HU227676B1 - Process for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof - Google Patents
Process for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU227676B1 HU227676B1 HU9603167A HU9603167A HU227676B1 HU 227676 B1 HU227676 B1 HU 227676B1 HU 9603167 A HU9603167 A HU 9603167A HU 9603167 A HU9603167 A HU 9603167A HU 227676 B1 HU227676 B1 HU 227676B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- water
- hydroxy
- formula
- mixture
- anhydrous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Eljárás vízmentes és hidrát formájú antihisztamín plpenöin-származékok, polimorf formáik és pszeudomorf formáik előállítására
A találmány tárgya új eljárás vízmentes formájú piperidín-származékok, ezek polimorf, valamint pszeudomorf formái előállítására, amely vegyületek anflhiszfamín, allergia ellenes és hörgőtágífó hatással rendelkeznek (4,254,129 számú (1981. március 3), 4,254,130 számú (1981. március 3) és 4,285,958 számú (1981. április 25) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).
A WO 93/21158 számú nemzetközi szabadalmi leírás 4-difenll-metílpipeFídín-származékokaf és ezek előállítási eljárását ismerteti. Az US-A-4 285 957 számú amerikai szabadalmi leírás 1-píperídin-aikanol-származékokat, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket és ezek alkalmazásait Ismerteti.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képíetö és a (II) általános képlett! pipendln-szármszékok vízmentes gyógyászatilag alkalmazható sói elöállí/Αν ·?<
?. χ/ ^2 γ l
Ad 3
ahol az általános képletekben
Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxiicsoport;
Rs jelentése hidrogénatom; vagy
Fh és R2 jelentése együttesen egy második kötés az Rí és R2 csoportokat viselő szénatomok között;
n jelentése egész szám, melynek értéke 1 -5 közötti;
* φ« ΦΦΦΦ ΦΦΧΧ Φ* χ Φ X ♦ * * φ » ♦ Φ ♦ * *
ΦΦΦΦ Φ ♦ X 9 9 φ Φ X «* ** * **
Rs jelentése ~CH2GH csoport, -CÖOH csoport vagy -GOO-alkíhcsoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
mindegyik A jelentése hidrogénatom vagy hídroxilosoport; és gyógyászatilag alkalmazható sóik és egyedi optikai izomegeik, olyan módon, hogy a megfelelő hidratált, gyógyászatilag elfogadható savaddleiós sőt minimalizált vizes átkristályosításnak vetjük alá.
Áz 1, igénypontban az (!) és (II) általános képletü vegyületeket (vízmentes forma) a (Hl) általános képletben, míg az (1) és (íl) általános képletü vegyületek hidrátjaif a (ΙΙΓ) általános képletben foglaljuk össze, A találmány egyik megvalósítási módja érteimében a találmány oltalmi körébe tartozik az eljárás a fenti (!) általános képletü vegyületek körébe tartozó (la) általános képletü vegyületek /5¾ íí \Z
YY <5 Ϊ rt5 as
Oa):
{csn r —<-· CS3
I Y I
-/gj x>— C;~~ESXSS és egyedi optikai izomereik előállítására, ahol Y jelentése egy gyógyászatilag alkalmazható sav, olyan módon, hogy egy, a fenti (I) általános képletü vegyűletek körébe tartozó (la) általános képletü vegyületet rt V·}
Yrt\ /Ύ
S
C OS
S3.057/SM i
-éss-coc» ahol Y jelentése a fentiekben megadott és X jelentése egy szám, melynek értéke lényegében 0,5-5 között van, azeotrop desztillációnak vetünk alá.
A fentieken kívül a találmány tárgya eljárás a leírásban (I) és (fii) általános képlettel jellemzett vízmentes é-fé-H-Chídroxi-dlfenll-metlIj-l -plpendinilj-13 «ΦΦ« ΑΑΦΦ Φ* hidroxí-bufíl>-a)a-dlmetil-benzol-ecetsav hldroklorid polimorfjainak előállítására a leírásban (II) és (IV) általános képlettel jellemzett hidratált 4-{4-[4-(hÍdroxl· ύΙί0η1Ι-Γηθ<ίΙ)-1-ρίρθ“-π0ΐηΙΙΐ|-1-0!0ίθχί-ΡυίΒ}-α,α-ζ1ίίηβ1ί1“&οηζοΙ“θθθΐ53ν hldroklorid pszeudomorf formákból.
Az I forma polimorf formák az alábbi jellemzőkkel rendelkeznek: látható olvadáspont (kapilláris mérés) kb, 196-201 °C; olvadási endoterm jelenség kb, 195-199°C közötti extrapolált kezdettel, amelyet differenciális letapogatásos katariméiba (DSC) segítségével állapítottunk meg; és egy lényegében 1. Táblázat szerinti röntgen por diffrakciós pálya, ahol az XRPD pályákat egy Co röntgen cső forrással felszerelt por dlffraktométerrel mértük. A mintát Co Kcu sugárzással világítottuk meg és az XRPD adatokat 5-55 28 foknál gyűjtöttük (az intenzitások alapvetően változhatnak az előnyős orientáció következté-
Másik vízmentes forma a IH polimorf forma, amelyet az alábbi jellemzőkkel jellemezhetünk: látható olvadáspont (mérés kapilláris csőben) a kb, 186-171ÖC közötti tartományban; széles endoterm érték kb. 90;;C hőmérséklet alatt, olvadási endoterm: jelenség kb. 188°C extra-paláit értéknél, amelyet differenciális letapogatásos kaíorimetria (DSC) segítségével határoztunk meg; egy alapvetően 2. Táblázat szerinti röntgen por diffrakciós pálya, ahol az XRPD pályákat egy Co röntgen cső forrással felszerelt por diffrakiométer segítségévei mértük.
S3.0S7/SM
ΦΦΦ Μ Φ«*« **
5-55
A mintát Co Και sugárzással világítottuk meg és az XRPD foknál gyűjtöttük (az intenzitások alapvetően változhatnak az előnyős orientáció következtében).
A Π pszeudomorf formát az alábbi jellemzőkkel jellemezhetjük: látható olvadáspont (kapilláris cső mérés) kb, 1ÖÖ-1G5OC; igen széles endoterm jel kb, 1ÖÖ°C hőmérséklet alatt és kis endoterm csúcs (kb, 2 Joule/g) extrapolált kezdetekkel a kb, 124-128°C hőmérséklet tartományban, differenciális letapogatásos kalorimethávai meghatározva; és egy, lényegében a 3, Táblázat szerinti röntgen por diffrakciós pálya, ahol az XRPD pályákat Co röntgen diffrakciós cső forrással felszerelt por díffraktométerrel mértük, A mintát Co Kát besugár-
S3.0S7/SM φ » * · · φ φ « « ♦ φ * > * * φ »««« X * »
ΦΦ φ φ φ φ
| 13,6 | 60 | | ||
| j 3,5 | 50 | i |
A IV pszeudomorf formát az alábbi jellemzőkkel jellemezhetjük:: vizuális olvadáspont (kapilláris cső módszer) a kb. 113-118°C tartományban; két széles átfedő endoterm jel kb, 100°C hőmérsékleti értek alatt és egy további endoterm jel extrapolált kezdettel a kb. 146°C hőmérséklet értéknél, differenciális letapogatásos kalorímetriával meghatározva; és egy lényegében a 4. Táblázat szerinti röntgen por diffrakciós pálya, ahol az XRPD értékeket egy Ce röntgen diffrakciós eső forrással felszerelt por diffrakfométerrel mértük, A mintát Ce Ka, sugárzással világítottuk meg és XRPD értéket gyűjtöttünk 5-55 20 fok között (az Intenzitások alapvetően változhatnak az előnyős ork
4,
| D-rács állandók, Angsfrom | intenzitás, i/iö, % |
| 10,4 | 60 |
| 7,0 | 45 |
| 6,4 | 50 |
| 5,3 | 100 |
| [ 5,2 ί........ | 55 |
| )4-,3 | 75 |
| :4,1 | 50 |
| ;_________ | .---x^xx^-n-rrnv.·»·.·.-___—___. — — . — . — ....... |
| |4,ö | 45 |
| [3,6 | 60 |
| i 3.5 í | 55 |
A vízmentes és hidratált formájú (I) és (H) általános képletű vegyületek gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sói a bármilyen alkalmas szervetlen vagy szerves savval képzett sók. Alkalmazható- szervetlen savak például a sósav, a hldrogén-bremid, a kénsav és a foszforsavak. Megfelelő szerves savak például a karbonsavak, mint például az ecetsav, a propionsav, a gllkolsav, a tejsav, a píruvinsav, a malonsav, a borostyánkősav, a fumársav, az almasav, a a cit romsav, a ciklamínsav, az aszkorbinsav, a male insav, a hidroxi63.057/SM δ
9» »ΦΦΦ »««Χ **
Φ χ * X ♦ »
Κ * φ · ♦ κ» φ. » * * * * *
Φ Φ«4 maleinsav és a díhldroxi-maleinsav, továbbá a benzoesav, a fenil-ecetsav, a 4amino-benzoesav, a 4-hidroxi-benzoesav, az. antranilsav, a fahéjsav, a szalicil· sav, a 4-amino-szalíciisav, a 2-fenoxl-benzoasav, a 2-acetoxí-benzoesav és a mandulasav, továbbá a szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a 8-hidröxi-étánszulfonsav.
A leírásban a „hidrát” elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyület vagy (II) általános képletű vegyület vízzel képzett kombinációit értjük, ahol a víz megtartja saját vízmolekula állapotát, és vagy abszorbeálódott vagy adszorbeálődott az alapmolekulához, vagy az (I) vagy (II) általános képletű szubsztrát molekula kristályrácsán belül található.
