PT1761492E - Oxalato de 1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il] metil-piperidina (oxalato de donepezil) e seus polimorfos - Google Patents

Oxalato de 1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il] metil-piperidina (oxalato de donepezil) e seus polimorfos Download PDF

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Venkatasubramanian Radha Tarur
Dhananjay Govind Sathe
Avinash Venkataraman Naidu
Umesh Parashram Aher
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Description

- 1 -
DESCRIÇÃO "OXALATO DE l-BENZIL-4-[(5,6-DIMETOXI-l-INDANON)-2-IL] METIL-PIPERIDINA (OXALATO DE DONEPEZIL) E SEUS POLIMORFOS"
Descrição Área Técnica:
Esta invenção diz respeito a um sal de oxalato de 1-benzi1-4-[)5,6-dimetoxi-l-indanon)—2—il]-5-metil-piperidina inovador, vulgarmente conhecido como Donepezil (I) , às suas formas polimórficas e ao respectivo método de preparação.
Antecedentes e Técnica anterior: 0 processo para a preparação de l-benzil-4-[)5,6-dimetoxi-l-indanon)—2—il] metil-piperidina tem sido descrito em JP A-64-79151 (US-4895841 e EP 296560). O pedido da patente Japonesa, publicação N.° A-64-79151 (US-4895841, EP 296560), revela certos sais de
Donepezil, l-benzil-4-[)5,6-dimetoxi-l-indanon)—2—il] metil-piperidina e, em especial, um sal de cloridrato com excelente acção como agente profiláctico e terapêutico para a demência senil, e, em especial, como agente profiláctico e terapêutico para a doença de Alzheimer, e um processo industrial para a produção deste.
Resumo da Invenção: -2-
Esta invenção diz respeito a um sal de oxalato de 1-benzi1-4-[)5,6-dimetoxi-l-indanon)—2—i1]-5-metil-piperidina, vulgarmente conhecido como Donepezil (I) , às suas formas polimórficas e respectivo método de preparação, tal como descrito nas reivindicações 1 a 19. 0 método de preparação de oxalato de Donepezil referido compreende a dissolução da base de donepezil num primeiro solvente para produzir uma primeira solução, a dissolução de ácido oxálico num segundo solvente para produzir uma segunda solução, a combinação da primeira solução referida e da segunda solução referida para produzir uma mistura de reacção, e o isolamento da mistura de reacção referida de um oxalato de donepezil (produto).
Esta invenção diz ainda respeito a um método de preparação de polimorfos do sal de oxalato de donepezil referido, em que o processo referido compreende a dissolução do produto de donepezil referido num terceiro solvente para produzir uma segunda mistura de reacção, e o isolamento, a partir da segunda mistura de reacção referida, de um polimorfo de donepezil. A fase de isolamento referida compreende, de preferência, misturar a mistura de reacção referida com um anti-solvente, sendo que os polimorfos de donepezil produzem um precipitado a partir da segunda reacção referida. A Fig.l ilustra o diagrama de difracção de raios X em pó de cristais em forma de oxalato I. A Fig.4 ilustra um espectro de absorção de infravermelhos para a mesma forma polimórfica, tal como registado no brometo de potássio. A Fig.2 ilustra o diagrama de difracção de raios X em pó de cristais em forma de oxalato II. A Fig.5 ilustra um espectro de absorção de infravermelhos para a mesma -3- forma polimórfica, tal como registado no brometo de potássio. A Fig.3 ilustra o diagrama de difracção de raios X em pó de cristais em forma de oxalato III. A Fig.6 ilustra um espectro de absorção de infravermelhos para a mesma forma polimórfica, tal como registado no brometo de potássio.
Ainda, as composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade de sal de oxalato de Donepezil inovador terapeuticamente eficaz, ou a sua forma polimórfica, tal como descrito na reivindicação 20, são também consideradas como parte desta invenção.
Esta invenção diz também respeito a uma utilização de oxalato de Donepezil, em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um animal de sangue quente que padeça de demência senil da doença de Alzheimer.
Descrição Detalhada: O composto Donepezil, { (l-benzilo-4-[)5,6-dimetoxi-1-indanon)—2—il] metil-piperidina}, é daqui em diante denominado como Composto R.
Composto {R} -4-
Foi descoberto que o composto (R) pode formar um sal de oxalato inovador. 0 sal inovador pode ser preparado através de um processo eficaz, económico e reproduzível e especialmente adequado a uma preparação em grande escala. 0 sal de oxalato é, por isso, surpreendentemente susceptível a um processamento e uma formulação farmacêutica em grande escala.
Esta invenção diz também respeito a três formas polimórficas (I, II e III) de oxalato de Donepezil inovadoras, caracterizadas por difracção de raios X em pó e/ou picos de absorção de infravermelhos em brometo de potássio.
Os cristais polimórficos do composto (R) são aqui referidos como Forma de oxalato (I), Forma de oxalato (II) e Forma de oxalato (III) . 0 oxalato proporciona um ponto de fusão na ordem dos 170 a 180°C, tais como 175 a 180°C, para a Forma de oxalato (I) e Forma de oxalato (II), e um ponto de fusão na ordem dos 95 a 96°C para a Forma de oxalato (III) .
