidisulfidia. Seosta pidettiin sekoittumassa 3 tuntia, minkä jälkeen sitä sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä .
20
Reaktioseos partitioitiin H20:n ja CHCl3:n kesken. Yhdistetyt orgaaniset erät pestiin kylläisellä vesipitoisella NaHC03-liuoksella, kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja kon-.. , sentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:een ja 25 suodatettiin Si02-kerroksen läpi, eluoiden l0-%:isella . EtOAc:lla heksaanissa. Tuotetta sisältävien fraktioiden konsentroinnin jälkeen saatiin aromaattisten regioisomeerien seoksena 39,4 g etyyli-3- ja 4-(4-kloori-1-oksobutyyli) -a, a-: dimetyylifenyyliasetaattia.
v : 30
Esimerkki 2 - 4-(syklooropyyli-okso-metyyli) -a. o?-dimetvvli-•. · : fenyylietikkahapon valmistus
Liuokseen, joka sisälsi 39,4 g esimerkissä l aikaansaatua . etyyli-3- ja 4-(4-kloori-l-oksobutyyli)-a,a-dimetyyli- ' ; 35 fenyyliasetaattia liuotettuna 800 ml:aan CH3OH:a ja 200 ml:aan H20:ta, lisättiin 40 g NaOHtta. Tulokseksi saatua : ’·· seosta palautus jäähdytettiin tunnin ajan. Tämän jälkeen 34 109691 jäähdytetty seos konsentroitiin vakuumissa CH3OH:n poistamiseksi. Konsentraatti laimennettiin H20:lla ja se pestiin kahdella erällä EtOAc:ta. Vesipitoinen kerros tehtiin happa-meksi väkevällä HCl:lla ja se uutettiin kahdella erällä 5 EtOAc:ta. Uutteet kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, mistä saatiin 30,3 g raakatuotet-ta. Raakatuote liuotettiin 600 mitään EtOActta, seokseen lisättiin 38 g kinkonidiinia ja sitä sekoitettiin yön yli. Tulokseksi saadut kiinteät materiaalit suodatettiin ja pes-10 tiin EtOActlla ja kuivattiin imulla kumisuojuksen alla, mistä saatiin 26 grammaa kullanruskeaa kiinteää materiaalia.
Kiinteät aineet partitioitiin EtOActn ja 2 N HCltn kesken. Vesipitoinen kerros uutettiin EtOAc:lla. Yhdistetyt orgaa-15 niset kerrokset kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, mistä saatiin 10,6 g öljyä (33 % etyyli-α,α-dimetyylifenyyliasetaatin perusteella ilmoitettuna) .
20 Esimerkki 3 - 4-(4-~iodi-l-oksobutyyli) -a. a-dimetvylifenvyli- etikkahapon valmistus
Liuosta, joka sisälsi 10,5 g esimerkin 2 mukaisesti valmistettua 4-(syklopropyyli-okso-metyyli)-a,a-dimetyylifenyyli-etikkahappoa 250 ml:ssa CH2Cl2:ta, jäähdytettiin jää-MeOH-25 hauteessa ja seokseen lisättiin sitten nopeasti pipetillä ‘. . 25 g trimetyylisilyylijodidia. Seosta sekoitettiin jää- hauteessa tunnin ajan, se lämmitettiin ympäristön lämpö-' tilaan ja sitä sekoitettiin tunnin ajan. Tämän jälkeen seok- ··* seen lisättiin vesipitoista natriumvetysulfiittiliuosta ja v : 30 sitä sekoitettiin perusteellisesti. Faasit partitioitiin ja vesipitoinen kerros uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaani-: : : set uutteet pestiin kylläisellä vesipitoisella NaCl:llä, kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin . vakuumissa, mistä saatiin 12,6 g (77 %) 4-(4-jodi-l-okso- ‘ ! 35 butyyli)-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoa.
35 1 0 9 6 91
Esimerkki 4 - Metyvli-4-(4-iodi-l-oksobutvyli-a!· a-dimetyvli-fenyyliasetaatin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi 12,6 g esimerkin 3 mukaisesti valmistettua 4-(4-jodi-1-oksobutyyli)-a,a-dimetyylifenyyli- 5 etikkahappoa 100 ml:ssa Et20:ta ja jota pidettiin jäähdytet tynä jäähauteessa, lisättiin 40 ml eetteripitoista CH2N2:ta. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa muutamien minuuttien ajan, jonka jälkeen se jätettiin paikoilleen kahden tunnin ajaksi. Seokseen lisättiin muutama pisara AcOHrta CH2N2-ylimäärän 10 hajottamiseksi, minkä jälkeen seos suodatettiin ja siitä poistettiin haihtuvat yhdisteet, mistä saatiin 12,6 g (96 %) metyyli-4-(4-jodi-l-oksobutyyli)-a,a-dimetyylifenyyli-asetaattia.