A leírásban az „abszorbeált” elnevezés alatt azt értjük, amikor a vízmolekula az (I) és (II) általános képletű piperidin-származékok hidratált gyógyászatllag elfogadható savaddíciós sóiban az (1) és (Ii) általános képletű piperidin-származékok szilárd, hidratált győgyászatilag elfogadható savaddíciós sói felületén eloszlott.
A leírásban az „abszorbeált” elnevezés alatt azt a fizikai állapotot értjük, amikor a vízmolekula az (í) és (II) általános képié® piperidin-származékok hidratált, győgyászatilag elfogadható savaddíciós sóiban az (I) és (11) általános képletű piperidin-származékok szilárd, hidratált győgyászatilag elfogadható savaddíciós sói teljes tömegén belül eloszlott.
ált, lag elroAz (I) és (II) általános képié® gadható savaddíciós sói azok a hidrátok, amelyek körülbelül 0,10-5 molekula vizet tartalmaznak 1 molekula (1} vagy (II) általános képletű szubsztrát sóra vonatkoztatva.
Az „azeotróp elegy” elnevezés alatt a leírásban két vagy több anyag olyan folyékony eiegyét értjük, amely egyetlen anyagként viselkedik, mivel a belőlük előállított parciális elpárologtatóssal nyert gőz azonos összetételű, mint a folyadék.. Az állandóan forró elegy vagy minimum vagy maximum forráspontot mutat ugyanazon anyag más elegyelnek forráspontjával összehasonlítva.
Az „azeotróp desztíiláció” elnevezés alatt olyan desztliláciőt értünk, amelynek során valamely anyagot adagolunk az elválasztandó elegyhez, abból komponensével. Áz így nyert azeotróp vagy azeotröpok az eredeti elegy fór63.QS7/SM a cél az e
ns elegy egy vagy több * * *
9 * « * rásponfjától elférő forrásponttal rendelkeznek. A leírásban, az „azeoptróp desztíHáciő” elnevezés vonatkozik továbbá a ko-desztlllációra is.
A „minimalizált vizes átkrisfályosífás” elnevezés alatt olyan átkristályosítási eljárást ártunk, amelyben a vízmentes oldószer aránya a szubsztrát hidráihoz olyan, hogy a jelenlevő víz %-os mennyisége minimalizált, ezáltal a szubsztrát vízmentes formájának csapadékként történő leválását indukálva
A leírásban használt „vizes áíknsíályosítás” alatt olyan eljárásokat értőnk, ahol 1) egy szilárd anyagot feloldunk olyan térfogatú vízben vagy víz/szerves oldószer elegyben, amely elegendő az oldáshoz, majd a szilárd anyagot az oldószer elpárologtatásával kinyerjük; 2) egy szilárd anyagot minimális mennyiségű vízzel vagy víz/szerves oldószer eieggyeí kezelünk, amely nem elegendő az oldódáshoz, majd az elegyet oldódásig melegítjük, ezután lehűtjük, így kristályosítást idézve elő vagy 3) egy szilárd anyagot olyan térfogatú vízben vagy víz/szerves oldószer elegyben oldunk, amely elegendő az oldódáshoz, majd az oldószert részlegesen bepároijuk egy telített oldatot képezve, amely kristályosodást indukál.
A leírásban „krisfályképzés” elnevezés alatt olyan eljárást értünk, amelynek során egy szilárd anyagot olyan minimális mennyiségű vízzel vagy víz/szerves oldószer eleggyel kezelünk, amely nem; elegendő az oldódáshoz, és a keveréket vagy melegítjük, vagy szobahőmérsékleten keverjük addig, amíg a kívánt átalakulás megtörténik,
A leírásban „anílszolvens elnevezés alatt olyan oldószert értünk, amely az adott anyag rossz oldószere, amelyet ha az anyag egy oldatához adjuk, az anyag kicsapódását okozza.
A leírásban a „megfelelő hőmérséklet” elnevezés olyan hőmérséklet értéket jelent, amely elegendő ahhoz, hogy oldódást okozzon, továbbá lehetővé feszi, hogy a kívánt vegyület egy koszolvens hozzáadása esetében, vagy a koszolvens azeotrőp desziiiláciőval történő eltávolítása során csapadékként kiváljon.
Az (1) általános képletü és (ii) általános képletü píperidín-származékok vízmentes gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóit a megfelelő (I) és (il) általános képletü píperidín-származékok hidratált gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóiból állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő (I) általános képletü és
SS.057/SM idicios so for(H) általános képletű hlc májú píperidln-származékokat azeotrop desztiilácíónak vetjük alá.
Például az (I) általános képletű és (il) általános képletű megfelelő hidratált gyógyászatilag elfogadható savaddíoiős só formájú piperidinszármazékokat először olyan térfogatú megfelelő oldószerben vagy oldószer keverékben oldjuk, amely a teljes oldódást biztositja. Ilyen oldószerek például a víz, az 1-5 szénatomos alkanoi vegyületek, mint például a metanol, etanol és hasonlók; a keton típusú oldószerek, mint például az acélon, metii-etíl-keton és hasonlók; az alifás-észter típusú oldószerek, mint például az etíl-aeeíát, metílacetát, metii-formiát, etil-formiát, ízopropíl-acetát és hasonlók, valamint ezen oldószerek vizes elegyet, mint például aeeton/víz, metil-etil-keton/víz, viz/aeetón és ví^aeeton/etiíacetáí elegyek Ezt követően ugyanezen oldószer további mennyiségét adagolhatjuk, hogy az oldódást biztosítsuk vagy egy második alkalmas vízmentes antlszolvenst adagolhatunk az oldathoz, amely oldatot ezt kővetően forráspont hőmérsékletre melegítünk, amely hőmérséklet alkalmas arra, hogy a vizet és más alacsony forráspontú komponenseket azeotrop desztiíiáeíö hőmérsékletével eltávolítsuk. Az azsotróp desztíiíscióban használható megfelelő vízmentes antiszoivensek például a keton típusú oldószerek, mint például az aoeton, metil-efil-keton és hasonlók; alifás észterek, mint például az il-acetát, metíí-acetál, metii-formiát etíl-formíáf, í etát és hasonlók;
e^
5-7 szénatomos alifás oldószerek, mint például a pentán és hasonlók; alifás nítrif oldószerek, mint például az aeetonítril és ezen oldószerek elegye!, mint például aceton/efil-acefát elegy és hasonló elegyek. A víz és az adott oldószer azeotrop elegyét addig desztilláljuk, amíg a hőmérséklet megváltozik, ami azt jelzi, hogy az azeotrop· elegye! teljes mértékben eltávolítottak, Ezt követően a reakciöeiegyet lehűtjük, majd az (I) és (il) általános képletű piperidinszármazékokból képzett megfelelő vízmentes gyógyászatilag elfogadható savaddíclós sőt például szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegybőL
A találmány értelmében az (I) és (II) általános képletű píperidinszármazékok vízmentes gyógyászatilag elfogadható savaddíclós sóit a megfelelő hidratált (I) általános képletű és (II) általános képletű piperidínszármazékok hidratált gyógyászatilag elfogadható savaddíoiős sóiból előállíthatjuk olyan módon, hogy az (I) és (II) általános képletű píperídín-származé63.057/BM
Φ φ X »*«♦ φ φ«« φ * φ φ *
Φ V * φφ«χ 4 Φ »χ»»
X Φ ♦φ «
« φ kök megfelelő hidratált gyógyászatílag elfogadható só formált minimalizált vizes átkristályosításnak vetjük alá.
Például a megfelelő (!) és (II) általános képletű piperidin-származékok megfelelő hidratált gyógyászatilag el savaddiciós sóit olyan térfogatú sgfelelő vízmentes Oldószerben vagy oldószer keverékben feloldjuk, amely alkalmas az oldódás biztosítására, majd az elegyet vísszaíolyató hűtő alatti forralás hőmérsékletére melegítjük. Ilyen oldószerek például a víz, az 1-5 szénafomos alkanolok, mint például a metanol, az etanol és hasonlók; a keton típusú oldószerek, mint például az aoeton, a mefií-etít-kefon és hasonlók; az iífá<
alifás észter oldószerek, mint például az etii-acetát, meíí!-acélát mehn^m
UH míát, IzopröpB-aeeíát és hasonlók, valamint ezen oldószerek vizes elegyei, mint például az aceton/víz, metil-efii-kefon/víz, vlz/aeefon és víz/aceton/etít-acetát elegy. Ugyanannak az oldószernek további mennyiségét adhatjuk az elegyhez az oldódás biztosítására, vagy ezt követően egy második megfelelő vízmentes anfezoívenst adunk olyan mennyiségben, amely elegendő az (I) és (II) általános képletű piperidin-származékok vízmentes gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájának kicsapására. Megfelelő vízmentes antlszolvensek például a keton típusa oldószerek, mint például az acélon, metil-etll-keton és hasonlók; az alifás-észter oldószerek, mint például az etiletil-fon , metíl-acetát, metíl-forrni át, etíl-formlát, ízopropü-acetát és hasonlók; a oldószerek és alifás-észter oldószerek elegyeí, mint például az aceton/etü-acefát elegy és hasonlók; 5-8 szénatomos alifás oldószerek, mint pélaoodául pentán, hexán és nlők; alifás nifrllek, mint például acetonitríi és ezen oldószerek elegyeí, mint például acefon/etíl-acefát és hasonlók elegyeí, valamint víz és keton típusú o!
)k elegyeí, mint például aceton és víz elegy és hasonlók: továbbá víz, keton oldószerek és alifás-észter oldószerek elegyek, mint például az aeeton/víz/etü-acetát elegy, A reakciőeiegyet lehűtjük és az (I) és (II) általános képletű piperidin-származékok megfelelő vízmentes győgyászatllag elfogadható savaddiciós sóit például szűréssel kinyerjük a renőeleovből.