Esta invenção abrange os sais de oxalato isolados numa forma purificada. A invenção proporciona também sais de oxalato numa forma farmaceuticamente aceite, especialmente a granel, sendo que esta forma possui boas propriedades fluidas, em especial boas propriedades fluidas a granel. A invenção fornece também um processo para a preparação de oxalato, no qual l-benzil-4-[)5,6-dimetoxi-l-indanon)—2—il] metil-piperidina (composto R) é, de preferência, disperso ou dissolvido num solvente adequado e reagente com ácido oxálico sendo que, depois, o oxalato produzido é recolhido através de filtração. -5-
Um solvente adequado poderá ser um alcanol, como por exemplo o 2-propanol, ou um hidrocarboneto, tal como o tolueno, uma cetona, tal como a acetona, um éster, tal como o acetato de etilo, um éter, tal como o tetrahidrofurano, um nitrilo, tal como o acetonitrilo, um hidrocarboneto halogenado, tal como o diclorometano. A concentração do composto (R) deve ser, de preferência, cerca de 3 a 25% peso/volume, e mais preferencialmente na ordem dos 5 a 20%. A concentração da solução de ácido oxálico deve ser, de preferência, cerca de 3 a 50% peso/volume. A reacção é habitualmente efectuada a uma temperatura ambiente, ou a uma temperatura elevada, apesar de poder ser utilizada qualquer temperatura conveniente que resulte no produto exigido. Uma temperatura preferida está na ordem de cerca dos 20 a 120°C, tal como 40°C a 90°C, ou, preferencialmente, na ordem dos 70°C. O diagrama de difracção de raios X em pó tem sido obtido num difractómetro D 8-Advance, Bruker AXE, Germany, equipado com um detector de cintilação com radiação Copper Koc (λ = 1,5406 Â) com uma gama de varrimento entre 2-50 Θ (teta) a uma velocidade de varrimento de 2°/min.
Breve descrição dos desenhos: A Fig.l apresenta um diagrama de difracção de raios X em pó para cristais em forma de oxalato (I). A Fig.2 apresenta um diagrama de difracção de raios X em pó para cristais em forma de oxalato (II). A Fig.3 apresenta um diagrama de difracção de raios X em pó para cristais em forma de oxalato (III) . -6- A Fig. 4 apresenta um espectro de absorção de infravermelhos para cristais em forma de oxalato (I). A Fig. 5 apresenta um espectro de absorção de infravermelhos para cristais em forma de oxalato (II). A Fig. 6 apresenta um espectro de absorção de infravermelhos para cristais em forma de oxalato (III) .
Cristais em Forma de Oxalato (I) A Fig.l apresenta um diagrama de difracção de raios X em pó para cristais em forma de oxalato (I). A Fig.4 ilustra um espectro de absorção de infravermelhos para a mesma forma polimórfica, tal como registado no brometo de potássio.
Cristais em Forma de Oxalato (II) A Fig.2 apresenta um diagrama de difracção de raios X em pó para cristais em forma de oxalato (II). A Fig.5 ilustra um espectro de absorção de infravermelhos para a mesma forma polimórfica, tal como registado no brometo de potássio.
Cristais em Forma de Oxalato (III) A Fig.3 apresenta um diagrama de difracção de raios X em pó para cristais em forma de oxalato (III). A Fig.6 ilustra um espectro de absorção de infravermelhos para a mesma forma polimórfica, tal como registado no brometo de potássio. -7-
As designações dos valores de ângulos de difracção de raios X, intensidades de raios X e de ondas de infravermelhos ("IR") são aproximadas. Os valores numéricos aqui revelados têm, pois, como finalidade abranger uma gama de, aproximadamente, ± 0,3 de cada valor estabelecido.
Assim, por exemplo, o termo "valores IR ... seguintes; 407,0, 466,7, 499,5" tem como finalidade abranger os valores IR de uma gama desde os 406,7 a 407,3, e uma gama de 4 66, 4 a 4 67,0, e uma gama de 499,2 a 499,8. Do mesmo modo, os termos reivindicados, que incluem os parâmetros ilustrados pelas Figuras, não exigem uma igualdade exacta nas caracteristicas fisicas. É, pois, de esperar uma variação de, aproxima damente, ± 0,3 de cada valor ao longo dos parâmetros ilustrados em cada Figura. A seguir são descritos em pormenor os processos para a preparação de sais de oxalato inovadores, em que a base de Donepezil é preparada por um processo tal como o descrito na patente US 6,649,765 BI. Este documento é aqui incluído por referência.
