JP2010120969A - 抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】196〜201℃の明視化された融点(毛細管)、示差走査熱量測定法による測定での195〜199℃の補外開始を伴う融解吸熱および本質的に下に示されるようなX線粉末回折パターンをもつ形態Iの無水の4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩。
D−面間隔、オングストローム 強度、I/I 0 、%
11.8 30
7.3 30
6.3 65
5.9 35
5.0 45
4.8 100
4.4 45
3.9 60
3.8 75
3.7 30
【選択図】なし
Description
本発明はその対応する水和された薬学的に許容し得る酸付加塩を共沸蒸留に付すことからなる、式
R1は水素またはヒドロキシを示し、
R2は水素を示し、または
R1とR2は一緒になってR1およびR2を担持している炭素原子間に第2の結合を形成し、
nは1〜5の整数であり、
R3は−CH2OH、−COOHまたは−COOアルキル(ここでアルキル部分は炭素原子1〜6個を有し、直鎖または分枝鎖状である)であり、
Aのそれぞれは水素またはヒドロキシである〕
で表されるピペリジン誘導体の無水の薬学的に許容し得る酸付加塩および薬学的に許容し得る塩並びにその個々の光学異性体を製造する方法を提供する。
R1は水素またはヒドロキシを示し、
R2は水素を示し、または
R1とR2は一緒になってR1およびR2を担持している炭素原子間に第2の結合を形成し、
nは1〜5の整数であり、
R3は−CH2OH、−COOHまたは−COOアルキル(ここでアルキル部分は炭素原子1〜6個を有し、直鎖または分枝鎖状である)であり、
Aのそれぞれは水素またはヒドロキシである〕
で表されるピペリジン誘導体の無水の薬学的に許容し得る酸付加塩および薬学的に許容し得る塩並びにその個々の光学異性体を製造する方法をも提供する。
R1は水素またはヒドロキシを示し、
R2は水素を示し、または
R1とR2は一緒になってR1およびR2を担持している炭素原子間に第2の結合を形成し、
nは1〜5の整数であり、
R3は−CH2OH、−COOHまたは−COOアルキル(ここでアルキル部分は炭素原子1〜6個を有し、直鎖または分枝鎖状である)であり、
Aのそれぞれは水素またはヒドロキシである〕
で表されるピペリジン誘導体の水和された薬学的に許容し得る酸付加塩および薬学的に許容し得る塩並びにその個々の光学異性体を製造する方法を提供する。
D−面間隔、オングストローム 強度、I/I 0 、%
11.8 30
7.3 30
6.3 65
5.9 35
5.0 45
4.8 100
4.4 45
3.9 60
3.8 75
3.7 30
D−面間隔、オングストローム 強度、I/I 0 、%
9.0 95
4.9 100
4.8 35
4.6 25
4.5 25
3.7 25
D−面間隔、オングストローム 強度、I/I 0 、%
7.8 45
6.4 44
5.2 85
4.9 60
4.7 80
4.4 55
4.2 50
4.1 60
3.7 75
3.6 60
3.5 50
D−面間隔、オングストローム 強度、I/I 0 、%
10.4 60
7.0 45
6.4 50
5.3 100
5.2 55
4.3 75
4.1 50
4.0 45
3.8 60
3.5 55
無水および水和状双方の式(I)および式(II)の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩はいずれか適当な無機酸または有機酸の塩である。適当な無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸を挙げることができる。適当な有機酸の例としてはカルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸およびジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、4−アミノ安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、ケイヒ酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、マンデル酸、スルホン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびβ−ヒドロキシエタンスルホン酸を挙げることができる。
本明細書中で使用される用語“共沸蒸留”は、初期混合物成分の1種以上を有する共沸混合物を得るために分離すべき混合物に1つの物質を加える蒸留の1つのタイプを意味する。こうして得られた共沸混合物は初期混合物の沸点とは異なる沸点を有する。ここで使用する用語“共沸蒸留”はまた共蒸留とも称する。
本明細書中で使用される用語“適当な温度”は、溶解させ次に反溶剤の添加後または共沸蒸留による共溶剤の除去後のいずれかに所望の物質を沈殿させるに十分な温度を意味する。
例えば無水の4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態I)は、無水の4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態III)からそれ(形態III)を前述の結晶温浸に付すことにより製造することができる。
さらに無水の4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態III)は、水和された4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態II)からそれ(形態II)を前述の水最小化再結晶に付すことにより製造することができる。
さらに無水の4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態I)は、水和された4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態II)からそれ(形態II)を前述の水最小化再結晶に付すかまたはそれ(形態II)を共沸蒸留に付すことにより製造することができる。
さらに無水の4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態I)は、水和された4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態IV)からそれ(形態IV)を前述の水最小化再結晶または共沸蒸留に付すことにより製造することができる。