15 Esimerkki 5 - Metvyli-4- Γ4- Γ4- (hvdroksidifenwlimetyyli) -1- piperidinyylil -l-oksobutyylil -a.a-dimetvylifenyyliasetaatin valmistus
Liuos, joka sisälsi 12,6 g esimerkin 4 mukaan valmistettua metyyli-4-(4-jodi-1-oksobutyyli)-a,a-dimetyylifenyyli-20 asetaattia 500 ml.-ssa tolueenia yhden litran vetoisessa kolmikaulapullossa, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lisättiin 8,8 g 4-(a,a-difenyyli)piperidiini-metanolia ja 23 g K2C03:a ja seosta palautus jäähdytettiin 7 tunnin ajan. Tämän jälkeen seosta jäähdytettiin 7 tunnin .· 25 ajan. Tämän jälkeen jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin Et20:hon ja sitä käsiteltiin ylimäärällä eetteripitoista HCl:ää. Tämän jälkeen seos konsentroitiin kiinteäksi. Kiinteää materiaalia : käsiteltiin EtOAcrlla ja se koottiin talteen suodattamalla.
’ 30 Tämän jälkeen tuote partitioitiin EtOAc:n ja 2 N Na2C03:n kesken. Orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:n päällä, suoda-ί :: tettiin ja konsentroitiin vakuumissa, mistä saatiin 13,5 g :T: (79 %) metyyli-4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperi- . dinyyli]-1-oksobutyyli]-a,α-dimetyylifenyyliasetaattia.
' 35 36 109691
Esimerkki 6 - Metyyli-4-f4-Γ4-(hydroksidifenvylimetvyli)-1-piperidinyylil-1-hydroksibutvvlil -o?, a-dimetvvlifenyvliaseta atin valmistus 5 Liuosta, joka sisälsi 13,5 g esimerkin 5 mukaan valmistettua metyyli-4- [4- [4- (hydroksidi f enyy lime tyyli) -1-piper idinyyli] - 1-oksobutyyli] -a, a-dimetyylifenyyliasetaattia 250 ml.-ssa CH3OH:a, jäähdytettiin jää-CH3OH-hauteessa ja seokseen lisättiin annoksittain 1,8 g NaBH4:ää. Seos konsentroitiin tunnin 10 kuluttua kiinteäksi materiaaliksi. Jäännös partitioitiin EtOAcm ja kylläisen vesipitoisen NaHC03:n kesken. Vesipitoinen osa uutettiin EtOAcrlla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä vesipitoisella NaClrllä, kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumis-15 sa, mistä saatiin 9,5 g (70 %) metyyli-4-[4-[4-(hydroksi di f enyyl ime tyyli) -1-piperidinyyli] -1-hydroksibutyyli] -a, a dimetyylifenyyliasetaattia vaahtona.
Esimerkki 7 - 4-f4-T4-hvdroksidifenyylimetvvli)-1-piperidi-20 nvylil-1-hydroksibutyylil-a. of-dimetvvlifenyylietikkahapon valmistus
Liuokseen, joka sisälsi 9,5 g esimerkin 6 mukaisesti valmistettua metyyli-4-[4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperi-dinyyli] -1-hydroksibutyyli] -a,α-dimetyylifenyyliasetaattia 25 300 ml:ssa CH3OH:a ja 150 ml.-ssa H20:ta, lisättiin 10 g , . NaOH:ta. Seosta palautusjäähdytettiin 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin. CH3OH poistettiin vakuumissa. Konsentraatti laimennettiin H20:lla ja CHCl3:lla ja pH sää-· : dettiin likimäärin arvoon 5,5 - 6,0. Faasit erotettiin ja V : 30 vesipitoinen faasi uutettiin CHCl3:lla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:n päällä, suodatettiin ja haihtuvat : aineet poistettiin, mistä saatiin 9,0 g raakatuotetta.
• * · ,·. : Raakatuote liuotettiin CH2Cl2:een ja sille suoritettiin 35 kromatograf ia laatuluokkaa 633 olevassa Davisil-Si02: ssa « · eluoiden gradientilla, jonka koostumus muuttui CHCl3:Sta • · 37 109691 10 %:iin CH3OH:ta CHCl3:ssa ja tästä 25 %:iin CH3OH:ta CHC13:ssa. Tuotetta sisältävät fraktiot konsentroitiin, mistä saatiin 5,2 g valkeita kiteitä. Analyyttinen näyte valmistettiin käsittelemällä tuotetta EtOAc:lla, ja tämän sp. oli 5 199 - 203 °C. Laskennallinen tulos yhdisteelle C32H39N04: C, 76,62; H, 7,84; N, 2,79. Havaittu tulos C, 76,24; H, 7,76; N, 2,75.