Num modelo preferido, o oxalato de Donepezil é produzido por um processo que compreende: (a) a dissolução da base de donepezil num primeiro solvente para produzir uma primeira solução; (b) a dissolução de ácido oxálico num segundo solvente para produzir uma segunda solução; (c) a combinação da primeira solução referida e da segunda solução referida para produzir uma mistura de reacção; e (d) o isolamento, a partir da primeira mistura de reacção, de um oxalato de donepezil. 0 primeiro solvente referido é o acetato de etilo. -8- 0 segundo solvente referido é seleccionado do grupo composto por acetona, 2-propanol e metanol. A fase de isolamento referida compreende a evaporação do primeiro solvente referido e do segundo solvente referido. 0 processo referido compreende ainda: (e) a dissolução do produto de donepezil referido num terceiro solvente para produzir uma mistura de reacção; e (f) o isolamento, a partir da segunda mistura de reacção referida, de um polimorfo de donepezil. 0 terceiro solvente referido é seleccionado do grupo composto por água, metanol e etanol. 0 terceiro solvente referido é composto por metanol, e a fase de isolamento referida compreende a evaporação do terceiro solvente referido a partir da segunda mistura de reacção referida. A fase de isolamento referida compreende misturar a segunda mistura de reacção referida com um anti-solvente, em que da segunda reacção resultam precipitados polimorfos de donepezil. 0 anti-solvente referido é seleccionado de um grupo composto por éter dietilico, éter di-isopropilico, acetona, 2-propanol, n-hexano e tolueno. 0 terceiro solvente referido é seleccionado do grupo composto por dimetilformamida e diclorometano. 0 terceiro solvente referido compreende dimetilformamida, e a fase de isolamento referida compreende a evaporação do terceiro solvente referido a partir da segunda mistura de reacção referida. A fase de isolamento referida compreende misturar a segunda mistura de reacção referida com um anti-solvente, -9- sendo que da segunda reacção resultam precipitados polimorfos de donepezil. 0 anti-solvente referido é seleccionado do grupo composto por tolueno e acetato de etilo. 0 terceiro solvente referido compreende metanol e é mantido a uma temperatura de cerca de 40°C a 60°C, e a fase de isolamento referida compreende a evaporação do terceiro solvente referido a partir da segunda mistura de reacção referida. A mistura de reacção referida é mantida a uma temperatura de cerca de 25°C, e a fase de isolamento referida compreende a evaporação do terceiro solvente referido a partir da segunda mistura de reacção referida.
Em baixo são tratados dezoito Exemplos. Os Exemplos explicam primeiro os vários métodos para a preparação de oxalato de donepezil. Depois, os Exemplos explicam as várias maneiras de processamento de oxalato de donepezil para a produção de cada uma das suas três formas polimórficas. Apresenta-se um "índice" para os Exemplos que se seguem:
Preparação de oxalato de donepezil:
Exemplo 1: Processo para a preparação de oxalato de Donepezil através da adição de ácido oxálico, em acetona, à base de Donepezil em acetato de etilo.
Exemplo 2: Processo para a preparação de oxalato de Donepezil através da adição de ácido oxálico, em 2-Propanol, à base de Donepezil em acetato de etilo. - 10-
Exemplo 3: Processo para a preparação de oxalato de Donepezil através da adição de ácido oxálico, em metanol, à base de Donepezil em acetato de etilo.
Modificação de oxalato de donepezil para produzir cristais polimórficos em forma de oxalato (I):
Exemplo 4: Dissolução de oxalato de Donepezil em
Metanol, seguido pela adição de Éter dietilico.
Exemplo 5: Dissolução de oxalato de Donepezil em
Metanol, seguido pela adição de Éter di-isopropílico.
Exemplo 6: Dissolução de oxalato de Donepezil em
Etanol, seguido pela adição de Éter di-isopropílico.
Exemplo 7: Dissolução de oxalato de Donepezil em
Acetato, seguido pela adição de água.
Exemplo 8: Dissolução de oxalato de Donepezil em Água, seguido pela adição de 2-propanol.
Exemplo 9: Dissolução de oxalato de Donepezil em
Etanol, seguido pela adição de n-hexano.
Exemplo 10: Dissolução de oxalato de Donepezil em Metanol e arrefecimento abaixo dos 10°C.
Exemplo 11: Dissolução de oxalato de Donepezil em Metanol, seguido pela adição de Tolueno.
Exemplo 12: Dissolução de oxalato de Donepezil em água, seguido pela adição de Acetonitrilo.
Exemplo 13: Dissolução de oxalato de Donepezil em Tetraidrofurano, seguido pela adição de éter di-isopropílico .
Os Exemplos anteriormente mencionados explicam que o sal de oxalato de donepezil é dissolvido nos respectivos solventes através do aquecimento de 40 a 60°C. - 11 -
Modificação de oxalato de donepezil para produzir cristais polimórficos em forma de oxalato (II):
Exemplo 14: Dissolução de oxalato de Donepezil em Diclorometano, seguido pela adição de tolueno.
Exemplo 15: Dissolução de oxalato de Donepezil em Dimetilformamida e arrefecimento abaixo dos 10°C.
Exemplo 16: Dissolução de oxalato de Donepezil em Diclorometano, seguido pela adição de Acetato de etilo.
Os Exemplos anteriormente mencionados explicam que o sal de oxalato de donepezil é dissolvido nos respectivos solventes através do aquecimento de 40 a 60°C.
Modificação de oxalato de donepezil para produzir cristais polimórficos em forma de oxalato (III):
Exemplo 17: Dissolução de oxalato de Donepezil em água e mantido à temperatura ambiente temperatura ambiente durante 72 h.
Exemplo 18: Dissolução de oxalato de Donepezil numa mistura de metanol e água mantida à temperatura ambiente durante 72 h.
