SK17012002A3 - Hydrochlorid kyseliny alfa,alfa-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4- (hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, jeho kryštálová modifikácia a spôsob prípravy tejto modifikácie - Google Patents

Hydrochlorid kyseliny alfa,alfa-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4- (hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, jeho kryštálová modifikácia a spôsob prípravy tejto modifikácie Download PDF

Info

Publication number
SK17012002A3
SK17012002A3 SK1701-2002A SK17012002A SK17012002A3 SK 17012002 A3 SK17012002 A3 SK 17012002A3 SK 17012002 A SK17012002 A SK 17012002A SK 17012002 A3 SK17012002 A3 SK 17012002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
crystal modification
hydroxydiphenylmethyl
piperidinyl
hydroxy
butyl
Prior art date
Application number
SK1701-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Julian Anthony Davies
James Edward Gano
Original Assignee
Geneva Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Geneva Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Geneva Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK17012002A3 publication Critical patent/SK17012002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka novej kryštálovej formy hydrochloridu kyseliny a,a-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl }butyl}benzénoctovej, spôsobu jej prípravy a farmaceutických formulácií, ktoré ju obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina hydrochlorid kyseliny a, a-dimetyl-4-{l-hydroxy-4-{4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej sa pomenovala podľa U.S.A.N. ako fexofenadinhydrochlorid (F-HC1). Táto zlúčenina je známa ako aktívny metabolit nesedatívneho antihistamínu terfinadinu a je uvedená na trh v Spojených štátoch amerických ako nesedatívny antihistamín. F-HC1 a jeho príprava sú opísané v patentovom dokumente US 5 578 610. Bezvodé a hydrátované kryštálové formy identifikované ako Formy I, II, III a IV sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/31437.
Vynález sa týka novej kryštálovej modifikácie F-HC1, ktorá je ďalej uvedená ako Forma A a ktorá sa líši od skôr známych kryštálových foriem fyzikálnymi a spektroskopickými vlastnosťami, akými sú teplota topenia, difrakčný róntgenogram prášku, nukleárne magnetickcrezonančné spektrum a infračervené spektrum tuhej fázy. Kryštálová modifikácia Forma A F-HC1 sa výhodne pripraví spôsobom, ktorý je šetrný k okolitému prostrediu.
Opis obrázkov na výkresoch
Na pripojený výkresoch:
obr. 1 znázorňuje difrakčný róntgenogram prášku kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1 (λ = 1,540600), obr. 2 znázorňuje 13C-nukleárne magnetickorezonančné spektrum pevnej fázy kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1 v rozsahu chemického posunu 275 až 100 ppm, obr. 3 znázorňuje spektrum FTIR kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1 stanovené v suspenzii s nujolovým olejom (nujol = parafínový olej), obr. 4 znázorňuje spektrum FTIR nujolového oleja.
Kryštálová modifikácia Forma A F-HC1 je charakterizovaná jej fyzikálnymi a spektroskopickými vlastnosťami, ktoré sú opísané v nasledujúcej časti opisu.
Kryštálová modifikácia Forma A F-HC1 má charakteristickú teplotu topenia v rozsahu od asi 138 do 148°C, špecifickejšie v rozsahu od asi 142 do asi 145°C.
Obr. 1 znázorňuje difrakčný rontgenogram prášku kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1. Tento difrakčný rontgenogram prášku formy A je charakterizovaný píkmi pri hodnotách 10,5, 8,1, 5,5, 5, 4, 5,2, 4,42, 4, 15, 3, 82 a 3,35 jednotiek d-intervalu. Difrakčný rontgenogram zobrazený na obr. 1 je numericky vyjadrený v nasledujúcej tabulke.