Esimerkki 8 - Metyvli-4-Γ4-Γ4-bis(4-metyylitenvyli)hydroksi-10 metyyli) - 1-oioeridinwlil -1-oksobutyylil -o', g-dimetvvli- fenyyliasetaatin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi 6,4 g (0,017 mol) esimerkin 4 mukaisesti valmistettua metyyli-4-(4-jodi-l-oksobutyyli) -a, 01-dimetyylifenyyliasetaattia 500 ml:ssa tolueenia yhden litran 15 vetoisessa mekaanisella sekoittajalla varustetussa keitto- pullossa, lisättiin ensin 5,1 g (0,017 mol) 4-(a,a-bis(4-metyylifenyyli)-piperidiinimetanolia ja tämän jälkeen 11,8 g (0,086 mol) kiinteää kaliumkarbonaattia. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Kun seos oli 20 jäähdytetty, se suodatettiin ja tolueeni poistettiin vakuu- missa. Jäännös partitioitiin etyyliasetaatin ja 2 N natrium-vetykarbonaattiliuoksen kesken. Vesipitoinen kerros uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset ,, kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja etyyliasetaatti ; ’ 25 poistettiin vakuumissa, mistä saatiin 6,8 g (73 %) metyyli- : “ 4-[4-[4-(bis (4-metyylifenyyli) hydroks ime tyyli)-1-piperidi- i nyyli]-1-oksobutyyli]-of, a-dimetyylifenyyliasetaattia tah- meana väriltään tummana öljynä.
• : ’: 30 Esimerkki 9 - Metvyli-4-Γ4-Γ4-(bis(4-metyvlifenyyli)- hydroks ime tyyli) -1-piper idinyyl il -1-hydroksibutyylil -of.oi-di-metyvlifenyyliasetaatin valmistus *·] Liuokseen, jota pidettiin -10°C:ssa ja joka sisälsi 6,8 g (0,013 mol) esimerkin 8 mukaisesti valmistettua metyyli-4-35 [4- [4- (bis (4-metyylifenyyli) hydroks ime tyyli)-1-piperidinyy- li]-l-oksobu tyyli] -a, a-dimetyylifenyyliasetaattial50 ml:ssa metanolia 500 ml:n vetoisessa mekaanisella sekoittajalla 38 109691 varustetussa keittopullossa, lisättiin hitaasti 8,6 g (0,023 mol) natriumboorihydridiä ja reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia. Metanoli poistettiin vakuumissa ja jäännös partitioitiin etyyliasetaatin ja vesipitoisen natrium-5 vetykarbonaattiliuoksen kesken. Vesipitoinen kerros uutet tiin etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja etyyliasetaatti poistettiin vakuumissa, mistä saatiin lopputulokseksi 6,9 g väriltään tummaa vaahtoa. Tulokseksi saatu materiaali puhdistettiin 10 kolonnikromatografisesti (laatuluokan 633 Davisil-silika- geeli, joka oli pakattu metyleenikloridiin, materiaali lisättiin kloroformiin ja eluoitiin gradientilla, joka muuttui 2 %:sta metanolia metyleenikloridissa 5 %:iin metanolia metyleenikloridissa), mistä saatiin 5,3 g (77 %) metyyli-4- 15 [4- [4- (bis (4-metyylif enyyli) hydroksimetyyli) -1-piperidi- nyyli]-1-hydroksibutyyli]-(a,a-dimetyylifenyyliasetaattia.
Esimerkki 10 - 4-F4-F4-(bis(4-metyvlifenvvli)hydroksi metyyli) -l-piperidinyyli-l-hydroksibutyvlil -a. a-dime tyyli -20 fenvvlietikkahapon valmistus 350 ml:n suuruiseen erään metanolia yhden litran vetoisessa mekaanisella sekoittajalla varustetussa keittopullossa lisättiin 5,3 g (9,8 mmol) esimerkin 9 mukaisesti valmistettua metyyli-4-[4-[4-(bis(4-metyylifenyyli)hydroksimetyyli)-1-25 piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli] -a, a-dimetyyl if enyyli- ; ’·· asetaattia, 5,1 g (0,13 mol) kiinteää natriumhydroksidia ja 100 ml vettä. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt, metanoli poistettiin va-kuumissa ja siihen lisättiin pisaroittain 6 N suolahappoa, 30 kunnes seos ei enää antanut emäksistä reaktiota (pH = 7) .
Liuos uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja liuoksesta saostui valkea kiteinen kiinteä aine. Kiinteä aine pestiin eetterillä, mistä saatiin * · *, 1/8 g (34 %) 4-[4-[4-(bis (4-metyylifenyyli) hydroksimetyyli) - * * /.: 35 1-piperidinyyli]-1-hydroksibutyyli]-a,α-dimetyylifenyyli- :·*: etikkahappoa dihydraattina, jonka sp. oli 208 - 215 °C.
Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle C34H43NO4 39 1 0 9 6 91 • 2(H20): C, 72,18; H, 8,37; N, 2,47. Havaittu tulos: C, 72,02; H, 8,36; N, 2,41.