Os Exemplos anteriormente mencionados explicam que o sal de oxalato de donepezil é dissolvido nos respectivos solventes através do aquecimento de 40 a 60°C. A forma polimórfica em forma de oxalato (I) é identificável por uma difracção de raios X em pó característica. Estes picos no diagrama de difracção de raios X em pó são aproximadamente os seguintes: - 12-
Sr. Ângulo de Intensidade % No Difracção (2 Θ0) (I/Io) 1. 5, 92 17,0 2. 8,47 73,4 3. 10,30 13,8 4. 11,04 3, 0 5. 11,89 100, 0 6. 13,07 3, 5 7. 13,74 14,0 8. 14,17 13,2 9. 15,00 4,4 10 . 15,94 14,1 11. 16,88 21,2 12 . 17,25 14,6 13. 17,67 7,3 14 . 18,16 13,9 15. 18,90 5, 3 16. 19,40 9, 9 17 . 19, 67 13,5 18 . 20,77 5, 2 19. 21,29 7,8 20 . 22,02 57,0 21. 23,23 13,4 22 . 23,63 21,5 23. 23,98 24,7 24 . 24,79 6, 5 25. 26,26 7,9 26. 26,55 11,3 27 . 27,70 4,8 28 . 28,43 6, 5 29. 29,03 5, 6 30 . 32,01 3, 3 31. 33,35 4,1 32 . 34,53 5, 3 33. 36,55 3, 0 34 . 37,31 3,7 35. 41,35 3,9
Para o mesmo polimorfo, os números de onda (cm-1) dos espectros de absorção de infravermelhos registados no brometo de potássio são, aproximadamente, os seguintes: 3010,7, 2931,6, 2842,9, 2540,1, 2362,6, 2335,6, 1695,3, 1596.9, 1498,6, 1460,0, 1363,6, 1313,4, 1265,2, 1218,9, 1191.9, 1116,7, 1035,7, 1008,7, 931,6, 852,5, 812,0, 759,9, 707,8, 599,8, 559,3, 499,5, 466,7 e 407,0. -13- A forma polimórfica em forma de oxalato (II) é identificável por uma difracção de raios X em pó caracteristica. Estes picos no diagrama de difracção de raios X em pó são aproximadamente os seguintes:
Sr. Ângulo de Intensidade % No Difracção (2 0°) (I/Io) 1. 10,264 13, 6 2 . 11,872 10,5 3. 12,634 3,2 4. 13,515 100 5. 14,815 9,8 6. 15,506 36,1 7. 16,219 16,5 8. 16,790 15,2 9. 17,498 1,9 10 . 17,979 9,2 11. 18,402 14,0 12 . 19,214 15,0 13. 19,953 8,0 14. 20,471 22,2 15. 21,047 2,5 16. 21,656 5,2 17. 22,199 29,0 18. 22,860 19, 9 19. 23,681 17, 9 20. 24,123 12,5 21. 24,954 5, 6 22. 25,282 3,5 23. 25,951 3,3 24. 26,552 15,4 25. 27,097 12,0 26. 28,691 4,9 27. 29,791 7,0 28. 30,186 6,4 29. 31,283 6, 9 30. 32,402 4,8 31. 34,892 5,7 32 . 35,446 3,5 33. 43,329 3,2
Para o mesmo polimorfo, os números de onda (cm 2) dos espectros de absorção de infravermelhos registados no - 14- brometo de potássio são, aproximadamente, os seguintes: 418,5, 439,7, 459,0, 497,6, 559,3, 588,2, 669,3, 704,0, 719,4, 754,1, 806,2, 862 ,1, 941,2, 1012,6, 1037,6, 1066,6, 1120,6, 1151,4, 1188,1, 1220,9, 1249,8, 1265,2, 1315,4, 1361,7, 1386,7, 1404,1, 1421,4, 1438,8, 1454,2, 1469,7, 1502,4, 1554,5, 1591,2, 1631,7, 1693,4, 2327,9, 2360,7, 2542,0, 2839,0, 2929,7 e 3010,7 . A forma polimórfica em forma de oxalato (III) é identificável por uma difracção de raios X em pó caracteristica. Estes picos no diagrama de difracção de raios X em pó são aproximadamente os seguintes:
Sr. " Λ Angulo de Intensidade % No Difracção (2 θ°) (I/Io) 1. 6,968 31,5 2. 9, 939 19,0 3. 10,454 10,2 4. 11,032 11,8 5. 13,104 8,4 6. 13,970 3, 6 7. 15,788 100 8. 16,668 5, 6 9. 18,314 4,5 10 . 19,651 7,8 11. 19,994 6, 0 12 . 21,644 23,6 13. 21,992 28,5 14 . 22,702 10,0 15. 23,312 28,6 16. 24,266 25,8 17 . 24,978 3,5 18 . 25,926 16,3 19. 26,788 14,5 20. 28,216 3, 8 21. 28,779 16,2 22 . 29,268 4,2 23. 30,101 3,5 24 . 30,741 4,3 25. 31,977 7,5 26. 35,240 3,2 -15- 27. 36,274 4,8 co 40,222 4,4
Para o mesmo polimorfo, os números de onda (cm-1) dos espectros de absorção de infravermelhos registados no brometo de potássio são, aproximadamente, os seguintes: 405, 432, 445,5, 470,6, 503,4, 561,2, 588,2, 607,5, 650, 705,9,756, 769,5, 785,0, 800,4, 821,6, 864,1, 900,7, 923,8, 947,0, 968,2, 989,4, 1010,6, 1039,6, 1066,6 r 10787,1, 1118,6, 1126,4, 1157,2, 1220,9, 1267,1, 1290, 3, 1319,2, 1367,4, 1406,0, 1438,8, 1458,1, 1498,6, 1602, 7, 1670,2, 1705,0, 1724,2, 2422,4, 2547,8, 2624,9, 2742, 6, 2839,0, 2925,8, 2950,9, 3004,9, 3000, 3369,4 e 3571,9.