水和された4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態II)は、4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル塩酸塩または遊離塩基から、約−20℃〜50℃で1〜45分間かけて水を迅速に加える以外はR3が−COOアルキルである式(II)の対応する化合物からの式(I)のピペリジン誘導体の水和された薬学的に許容し得る酸付加塩の一般的製法に関して前述したようにして、水和された4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態II)を沈殿させることにより製造することができる。
水和された4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態IV)は、4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル塩酸塩または遊離塩基から、場合により種晶を入れながら約0℃〜50℃で約30分〜24時間かけて水をゆっくり加える以外はR3が−COOアルキルである式(II)の対応する化合物からの式(I)のピペリジン誘導体の水和された薬学的に許容し得る酸付加塩の一般的製法に関して前述したようにして、水和された4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態IV)を沈殿させることにより製造することができる。
水和された4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態II)は、無水の4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態I)を前述の水性再結晶に付すことにより製造することができる。
試料をXRPDパターン測定のために石英(0散乱)の試料ホールダーに入れた。CoX線管源、第1ビームモノクロメーターおよび位置検出器(PSD)を具備した粉末回折計を使用してXRPDパターンを測定した。入射ビームを1゜発散スリットを使用して平行にした。PSD上の活性面積は約5゜2θの範囲にあった。そのX線管源を35kVおよび30mAに設定し、CoKα1放射線を試料に照射した。XRPDデータを5〜55゜2θにおいて0.25゜2θ/分の速度および0.02゜2θのステップ幅で集めた。内目盛り器を添加せずにXRPDパターンを測定した。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩
方法A
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル塩酸塩(101.92g,0.1807mol)およびメタノール(510mL)を混合し次いで撹拌する。50%水酸化ナトリウム(72.27g,0.903mol)を迅速に加え、水(61mL)で洗浄する。2時間加熱還流し、そのまま35℃に冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム(3.42g,0.0903mol)で処理する。水(100mL)を加え、35℃で10時間保持する。37%塩酸(53.0g)を加えてpHを11.5に調整する。アセトン(26.5mL)および水(102mL)を加える。35℃で2時間保持し、37%塩酸(44.69g)でpH2.5に調整する。水(408mL)で希釈し、−15℃に冷却し、1.5時間加熱し次いで真空ろ過により沈殿を集める。フィルターケークを脱イオン水(3×100mL)で洗浄し、真空乾燥して4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(97.10g)を得る。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル塩酸塩(60.01g,0.106mol)を1L三つ口丸底フラスコ中に入れ、そのフラスコに機械的撹拌機、クライゼンヘッド、温度計およびトップに窒素バブラーのある還流冷却器を付ける。メタノール(300mL)を加え次いで撹拌機を回す。スラリーを水(60mL)で希釈し、15〜20分かけて52〜54℃に加熱する。2時間52℃に保持し次いで50%水酸化ナトリウム(42.54g,0.532mol)を加える。約1時間45分の間73℃に加熱し、水浴を用いて35℃以下に冷却し次いで水素化ホウ素ナトリウム(2.02g,0.0534mol)を加える。一夜35℃で撹拌し、アセトン(15.5mL)で処理し次いで35℃で2時間撹拌する。混
合物を28%塩酸(75.72g)で酸性化してpH1.85にし、水(282mL)で希釈し、約30分撹拌し次いで約2時間かけて−15℃に冷却する。固形物をろ過し、水(2×75mL)および酢酸エチル(2×75mL)で洗浄する。固形物を真空乾燥し次いで2日間放置して4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態II)(57.97g,91.5%)を微細粉末として得る。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル(56.12g,0.1064mol)を1L三つ口丸底フラスコ中に入れ、そのフラスコに機械的撹拌機、クライゼンヘッド、温度計およびトップに窒素バブラーのある還流冷却器を付ける。メタノール(300mL)を加え次いで撹拌機を回す。スラリーを水(60mL)で希釈し、Therm-0-Watchにより制御される加熱マントルを使用して加熱還流する。混合物が約35℃に達した時、50%水酸化ナトリウム(34.05g,0.4256mol)で処理し次いで水(42mL)ですすぐ。2時間15分還流下で撹拌し、1時間かけて35℃に冷却し次いで水素化ホウ素ナトリウム(2.02g,0.0534mol)で処理する。7.5時間撹拌し次いで撹拌しないで1.75日間室温に放置する。混合物を35℃に加温し、アセトン(15.5mL,0.21mol)で急冷し次いで2時間撹拌する。水(60mL)を加え、32%塩酸(65.22g)でpH2.5に調整する。40℃に冷却し、そのpHプローブを水(25mL)ですすぐ。約30分かけて水(192mL)を加え、温度を10分間33℃に保持し次いで数個の種結晶を加える。スラリーを約45分かけて−12℃に冷却し、ろ過により固形物を単離する。水(2×100mL)次に酢酸エチル(100mL,あらかじめ約−10℃に冷却)で洗浄する。一夜(1mmHg,50℃)真空乾燥して4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態II)(58.86g,98%)を白色固形物として得る。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態IV)