Esimerkki 11 - 4-(l-hydroksi-4-iodibutvvli) -o;, g-dimetvvli- 5 fenyvlietikkahapon valmistus
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 3 mukaisesti valmistettua 4-(4 -j odi-1-oksobutyyli)-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoa 3 ml:ssa metanolia, lisättiin 50 mg NaBH4:ää. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, se tehtiin happameksi 2 N HCl:lla ja 10 metanoli poistettiin vakuumissa. Konsentraatti uutettiin EtOAc:lla. Orgaaniset uutteet kuivattiin Na2S04:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin 40 mg 4-(1-hydroksi-4-jodibutyyli)-a,a-dimetyylifenyylietikkahappoa.
15 Esimerkki 12 - 4-Γ4-Γ4-(hydroksidifenyylimetvvli)-1-piperi- dinyvlil -1-oksobutyylil-o;.a-dimetyylifenvvlietikkahapon valmistus
Seosta, joka sisälsi 800 mg esimerkin 3 mukaisesti valmistettua 4- (4-jodi-1-oksobutyyli) -a, a-dimetyylifenyylietikka-20 happoa, 800 mg 4- a,α-difenyyli)piperidiinimetanolia ja 2,4 g K2C03:a 25 ml:ssa tolueenia, sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämmössä. Seos konsentroitiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin EtOAc:lla, se suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin 4- [4- [4- (hydroksidif enyyl ime tyyli) -1-piperidi-25 nyyli]-1-oksobutyyli]-a,α-dimetyylifenyylietikkahappoa.
'· Esimerkki 13 4-Γ4-Γ4-hydroksidifenyylimetyvli)-1-piperidi- nyylil -1-hydroksibutyylil -o;. a-dimetyylif enyvlietikkahapon • i valmistus l : 30 Seosta, joka sisälsi esimerkin 12 mukaisesti valmistettua 4- [4-[4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-piperidinyyli]-1- okso-butyyli] -a, a-dimetyylifenyylietikkahappoa ja 300 mg NaBH4:ää 25 ml: ssa CH30H:a, sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä.
, Tämän jälkeen seos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös parti-
> I
40 109691 roitiin vakuumissa: jäännös liuotettiin EtOAc:hen, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Öljy liuotettiin CH3OH:hon ja konsentroitiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine lietettiin EtOAc:lla, suodatettiin ja huuhdeltiin EtOAc:lla, 5 mistä saatiin 4-[4-[4-hydroksidifenyylimetyyli)-1-piperi- dinyyli]-1-hydroksibutyyli]-a,α-dimetyylifenyylietikka-happoa.
Vaikkakin tätä keksintöä on kuvattu yksityiskohdittain sen 10 kuvaamiseksi, on selvää, että nämä yksityiskohdat on esitetty yksinomaan tässä tarkoituksessa ja tähän keksintöön voidaan alan ammattikokemuksen perusteella tehdä muutoksia sen hengestä ja suojapiiristä poikkeamatta, joka suojapiiri on määritelty seuraavissa patenttivaatimuksissa.
15 > 1 1 1 1 » t - t » 4 1 i · < l > · .1 < * » » f <111 · : »

Claims (20)

10969 Ί
1. Menetelmä sellaisen piperidiinijohdannaisyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava: B 0" CH, 5 jossa Ri on vety tai hydroksi; R2 on vety; tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä toisen sidoksen ... niiden hiiliatomien välille, joihin Ri ja R2 ovat liittyneet; R3 on -COOH tai -COOR4; : "10 R4:ssä on 1 - 6-hiiliatomia; *: A on vety, B ja D ovat renkaidensa substituentteja, jotka .·.· kukin voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ne ovat vety, <j : jokin halogeeni, alkyyli, hydroksi tai alkoksi, tunnettu siitä, että mainittu menetelmä käsittää sen, että: 15 hankitaan käyttöön olennaisen puhdas regioisomeeri, jolla on - ·. : kaava: I WH-- <1 ch3 0a • · ·;··; muunnetaan tämä olennaisen puhdas regioisomeeri piperidiini- johdannaiseksi käyttäen piperidiiniyhdistettä, jolla on 20 kaava: 109691 & H
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu käyttöön hankkiminen käsittää sen, että: asyloidaan lähtöyhdiste, jolla on kaava: A CH3 c—con, CH, 5 3 jossa Rs on -OR6, -N(R6)2 ja -SR6, ja R6 on 1 - 6-hiilinen alkyyli, yhdisteellä, jolla on kaava: • · · c^^cox » · jossa • · j • t *· · X on halogeeni, • · · .· · olosuhteissa, joiden vaikutuksesta saadaan muodostumaan ensimmäinen regioisomeerien seos, joilla isomeereillä on : 15 kaava: • · : /JL\ Γ C0Rs O!; L * * · » hydrolysoidaan ensimmäinen regioisomeerien seos olosuhteissa, joiden vaikutuksesta muodostuu toinen regioisomeerien seos, joilla isomeereillä on kaava: 43 1 0 9 6 91 Lcooh o ch3 ; ja otetaan toisesta regioisomeerien seoksesta talteen huomattavan puhdas regioisomeeri, jolla on kaava _ A CH, F-U ))-c-COOH ^ ch3
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu talteen ottaminen käsittää sen, että: kiteytetään regioisomeerien toisesta seoksesta huomattavan puhdas regioisomeerisuola, jolla on kaava: O t x* ·.*: ^ CH3 * · ' * ♦ •'•‘ίο jossa * · • · ♦ * · 'j*. X+ on Lewis’in happo; eristetään huomattavan puhdas regioisomeerisuola; ja •t . muunnetaan huomattavan puhdas regioisomeerisuola huomattavan • · puhtaaksi regioisomeeriksi, jolla on kaava: I Wh-·· <3 CH3 15 ^ * » « »
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X+ on alkalimetallisuola tai muotoa NR7R.8R9 oleva ammo-niumsuola, jossa R7, Rs ja R9 ovat kukin erikseen vety tai 109691 suora- tai haaraketjuinen 1 - 6-hiiliatominen alkyyli tai alkyyli, joka on substituoitu mistä tahansa asemasta fenyyli-renkaalla tai substituoidulla fenyylirenkaalla.