A vízmentes 4-{4-í-(hidroxi-difenIi-mell!)-1 -piperídinII]-1 -hidroxi-butí!)»a,a· dimeííl- benzol-ecetsav-hldrőklorid szerint számos különböző módszerrel áll!
mákj polimorf formáit az alábbiak elő.
53.Ö57/SM lh forma átalakítása I formává
Például vízmentes 444-f4-(hídrox!-difen!l-metíI)-1 -piparídlníl]-1 -hidroxiόυΙΐ:ί}-α,α-ΡίΓη€4Η'ΡθηζοΙ-δθθ<ρ&νΦίύ^Μοπάο! [I forma] vízmentes 4-{4-[4~ ^ίύτο>ΰ·<ϋί©πΙΙ-;ΓηβΙϊΙ)-1-ρΐ^4άίηΒ}~νΝάΓοχΡΡυΙΙΙ}-α,α-0ΐηι©Ιϋ>0ΡΡζοΙ-βοβΙδ3ν“ hidrokíörídbőí [III forma] állíthatunk elő úgy, hogy a vízmentes 4-{4-[4(bídroxi0ϊίοηΐΙ-ΓηοΙΙ1)-1-ρίρ6πΰϊηΐΟ-ΐ4ιί0Γθχ1-0ϋί!ΐ}“α,α-άΐΓΠΡίΗ-όρηζοΡροο1δ3ν~ hídrokiorldof ÍÍII formai a fentiekben Ismertetett kristálvképzésnak vetjük alá.
forma átalakítása
A fentieken kívül vízmentes 4~(4~[4~íhldroxi~dlfenil-metil)-1-pipehdiníl]~1hldroxi-butilj-a^a-dimetll-banzol-ecetsav-hldrokloridot [(III) íorma] hidratált 4-{4[4-(hidroxi-di1enH-meW)-1-pípeddiniQ-1-hidroxi-but0}-a,a-dÍme©-ben zobeeetsav-hldrokíorídből [(II) forma] állíthatunk elő úgy, hogy a 4-{4-[4-(hidroxI-dIfenllmefII)-1-piperIdíníl]-1~hldroxibutíI}~αfα”dimetíI-benzGl·ecetsav-hIdroklorldot [(II) forma] vizes átkrlstályosításnak majd ezt követően kosfályképzésnek vetjük ala..
fonna átalakítása i formává
A fentieken kívül vízmentes 4-(4-[4-(hídröXi~dIfenll-metíi)-1-plperidínIl]-1~ Ιιΐ0ΐΓθχΙ-όΡιΙΙ)-α,.α-0ίπΐ0ίΙΙ-ό^ζοΙ-βθ6ίδ8ν-Ν:0ΓθΙ<Ιοπόο< ((1) forma] állíthatunk elő hidratált 4-{4-[4-(hIdroxi-difeníi-mefiI)~1-pIperidinil]-1-hídroxhbutH}-aía-dImeflíbenzoí-ecetsav-hídroklorídbó! í(l) forma] úgy, hogy a hidratált 4-(4~[4-(hldroxl· dífeny-metiI)~1~pIpehdinilj-1-hidroxi-hutII)-asa-dímetH~benzoI~ecetsavhldroklondot [(II) forma] a fentiekben ismertetett minimaíizáít vizes áf kristályosítási eljárásnak vetjük alá, vagy a hidratált 4-{4-(4-(hidroxi-difenii-metli)-1pipendíníl]-1->hídroxi-butíl}-a,a-dimefil-benzoi-ecetsav-hídroklondotot [(11) forma] azeotrop desztíllácíonak vetjük alá.
63.057/SV
IV forma átalakítása i, formává
A fentieken kívül a vízmentes 444~[4-(hidroxI-difenil·metií)”1~pIpeπdinII]1-hidroxi-bufil}-a5a-dímefíl-benzol-ecetsav-hidroklorídot (I forma) előállíthatjuk hidratált 4-{4-[4-(hIdroxi~diienií~metil)-1-pípehdiniI]~1~hIdroxí-hufiO“a,a-dímetiíbenzol-ecetsav-hidrokloridhól (IV forrna) úgy, hogy a hidratált 4-{4~[4-(h!droxh χ **# * « *♦ * *
XX ♦ * dlfenil-meffi)-1-plpehdinill~1 -hidroxi-butíO-a,a-dimetihbenzol-eceísav·hidroklorldof (ÍV forma) a fentiekben ismertetett módon minimalizált vizes át» kristályosítási eljárásnak, vagy azeofróp desztillációs eljárásnak vetjük alá.
Az (I) általános képletű piperidín-származékok hidratált gyógyászatllag elfogadható savadd fotós sói a megfelelő (11) általános képletű vegyülefekböi állíthatók elő, amely vegyületekben R3 jelentése -GGG-alkil-esopor!, olyan módon, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése COO-alkil-csoport, redukáljuk, megfelelő redukálószert, így nátriumbórhidridet, kálium-börhidridef, nátrium-clano-börhidridet vagy tetrametilammónium-borhidridet alkalmazva, a redukciót valamilyen megfelelő oldószerben, mint amilyen a metanol, etanol, izopropanol vagy n-hutanol vagy ezek vizes elegye!, vagy ezek bázlkus oldatai, körülbelül 0°C és az oldószer visszafolyó hűtő alatti forralásának hőmérséklete közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,58 óra közötti reakcióidővel hajtva végre. Miután a reakciót leállítjuk, majd az elegyet megfelelő savval, például sósavval megsavanyífjuk, az (I) általános képletű piperidin-származékok hidratált, gyógyászatllag; elfogadható savaddíciós sók a reakcióelegyből kristályosítással és szűréssel kinyerjük,
A fentieken kívül az (I) és (ti) általános képletű piperidín-származékok hidratált, gyógyászatllag elfogadható savaddíciós sóit az (I) és (II) általános képletű vegyületek megfelelő vízmentes, gyógyászatllag. elv savaddíciós sóiból állíthatjuk elő olyan módon, hogy a megfelelő (1) és (11) általános képletű vízmentes győgyászatílag elfogadható savaddíciós só formákat vizes átkristályosítási reakciónak vetjük alá.
Például az (I) és a (II) általános képietö plperldin-származékdk vízmentes gyógyászatllag elfogadható savaddíciós sóit minimális mennyiségű vízzel vagy megfelelő víz/szerves oldószer eleggyeí kezeljük, amely nem elegendő az oldódáshoz, és vissza hütő alatti forralás hőmérsékletére melegítjük, Ezt követően a reakciőelegyet lehűtjük, majd az (I) és (II) általános képletű piperidín-származékok megfelelő hidratált, gyógyászatllag elfogadható savaddíciós sóját a reakcióelegyből például szűréssel kinyerjük. Alternatív módon eljárva az (i) és (II) általános képletű piperidín-származékok megfelelő vízmentes, győgyászatílag elfogadható savaddíciós sóit olyan mennyiségű vízzel vagy alkalmas víz/szerves oldószer eleggyeí kezeljük, amely elegendő az
63,057/SM oldódás biztosításához és a vizet vagy a víz/szerves oldószer elegyet részben
Χ«»Ψ * » *
Φ φ φ «* ♦♦ eípárologatjük vagy teljesen bepároijuk olyan térfogatra, amely az (!) vagy (H) általános savadd idős sói
hidratált, gyógyászatilag elfogadható
mázható megfelelő oldószerek a víz, az aceton/víz elegy, az etanol/víz elegy, a mefil-etíl-keton/vizes metanol elegy, a metií-efíl-kefonAnz elegy és hasonló eleA hidratált 4~(4-[4-(hídroxi-{ -dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid alábbiak szerinti különböző módszí lifenil-metll)-1 -piperidíníí]~1 -hidroxl-bufil]-a,a-
formált (01) és (IV) formák] az juk elő,
......... előáll ítása etikészierZkeíenből
Hidratált 4-{4-[4”(hídro3d~difenil-metíl)-1-pipendiní0-1-hidroxi~botll)-a,adimetif-benzoi-ecetsav-hfdrokloridot [(IV) forma] efii-4-{4-[4-(hidroxi-difenilmefilj-l-piperidinill-l-hldroxi-bufíO-a^-dímetlI-benzol-ecetsav-hídrokloridböl vagy szabad bázis formából állíthatunk elő, az előzőekben az (i) általános képletü piperidln-származék hidratált, gyógyászatilag elfogadható savaddieiös sóinak előállításánál ismertetett általános eljárás szerint eljárva, a megfelelő (II ) általános képletű vegyü létből kiindulva, ahol az általános képletben Rs jelentése -COO-aíklI-csoport, azonban az elegyhez gyorsan, körülbelül 1 perc és 45 perc időtartam között vizet adagolunk, körülbelül -20*0 - 5ö°C közötti hőmérsékleti értéken, és kicsapva a hidratált 4-{4-{4-(hidroxi-difení!~metll)-1 perí-dlnll]-1-hídroxí-butit]-a,a-dímetli-benzol-ecetsav-hídrok!oridot (II forma).