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル(56.12g,0.1064mol)を1L三つ口丸底フラスコ中に入れ、そのフラスコに機械的撹拌機、クライゼンヘッド、温度計およびトップに窒素バブラーのある還流冷却器を付ける。メタノール(300mL)を加え次いで撹拌機を回す。スラリーを水(60mL)で希釈し、Therm-0-Watchにより制御される加熱マントルを使用して加熱還流する。混合物が約35℃に達した時、50%水酸化ナトリウム(34.05g,0.4256mol)で処理し次いで水(42mL)ですすぐ。2時間15分還流下で撹拌し、1時間かけて35℃に冷却し次いで水素化ホウ素ナトリウム(2.02g,0.0534mol)で処理する。7.5時間撹拌し次いで撹拌しないで1.75日間室温に放置する。混合物を35℃に加温し、アセトン(15.5mL,0.21mol)で急冷し次いで2時間撹拌する。水(60mL)を加え、32%塩酸(65.22g)でpHを2.5に調整する。40℃に冷却し、そのpHプローブを水(25mL)ですすぐ。温度を10分間33℃に保持し次いで数個の種結晶を加え次いで水(192mL)を35℃で約4時間かけて加える。スラリーを約45分かけて−12℃に冷却し、ろ過により固形物を単離する(586.2g)。水(2×100mL)次に酢酸エチル(100mL,あらかじめ約−10℃に冷却)で洗浄する。一夜(1mmHg,50℃)真空乾燥して4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態IV)を得る。mp115〜116℃(分解)。
表 5
D−面間隔、オングストローム 強度、I/I 0 、%
10.38 60
6.97 45
6.41 50
5.55 30
5.32 100
5.23 55
5.11 35
4.98 25
4.64 30
4.32 35
4.28 75
4.12 50
4.02 45
3.83 60
3.65 20
3.51 55
3.46 25
2.83 20
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態I)
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態II)(20.0g,0.0355mol)を脱イオン水(2g)で処理し、撹拌下で数分かけてアセトン(60mL)を少しずつ加える。フィルター助剤でろ過し、フィルターケークをアセトン(30mL)で洗浄する。フィルターケークをアセトン(22mL)で洗浄し、ろ液を還流し次いで混合物を還流下に保持しながら酢酸エチル(32mL,15分かけて)を徐々に加える。10分間還流し、さらに別の酢酸エチル(23mL,10分かけて)を徐々に加えさらに15分還流する。さらに別の酢酸エチル(60mL,5〜10分かけて)を加え、還流を15分続ける。氷浴中で約8℃に冷却し、固形物をろ過し次いで酢酸エチル(85mL)で洗浄する。55℃で1.5時間真空乾燥して標記化合物(18.16g,95%)を得る。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩
方法A
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態II)(5.00g,0.0083mol)をメチルエチルケトン(130mL)で処理する。水(0.4mL)を徐々に加え、フィルター助剤でろ過し、フィルターケークをメチルエチルケトン(20mL)で洗浄する。加熱還流し、溶媒75mLを留去し、−15℃に冷却し次いで真空ろ過により集める。メチルエチルケトン(2×10mL)で洗浄し、60℃で真空乾燥して標記化合物(4.33g,97%)を得る。mp196〜198℃。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態II)(1.4g)をアセトン(60mL)で処理し、加熱還流する。容量を約35mLに減少して、沸騰する全ての水を共沸混合物(88/12:アセトン/水)として除去する。溶液を冷却し、標記化合物を結晶性固形物として集める。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態II)(53.88g,0.100mol)を混合し、水(4.79g)およびメチルエチルケトン(240mL)を加える。固形物がスラリー状になるまで撹拌し、さらに別のメチルエチルケトン(1L)を加える。0.5時間撹拌し、フィルター助剤のパッドでろ過し、フィルターケークをメチルエチルケトン(100mL)で洗浄し、ろ液および洗液を温度計、機械的撹拌機および蒸留ヘッドで具備した2Lの三つ口フラスコに移す。総量72mLのメチルエチルケトンを留去し、冷却し次いで1時間かけて40℃に撹拌する。−15℃に冷却し、10分間保持する。固形物を真空ろ過により集め、フィルターケークをメチルエチルケトン(2×65mL)で洗浄し次いで一夜55℃で真空乾燥して標記化合物(52.76g,97.9%)を得る。mp197.5〜200℃。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態II)(40.0g,0.0696mol,93.6%純度で存在する水は0.89gと分析され、そして35.1g,0.0575mol,88.0%純度で存在する水は2.47gと分析される)を水(8.30g,この量は水和された塩中の水を考慮して、存在する水の重量を4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物の無水重量の17%にするのに計算される量である)で処理する。メチルエチルケトン(約500mL)を加え、固形物の大部分が溶解するまで撹拌する。さらに別のメチルエチルケトン(700mL)を約10分かけて少しずつ加え、1/2時間撹拌し続ける。フィルター助剤の薄いパッドでろ過し、フィルターケークおよびフラスコをさらに別のメチルエチルケトン(100mL)で洗浄し次いで温度計、機械的撹拌機、加熱マントル、12−プレートOldershaw(真空で覆われた)蒸留カラムおよび大ざっぱなやり方で還流比を調節することができる蒸留ヘッドを具備した沸騰フラスコに移し、さらに別のメチルエチルケトン(100mL)で洗浄する。溶媒450mLを留去し、−15℃に冷却し次いで固形物をろ過する。メチルエチルケトン(2×100mL)で洗浄し次いで乾燥して標記化合物(68.3g,99.9%)を得る。mp197〜199℃。