Tabuľka 1
Piky difrakčného rbntgenogramu kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1
Číslo piku “2Θ1 d-Interval Relatívna intenzita2
1 5,99 14,74 /. •
2 6,59 13,40 /1
3 6,83 12, 91 9
4 8,42 10, 49 45
5 9,09 0,71 7
6 9, 47 9, 32 23
7 10,85 8, 14 48
8 11,29 7, 83 18
9 11, 97 7,39 5
10 12,45 7,09 4
11 13,26 6,66 26
12 13, 67 6,46 31
13 14, 80 5, 93 7
' 14 15,08 5,86 6
15 15,54 5, 69 9
16 15, 97 5,54 31
17 16,46 5, 37 4 4
18 17, 02 5,29 100
19 17,80 4, 97 27
20 19,01 4,65 26
21 20,05 4, 42 36
22 20,57 4,31 19
23 21,38 4, 15 82
24 22,27 3, 98 28
25 22,68 3, 91 27
26 23,29 3,81 33
27 24,82 3,53 9
28 25,03 3,55 9
29 25,45 3,49 12
30 26, 55 3, 35 33
31 27,50 3,24 11
32 29,09 3,06 6
33 30,31 2,94 13
34 31, 40 2,34 17
35 31, 82 2,81 5
36 33,34 2,68 5
37 35, 66 2,51 5
38 35,78 2,50 5
39 41,29 2,13 6
40 41,55 2, 17 5
41 41,73 2,16 5
42 42,90 2,13 9
43 43,09 2, 09 9
1) Hodnoty píkov uvedené v tabuľke 1 sú uvedené len s dvoma desatinnými číslami na rozdiel od presne nameraných údajov,
2) intenzity sa môžu značne meniť v dôsledku orientačných účinkov.
Kolísanie hodnôt d-intervalu uvedených pre každý pík difrakčného róntgenogramu v rozsahu + /- 1% sú považované za bezvýznamné. Použitie výrazu asi v prípade, ak sa opisuje poloha piku difrakčného róntgenogramu prášku je myslené tak, že zahŕňa také bezvýznamné kolísania pri charakterizácii kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1.
Obr. 2 znázorňuje 13C-nukleárne magnetickorezonančné spektrum kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1 merané s použitím 600 prechodov a 6 sekundovej pulzovej prestávky cez rozsah chemického posunu 275 až 100 ppm. Charakteristické signály sú pozorované ako chemické posuny 187,4, 180,3, 74,5, 48,8 a 25,8 ppm.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené signály pozorované v _'C-nukleárnom magnetickorezonančnom spektre tuhej fázy kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1.
Tabulka 2
Signály nukleárneho magnetickorezonančného spektra kryštalickej modifikácie Forma A F-HC1
Číslo piku Chemický posun (ppm)
1 187,4
2 180, 3
3 148,3
4 145, 6
5 142,0
6 130,4*
7 128,2*
8 126,4*
9 78,9'
10 74,5
11 57,5
12 53, 9
13 48,8*
14 43,2
15 40,2
16 36, 5
17 32, 9
18 29, 8
19 26,0*
20 24, 6*
21 22,6
*) označuje najintenzívnejšie signály.
Chemické posuny uvedené pre signály 13C-nukleárneho magnetickcrezonančného spektra sa môžu meniť od jednej vzorky k druhej až o 1 ppm. Použitie výrazu asi pri opise chemického posunu signálu nukleárneho magnetickorezonančného spektra je treba chápať tak, že zahŕňa uvedené kolísanie pri charakterizácii kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1.
Jedna alebo viac fyzikálnych vlastností alebo/a spektroskopických vlastností tvorí základ pre charakterizáciu kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1.
Tak napríklad kryštálová modifikácia Forma A F-HC1 je riadne opísaná ako:
hydrochlorid kyseliny a,a-dimetyl-4-{l-hydroxy-4-(4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinylJbutyl}benzénoctovej, ktorý má teplotu topenia v rozsahu 138 až 148°C, alebo ako hydrochlorid kyseliny a,a-dimetyl-4-{l-hydroxy-4-{4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, ktorý má teplotu topenia v rozsahu od asi 142 do asi 145°C.
Táto kryštalická modifikácia Forma A F-HC1 je tiež riadne opísaná ako:
hydrochlorid kyseliny a,a-dimetyl-4-{l-hydroxy-4-(4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej , ktorý má piky difrakčného rontgenogramu pri hodnotách d-intervalu 10,5, 8,1, 5,5, 5,4, 5,2, 4,42, 4,15, 3,82 a 3,35 alebo ktorý má difrakčný róntgenogram opísaný v tabuľke 1.