IV forma előállítása eflí-észter/ketonból
Hidratált 4-{444-(^όίΡχ1-^ΙβηίΙ-^δ10)-1-ρΙρβΓΐζΙΙηΙ]-1-0ί0Γθ'Χΐ-&αίίΙ}-α,<χdimetíl-benzoi-ecetsav-hidrokiorldot (IV forma) állíthatunk elő etií-4-{4-[4« (hídroxí-difeníl-metil)-l -piperidiníl]-1 ~hidroxi-bufíl}-a,a-dimefil-benzol-eoefsav-hldrokloridból vagy szabad bázis formából a fentiekben az (I) általános képletü piperídín-származékok hidratált, győgyászatilag elfogadható savaddieiös sói előállítására Ismertetett általános eljárás szerint eljárva, ahol olyan (II) általános képletű megfelelő vegyületekből indultunk ki, amelyekben R§ jelentése
S3.CS/ZSM
XX * ** *κ* •COO-atkil-csoport. Az eljárás során azonban a víz adagolását lassan, körülbeül 30 perc > 24 óra közötti időtartamon át végezzük, a reakcíóhömérséklef körülbelül 0°C - 50°C közötti. Kívánt esetben oltókristályt adunk az elegyhez a hidratált 4~{4~{4-(hídroxí-difenil-metíl)-1-plperidiníl]-1-hidroxi~butil)-a,a-dlmetil-zcí-ecelsav-hidroklöhd vegyület (IV forma) kicsapására.
forrna átalakítása II formává
Hidratált 4-(4-(4-(hídroxi-dífenii-metil)-1-plpendini0-1~hídroxl-bufll}-a,a~ -dimetíl-benzoí-ecetsav-hidrokíohdot (II forma) állíthatunk elő vízmentes 4-{4[4-(bidroxi-dlfenil-metii)-1-pípendini|-1“hídroxí-butil}-a,a-dimetlt-benzol-ecetsavhidröktoridböl (I forma), olyan módon, hogy a hidratált 4~{4~(4-(hidroxi-dífenll-metíl)-1-piperldinil]-l-hidroxi-butíl}”a,afoÍmetil-benzoí~eGetsav-hidröldörídot (II ) a fentiek szerinti vizes átkrístáíyosílási eljárásnak vetjük alá.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok a szaker számára könnyen rendelkezésre állnak. Például az etíl-4-{4-(4~(hldroxl-difenil·metíl)~1-pipδridinil]-1-hidfOXl·butíl}-α,α-dimetíl-benzol-δcetsav-h!drcklorid vegyületet a 4 254 129 számú (1981. március 3) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
Az alábbi példák és referencia példák az (!) és a (il) általános képletű piperidin-származékok vízmentes és hidratált, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, valamint polimorf és pszeudomorf változatai tipikus előállítási
Á leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: „g” gramm; „mot” mól; „mmol” miilimól; „ml” milliliter; „tp” forráspont; „o.p.” olvadáspont; „eCR Celsius fok; „Hgmm” higanymillíméíer; ,,μΓ míkroliter; „pg” mikrogramm; „pm” mikromol,
A differenciális lefapögafásos kalorimetnás analízist AT 2910 DSC berendezésen végeztük, amely nyitott alumínium edénnyel rendelkezik, A mintákat 5°C/perc sebességgel 50 ml/pere nitrogén öblítéssel 240°C hőmérsékletig melegítettük.
A röntgen por diffrakciós analízist az alábbiak szerint végeztük:
A mintákat kvarc (nulla szórású) minta tartóba helyeztük az XRPD görbe mérés céljából. Az XRPD görbéket Co röntgendíífrakciós cső forrással, primer sugár monökromátorral és helyzetre érzékeny detektorral (PSD) felszerelt
63.057/SM beeső sugarat 1° divergencia körülbelül 5 20 fok érték volt.
tettük és a mintát Co Ken suk között gyűjtöttük 0,25 20 fok volt. Az XRPD görbéket beldíífrakfométer segítségével haj réssel párhuzamosifottuk, Λ PSD aktív területen A forrást 35 kV és 30 mA alkalmazásává gárzással kezeltük. Az XRPD adatokat 5-55 20 /pere sebességgel, a lépésszélesség 0,02 20 sö kalibráló standard alkalmazása
A legjellemzőbb csúcsok helyzetét és csúcs mérési módszerrel mértük. Azokat a rö meg, amelyek f/'U értéke nagyobb volt, mint végeztük. Az intenzitás értékeket a nyes csúcsok az előnyös orientációra érzék morfológia változásai okozzák. Ez nagy az I7le nvezte.
intenzitását kétszeres derivatív iős csúcsokat adtuk X>. A lezárást véletlenszerűen 5% értékre kerekítettük. Bizoek látszottak, ezt a krisztslht érték nagy változásait eredmé1. Referencia példa : ll forma előállítása
4-f4-í4-(hidrQxi~dlfenii-meflö-1-piperidínlil·1-hldröxi-buflΠ-?¾,α-dlmetll-benzQl ecetsav-hldrokloríd
A eljárás
101,92 (0,1307 mól) eöl-4-{4-(4~(hidroxí-difenll~mefil)-1~píperidlnlí]-1hidroxí-bufil)-a,a-dímetil-benzol-ecetsav~hidrokloriddt és 510 ml metanolt elegyítünk, majd az elegyet keverjük. Ezután az elegyhez gyors ütemben hozzáadagolunk 72,27 g (0,900 mól) 50%-os náfnum-hldroxidot, majd a kapott keveréket 61 ml vízzel mossuk. Ezután az elegyet 2 órán át visszafolyatő hűtő alatti forralás hőmérsékletére melegítjük. Ezt követően a reakcióeiegyet 35°C hőmérsékletre hütjük, majd 3,42 g (0,0903 mól) nátnum-bórhidndet adagolunk hozzá, A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, majd az elegyet 10 órán át 23®C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyhez 53,0 g 37%-es sósavat adunk, és így pH értékét 11,5 értékre állítjuk be. A kapott keverékhez 26,5 ml aoefonf és 102 mi vizet adunk, A kapott keveréket ezután 2 órán át 35*0 hőmérsékletre melegítjük, majd pH értékét 44,69 g 37%-os sósav adagolásával
2,5 értékre állítjuk be, A keveréket 408 ml vízzel hígítjuk, majd -15°C hőmérsékletre hűfjűk és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált csapa63.Ö57/S&S »
Sí * *»·♦ φ
» * κ *
* Φ **
Φ *.*♦ X
Φ
X ·* X»
X «ΦΦ »
φ*
Φ X dákot vákuumszüréssel elválasztjuk. A leszűrt szilárd anyagot 3 x 100 ml ionmentes vízzel mossuk, majd vákuumban megszántjuk. 97,10 g 4~{4~{4-(hldroxi~ difenl ηίΙΙ-Ι-ΟίόΓΟχί-όοΙίΙΙ-α,α-ό^βΙΗ-όθηζοΙ-δΟβΙεβνhidrokíond-hidrátof kapunk.
60,01 g (0,106 mól) β0Ι-4~(4-[4-(ΚΙ0^χΙ-0ΐίθηΙΙ^θΙΙΙ)~1-ρΙρβΓΐα1ηΙΙ]~1Οί0ΓθχΙ··Οη1ΙΙ}-α,α~ΡΙη:ο1ΙΙ-ΡοηζοΙ-δθβΐ5Βν-ΐΊΐΡΓθ^θΓΐΟο1 helyezőnk 1 liter térfogatú háromnyakú gőmtolombikba, amely gömblombikot mechanikus keverővei Claisen feltéttel, hőmérővel és visszafolyató hűtővel látunk el, továbbá a hűtő tetejére nitrogén buborékoitatásf helyezünk. A behelyezett anyaghoz 300 ml metanolt adagolunk, majd a keverő! elindítjuk, A kapott szuszpenziót 60 ml vízzel hígítjuk, majd 15-20 perc időtartam alatt 52-54°C hőmérsékletre melegítjük. A kapott keveréket 2 órán át 52°C hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyhez 42,54 g (0,532 mof) 50%-os nátríum-hidroxidot adagolunk, A kapott elegyet kb, 1 óra 45 perc Időtartamon át 73cC hőmérsékletre melegítjük. Ezután a keveréket 35°C hőmérséklet alá hűljük vízfürdő segítségével, majd a reakoióelegyhez 2,02 g (0,0534 mól) nálrium-borhídridef adagolunk, A kapott reakoíóeíegyet egy éjszakán át 35°C hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 15,5 ml aoetont adunk és a kapott keveréket 2 órán· át 35°C hőmérsékleten keverjük, Ezután a keveréket 28%-os sósav (75,72 g) segítségével 1,85 pH értékre savanyítjuk. Az elegyet 282 ml vízzel hígítjuk, majd a kapott keveréket kb. 30 percen át keverjük, Az elegyet körülbelül 2 óra Időtartam alatt -15°G hőmérsékletre hűfjük. A kivált csapadékot leszűrjük, majd 2 x 75 ml vízzel és ezután 2 x 75 ml etiíacetáftal mossuk. A szilárd anyagot vákuumban megszárífjuk és 2 napon át állni hagyjuk, 57,97 g finom porszerü 4-{4-[4-(hídroxí-difeníl-metll)-1 -pipehdíníl]1 -όί0ΓθχΙ-0υ1ίΙ|-<χ,α~0^ο8ί-0θηζοΙ-Ρθδί3Βν-5ί0^Ιοπάοί nyerünk (II forma) 91,5%-os termeléssel.