Exemplos
Exemplos 1 a 3: Produção de oxalato de donepezil.
Exemplos 4 a 13: Produção de Cristais polimórficos em forma de oxalato (I) .
Exemplos 14 a 16: Produção de Cristais polimórficos em forma de oxalato (II) .
Exemplos 17 a 18: Produção de Cristais polimórficos em forma de oxalato (III).
Esta invenção será daqui em diante descrita com maior pormenor, fazendo-se referência aos exemplos que se seguem. Não será necessário referir-se que o âmbito técnico desta invenção não se limita a estes exemplos.
Exemplo 1 À base de donepezil (obtida após benzilação, sendo que a benzilação é conhecida na área, e obedece, por exemplo, à Patente US 6 649 765) (10 gr.) em acetato - 16- etílico (200 ml) foi adicionado ácido oxálico (5 gr. dissolvidas em 100 ml de acetona) agitando lentamente. Após a adição, a massa de reacção foi concentrada em vácuo. O sólido separado foi filtrado e lavado com acetona e seco a 60°C, produzindo um rendimento de 12 gr. (90,2%) e um ponto de fusão de 176-77°C.
Exemplo 2 À base de donepezil (obtida após benzilação) (10 gr.) em acetato etilico (200 ml) foi adicionado ácido oxálico (5 gr. dissolvidas em 100 ml de 2-propanol) agitando lentamente. Após a adição, a massa de reacção foi concentrada em vácuo. O sólido separado foi filtrado e lavado com acetona e seco a 60°C, produzindo um rendimento de 12,5 gr. (90,2%) e um ponto de fusão de 176-78°C.
Exemplo 3 À base de donepezil (obtida após benzilação) (10 gr.) em acetato etilico (200 ml) foi adicionado ácido oxálico (5 gr. dissolvidas em 100 ml de Metanol) agitando lentamente. Após a adição, a massa de reacção foi concentrada em vácuo. Ao residuo foram adicionados 50 ml de 2-propanol. O sólido separado foi filtrado e lavado com 2-propanol e seco a 70°C, produzindo um rendimento de 12 gr. (90,2%).
Exemplo 4 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de Metanol sob um aquecimento de 50°C. Sob agitação, e à temperatura ambiente, foram adicionados 50 ml de éter dietilico. Continuou-se a agitar -17- durante 1 hora após a separação dos cristais. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,5 gr. (90%) e um ponto de fusão de 177-78°C.
Exemplo 5 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de Metanol sob um aquecimento de 50°C. Sob agitação, e à temperatura ambiente, foram adicionados 50 ml de éter di-isopropilico. Continuou-se a agitar durante 1 hora após a separação dos cristais. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,0 gr. (90%) e um ponto de fusão de 177- 7 ft°r
Exemplo 6 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de Etanol sob um aquecimento de 50°C. Sob agitação, e à temperatura ambiente, foram adicionados 50 ml de éter dietílico. Continuou-se a agitar durante 1 hora após a separação dos cristais. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,2 gr. (84%) e um ponto de fusão de 176-78°C.
Exemplo 7 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de água à temperatura ambiente. Sob agitação, e a uma temperatura de 50°C, foram adicionados 100 ml de acetona. Continuou-se a agitar durante 1 hora após a separação dos cristais. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,1 gr. (82%) e um ponto de fusão de 177-78°C. - 18-
Exemplo Ô 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de água à temperatura ambiente. Sob agitação, e a uma temperatura de 50 °C, foram adicionados 100 ml de 2-propanol. Continuou-se a agitar durante 2 horas após a separação dos cristais a 15°C. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,6 gr. (92%) e um ponto de fusão de 176-78°C.
Exemplo 9 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de etanol sob um aquecimento de 50°C. Sob agitação, e a 50°C, foram adicionadas 50 ml de n-hexano. Continuou-se a agitar durante 1 hora após a separação dos cristais. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,4 gr. (88%) e um ponto de fusão de 177-78°C.
Exemplo 10 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 25 ml de metanol sob um aquecimento de 50°C. A agitação continuou durante 1 hora com arrefecimento gradual. Continuou-se a agitar durante 1 hora após a separação dos cristais à temperatura ambienta. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,0 gr. (80%) e um ponto de fusão de 177-78°C.