メチルエチルケトン(4mL)を煮沸し、4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(500mg)を加える。トップ層を傾写し、水性層にメチルエチルケトン(3mL)を加える。その溶液を温度が79℃に達するまで煮沸し、容量を25%減少させ、加熱を外し次いでアルミニウムホイルで覆う。溶液を冷却させ、得られた結晶をろ過し次いで乾燥して標記化合物を得る。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物
方法A
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態I)(2.0g)をエタノール(4mL)および脱イオン水(20mL)で処理する。80℃で加熱して溶液を得、次いで室温で23時間撹拌する。得られたスラリーをろ過し、水(2×10mL)で洗浄し次いで一夜35℃で真空乾燥して標記化合物(1.88g)を得る。mp100〜105℃。
表 6
D−面間隔、オングストローム 強度、I/I 0 、%
11.41 20
7.98 20
7.83 45
6.58 45
6.42 60
5.66 20
5.52 45
5.39 30
5.23 65
5.14 45
4.86 65
4.72 100
4.45 65
4.40 45
4.32 45
4.18 45
4.06 65
4.02 55
3.85 25
3.79 75
3.74 95
3.61 80
3.56 25
3.47 65
3.41 20
2.74 20
水(35.5mL)、メタノール(26.3mL)および塩化ナトリウム(2.59g)を混合する。4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態I)(4.77g)を加える。溶解するまで蒸気浴上で加熱還流し、−10℃に冷却する。得られた固形物をろ過し、水(2×25mL)で洗浄し次いで一夜真空乾燥して標記化合物(4.80g)を得る。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態III)
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態II)(55.56g,0.0929mol,水10%を有する)を圧力瓶中に水(2.96g)およびアセトン(38.1g)とともに加える。その瓶をしっかり密閉し、約80℃に加熱する。約50℃に冷却し、粗半融ガラス漏斗中でろ過助剤に通してろ過し次いでアセトン(90g)で希釈する。機械的撹拌機、温度計および還流冷却器を具備した1Lフラスコに移す。混合物を加熱還流し、そのままで冷却させ次いで週末にかけて撹拌する。−15℃に冷却し、粗半融ガラス漏斗上でろ過し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄し次いで50℃で真空乾燥する。
得られた大部分の固形物(45.24g)を機械的撹拌機、温度計および還流冷却器を具備した500mL三つ口フラスコ中に入れる。アセトン(240mL)および水(4.82g)を加え、混合物を一夜還流する。スラリーを35℃に冷却させ、氷水浴中に入れ次いで5℃以下に冷却する。固形物を粗半融ガラス漏斗上でろ過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄し、50℃で数時間真空乾燥して標記化合物(43.83g,97%)を白色結晶性粉末として得る。mp166.5〜170.5℃。
表 7
D−面間隔、オングストローム 強度、I/I 0 、%
8.95 95
4.99 20
4.88 100
4.75 35
4.57 25
4.47 25
4.46 20
3.67 20
3.65 25
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態I)
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態III)(酢酸エチル湿潤ケークとして40.0g,乾燥基準で27.9g)を機械的撹拌機、温度計および還流冷却器を具備した1L三つ口フラスコ中に入れる。アセトン(240mL)を加え、混合物を約20時間加熱還流する。スラリーを−15℃に冷却し、粗半融ガラスフリット漏斗上でのろ過により固形物を単離する。酢酸エチル(50mL)で洗浄し次いで一夜真空乾燥して標記化合物(26.1g,93.7%)を得る。mp197.5〜199.5℃。
表 8
D−面間隔、オングストローム 強度、I/I 0 、%
11.75 35
7.23 35
6.24 60
5.89 40
5.02 20
4.94 30
4.83 100
4.44 30
3.93 75
3.83 20
3.77 85
3.71 25
3.62 30
3.32 25
3.31 20
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(形態I)
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態IV)(54.35g,0.0970mol,水4%を有する)を圧力瓶中に水(4.16g)およびアセトン(38.1g)とともに入れる。その瓶をしっかり密閉し、約80℃に加熱する。60℃以下に冷却し、粗半融ガラス漏斗中でろ過助剤に通してろ過し次いでろ過ケークをアセトン(32.4g)ですすぐ。機械的撹拌機、温度計および還流冷却器を具備した1L三つ口フラスコ中に、少量の形態Iの結晶を含有させてアセトン(215g)を入れ次いで加熱還流する。その還流アセトンに約10分かけて4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸
塩水和物(形態IV)(47.65g)のアセトン/水の溶液の一部分を加える。酢酸エチル(157.5g)を45分かけて徐々に加え次いで4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(形態IV)のアセトン/水の溶液の残りの部分を加え、約20mLのアセトンですすぐ。さらに別の酢酸エチル(157.5g)を45分〜1時間かけて加え、スラリーを還流下に保持する。15分撹拌し、−15℃に冷却し、白色固形物を350mL粗半融ガラス漏斗上で真空ろ過する。固形物を酢酸エチル(2×50mL)で洗浄し次いで一夜真空乾燥して標記化合物(50.36g,97%)を得る。mp198〜199.5℃。