58,12 g (0,1064 mól) etil-4-{4-[4-(hidroxi-dlfen0~mety)-1 ~pipendiníí]-1 · oxo-buíí.!}-a,a-dlmetil-benzokace!átot helyezünk 1 literes háromnyakú lombikba, majd a lombikot mechanikai keverővei, Claisen száléval, hő63.ÖS7/SM » ***:»» •» .· . »s »·*« mérővel, Illetve reflex kondenzálővaí és nitrogén buborékoltatóvaí szerelünk fel. A vegyüiethez 300 ml metanolt adunk, majd a keverő! bekapcsoljuk. A kapott szuszpenziót 60 mi vízzel hígítjuk, majd az elegyet fütökőpeny segítségével, amely THerm-O-Watch szabályozóval ellátott, visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Amikor az elegy hőmérséklete kb. 35°C értékre emelkedik, az elegyhez 34,05 g (0,4256 mól) 50%-os náínum-hidroxidot adagolunk, majd 42 ml vízzel átöbliíjűk. Ezt követően a keveréket 2 óra 15 percen át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük és ezt követően 1 óra időtartam, alatt 35°C hőmérsékletre hűtjük. A kapott keverékhez 2,02 g (0,0534 moí) nátrium-borhidridet adagolunk. A reakeióelegyet 7,5 órán át keverjük, majd keverés nélkül 1,75 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keveréket ezután 35°C értékre melegítjük, majd a reakciót 15,5 ml (0,21 mól) acélon beadagolásával leállítjuk. A kapott elegyet 2 órán át keverjük, majd 60 mi vizet adagolunk hozzá és pH értékét 65,22 g 32%-os sósav adagolásával 2,5 értékre állítjuk be. A reakeióelegyet 40öC hőmérsékletre hütjük, majd a pH mintát 25 ml vízzel átöblítjük, Ezt követően kb. 30 perc időtartam alatt 192 ml vizet őnk a reakcióé légyhez úgy, hogy a hőmérsékletet 33°C értéken tartjuk.
diíen
Ezután a hőmérsékletet 10 percen át 33°C értéken tartjuk, majd néhány oltókristályt adagolunk az elegybe. A kapott szuszpenziót kb. 45 perc időtartam alatt -12°C hőmérsékletre hűtjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük (586.2 g), A szilárd anyagot 2 x 100 ml vízzel, majd 100 ml előzetesen kb, -10°C hőmérséklete hűtött etii-acetáttal mossuk, A szilárd anyagot éjszakán át vákuumban (1 Hgmm/133,3 Pa, 50°C) szárítjuk. 58,38 g fehér szilárd 4-{4-[4-(hÍdroxíietil)-1-pípehdinil]-í“hidroxi~butiÖ~a,a-dlmetií-benzo!-eeetsavat nyerünk %-os termeléssel.
2. Referencia példa: IV forma előállítása
44444.(^Ι0Γθχ1-ό1ίοηίΙ^6ΐΙΙ)-1-ρίροΓί0ίηΙΟ-1-Κΐ0ΓθχΙ-όη111Αα,α-0οβ1ί1-όοηζοΙecetsav hidroklorid (IV forma)
58,12 g (0,1084 mól) efíí~4-{4-t4’(hldroxi-difenil-metil)-1-piperldlnli]-1 oxö-bufilj-cur^-dímetll-benzol-acetáfof 1 liter térfogatú háromnyakú; gömblomóikba, amelyet mechanikus keverővei, Claisen feltéttel, hőmérővel és visszafojtó hűtővel, valamint en mt látunk el
6S.057/SM lombikba ezután 300 ml metanolt adagolunk, majd a keverést elindítjuk, A kaX «« »«χ« • · » 0 » X * « « ♦
pott szuszpenziót 60 ml vízzel í, ameierm~O~Watch szabályozóval látunk el, visszafoiyafás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Amikor az elegy hőmérséklete kb. 3S°C értéket ér ei, az elegyhez 34.05 g (0,4258 mól) 50%~os nátrium-hídroxidot adagolunk, majd az adagolást 42 ml vízzel átöblítjük. A kapott elegyet 2 éra 15 percen át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük, majd 1 éra időtartam alatt 35°C hőmérsékletre hűtjük, Ezután az elegyhez 2,02 g (0,0534 mól) nátríum-hidroxldot adagolunk, A kapott reakcióelegyet 7,5 órán át keverjük, majd 1,75 napon át keverés nélkül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt kővetően a reakcióeíegyet 35°C hőmérsékletre melegítjük, majd a reakciót 15,5 ml (0,2 mól) aceton adagolásával leállítjuk és a kapott keveréket 2 órán át elegyítjük. A keverékhez ezután 60 ml vizet adunk, majd pH értékét 65,22 g 32%-os sósav adagolásával 2,5 értékre állítjuk be, A kapott reakcióelegyet 40°C hőmérsékletre hütjök, majd pH mintát 25 ml vízzel átöblítjük. A hőmérsékletet 10 percen át 33°C értéken tartjuk, majd a keverékhez néhány oltókrisfáiyt adagolunk, továbbá kb, 4 óra időtartamon át 192 ml vizet adagolunk. Az adagolást 35°C hőmérsékleten végezzük, A kapott szuszpenziőt kb, 45 perc időtartam alatt -12°C hőmérsékletre hütjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük (586,2 g). A csapadékot 2 .x 100 ml vízzel, majd 100 ml előzetesen kb. -10oC~re hűtött etllacetáttal mossuk, A kapott csapadékot éjszakán át vákuumban (1 Hgmm/133 Pa, 50°C) szárítjuk. Ilyen módon 4-{4-H“(hidroxi-dlfenil-metií)~1~plperidinll]-1-hldroxi-butíO-α,α-dlmetil-benzoí-ecetsav hídrokíorld hidráiét nyerünk (IV forma). Olvadáspont: 115-118°C (bomlással),
XRPD: 5. táblázat
63.ÖS7/SM * « * « « * » X > A )f
| | 5,32 | 100 | « < β ♦ ♦ |
| 5,23 | 55 | |
| | 5,11 | 35 | |
| I 4,98 l t..................... | 25 | |
| 30 | ||
| j 4,32 ........................................ | 35 | |
| j 4,23 | 75 | |
| ! 4,12 5! | 50 | |
| I 4,02 | 45 | |
| I 3,33 | 80 | |
| | 3,55 | 20 | |
| | 3,51 | 55 | |
| | 3,45 | 25 | |
| [ 2,83 | 20 |
I. példa:
átalakítása I formává
4-{4-Η-(^ΟίθχΜβηΙ1^ο^)-1·-ρΙρ8Γΐ0οΟ-1^ί0ί0Χΐ-0ρΙ11>-α,α-0Ι^οίΐΙ-0βηζο1eeetsav hídroklorid (1 forma)
20,0 g (0,355 mól) 4-{4~[4-(hidroxl-difeníl~matil)’1--plperidinl0-1-hldroxi~ bubll-ma-dimelif-benzoí-eoetsav hídroklorid hidrától (II forma) 2 g Ionmentes vízzel és 50 ml acetonnal elegyítünk. Az acélon adagolását kis részietekben keverés közben több perc Időtartam alatt végezzük. Az elegyet ezután szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szüröiepényt 30 ml acetonnal mossuk. Ezt követően a szüröiepényt 22 ml acetonnal mossuk, majd a szünetet vlsszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. A forró oldathoz lassan kb, 15 perc időtartam alatt 32 ml etí-lacetátot adagolunk, miközben a hőmérsékletet visszafolyatás melletti forráspont éheken tartjuk. A kapott elegye! 10 percen át viszszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk, majd további kb, 10 perc időtartam alatt lassan 23 ml elil-seetálot adagolunk hozzá. A kapott keveréket további 15 percen át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyhez kb. 5-10 perc időtartam alatt további 60 ml etil-acetátot adunk, majd a kapott keveréket 15 percen át visszafolyatás melletti forrás hö~
83.G57/S.M
Χ««« * Φ »
0 «-ν V .ν ν 0 mérsékletre melegítjük. Az elegyet ezt kővetően jeges fürdőben kb. 8°C hőmérsékletre hűtjük., majd a szilárd anyagot leszűrjük és 85 ml etll-acetáttal mossuk. A szilárd terméket 55°C hőmérsékleten 1,5 órán át vákuumban szántjuk, és így 18,18 g cím szerinti vegyületet nyerünk 95%-os termeléssel
3. Referencia példa(11) torma átalakítása (0 formává
4-{4-[4-(1ιΐ0ίοχΙ-ό11οηΗ-ηιθ1ϋ)-1-ρΙροη0ΐη1Π-1-όΙ0ΓθχΙ-0υ1Π>α,<χ-ό^οΐΗ-Οοηζο1 ecetsav hidroklorldok
A eljárás:
5,00 g (0,0083 mól) 4-{4~j4-(hidroxi-dlfenil-metil)-1 -piperidinilj-1-hídroxl· 0υ1ιΙ}-α,α-όΙ^8ΐΙ:Ι-0θπζοΙ-δΡ0ί3δν hidroklorld bidrátot [(II) forma] 130 ml metil· etil-ketonnal elegyítünk. Az elegyhez lassan 0,4 ml vizet adunk, majd a szűrési segédanyagon leszűrjük. A szürőiepényt 20 ml metíl-etíl-ketönnal mossuk. Ezt kővetően a szűrtetet visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd 75 ml oldószert desztilláoíóvaí: elpárologtatunk. Az elegyet ezt kővetően -15°C ^mérsékletre hütjük, majd a csapadékot vákuumban leszűrjük. A csapadékot 2x10 ml metil-etll-ketonnaí mossuk, majd 6O°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 4,33 g (97% termelés) címbeli vegyületet nyerünk. Olvadáspont 196-198°C, eljárás;
1,4 g 4-{4-f 4-(híd roxi-dif enil-mefll)-1 -piperidin ii]-1 -hldroxi-butíll-a,»dímetíl-benzol-ecetsav hidrokiohd hidrától [(!!) forma] 80 ml acetonnal elegyíeeguj tünk, majd az elegyet visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre mek Az elegy térfogatát kb. 35 ml értékre csökkentjük, és így minden elpárolgó vizet, amely azeotrop elegyként ledesztíllál, eltávolítunk (88/12 aceton/víz). Az oldatot ezt követően lehűtjük, majd a címbeli vegyületet kristályos szilárd anyagként leszűrjük.