Exemplo 11 - 19- 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de metanol sob um aquecimento de 50°C. Sob agitação, e a 50°C, foram adicionadas 100 ml de tolueno. A agitação continuou durante 1 hora com arrefecimento gradual. Continuou-se a agitar durante 1 hora após a separação dos cristais. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,4 gr. 5(88%) e um ponto de fusão de 177-78°C.
Exemplo 12 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de água à temperatura ambiente. Sob agitação, e a uma temperatura de 50 °C, foram adicionados 100 ml de acetonitrilo. A agitação continuou durante 1 hora com arrefecimento gradual. Continuou-se a agitar durante 2 hora após a separação dos cristais. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,0 gr. 5(80%) e um ponto de fusão de 176-7 R°r
Exemplo 13 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de tetraidrofurano sob um aquecimento de 50°C. Sob agitação, e a 40°C, foram adicionados 100 ml de éter di-isopropilico. A agitação continuou durante 1 hora após a separação dos cristais a 15°C. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,2 gr. (86%) e um ponto de fusão de 177-78°C.
Exemplo 14 -20- 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de diclorometano sob um aquecimento de 50°C. Sob agitação, e a 40°C, foram adicionados 100 ml de tolueno. A agitação continuou durante 1 hora após a separação dos cristais a 15°C. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,2 gr. (86%) e um ponto de fusão de 177-78°C.
Exemplo 15 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 25 ml de dimetilformamida sob um aquecimento de 50°C. A agitação continuou durante 1 hora com arrefecimento gradual. A agitação continuou durante 1 hora após a separação dos cristais à temperatura ambiente. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 3,9 gr. (78%) e um ponto de fusão de 176- 7 ROf
Exemplo 16 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 50 ml de diclorometano sob um aquecimento de 50°C. Sob agitação, e a 40°C, foram adicionados 100 ml de acetato etílico. A agitação continuou durante 1 hora com arrefecimento gradual. A agitação continuou durante 1 hora após a separação dos cristais. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,2 gr. (86%) e um ponto de fusão de 176—
Exemplo 17 -21 - 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 60 ml de água sob um aquecimento de 50°C. A massa de reacção foi mantida durante 72 h à temperatura ambiente. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,1 gr. (82%) e um ponto de fusão de 95,4-96°C. O conteúdo de água foi de 12,2% (Por KF) .
Exemplo 18 5 gr. de oxalato de donepezil (sob qualquer forma) foram dissolvidas em 60 ml numa mistura de água e 10 ml de metanol sob um aquecimento de 50°C. A massa de reacção foi mantida durante 72 h à temperatura ambiente. A filtração dos cristais e a secagem a 60°C produziram um rendimento de 4,0 gr. (80%) e um ponto de fusão de 95,5-96°C. O conteúdo de água foi de 12,4% (Por KF).
Considerando os conteúdos anteriores, os peritos na área poderão, sem experimentação indevida, fazer variações e modificações do que foi anteriormente explicado. Deste modo, enquanto são tratados aqui vários exemplos específicos, a finalidade é que o âmbito da nossa patente seja definido, não apenas por qualquer exemplo (s), mas pelas reivindicações em anexo.
De referir que, nas reivindicações, é utilizado o termo "um" que significa apenas "um" (isto é, talvez mais do que um) . Assim, por exemplo, a frase na reivindicação "um composto seleccionado do grupo composto por A, B e C" abrange, pelo menos, um dos compostos enumerados, e também combinações de mais do que um desses compostos enumerados (por exemplo, A e C juntos). -22-
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.
Documentos de Patente citados na descrição • JP 6479151 A [0002] [0003] • US 4895841 A [0002] [0003] • EP 296560 A [0002] [0003] • US 6649765 BI [0030] • US 6649765 B [0061]
Lisboa, 10/02/2010

Claims (21)

  1. -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um sal de oxalato de donepezil de (isto é, l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon)—2—il]-5-metil-piperidina).