Táto kryštalická modifikácia je tiež riadne opísaná ako:
hydrochlorid kyseliny a,a-dimetyl-4-(1-hydroxy-4-(4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, ktorý má signály 13C-nukleárneho magnetickorezonančného spektra pevnej fázy pri chemických posunoch 187,4, 180,3, 74,5, 48,8 a 29,8 ppm alebo ktorý má 13C-nukleárne magnetickorezonančné spektrum znázornené na obr. 2 a uvedené v tabuľke 2.
Táto kryštalická modifikácia Forma A F-HCl je tiež riadne opísaná ako:
hydrochlorid kyseliny a,a-dimetyl-4-{1-hydroxy-1-{4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej , ktorý má spektrum TFIR (infračervené spektrum modifikované Fourierovou transformáciou) znázornené na obr. 3 ako spektrum merané v suspenzii s nujolovým olejom.
Kryštálová modifikácia Forma A F-HC1 je tiež dobre opísaná kombináciou uvedených fyzikálnych alebo/a spektroskopických vlastností.
Takto je kryštálová modifikácia Forma A F-HCl v podstate čistou kryštálovou modifikáciou hydrochloridu kyseliny α,α-dime7 ty1-4 -{1-hydroxy-4 -{4 -(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, charakterizovanou pikmi difrakčného rčntgenogramu prášku pri hodnotách d-intervalu asi 10,5, 8,1, 5,5, 5,4,
5,2, 4,42, 4,15, 3,82 a 3,35 a teplotou topenia v rozsahu od asi 142 do asi 145°C.
Kryštálová modifikácia Forma Ά F-HC1 je tiež kryštálovou modifikáciou hydrochloridu kyseliny a, a-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, charakterizovanou signálmi 13C-nukleárneho magnetickorezor.ančného spektra pri chemických posunoch asi 187,4, 180,3, 74,5, 48,8 a 29,8 ppm a pikmi difrakčného róntgenogramu prášku pri hodnotách d-intervalu asi 10, 5, 8, 1, 5, 5, 5,4, 5,2, 4,42, 4, 15, 3,82 a 3,35. Je tiež kryštálovou modifikáciou, ktorá má teplotu topenia v rozsahu od asi 142 do asi 145°C v čistej forme.
Kryštálová modifikácia Forma A F-HC1 je tiež dobre opísaná ako kryštálová modifikácia, ktorá má 13C-nukleárne magnecickorezonančné spektrum pevnej fázy znázornené na obr. 2 a difrakčný róntgenogram znázornený na obr. 1. Kryštálová modifikácia Forma A F-HC1 je tiež kryštálovou modifikáciou, ktorá má spektrum FTIR znázornené na obr. 3 ako spektrum namerané v suspenzii s nujolovým olejom, pričom môže byť ďalej charakterizovaná teplotou topenia v rozsahu od 138 do 148°C v podstate v čistej forme, výhodne teplotou topenia v rozsahu od asi 142 do asi 145°C v čistej forme.
Výhodne je kryštalická modifikácia Forma A F-HC1 v podstate v čistej forme, pričom špecifikácia v podstate v čistej forme je tu myslená tak, že aspoň 80% hmotnostných vzorky kryštalického F-HC1 je tvorené Formou A F-HC1. Výhodne je touto špecifikáciou myslené, že aspoň 90% hmotnostných vzorky kryštalického F-HC1 je tvorené Formou A F-HC1. Vynález sa týka tiež vysoko čistej kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1, ktorá je v podstate tvorená homogénnou kryštálovou modifikáciou Forma A F-HC1.
Uvedená kryštálová modifikácia Forma A F-HC1 sa pripraví postupom, ktorý je šetrný k okolitému prostrediu a síce kryštalizáciou z vodného roztoku F-HC1 pri teplote v rozsahu od 5 do 50°C, výhodne v rozsahu od 20 do 40°C. Všeobecne je optimálnou teplotou teplota asi 30°C. Ak je uvedená kryštalizácia uskutočňovaná pri vyššej alebo nižšej teplote vzhľadom na uvedené rozsahy, potom môže byť výsledný produkt tvorený zmesou kryštálových foriem F-HC1, ktorá zahŕňa kryštálovú modifikáciu Forma A F-HC1.