63.0S7/5M
53,88 g (0,100 mól) 4-{4-j4-(hídroxi-dlfenIl~mefil)-1-plperldlníl]-1~hk
-0ο111}-α,α-0^ο1Ι1-0οηζοΙ~οο©ΐ53ν hidrokiohd hidrától [(II) forma] 4,79 g vízzel és 240 mi metihetU-ketonnal elegyítjük. A reakcióelegyet keverjük, amíg a szi20 lárd anyag szuszpenziót képez és ezt követően további i Iker mefll-efí-Ketönt' adunk a keverékhez. A kapott elegyet 0,5 órán át keverjük, majd szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrölepényt 100 ml metil-eton-ketönnaí mossuk, majd a szűrletet egyesítjük és a mosófolyadékot Is 2 liter térfogatú háremnyakú lombikba töltjük. A lombikét hőmérővel, mechanikai keverővei és desztillációs fejjel szereljük fel Ezt követően az elegyböl 721 ml metil-etíl-ketont ledesztlliálünk, majd a kapott keveréket lehűtjük és 1 órán át 40üC hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegye! ~15°C hőmérsékletre hűljük és 10 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált szilárd anyagot vákuumszüréssel leszűrjük, majd a szűrölepényt 2 x 85 ml mefil-efil-kefonnal mossuk. A kapott szilárd anyagot 55”C hőmérsékleten egy éjszakán át vákuumban szárítjuk, és így 52,78 g (97,9% termelés) címbeli vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 197,5-200°C.
40,0 g (0,896 moL 93,6% tisztaságú, 0,89 g vizet tartalmazó^ és 35,1 g (0,0575 mól, 88,0% tisztaságú, 2,47 g vizet tartalmazó) 4~(4~[4-(htdroxi-dlíenil- metil)~1-plperldlniij-1-hidroxí-butil}-a,a-dlmetii-benzol~eoetsav hídrokíorid-hídrátot (II forma) reagáltatunk 8,30 g vízzel (amelynek mennyiségét ügy számítjuk, hogy a vízmentes 4-{4-{4-(hidroxi-difenli-metll)-1 -piperidinlíM-hidroxi-butH}-α,α-dímetll-benzoi-ecetsav hidroklorid-hídrátra számítva a víztartalom 17% legyen, figyelembe véve a hidrát sóban jelenlevő víz mennyiségét Is). Az elegyhez kb, 500 ml metil-efll-ketont adagolunk, és így a szilárd anyag nagy részét feloldjuk. Ezután részletekben kb. 10 perc időtartam alatt további 700 ml metiletíl-kefonf adunk a keverékhez és a kapott elegyet fél órán át keverjük. Az síegyet vékony szűrési segédanyag rétegen leszűrjük, majd a szűrölepényt és a lombikot további 100 ml metil-etil-ketonnal mossuk. A kapott oldatokat gömblombikba töltjük, amelyet hőmérővel, mechanikai keverővei, hűfököpennyel és 12 lemezes Oldershaw desztillációs oszloppal (vákuumelszívóval felszerelt) látunk el. Ezen kívül a lombikra desztillációs feltétet szerelünk, amely alkalmas arra, hogy a reííux arányt durván szabályozhassuk és ezt további 1ÖÖ ml metil·· -etil-ketonnal mossuk. Az oldószer 450 ml mennyiségét elpárologtatjuk, majd az elegyet -15°C hőmérsékletre hűljük és a szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd
S3.057/SM anyagot 2 χ 100 ml metil-etil g (99,9% termelés) címbeli ketonnal mossuk, majd m letet nyerünk. Olvadá srhjuk, és így 68,3 ;·π·; 197-t99°C.
ml mefíl-etil~kefönt forráspont hőmérsékletre melegítünk, majd az oldószerhez 500 mg 4~{4~(4-(hidroxí-dllenIl~metíl)-1-piperidiniO-t~bídroxl-bufil}--a,adímetíl-benzol-ecetsav ukli gólunk. A felső réteget dekantáljuk, majd a kapott anyaghoz 3 mi metii-etlhketont adagolunk. A dekantálás után kapott anyag a vizes fázis, A kapott elegyet 79°C hőmérsékletre melegítjük, Illetve forraljuk, amíg ilyen hőmérsékletet el nem ér. Ezután térfogatát 25%-kal csökkentjük, az elegyet ezt követően eltávolítjuk a fűtőről és alumínium fóliával lefedjük. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd a kapott kristályos anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk. így a címbeli vegyületet ny?
4. Referencia példa: I forma átalakítása II formává
A eiláráí ,0 g 4-{4-j4-(hldroxMifeníi»rnefii)-1-pipehdinilj-1-hidroxí-butil}~a,a-dímetll-benzol-ecetsav hídrokloridot (I forma) 4 ml etanollal és 20 ml ionmentes vízzel elegyítünk. Az elegyet SÖ’C hőmérsékletre melegítjük, amíg oldat képződik, majd 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A kivált csapadékot leszűrjük, majd 2 x 10 ml vízzel mossuk és 35°C hőmérsékleten szárítjuk, 1,88 g címbeli vegyületet nyerünk, Olvadáspont; 1ΌΟ-1 Ö5°C.
XRPD: 6, táblázat
63.057/SM
63.057/SM
« 4 4 XX
Β eljárás:
35,5 ml vizet, 26,3 ml metanolt és 2,59 g nátríum-kloridbí elegyítünk. Az elegyhez 4,77 g 4-{4-[4~(hídroxl-dífentt-metlt>~1 -piperidlniij-'l -Ndroxí-butil}~a,adímetií-benzoí-eeetsav hidrokloíidot (1 torma) adagolunk, A kapott elegyet vízfürdőn visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, amíg az oldódás meq nem ik, Ezt követően a oldatot ~fÖűG jfiük, A kivált csapadékot leszűrjük, majd 2 x 25 ml vízzel mossuk és éjszakán át vákuumban szárítjuk, 4,80 g címbeli vegyületet nyerünk.
5, Referencia példa: II forma átalakítása líl formává
3xi-butíl)-e;a-dimetll-benzolecetsav hidroklorid (111 forma)
55,56 g (0,0929 mól, 10% víz tartalmú) 4-{4~[4~(hidroxi-dífeníi-metil)-1-plperídíniij-1~hldroxi-butíl}-a,a-dímefíl-benzol-ecetsav hldroklorid-hídrátof (II forma) nyomás alatti edénybe helyezünk, majd az edénybe 2,38 g vizet és 38,1 g acetont adagolunk. Az edényt szorosan lezárjuk, majd a reakcióelegyet kb, 80°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet kb. 50öC hőmérsékletre hűljük, majd szűrési segédanyagon zsugorított üvegszürön leszűrjük. A szörletet 90 g acélomnál hígítjuk. Az elegyet 1 liter térfogatú lombikba öntjük, amely lombikot mechanikai keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel szerelünk fel. Az elegyet visszafolyatás melletti' forrás hőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk lehűlni és egy hétvégén át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet -15°C hőmérsékletre hűljük, majd zsugorított övegszürön leszűrjük. A csapadékot 2 x 50 mi etií-acetáttal mossuk, majd 50®C hőmérsékleten vákuumban tótjuk.
A kapott szilárd anyag na( yvsiidombikba helyezzük, amely
g) 500 ml háromnyakú embikot mechanikai keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel szerelünk fel. Az anyaghoz 240 ml acetont és 4,82 g vizet adagolunk. Ezt kővetően a keveréket éjszakán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. A kapott szuszpenzíót hagyjuk 35°C hőmérsékletre hűlni, majd az elegyet jeges vizes fürdőbe helyezzük és 5C hőmérséklet alatti értékre hötjűk. A kapott szilárd anyagot zsugorított üvegszű63.057/SM
Ο«φφ φ»«« ΦΦ φ * φ *
Φ ΦΧ«* tőn leszűrjük, majd 50 mi etil-acetáttal mossuk, A szilárd anyagot SÖ*C hőmérsékleten több órán ál vákuumban szárítjuk, és így 43,83 g fehér kristályos porszerű címbeli vegyületet nyerünk 97%-os termeléssel. Olvadáspont: 186,5170,5°C,
XRPD: y.tábiázat
la példa: Hl forma átalskífá
44444“ί^0Γ0χΜΙΙθηίΙ-ηι·801)-1-ριρβΠ£ίιη111“1-0ί:0ΓθχΙ-ΜΠ-«<α-€ϋι,ηβΙι1-0ΘηζοΡ ecetsav hídrokieöd (I torma)
4-{4-(4-(hidroxí~difeníl-metil)~1-piperídinil]”1-hidroxi-butii}~a5a-dímetilbenzol-ecetsav hidroklohdot (111 forma) (40,0 g etil-aoefáfos nedves szűrőpogáesa - 27,3 g száraz bázis) 1 literes háromnyakú gőmblombikba mérőnk, amelyet mechanikai keverővei, hőmérővel és vísszafolyatő hűtővel szerelőnk fel. Ezt követően a lombikba 240 ml acetont adagolunk, majd az elegyet kb. 20 órán át vlsszaíöfyaiás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a szuszpenziöt ~15°C hőmérsékletre hütjük, majd a szilárd anyagot zsugorított övegszűron leszűrjük. A csapadékot 50 ml etil-acetáttal mossuk, majd egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. 26,1 g címbeli vegyülefet nyerünk 93,7% termeléssel. Olvadáspont: 19755-Í99,5°C.