5. CH’ : *·· jossa substituentit ovat kuten edellä on määritelty, ·/.· ja pelkistetään tämä piperidiinijohdannainen olosuhteissa, : joiden vaikutuksesta muodostuu mainittu hydroksyloitu pipe- • 10 ridiinijohdannainen. » » · · I »»
5 Ri on vety tai hydroksi; R2 on vety; tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joihin Ri ja R2 ovat liittyneet; R3 on -COOH tai -COOR4; R4:ssä on 1 - 6-hiiliatomia; 10. on vety, B, ja D ovat renkaidensa substituentteja, jotka kukin voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ne ovat vety, jokin halo-geeni, alkyyli, hydroksi tai alkoksi, tunnettu siitä, että mainittu menetelmä käsittää sen, että: · ’·:·’ΐ5 hankitaan käyttöön olennaisen puhdas regioisomeeri, jolla on kaava: <1 ch3 : ja .···. saatetaan tämä olennaisen puhdas regioisomeeri reagoimaan piperidiiniyhdisteen kanssa, jolla on kaava: : • * · 48 10969 Ί Q9 σ Η piperidiinijohdannaiseksi, jolla on kaava: 8 tig CT τ ur (CH2 ) 3-c-—C-R*
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että X+ on kinkonidiini.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu asylointi suoritetaan käyttäen Friedel-Crafts-reaktiota käyttämällä katalyyttinä AlCl3:a.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 10 että mainittu käyttöön hankkiminen käsittää sen, että: asyloidaan lähtöyhdiste, jolla on kaava: ch3 yhdisteellä, jolla on kaava: ci—c=o A; A < 1 · * 1 · • :‘;15 jossa » « · » > t · » I · ·' 1 Xi on halogeeni, trialkyylitina, trialkyyliboraatti, triflaat- ti tai jokin substituentti, joka on käyttökelpoinen organo- .**: metallisten yhdisteiden käyttöön perustuvissa kytkentäreak- * 1 1 lt,; tioissa, olosuhteissa, joiden vaikutuksesta saadaan syntymään -V.20 huomattavan puhdas regioisomeeri, jolla on kaava: ί Υώ-τ- ::.i <1
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu käyttöön hankkiminen käsittää sen, että: 109691 asyloidaan lähtöyhdiste, jolla on kaava A CH3 j—φ<»( jossa R5 on -OR6, -N(R6)2 ja -SR6, ja 5 R6 on 1 - 6-hiilinen alkyyli, käyttäen yhdistettä, jolla on kaava: ci—c=o λ olosuhteissa, joiden vaikutuksesta muodostuu ensimmäinen sellaisten regioisomeerien seos, joilla on kaava: A CH, 00Hs ;·· A : -10 * « ’/ hydrolysoidaan ensimmäinen regioisomeerien seos olosuhteissa, » · · joiden vaikutuksesta muodostuu toinen sellaisten regioisomee- * rien seos, joilla on kaava: • · n A CH. P-U j)-C-c°OH :··; </ ^ CH- ; ia • ♦ :'15 otetaan talteen toisesta regioisomeerien seoksesta huomatta- van puhdas regioisomeeri, jolla on kaava: » · · 1 ♦ 46 1 0 9 6 91 >4-ί-'· <1 CH3
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu talteen ottaminen käsittää sen, että kiteytetään huomattavan puhdas regioisomeerisuola, jolla on kaava: ° i f. -c—coo· X* ^ CH, 5 3 toisesta regioisomeerien seoksesta; eristetään huomattavan puhdas regioisomeerisuola; ja muunnetaan huomattavan puhdas regioisomeerisuola huomattavan puhtaaksi regioisomeeriksi, jolla on kaava: « A CH, p—Cl ))—C COOH
10 CHa . 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, : että X+ on alkalimetallisuola tai muotoa NR7R.8R9 oleva ammo- • niumsuola, jossa R7, Re ja Rg ovat vety tai suora- tai haara-ketjuinen 1 - 6-hiiliatominen alkyyli tai alkyyli, joka on • · » 15 substituoitu mistä tahansa asemasta fenyylirenkaalla tai . . substituoidulla fenyylirenkaalla.