Všeobecne sa kryštalický alebo nekryštalický F-HC1 rozpustí vo vode za miešania, pričom vznikne vodný roztok F-HC1. Teplota takto získaného vodného roztoku F-HC1 sa potom nastaví do požadovaného teplotného rozsahu, napríklad uložením na vodný alebo olejový kúpeľ, roztok sa mieša a voda sa nechá čiastočne odpariť na získanie kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1. Výhodne sa pri odparovaní zavádza na povrch roztoku mierny prúd vzduchu alebo sa zníži tlak nad roztokom. Avšak uvedený roztok by sa mal udržiavať v skôr uvedených teplotných rozsahoch, keď sa z roztoku odparuje voda.
Výhodne sa na prípravu uvedeného roztoku nepoužíva žiadne ko-rozpúšťadlo alebo žiadny dodatočný organický materiál. Avšak sa zistilo, že malé množstvá takých ko-rozpúšťadiel alebo dodatočných organických materiálov významne neovplyvňujú tvorbu kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1.
Takto je predmetom vynálezu tiež spôsob prípravy kryštalickej modifikácie Forma A hydrochloridu kyseliny a,a-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4-(hydroxydifenvlmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pripraví vodný roztok hydrochloridu kyseliny a,a-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl } butyl } benzénoctove j a z tohto vodného roztoku sa nechá vykryštalizovať hydrochlorid kyseliny a,a-dimetyl-4-{l-hydroxy-49
-{4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl)benzénoctovej pri teplote 5 až 50°C. Výhodne sa uvedená kryštalizácia uskutočňuje pri teplote 20 až 40°C. Optimálne sa uvedená kryštalizácia uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 25 do 35°C a na j optimálne j šie pri teplote asi 30°C.
Uvedený kryštalizačný stupeň sa uskutočňuje známymi postupmi na vylúčenie pevného podielu z roztoku, napríklad zmenšením objemu rozpúšťadla odparením alebo inými prostriedkami alebo pridaním ko-rozpúšťadla alebo zárodočných kryštálov, čo iniciuje kryštalizáciu.
Výhodne sa uvedený kryštalizačný stupeň uskutočňuje znížením objemu vody vo vodnom roztoku. Takto sa vynález ďalej týka spôsobu, pri ktorom sa kryštalizačný stupeň uskutočňuje zmenšením objemu vody vo vodnom roztoku na objem vody, ktorý je dostatočný na iniciovanie kryštalizácie. Výhodne sa objem vody zmenší odparením vody. To môže byť podporené vháňaním prúdu vzduchu nad povrch vodného roztoku alebo znížením tlaku nad roztokom alebo iným vhodným spôsobom.
Kryštálová modifikácia Forma A F-KC1 sa používa najmä na prípravu farmaceutických kompozícií F-HC1. Takto sa vynález ďalej týka farmaceutickej kompozície, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo kryštálovej modifikácie Forma A hydrochioridu kyseliny a,a-dimetyl-4-{l-hydroxy-4-(1-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej . Výhodne je farmaceutický účinné množstvo množstvom nevyhnutným na poskytnutie dávky 50 až 150 mg/deň.
V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený pomocou konkrétneho príkladu jeho uskutočnenia, pričom tento príklad má len ilustračný charakter a nijako neobmedzuje rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
0,51 g vzorky F-HC1 (teplota topenia v rozsahu 192 až 198°C) sa rozpustí v 100 cm3 deionizovanej vody zahrievaním na vodnom kúpeli s teplotou 80°C a miešaním strednou rýchlosťou otáčania magnetického tyčinkového miešadla potiahnutého teflonom. Teplota vodného roztoku sa zníži na 30°C a roztok sa udržiava pri tejto teplote na vodnom kúpeli, pričom sa nad povrch vodného roztoku zavádza mierny prúd vzduchu. Po odparení asi polovice objemu vody (čo sa dosiahne asi po 7 hodinách) sa kryštalická zrazenina kryštálovej modifikácie Forma A F-HC1 oddelí vákuovou filtráciou s použitím Hirschovej lievika. Vzorka sa chráni pred prachom krytom z filtračného papiera a nechá sa vyschnúť na vzduchu počas asi 48 hodín.