表 9
D−面間隔、オングストローム 強度、I/I 0 、%
14.89 20
11.85 20
7.30 20
6.28 70
5.91 25
5.55 20
5.05 25
4.96 55
4.85 100
4.57 45
4.45 55
3.94 45
3.89 20
3.84 20
3.78 60
3.72 35
3.63 20
3.07 20
3.04 20
2.45 20
Claims (8)
- 形態Iの無水4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩。
- 形態IIの水和された4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩。
- 形態IIIの4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩。
- 形態IVの水和された4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩。
- 請求項1記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 請求項2記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 請求項3記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 請求項4記載の化合物を含有する医薬組成物。
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GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
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ITMI20041143A1 (it) * | 2004-06-08 | 2004-09-08 | Dipharma Spa | Polimorfi di fexofenadina e procedimento per la loro preparazione |
EP1616861A3 (en) * | 2004-06-15 | 2006-02-08 | Dipharma S.p.A. | A process for the preparation of keto compounds |
ITMI20041568A1 (it) * | 2004-07-30 | 2004-10-30 | Dipharma Spa | "polimorfi di fexofenadina base" |
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CN104072402B (zh) * | 2014-07-16 | 2016-08-17 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 一种新结晶形式的盐酸非索非那定化合物及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55141469A (en) * | 1979-04-10 | 1980-11-05 | Richardson Merrell Inc | Piperidine derivatives |
WO1993021156A1 (en) * | 1992-04-10 | 1993-10-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and process for their preparation |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US631375A (en) * | 1899-04-12 | 1899-08-22 | Ephraim Musselman | Face-protector. |
US3448152A (en) * | 1966-11-03 | 1969-06-03 | Jefferson Chem Co Inc | Amine recovery |
US3965257A (en) * | 1972-01-28 | 1976-06-22 | Richardson-Merrell Inc. | Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions |
US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
BE794598A (fr) * | 1972-01-28 | 1973-05-16 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation |
US4254130A (en) | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
US4285958A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
US4742175A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Preparation of polymorphically pure terfenadine |
JPH02213431A (ja) * | 1989-02-13 | 1990-08-24 | Kobe Steel Ltd | SiCウィスカ強化Al合金複合材料 |
DE4034218A1 (de) | 1990-10-27 | 1992-04-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von carebastin |
TW198008B (ja) * | 1991-04-08 | 1993-01-11 | Green Cross Corp | |
US5631375A (en) * | 1992-04-10 | 1997-05-20 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Process for piperidine derivatives |