• · · • · ♦ • · \11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X+ on kinkonidiini.
12. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 20 että mainittu asylointi suoritetaan käyttäen katalyyttiä, joka sisältää palladiumia, nikkeliä tai näiden seosta.
13. Menetelmä hydroksyloidun piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: 47 1 0 9 6 91 <§>& ^“C—R, ά" OH ,J\ JH3 <CH2)3 CH ({t))-j1 Ra CH3 jossa
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu . siitä, että hydroksyloidulla piperidiinijohdannaisella on kaava: 49 109691 ^c—OH oh ch, ( CH2 ) 3-C-(^>)-C-COOH H CH3
15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksyloidulla piperidiinijohdannaisella on kaava: CH, CH, op 0 ?h ?«> :::· ι I I (CH,)3-C--C-COOH • '·: CH, * .· 5 3
:16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, .·;·. että mainittu muuntaminen käsittää sen, että: halogenoidaan huomattavan puhdas regioisomeeri, jolla on kaava: S ·;· <j ch3 .V.10 ^ olosuhteissa, joiden vaikutuksesta muodostuu ensimmäinen välituoteyhdiste, jolla on kaava: so 109691 I CH, O 3 jossa X on halogeeni ja saatetaan ensimmäinen välituoteyhdiste reagoimaan piperidii-5 niyhdisteen kanssa, jolla on kaava: B 0" N H olosuhteissa, joiden vaikutuksesta muodostuu piperidiinijohdannainen, jolla on kaava: i N fi f ?Ha : I II I ( ch2 ) 3—c——c— CH3
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, : : että mainittu muuntaminen käsittää sen, että: saatetaan huomattavan puhdas regioisomeeri, jolla on kaava: 51 109691 <] ch3 reagoimaan piperidiiniyhdisteen kanssa, jolla on kaava: 0" N H olosuhteissa, joiden vaikutuksesta muodostuu piperidiini-5 johdannainen, jolla on kaava: B S CT m;: Γ il i,r : (CHa)3 C C R3. CH,
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ’...· että piperidiinijohdannaisella on kaava: 52 109691 QP ^^C——OH I il Γ3 ( CH2 ) 3 c -C-COOH ch3
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että piperidiinijohdannaisella on kaava: ch3 ch3 op ^c—OH ?h ?h» 1. i (CH2)3-c--C-COOH ch3 . ,j · 5
20. Yhdiste, jolla on kaava: tunnettu siitä, että \ R3 on -COOH tai -COOR4; Ri on 1 - 6-hiiliatominen alkyyli; 10. on vety. 109691
FI956270A 1993-06-24 1995-12-27 Menetelmä piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä regioisomeeri FI109691B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8310293A 1993-06-24 1993-06-24
US8310293 1993-06-24
PCT/US1994/006873 WO1995000482A1 (en) 1993-06-24 1994-06-21 Piperidine derivatives and process for their production
US9406873 1994-06-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI956270A FI956270A (fi) 1995-12-27
FI956270A0 FI956270A0 (fi) 1995-12-27
FI109691B true FI109691B (fi) 2002-09-30

Family

ID=22176189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956270A FI109691B (fi) 1993-06-24 1995-12-27 Menetelmä piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä regioisomeeri

Country Status (16)

Country Link
US (9) US5589487A (fi)
EP (4) EP1026147B1 (fi)
JP (4) JP3034047B2 (fi)
KR (2) KR100387348B1 (fi)
AT (3) ATE254594T1 (fi)
AU (1) AU670004B2 (fi)
CA (1) CA2147126C (fi)
DE (3) DE69433346T2 (fi)
DK (3) DK1369409T3 (fi)
ES (3) ES2211444T3 (fi)
FI (1) FI109691B (fi)
HU (1) HU226559B1 (fi)
NO (2) NO308599B1 (fi)
NZ (1) NZ268513A (fi)
PT (2) PT1369409E (fi)
WO (1) WO1995000482A1 (fi)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2257757T3 (es) * 1992-08-03 2006-08-01 Sepracor Inc. Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de trastornos alergicos.