XRPD: 8. táblázat
S3.0S7/SM « φ* * » Φ Φ
ΦΦ«« Φ φ « » φ ΦΧΦΦ «φ *
2. példa: IV forma átalakítása I formává
4-f4-r4-(hldroxj-dlfenll-mefll)-1-oioehdini0-1-hk
-henzol-ecetsav hidroklorid fi formai
54,35 g 4-{4-[4~(hldroxi~difenll-metíl}-1 -piperldiniij-1 -hidroxl-butilj-α,α· dimetlbbenzöl-eeetsav hidroklorid hidrától (IV forma, 0,0970 mól, 4% vizet tartalmaz) nyomás alá helyezhető edénybe helyezőnk, majd az edénybe 4,16 g vizet és 38,1 g acetont mérőnk. Az edényt szorosan lezárjuk, majd az eiegyet kb, 80°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az eiegyet 8CPC hőmérséklet értek alá hütjük, majd zsugorított üvegszürön leszűrjük. A szűrőt, illetve a szüröiepényt 32,4 g acetonnal átöblftjök. Ezt követően 215 g acetont mérünk 1 liter térfogatú háromnyakú gomblomblkba, amelyet mechanikai keverővek hőmérővel, visszafolyató hűtővel látunk el, A lombik kevés mennyiségű (!) forma kris63.057/SM > «« ««X» «Χ'ψψ » « « «· * * * ♦. * · « * **** * * ♦ ♦ * * « ΦΦΧ* XX X ** tályt tartalmaz és ezt a kapott elegyet vísszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre meleg(tjük. Ezt követően 47,65 g 4-{4-(4-(hidroxí-difenil-metil)-1-ptpendinilj-1-hídroxi~butll}-a,a-dlmetil-benzol~eoetsav hidrokloríd hidrától (IV forma) adagolunk acefon/vízes oldat formában a reakcloetegybe. Az adagolás során az aeeton/vlzes oldat csak egy részletét használjuk fel. Az adagolást kb. 10 perc íddtarfam: alatt végezzük a vísszafolyatás melletti forrás hőmérsékletű acetonba. Ezt kővetően az elegyhez 45 perc időtartam alatt lassan 157,5 g etilacetátot adunk, majd hozzáadagoljuk a 4-(4-[4-(hidroxí-difeníl-metil)-1 piperidínl0-1-hídroxí~butíl)-a,a-dlmetíkbenzol-ecefsav hidrokloríd hidrát (IV forma) maradékát. Az adagolás során a lombikot kb. 20 ml acetonnal átöblítjük. Ezt követően a kapott teljes elegyhez 45 perc időtartam alatt 157,5 g etll-aoetátot adagolunk. Az adagolás során a szuszpenziő hőmérsékletét vísszafolyatás melletti forrás értéken tartjuk. A kapott elegyet 15 percen át keverjük, majd ~15CC hőmérsékletre hűljük. Ezt követően az elegyet vákuumban leszűrjük egy 350 nii üvegszűrof alkalmazva. Fehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet 2 x 50 ml etll-acetáttal mosunk, majd egy éjszakán át vákuumban szárítunk. 50,38 g címbeli vegyöletet nyerünk 97%-os termeléssel. Olvadáspont; 193-199,5°C.
): 9. táblázat
63.057/S'M φΧ Χφφφ φφφφ ΦΦ * φ φ φ φ φ φ
9 * 9 * *♦
ΦΦ«χ X χ Φ ·* Φ * φ Φ«Χ» ΦΦ φ ♦ »
A találmány szerinti polimorf és pszeudomod 4-{4-{4-(hidroxi-ditenilίΒ0ΐΙΙ>1-ρίρβΓίάίηϋ|-1~ήΐεΐΓΰχΙ’0υ1Η}-α,αάΐΓηδ11Ι-0βηζο1”δοβΐ5Ην hidrökiorid vegyüljek antihiszíamin, allergia ellenes, illetve hergőtágitó hatású anyagok és ezeket önmagukban vagy alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt adhatjuk be szilárd vagy folyékony formában, például tabletta, kapszula, por, oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában.
A találmány szerinti polimorf és pszeudomort 4-{4-[4-(hídroxl-ditenílmetil>-1-plperidinllj-1~hidroxi-butii}-α.(χ-dlmetil-benzol·ecetsav hidrökiorid vegyületeket beadhatjuk orális, parenterális, így például szubkutsn, intravénás, intramuszkuláris, intraperitöneális úton, vagy intranazálisan, belégzés útján, vagy adagolhatjuk önmagukban a nyálkahártya membránokra, így az orr, a torok és a hörgők nyálkahártyájára, például aeroszol spray formában, amely a találmány szerinti vegyület kicsiny részecskéit tartalmazza spry vagy száraz por formában.
A találmány szerinti, polimorf vagy pszeudomort 4-{4-[4-(hidroxWiíenÍl· metil)“1“piperidlnilj“1-hldroxi-butíij-a,a-tíimetii-benzoi-ecefsav hidrökiorid vegyuletek beadott mennyisége a betegtől, az adagolás módjától függően változás bármilyen hat:
mennyiség lálmány szerinti polimorf és pszeudomort 4.{4^4.(bidroxl-difenil-metil)~1~piperidinil]-1-hldroxi-butll}-a)adlmefíl-bonzol-ecetsav hidrökiorid vegyuletek beadott mennyisége széles határértéken belül változhat, egy egységdózis általában kb. 0,01-20 mg/kg testtömeg/nap közötti hatásos mennyiséget tartalmaz a kivált hatás elérése céljából. Például a kívánt anflhiszfamin, allergia ellenes, illetve hörgőiágíló hatás elérhető egy olyan egységozís forma, például tabletta beadásával, amely 1-500
S3.ÖS7/SM
Φ χ« ΧΦΦΦ » χ ♦: * * ♦ X * ♦ * Φ * χ ♦ Φ φ χ»Φ> φ φ φ * « ♦ i ΧΦΦΦ Φφ β 4 4 közötti polimorf vagy pszeudomorf 4-<4-J4-(htdroxhdlfe'nh-metO)-1pipehdinif]-1 -hidroxkbutll}-<x,a-dimeti:l-benzo1-ecetsav hídroklorid találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A beadást naponta 1-4 alkalommal végezhetjük.
Az alkalmazott egységdózis formák a szokásos típusúak lehetnek. így például a szilárd forma lehet kapszula, amely lehet szokásos zselatin típusú kapszula és a találmány szerinti polimorf vagy pszeudomorf 4-(4-[4-(hidroxldlfeníí-met0)-1~plperidlnlfj-1~hidfoxi-butítl“a,a-dlmettl-benzo{-eoefsav hídroklorid vegyületet és valamilyen hordozóanyagot, például lubnkánsokat és inért töltőanyagokat, például laktózt, szaccharózf vagy kukoricakeményítőt tartalmaz. Más megvalósítás szerint a polimorf vagy pszeudomorf 4-{4~[4~(hidroxf®βηΙ1-Γηβ(ίΙ)-1-ρ1ρ6π01η1Π-1-Μ0Γθχ1-0οΙΙ1>-α5α-άίπιβ1ϋ-0οηζοΙ-οοβ<δην hidrokiorid vegyületet tabletta alapanyagokkal szokásos tablettaformává alakíthatjuk, ilyen tabletta alapanyagok például a íaktoz, szaecharóz, kukorícakeményítő vagy zselatin, a szétesést elősegítő szerek, például a kukorícakeményítő, burgonyakeményítő vagy algínsav, és a lubrikánsok, például szfearinsav vagy magnézium-sztoarát.
A találmány szerinti polimorf vagy pszeudomorf 4-{4-[4-(hidroxi-dríenllmefíi)-1 -piperidínil]-1 -hidroxi-butii}-a,rx-dimefil-bsnzol-ecetsav hídroklorid vegyűlefeket beadhatjuk injektálható dózis formában, amely injektálható dózis oldat vagy szuszpenzió lehet, ahol vegyüieteket fiziológiailag elfogadható hígító anyaggal elegyítjük gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot alkalmazva, amely lehet steril folyadék, például víz és olajok, továbbá kívánt esetben adagolhatunk felületaktív anyagot és egyéb gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat is a készítménybe. Alkalmazható olajok lehetnek például a petróleum, az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, mint például mogyoróoiaj, szójaolaj vagy ásványi olaj. Hordozóanyagként általában vizet, fiziológiás sóoldatot, vizes dexfrőz és hasonló cukor oldatokat és gllkolokaf, például propiléngllkolf vagy polietílén-giikölt alkalmazhatunk. Ezek előnyös folyékony hordozóanyagok, és különösen előnyösen alkalmazhatók injektálható oldat előállítása céljából.
A találmány szerinti vegyületek aeroszolos alkalmazása céljára a vegyületeket oldat vagy szuszpenzió formában alkalmazzuk, ezeket nyomás alatti aeroszol tartályba helyezhetjük megfelelő propeílensekkel együtt, amelyek leS3.0S7/SM
Φ X» ΧΦΦφ «Φφφ φφ * φ * * φ X Φ
X ♦ Φ φ « «χ
ΉΦΦ<Φ Φ » Φ Φ φ χ Φ ,^Χίί. «« betnek például szénhidrogén típusú propelísnsek, mint például propán, bután vagy Izobután, Az aeroszol előállítása során szokásos segédanyagokat Is alkalmazhatunk. A vegyüieteket beadhatjuk nem nyomás alatti tormában is, például aeroszol készülék vagy atomizáló készülék segítségévet.