DE69320952T2 (de) | 1992-05-11 | 1999-05-27 | Merrell Pharma Inc | Verwendung von terfenadin-derivaten als antihistaminika in leberkranken patienten |
ES2284740T3 (es) | 1992-08-03 | 2007-11-16 | Sepracor Inc. | Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de la irritacion cutanea. |
US5315016A (en) | 1992-10-13 | 1994-05-24 | Nycomed Dak A/S | Process for preparing pure podophyllotoxin |
ATE174589T1 (de) * | 1993-06-24 | 1999-01-15 | Albany Molecular Res Inc | Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten |
CA2181089C (en) | 1993-06-24 | 2000-05-23 | Thomas E. D'ambra | Piperidine derivatives and process for their production |
CA2362337C (en) | 1993-06-25 | 2005-08-02 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives |
US6147216A (en) | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
MX9605613A (es) | 1994-05-18 | 1998-05-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Procedimiento para preparar formas anhidras e hidratadas de derivados de piperidina antihistaminica, polimorfos y pseudomorfos de los mismos. |
US5576610A (en) * | 1994-07-05 | 1996-11-19 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for determining battery characteristics |
EP0812195B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
IL134771A (en) | 1995-02-28 | 2002-02-10 | Aventis Pharma Inc | Pharmaceutical compositions of piperidinoalkanol compounds in solid unit dosage form |
US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
NZ501248A (en) * | 1997-08-26 | 2001-06-29 | Aventis Pharma Inc | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant |
US6214427B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-04-10 | General Electric Company | Method of making an electronic device having a single crystal substrate formed by solid state crystal conversion |
US6613906B1 (en) | 2000-06-06 | 2003-09-02 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Crystal modification |
US20020177680A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-11-28 | Hubbell Jeffrey A. | Novel polymer compounds |
US6475942B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-11-05 | General Electric Company | Conversion of polycrystalline alumina to single crystal sapphire using molybdenum doping |
CA2444456A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
US7700779B2 (en) * | 2001-06-18 | 2010-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of fexofenadine and its hydrochloride |
US20090211514A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lehigh University | Single crystal conversion process |
-
1995
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55141469A (en) * | 1979-04-10 | 1980-11-05 | Richardson Merrell Inc | Piperidine derivatives |
WO1993021156A1 (en) * | 1992-04-10 | 1993-10-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and process for their preparation |
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