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
JP3034047B2 (ja) * 1993-06-24 2000-04-17 オールバニー・モレキュラー・リサーチ・インコーポレイテッド ピペリジン誘導体及びそれらの製造法
HU226037B1 (en) 1993-06-25 2008-03-28 Aventis Inc Process for producing antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives and novel intermediates
JPH10500134A (ja) * 1994-05-18 1998-01-06 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体の無水および水和形態、それらの多形態および擬似形態の製造方法
US20030045722A1 (en) * 1994-05-18 2003-03-06 Henton Daniel R. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
AU701042B2 (en) 1995-02-28 1999-01-21 Aventisub Llc Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds
US6153754A (en) 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
ZA985939B (en) * 1997-07-08 2000-01-10 Aristocrat Leisure Ind Pty Ltd Slot machine game and system with improved jackpot feature.
EE04294B1 (et) * 1997-08-26 2004-06-15 Hoechst Marion Roussel, Inc. Farmatseutiline kompositsioon piperidinoalkanooldekongestandi kombineerimiseks
US6194431B1 (en) 1998-04-14 2001-02-27 Paul D. Rubin Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors
AU2007200674C1 (en) * 1998-07-02 2011-02-24 Aventisub Llc Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
CN101311165B (zh) * 1998-07-02 2011-05-18 安万特第二分公司 抗组胺哌啶衍生物及制备其的中间体
US6700012B2 (en) 1998-07-02 2004-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6362375B1 (en) 1999-12-03 2002-03-26 College Of The Holy Cross Process for the preparation of aryl ketones generating reduced amounts of toxic byproducts
US6613906B1 (en) 2000-06-06 2003-09-02 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Crystal modification
GB0018691D0 (en) * 2000-07-28 2000-09-20 Rolabo Sl Process
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
PL366576A1 (en) * 2001-04-09 2005-02-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US6743941B2 (en) * 2001-06-15 2004-06-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for the production of piperidine derivatives
SI21232A (sl) * 2001-06-25 2003-12-31 Aurobindo Pharma Limited Postopek za pripravo izredno čiste farmacevtske vmesne spojine, 4-(ciklopropilkarbonil)-alfa, alfa-dimetilfenilocetne kisline
US6593499B2 (en) * 2001-08-29 2003-07-15 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of phenyl ketones
EP1453509A2 (en) * 2001-11-08 2004-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine base
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
US20040044038A1 (en) * 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
US20050065183A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-24 Indranil Nandi Fexofenadine composition and process for preparing
US20050026890A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
GB0319935D0 (en) 2003-08-26 2003-09-24 Cipla Ltd Polymorphs
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP1628959A2 (en) * 2004-04-26 2006-03-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
ITMI20041568A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Dipharma Spa "polimorfi di fexofenadina base"
US7498345B2 (en) 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
JP2008514641A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法
US7841939B2 (en) 2005-09-09 2010-11-30 Igt Server based gaming system having multiple progressive awards
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
US7780520B2 (en) 2006-03-15 2010-08-24 Igt Gaming device having multiple different types of progressive awards
WO2007135693A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Ind-Swift Laboratories Limited Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivative
ITMI20061492A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
US8070597B2 (en) 2006-08-03 2011-12-06 Igt Gaming device and method having multiple progressive award levels and a secondary game for advancing through the progressive award levels
US9047733B2 (en) 2006-11-08 2015-06-02 Igt Gaming system and method for providing multiple level progressive awards with increased odds of winning higher level progressive awards
EP2105134A1 (en) 2008-03-24 2009-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Stable amorphous fexofenadine hydrochloride
WO2009136412A2 (en) * 2008-04-25 2009-11-12 Matrix Laboratories Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-[4-(4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)- 1-PIPERIDINYL]-1-OXOBUTYL]-α,α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID METHYL ESTER AND USE THEREOF
CA2723590C (en) 2008-05-07 2017-06-27 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. Novel nitroso compounds as nitroxyl donors and methods of use thereof
KR20110017365A (ko) * 2008-05-30 2011-02-21 페어필드 클리니컬 트라이얼즈 엘엘씨 피부 염증 및 변색을 위한 방법 및 조성물
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2289867A3 (en) 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
CN102070512B (zh) * 2009-11-21 2014-11-19 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法
WO2011063339A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension
CN102962288A (zh) * 2012-11-21 2013-03-13 苏州江南航天机电工业有限公司 圆弧状大板与直板拼接工艺
ITMI20131652A1 (it) * 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di derivati dell'acido 2-fenil-2-metil-propanoico
CA3002425C (en) 2015-10-22 2023-10-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of fexofenadine and of intermediates used therein
CN116178222A (zh) * 2021-11-29 2023-05-30 上海晓明检测技术服务有限公司 环磺酮代谢物m9的制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028404A (en) * 1967-07-31 1977-06-07 Allen & Hanburys Limited Acetic acid derivatives
GB1242169A (en) * 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3839431A (en) * 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3898271A (en) * 1971-06-08 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3965257A (en) * 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794598A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
BE794596A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
US3931197A (en) * 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3946022A (en) * 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
DD141422A5 (de) * 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
IT1200123B (it) 1985-09-27 1989-01-05 Ind Chimica Srl Procedimento per la preparazione di alfa-(p-terbutilfenil)-4-(idrossidifenilmetil)-1-piperidinobutanolo
US4742175A (en) * 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
MX9302076A (es) * 1992-04-10 1994-03-31 Merrell Dow Pharma Proceso novedoso para preparar derivados de piperidina.