  2. 2. Oxalato de donepezil de acordo com a reivindicação 1, com uma característica física seleccionada do grupo composto por: um padrão de difracção de raios X em pó com picos nos seguintes valores 2 Θ: 5,92, 8,47 10,30, 11,04, 11,89, 13,07, 13,74, 14,17 15,00, 15,94, 16,88, 17,25, 17,67, 18,16 18,90, 19,40, 19,67, 20,77, 21,29, 22,02 23,23, 23,63, 23, 98, 24,79, 26,26, 26,55 27,70, 28,43, 29,03, 32,01, 33,35, 34,53 36, 55, 37,31, 41 ,35 ±0,3 graus; um espectro de absorção de infravermelhos com os seguintes números de onda: 3010,7, 2931,6 2842,9, 2540,1, 2362,6, 2335,6, 1695,3, 1596,9 1498,6, 1460,0, 1363,6, 1313,4, 1265,2, 1218,9 1191,9, 1116,7, 1035,7, 1008,7 , 931,6, 852,5 812,0, 759,9, 707,8, 599,8, 559,3, 499,5 4 66, 7, 407,0 cm1 ±0,3 cm 1; um padrão de difracção de raios X em pó com picos nos seguintes valores 2 Θ: 10,264, 11,872, 12,634, 13,515, 14,815, 15,506, 16,219, 16,790, 17,498, 17,979, 18,402, 19,214, 19,953, -2- 20,471, 21,047, 21,656, 22,199, 22,860, 23,681, 24,123, 24,954, 25,282, 25,951, 26,552, 27,097, 28,691, 29,791, 30,186, 31,283, 32,402, 34,892, 35,446, 43,329 ±0,3 graus; um espectro de absorçãc > de infravermelhos com os seguintes números de onda: 418,5, 439,7, 459,0, 497,6, 559,3, 588,2, 669,3, 704,0, 719,4, 754,1, 806,2, 862,1, 941,2, 1012,6, 1037,6, 1066,6, 1120,6, 1151,4, 1188,1, 1220,9, 1249,8, 1265,2, 1315,4, 1361,7, 1386,7, 1404,1, 1421,4, 1438,8, 1454,2, 1469,7, 1502,4, 1554,5, 1591,2, 1631,7, 1693,4, 2327,9, 2360,7, 2542,0, 2839,0, 2929,7, 3010,7 cm-1 ±0,3 cm-1; um padrão de difracção de raios X em pó com picos nos seguintes valores 2 Θ : 6, 968, 9,939, 10,454, 11,032, 13,104, 13,970, 15,788, 16,668, 18,314, 19,651, 19,994, 21,644, 21,992, 22,702, 23,312, 24,266, 24,978, 25,926, 26,788, 28,216, 28,779, 29,268, 30,101, 30,741, 31,977, 35,240, 36,274, 40,222 ±0,3 graus; e um espectro de absorção de infravermelhos com os seguintes números de onda: 405, 432, 445,5, 470,6, 503,4, 561,2, 588,2, 607,5, 650, 705,9, 756, 769,5, 785,0, 800,4, 821,6, 864,1, 900,7, 923,8, 947,0, 968,2, 989,4, 1010,6, 1039,6 1066,6, 1078,1, 1118,6, 1126,4, 1157,2 , 1220,9 1267,1, 1290,3, 1319,2, 1367,4, 1406,0 , 1438,8 1458,1, 1498,6, 1602,7, 1670,2, 1705,0 , 1724,2 2422,4, 2547,8, 2624,9, 2742,6, 2839,0 , 2925,8 2950,9, 3004,9, 3300, 3369,4, 3571,9 cm"1 ±0, cm-1. -3-
  3. 3. Oxalato de donepezil de acordo com a reivindicação 2, compreendendo um padrão de difracção de raios X em pó com picos nos seguintes valores 2 Θ: 5,92, 8,47, 10,30, 11,04, 11,89, 13,07, 13,74, 14,17, 15,00, 15,94, 16,88, 17,25, 17,67, 18,16, 18,90, 19,40, 19,67, 20,77, 21,29, 22,02, 23,23, 23, 63, 23,98, 24,79, 26,26, 26,55, 27,70, 28,43, 29,03, 32,01, 33,35, 34,53, 36,55, 37,31, 41,35 ±0,3 graus, e um espectro de absorção de infravermelhos com os seguintes números de onda: 3010,7, 2931,6 , 2842, 9, 2540, 1, 2362,6, 2335,6, 1695,3, 1596,9, 1498,6 , 1460, 0, 1363, 6, 1313,4, 1265,2, 1218,9, 1191,9, 1116,7 , 1035,' 7, 1008,7 , 931,6, 852,5, 812,0, 759,9, 707,8, 599,8, 559,3, 499, 5, 466, 7, 407, 0 cm-1 +0,3 cm’1.
  4. 4. Oxalato de donepezil de acordo com a reivindicação 2, compreendendo um padrão de difracção de raios X em pó com picos nos seguintes valores 2 Θ: 10,264, 11,872, 12,634, 13,515, 14,815, 15,506, 16,219, 16, 790, 17,498, 17,979, 18,402, 19,214, 19,953, 20,471, 21,047, 21,656, 22,199, 22,860, 23,681, 24,123, 24,954, 25,282, 25,951, 26,552, 27,097, 28,691, 29,791, 30,186, 31,283, 32,402, 34,892, 35,446, 43 í, 329 ±0 ,3 graus; e um espectro de absorção de infravermelhos com os seguintes números de onda: 418,5, 439,7, 459, 0, 497 , 6, 559,3 , 588,2, 669,3, 704,0, 719,4, 754,1, 806, 2, 862, 1, 941,2, 1012,6, 1037,6, 1066,6, 1120,6, 1151,4, 1188,1, 1220,9, 1249,8, 1265,2, 1315,4, 1361,7, 1386,7, 1404,1, 1421,4, 1438,8, 1454,2, 1469,7, 1502,4, 1554,5, 1591,2, 1631,7, 1693,4, 2327,9, 2360,7, 2542,0, 2839,0, 2929,7 e 3010,7 cm’ 1 ±0,3 cm' -1 -4-
  5. 5. Oxalato de donepezil de acordo com a reivindicação 2, compreendendo um padrão de difracção de raios X em pó com picos nos seguintes valores 2 Θ: 6, 968, 9,939, 10,454, 11,032, 13,104, 13,970, 15,788, 16,668, 18,314, 19,651, 19,994, 21,644, 21,992, 22,702, 23,312, 24,266, 24,978, 25,926, 26,788, 28,216, 28,779, 29,268, 30,101, 30,741, 31,977, 35,240, 36,274, 40,222 ±0,3 graus; e um espectro de absorção de infravermelhos com os seguintes números de onda : 405, 432, 445, 5, 470,6, 503,4 561,2, 588,2, 607 , 5, 650, 705,9, 756, 769, 5, 785,0, 800,4 821,6, 864,1, 900,7, 923, .8, 947, ,0, 968,2 , 989,4, 1010,6 1039,6, 1066,6, 1078,1, 1118,6, 1126,4, 1157,2, 1220,9 1267,1, 1290,3, 1319,2, 1367,4, 1406,0, 1438,8, 1458,1 1498,6, 1602,7, 1670,2, 1705,0, 1724,2, 2422,4, 2547,8 2624,9, 2742,6, 2839,0, 2925,8 , 2950, 9, , 3004,9, 3000 3369,4 e 3571, 9 cm1 ±0,3 cm1.