Takto pripravená kryštálová modifikácia Forma A F-HC1 má teplotu topenia 142 až 145°C, stanovenú v otvorenej sklenenej kapiláre zavesenej v cirkulujúcom oleji s použitím zariadenia Thomas Hoover Melting point Apparatus, difrakčný rôntgenogram prášku, znázornený na obr. 1 a numericky uvedený v tabuľke 1, 13C-nukleárne magnetickorezonančné spektrum pevnej fázy, znázornené na obr. 2 a numericky uvedené v tabuľke 2 a spektrum FTIR znázornené na obr. 3 a stanovené v suspenzii s nujolovým olejom.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina hydrochlorid kyseliny a, a-dimetyl-4-{l-hydroxy-4-{4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, ktorá má teplotu topenia v rozsahu od 138 do 148°C.
  2. 2. Zlúčenina hydrochlorid kyseliny a,a-dimetyl-4-{l-hydroxy-4-{4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, ktoré má teplotu topenia v rozsahu od asi 142 do asi 145cC.
  3. 3. Kryštálová modifikácia hydrochloridu kyseliny a,a-dimetyl-4-{l-hydroxy-4-(4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej charakterizovaná pikmi difrakčného róntge.nogramu prášku pri d-intervaloch asi 10,5, 8,1, 5,5, 5,4, 5,2, 4,42,
  4. 4,15, 3,82 a 3,35.
    4. Kryštálová modifikácia podlá nároku 3, ktorá má difrakčný róntgenogram prášku znázornený na obr. 1.
  5. 5. Kryštálová modifikácia podľa nároku 3 charakterizovaná teplotou topenia v rozsahu od asi 142 do asi 145°C.
  6. 6. Kryštálová modifikácia hydrochloridu kyseliny a,a-dimeryl-4-{l-hydroxy-4-(4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl)benzénoctovej, charakterizovaná signálmi 13C-nukleárneho magnetickorezonančného spektra pevnej fázy pri chemických posunoch asi 187,4, 180,3, 74,5, 48,8 a 29,8 ppm.
  7. 7. Kryštálová modifikácia podľa nároku 6, ktorá má 13C-nukleárne magnetickorezonančné spektrum pevnej fázy znázornené na obr. 2.
  8. 8. Kryštálová modifikácia podľa nároku 6, ktorá má piky difrakčného rontgenogramu prášku pri d-intervaloch asi 10,5, 8,1, 5,5,
    5,4, 5,2, 4,42, 4,15, 3,82 a 3,35.
  9. 9. Kryštálová modifikácia podľa nároku 8, ktorá má teplotu topenia v rozsahu od asi 142 do asi 145°C.
  10. 10. Kryštálová modifikácia podľa nároku 8, ktorá má teplotu topenia v rozsahu od asi 138 do 148°C.
  11. 11. Kryštálová modifikácia podlá nároku 7, ktorá má difrakčný róntgenogram prášku znázornený na obr. 1.
  12. 12. Kryštálová modifikácia podlá nároku 11, ktorá má Fourierove transformačné infračervené spektrum znázornené na obr. 3 a stanovené v suspenzii s nujolovým olejom.
  13. 13. Kryštálová modifikácia podľa nároku 12, ktorá má teplotu topenia v rozsahu od asi 138 do asi 148°C v podstate v čistej forme .
  14. 14. Kryštálová modifikácia podľa nároku 13, ktorá má teplotu topenia v rozsahu od asi 142 do asi 145°C v čistej forme.
  15. 15. Kryštálová modifikácia podľa nároku 14 vo vysoko čistej forme .