ES2257757T3 (es) * 1992-08-03 2006-08-01 Sepracor Inc. Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de trastornos alergicos.
US20020007068A1 (en) * 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
JP3034047B2 (ja) * 1993-06-24 2000-04-17 オールバニー・モレキュラー・リサーチ・インコーポレイテッド ピペリジン誘導体及びそれらの製造法
HU226037B1 (en) * 1993-06-25 2008-03-28 Aventis Inc Process for producing antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives and novel intermediates
US6147216A (en) 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
WO2002028814A2 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 Regents Of The University Of California Nmda receptor channel blocker with neuroprotective activity

Also Published As

Publication number Publication date
US7238834B2 (en) 2007-07-03
EP0723958A1 (en) 1996-07-31
AU7174894A (en) 1995-01-17
FI956270A (fi) 1995-12-27
NZ268513A (en) 1996-09-25
JP3034047B2 (ja) 2000-04-17
EP1026147A1 (en) 2000-08-09
JP2001031650A (ja) 2001-02-06
US5578610A (en) 1996-11-26
KR100387348B1 (ko) 2003-06-12
ATE174589T1 (de) 1999-01-15
DE69415319T2 (de) 1999-06-10
ES2261871T3 (es) 2006-11-16
EP1026147B1 (en) 2003-11-19
DE69415319D1 (de) 1999-01-28
DK1026147T3 (da) 2004-03-22
DK0703902T3 (da) 1999-08-23
US20060241303A1 (en) 2006-10-26
US20080227983A1 (en) 2008-09-18
JPH11236373A (ja) 1999-08-31
JP3195297B2 (ja) 2001-08-06
JP4124998B2 (ja) 2008-07-23
CA2147126C (en) 1999-08-24
NO994582L (no) 1995-12-12
PT1026147E (pt) 2004-04-30
US5663412A (en) 1997-09-02
DE69434696T2 (de) 2006-11-16
DK1369409T3 (da) 2006-08-14
DE69433346D1 (de) 2003-12-24
DE69434696D1 (de) 2006-05-18
US20060052610A1 (en) 2006-03-09
JP2002212166A (ja) 2002-07-31
NO994582D0 (no) 1999-09-21
HUT73235A (en) 1996-07-29
NO955023L (no) 1995-12-12
US5750703A (en) 1998-05-12
FI956270A0 (fi) 1995-12-27
WO1995000482A1 (en) 1995-01-05
NO308599B1 (no) 2000-10-02
CA2147126A1 (en) 1995-01-05
ES2211444T3 (es) 2004-07-16
HU9503719D0 (en) 1996-02-28
EP1369409A1 (en) 2003-12-10
KR100387347B1 (ko) 2003-11-28
US7390906B2 (en) 2008-06-24
EP1369409B1 (en) 2006-04-05
EP0703902A4 (fi) 1996-04-10
ATE322473T1 (de) 2006-04-15
US5589487A (en) 1996-12-31
EP0703902A1 (en) 1996-04-03
DE69433346T2 (de) 2004-09-09
ES2129130T3 (es) 1999-06-01
AU670004B2 (en) 1996-06-27
NO955023D0 (no) 1995-12-12
JP3658291B2 (ja) 2005-06-08
JPH08511806A (ja) 1996-12-10
ATE254594T1 (de) 2003-12-15
US5994549A (en) 1999-11-30
KR960703398A (ko) 1996-08-17
EP0703902B1 (en) 1998-12-16
PT1369409E (pt) 2006-08-31
HU226559B1 (en) 2009-03-30
US5581011A (en) 1996-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109691B (fi) Menetelmä piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä regioisomeeri
JP4865113B2 (ja) ピペリジン誘導体の製法
JP4865114B2 (ja) ピペリジン誘導体の製法
US6797826B2 (en) Piperidine derivatives and process for their production
AU699799B2 (en) Piperidine derivatives and process for their production
AU729549B2 (en) Piperidine derivatives and process for their production
NZ286116A (en) Substantially pure diphenylmethyl piperidin-1-yl substituted dimethylphenylacetic acid and esters; pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AMR TEHNOLOGY, INC.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ALBANY MOLECULAR RESEARCH, INC.

Free format text: ALBANY MOLECULAR RESEARCH, INC.

MA Patent expired