  6. 6. Um processo para a preparação de oxalato de Donepezil, compreendendo as seguintes fases: a) a dissolução da base de donepezil num primeiro solvente para produzir uma primeira solução; b) a dissolução de ácido oxálico num segundo solvente para produzir uma segunda solução; c) a combinação da primeira solução referida e da segunda solução referida para produzir uma mistura de reacção; e d) o isolamento, a partir da mistura de reacção referida, de um oxalato de donepezil como produto.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o primeiro solvente referido é o acetato de etilo. -5-
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o segundo solvente referido é seleccionado do grupo composto por acetona, propan-2-ol e metanol.
  9. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em que a fase de isolamento compreende a evaporação do primeiro solvente referido e do segundo solvente referido.
  10. 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, compreendendo ainda as fases de: a) dissolução do oxalato de Donepezil referido num terceiro solvente para produzir uma segunda mistura de reacção; e b) isolamento, a partir da segunda mistura de reacção referida, de um polimorfo de oxalato de Donepezil.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o terceiro solvente referido é seleccionado do grupo composto por água, metanol e etanol.
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o terceiro solvente referido compreende metanol, e a fase de isolamento referida compreende a evaporação do terceiro solvente referido a partir da segunda mistura de reacção referida.
  13. 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, em que a fase de isolamento -6- referida compreende misturar a segunda mistura de reacção referida com um anti-solvente, para que dessa forma o polimorfo de oxalato de Donepezil precipite da segunda mistura de reacção referida.
  14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que o anti-solvente referido é seleccionado do grupo composto por éter dietilico, éter di-isopropilico, acetona, propan-2-ol, n-hexano e tolueno.
  15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o terceiro solvente referido ser seleccionado do grupo composto por dimetilformamida e diclorometano.
  16. 16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que o terceiro solvente referido é composto por dimetilformamida, e a fase de isolamento referida compreende a evaporação do terceiro solvente referido a partir da segunda mistura de reacção referida.
  17. 17. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que a fase de isolamento referida compreende misturar a segunda mistura de reacção referida com um anti-solvente, para que dessa forma o polimorfo oxalato de donepezil precipite da segunda mistura de reacção referida.
  18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que o anti-solvente referido é seleccionado do grupo composto por tolueno e acetato de etilo. -7-
  19. 19. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a mistura de reacção referida é mantida a uma temperatura de cerca de 25°C e a fase de isolamento referida compreende a evaporação do terceiro solvente referido a partir da segunda mistura de reacção.
  20. 20. Uma composição farmacêutica compreendendo oxalato de Donepezil de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
  21. 21. Utilização de oxalato de donepezil de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um animal de sangue quente que padeça de demência senil da doença de Alzheimer. Lisboa, 10/02/2010
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0401850A3 (en) * 2004-09-15 2008-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Donepezil salts for producing pharmaceutical composition
DE102004046497A1 (de) * 2004-09-23 2006-04-06 Helm Ag Donepezil-Salze
US7592459B2 (en) * 2004-09-29 2009-09-22 Chemagis Ltd. Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride
WO2006063025A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising donepezil
RU2401125C2 (ru) * 2004-12-27 2010-10-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способ стабилизации лекарственного средства против деменции
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
HU227474B1 (en) * 2005-12-20 2011-07-28 Richter Gedeon Nyrt Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
US20100113793A1 (en) * 2006-03-20 2010-05-06 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the Preparation of Highly Pure Donepezil
EP2204364B1 (en) 2007-09-28 2013-03-20 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Polymorphs of donepezil salts, preparation methods and uses thereof
US20090291127A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
CN102164601A (zh) * 2008-09-30 2011-08-24 帝国制药美国公司 经皮延长给药多奈哌齐组合物及其使用方法
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
US20140243278A1 (en) * 2011-07-05 2014-08-28 Sunil Sadanand Nadkarni Acid Addition Salt of Donepezil and Pharmaceutical Composition Thereof
CN108976163B (zh) * 2017-06-05 2023-08-11 上海奥博生物医药股份有限公司 一种多奈哌齐双羟萘酸盐新的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
DK1048653T3 (da) * 1997-12-05 2004-05-24 Eisai Co Ltd Donepezilpolykrystaller og fremgangsmåde til fremstilling deraf

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