  16. 16. Spôsob prípravy kryštálovej modifikácie Forma A hydrcchloridu kyseliny a,a-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-(4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, ktorý zahŕňa
    a) prípravu vodného roztoku hydrochloridu kyseliny a,a-dimetyl-4- { 1-hydroxy-4 -{4-hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl } benzénoctovej, a
    b) kryštalizáciu hydrochloridu kyseliny a, a-dimetyl-4-(1-hyd roxy-4-{4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyljbenzénoctovej z vodného roztoku pri teplote od 5 do 50°C.
  17. 17. Spôsob podlá nároku 16, v y z n a č u že teplota leží v rozsahu od 20 do 40°C.
  18. 18. Spôsob podľa nároku 17, v y z n a č u že teplota leží v rozsahu od 25 do 35°C.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 18, že teplota sa rovná asi 30°C.
    úci sa tým, úci sa tým, úci sa tým,
  20. 20. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že kryštalizačný stupeň sa uskutočňuje zmenšením objemu vody vo vodnom roztoku na množstvo, ktoré je dostatočné na iniciovanie kryštalizácie.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že kryštalizačný stupeň sa uskutočňuje zmenšením objemu vody vo vodnom roztoku na množstvo, ktoré je dostatočné na iniciovanie kryštalizácie.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že objem vody sa zníži odparením.
  23. 23. Spôsob podlá nároku 16, vyznačujúci sa tým, že produkovaným hydrochloridom kyseliny a, a-dimetyl-4-(1-hydroxy-4-{4 -(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej je kryštálová modifikácia čistá Forma A.
SK1701-2002A 2000-06-06 2001-06-06 Hydrochlorid kyseliny alfa,alfa-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4- (hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, jeho kryštálová modifikácia a spôsob prípravy tejto modifikácie SK17012002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/588,391 US6613906B1 (en) 2000-06-06 2000-06-06 Crystal modification
PCT/US2001/018306 WO2001094313A2 (en) 2000-06-06 2001-06-06 Crystal modification of fexofenadine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17012002A3 true SK17012002A3 (sk) 2003-06-03

Family

ID=24353650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1701-2002A SK17012002A3 (sk) 2000-06-06 2001-06-06 Hydrochlorid kyseliny alfa,alfa-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4- (hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, jeho kryštálová modifikácia a spôsob prípravy tejto modifikácie

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6613906B1 (sk)
EP (1) EP1320524A2 (sk)
KR (1) KR20030016282A (sk)
AU (2) AU2001265377B2 (sk)
BR (1) BR0111427A (sk)
CA (1) CA2410227A1 (sk)
CZ (1) CZ20023962A3 (sk)
HR (1) HRP20020972A2 (sk)
IL (1) IL153171A0 (sk)
MX (1) MXPA02012119A (sk)
NZ (1) NZ522940A (sk)
SK (1) SK17012002A3 (sk)
WO (1) WO2001094313A2 (sk)
ZA (1) ZA200209873B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69527429T2 (de) 1994-05-18 2003-03-20 Aventis Pharma Inc Verfahren zur herstellung von wasserfreien und hydrat-formen von antihistaminischen piperinderivaten, polymerphe und pseudomorphe davon
US20030045722A1 (en) * 1994-05-18 2003-03-06 Henton Daniel R. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
CH695216A5 (de) * 2001-02-23 2006-01-31 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung eines nicht hydratisierten Salzes eines Piperidinderivats und eine so erhältliche neue kristalline Form eines solchen Salzes.
MXPA03009259A (es) * 2001-04-09 2004-06-03 Teva Pharma Polimorfos de clorhidrato de fexofenadina.
US20030158227A1 (en) * 2001-11-08 2003-08-21 Barnaba Krochmal Polymorphs of fexofenadine base
CA2481377A1 (en) 2002-04-04 2003-10-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Antihistamine-decongestant pharmaceutical compositions
DE03757471T1 (de) * 2002-06-10 2005-09-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphe form xvi von fexofenadin-hydrochlorid
GB0319935D0 (en) * 2003-08-26 2003-09-24 Cipla Ltd Polymorphs
US20050256163A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-17 Ilan Kor Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
WO2007052310A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 Morepen Laboratories Limited Polymorphs of fexofenadine hydrochloride and process for their preparation
RU2009104001A (ru) * 2006-07-11 2010-08-20 Мьючуал Фармасьютикал Компани, Инк. (Us) Композиции с контролируемым высвобождением
WO2010083360A2 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations
CN104072402B (zh) * 2014-07-16 2016-08-17 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 一种新结晶形式的盐酸非索非那定化合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US5631375A (en) 1992-04-10 1997-05-20 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Process for piperidine derivatives
KR100387347B1 (ko) 1993-06-24 2003-11-28 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
CN1168717C (zh) 1993-06-25 2004-09-29 默里尔药物公司 用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体
DE69527429T2 (de) 1994-05-18 2003-03-20 Aventis Pharma Inc Verfahren zur herstellung von wasserfreien und hydrat-formen von antihistaminischen piperinderivaten, polymerphe und pseudomorphe davon
KR100405116B1 (ko) 1995-02-28 2004-02-05 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 피페리디노알칸올화합물에대한약제학적조성물
US5574045A (en) 1995-06-06 1996-11-12 Hoechst Marion Roussel, Inc. Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form
FR2776302B1 (fr) 1998-03-19 2002-04-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de la fexofenadine
GB9822170D0 (en) 1998-10-13 1998-12-02 Danbioyst Uk Ltd Novel formulations of fexofenadine
IN191492B (sk) 1999-05-25 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
CA2410227A1 (en) 2001-12-13
WO2001094313A3 (en) 2002-04-04
IL153171A0 (en) 2003-06-24
US20030212108A1 (en) 2003-11-13
EP1320524A2 (en) 2003-06-25
KR20030016282A (ko) 2003-02-26
WO2001094313A2 (en) 2001-12-13
BR0111427A (pt) 2004-12-07
HRP20020972A2 (en) 2005-02-28
MXPA02012119A (es) 2004-08-19
NZ522940A (en) 2004-04-30
AU6537701A (en) 2001-12-17
US6613906B1 (en) 2003-09-02
CZ20023962A3 (cs) 2003-05-14
ZA200209873B (en) 2003-09-29
AU2001265377B2 (en) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4233115B2 (ja) 置換スルフィニル複素環式化合物のマグネシウム塩の製造法
KR100511238B1 (ko) 클로피도그렐 황산수소염의 다형체 형태
SK17012002A3 (sk) Hydrochlorid kyseliny alfa,alfa-dimetyl-4-{1-hydroxy-4-{4- (hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl}butyl}benzénoctovej, jeho kryštálová modifikácia a spôsob prípravy tejto modifikácie
PT1020464E (pt) Metanossulfonato de paroxetina
US7186842B2 (en) Polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-y1] methyl piperidine hydrochloride (Donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
SK150096A3 (en) Crystalline hydrochloride(r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3- -dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyl|aminomethyl}-chroman, manufacturing process thereof, pharmaceutical composition containing same and its use
DE20122435U1 (de) Mikronisiertes Zolpidem-Hemitartrat
AU2001265377A1 (en) Crystal modification of fexofenadine
PT1761492E (pt) Oxalato de 1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il] metil-piperidina (oxalato de donepezil) e seus polimorfos
US7238686B2 (en) Polymorphs of quetiapine fumarate
US20050288330A1 (en) Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride)
EA031174B1 (ru) Твёрдая форма тенофовира
SK15032000A3 (sk) Maleínan paroxetínu, spôsob jeho výroby a jeho použitie
EP4003512A1 (en) Crystalline form of telmapitant or (5r,8s)-8-[[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]methyl]-8-phenyl-1,3,7-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione
WO2006011154A1 (en) A novel polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
KR20030022763A (ko) Ⅰ 족 또는 ⅱ 족 금속염과의 착화에 의한피나스테라이드의 다형태 ⅰ 형 및 ⅱ 형의 제조 방법
CZ20003343A3 (cs) Krystalická forma paroxetinu
DE102007032613A1 (de) Spiraprilhydrochlorid und polymorphe Formen davon
MXPA00009884A (en) Paroxetine maleate
CZ20003722A3 (cs) Maleat paroxetinu