A leírásban páciens kifejezés alatt általában melegvérű állatokat, mada-
tenge rl ma lacokat é rtü nk.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK9 49 4999 4499 49 * ΦΦΦ « « *Φ 9 X « φ γχ «ΦΦ« * φ 4 « φ X * «ΦΦΦ ΦΦ Φ φφ1, Eljárás a <ΙΙ1> általános képlete vegyöletekK/z' ς~~ΛΓ k A
- 3S {1X1} csahol a képletbenR? jelentése hidrogénatom vagy bidroxi lesöpört;R2 jelentése hidrogénatom; vagyRt és R2 együttesen egy második kötést képez az Rt és R£ csoportokat viselő szénatomok között;n jelentése egész szám, melynek értéke 1-5 közötti;R3 jelentése -CHgöH, -COOH vagy -COO-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncű 1 -6 szénatomos alkilcsoport;W jelentése -CH(OH)- vagy (0(-0)- csoport;A jelentése hidrogénatom vagy hidroxhcsoport;Y jelentése gyógyászatllag elfogadható sav; és az egyedi optikai izomerjelk előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ili’) általános képietö vegyűletet83.öS7/St« χφφ» ♦»«» φ« $ Φ S <1 Φ Φ φ * Φ * « * #χ
- 4»Φ» * Φ « β Φ λ jc »#ΦΦ ΦΦ Φ *.« vagy egyedi optikai izomerjét, ahol a képletben R1} R2, R3, n, W, A és V jelentése a fentiekben megadott és X jelentése egy szám, amely lényegében 0,10-5 közötti minimalizált vizes áfkhstáíyos hasnak vetünk alá, ahol a vízmentes oldószernek a szubsztrát hídráthoz viszonyított aránya olyan, hogy a jelen lévő víz százalékos mennyisége minimalizált, ami a szubsztrát vízmentes formájá2. Az 1, igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont szerinti (III) általános épietü vegyületek körébe eső (la) általános képletű vegyületek1 4 l j \ / X·'' -580«;cs3 és egyedi optikai izomerjelk előállít gyógyászatiiag elfogadható sav, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypon szerinti (Ot) általános képletű vegyületek körébe eső (la‘) általános képletű ve· gyületeí (csair »8-és* íssar;?A \\ :ooa ·ϊ en Y jelentése » AÍ5>V ahol a képletben Y jelentése az előzőekben megadott és X jelentése egy szám, amely lényegében 0,10-5 közötti, minimalizált vizes átkristályesitásnak vetünk alá.S3.Ö57/SM3. A 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyül-eteket alkalmazunk, ahol az általános képletben Y jelentése HCL «»«4> « « s,4, A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyieteket alkalmazunk, ahol az általános képletben X jelentése 1 -4 közötti szám.
- 5, A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületeket alkalmazunk, ahol az általános képletben X jelentése 2-3 közötti szám,8, Az 1, Igénypont szerinti eljárás az l forma vízmentes 4-{4-{4-{hk dlíenif-metiS)-1-pipertóiniíj-1-hídroxl-butií}~afa~dimetii-benzol-ecetsav-hii előállítására, azzal jellemezve, hegy a II Forma hidratált 4~(4-[4-(hldroxl-dífenilmefil)~f-piperidinl1]-1-hldröxi-butii}-a,a-dimefll-benzoí-ecetsav-hiöroklorldot minimalizált vizes átkrístályosításnak vetjük alá.
- 7, Az 1. igénypont szerinti eljárás az I forma vízmentes 4-(4-[4~(hidroxidifenll-metil)~1-píperidíníl]~1-hidroxl-buti0~a,a-dimetíl-benzoí-ecetsav-hídroklond előállítására, azzal jellemezve, hogy a IV Forma hidratált 4-{4-{4-(hidroxí~ öifeníl-meflO-l-pIperidlniO-l-hidroxi-butiö-roa-dimetíl-benzQl-ecetsavhidrokloridot minimalizált vizes átkrístályosításnak vetjük alá,
- 8. A 6. vagy 7, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő, az oldódás előidézésére elegendő oldószerként acetont és vizet, megfelelő antiszoívensként etil-acetátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24573194A | 1994-05-18 | 1994-05-18 | |
| US41716195A | 1995-04-11 | 1995-04-11 | |
| PCT/US1995/004942 WO1995031437A1 (en) | 1994-05-18 | 1995-04-28 | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudormophs thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603167D0 HU9603167D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT76134A HUT76134A (en) | 1997-06-30 |
| HU227676B1 true HU227676B1 (en) | 2011-11-28 |
Family
ID=26937420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603167A HU227676B1 (en) | 1994-05-18 | 1995-04-28 | Process for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (12) | US20010025106A1 (hu) |
| EP (3) | EP1178041A1 (hu) |
| JP (7) | JPH10500134A (hu) |
| CN (3) | CN1148849A (hu) |
| AT (1) | ATE220667T1 (hu) |
| AU (1) | AU693892B2 (hu) |
| CA (3) | CA2449419C (hu) |
| DE (1) | DE69527429T2 (hu) |
| DK (1) | DK0766668T3 (hu) |
| ES (1) | ES2176329T3 (hu) |
| FI (1) | FI964565A (hu) |
| HK (2) | HK1098467A1 (hu) |
| HU (1) | HU227676B1 (hu) |
| IL (3) | IL113747A (hu) |
| MX (1) | MX9605613A (hu) |
| NO (1) | NO315319B1 (hu) |
| PT (1) | PT766668E (hu) |
| WO (1) | WO1995031437A1 (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9400555D0 (en) * | 1994-01-13 | 1994-03-09 | Short Brothers Plc | Boundery layer control in aerodynamic low drag structures |
| MX9605613A (es) | 1994-05-18 | 1998-05-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Procedimiento para preparar formas anhidras e hidratadas de derivados de piperidina antihistaminica, polimorfos y pseudomorfos de los mismos. |
| EP0812195B1 (en) | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| NZ501248A (en) * | 1997-08-26 | 2001-06-29 | Aventis Pharma Inc | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant |
| IN191492B (hu) * | 1999-05-25 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6613906B1 (en) * | 2000-06-06 | 2003-09-02 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Crystal modification |
| CH695216A5 (de) | 2001-02-23 | 2006-01-31 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines nicht hydratisierten Salzes eines Piperidinderivats und eine so erhältliche neue kristalline Form eines solchen Salzes. |
| CA2444456A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| US20030021849A1 (en) * | 2001-04-09 | 2003-01-30 | Ben-Zion Dolitzky | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| US7700779B2 (en) * | 2001-06-18 | 2010-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of fexofenadine and its hydrochloride |
| MXPA03011728A (es) * | 2001-06-18 | 2004-07-08 | Reddyaes Lab Ltd | Formas cristalinas novedosas del acido 4-[4-[4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] -1-hidroxibutil] -alfa, alfa -dimetilbencen acetico y su clorohidrato. |
| EP1414453B1 (en) * | 2001-07-31 | 2008-03-19 | Texcontor Etablissement | Fexofenadine hydrochloride polymorph |
| US20030158227A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-08-21 | Barnaba Krochmal | Polymorphs of fexofenadine base |
| WO2003104197A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form xvi of fexofenadine hydrochloride |
| JP3910907B2 (ja) * | 2002-10-29 | 2007-04-25 | 新光電気工業株式会社 | キャパシタ素子及びこの製造方法、半導体装置用基板、並びに半導体装置 |
| ES2322592T3 (es) * | 2003-07-03 | 2009-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Formas cristalinas de acido zoledronico, formas cristlinas de la sal sodica de zoledronato, sal sodica de zoledronato amorfa y procedimientos para su preparacion. |
| GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
| EP1628959A2 (en) * | 2004-04-26 | 2006-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation |
| ITMI20041143A1 (it) * | 2004-06-08 | 2004-09-08 | Dipharma Spa | Polimorfi di fexofenadina e procedimento per la loro preparazione |
| EP1616861A3 (en) * | 2004-06-15 | 2006-02-08 | Dipharma S.p.A. | A process for the preparation of keto compounds |
| ITMI20041568A1 (it) * | 2004-07-30 | 2004-10-30 | Dipharma Spa | "polimorfi di fexofenadina base" |
| EP1685106A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Inc. | Fexofendadine crystal form and processes for its preparation thereof |
| DOP2006000274A (es) * | 2005-12-14 | 2007-10-15 | Sanofi Aventis Us Llc | Formulación de suspensión de fexofenadina |
| EP2046299A1 (en) * | 2006-07-11 | 2009-04-15 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations |
| US20090076080A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fexofenadine |
| US20090306135A1 (en) | 2008-03-24 | 2009-12-10 | Mukesh Kumar Sharma | Stable amorphous fexofenadine hydrochloride |
| US20100183717A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Kristin Arnold | Controlled-release formulations |
| KR20120115492A (ko) | 2009-11-06 | 2012-10-18 | 바스프 에스이 | ４―히드록시 벤조산 및 선택된 살충제의 결정질 복합체 |
| WO2011158262A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Chemelectiva S.R.L. | Polymorphic form of fexofenadine hydrochloride, intermediates and process for its preparation |
| IT1400965B1 (it) * | 2010-06-15 | 2013-07-05 | Dipharma Francis Srl | Polimorfi di fexofenadina |
| US9420872B2 (en) * | 2010-08-23 | 2016-08-23 | Jason Bird | Apparatus and system for holding game-calling devices |
| JP2012087100A (ja) * | 2010-10-21 | 2012-05-10 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 形態ｉのフェキソフェナジン一塩酸塩の製造方法 |
| CN104072402B (zh) * | 2014-07-16 | 2016-08-17 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 一种新结晶形式的盐酸非索非那定化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US631375A (en) * | 1899-04-12 | 1899-08-22 | Ephraim Musselman | Face-protector. |
| US3448152A (en) * | 1966-11-03 | 1969-06-03 | Jefferson Chem Co Inc | Amine recovery |
| US3965257A (en) * | 1972-01-28 | 1976-06-22 | Richardson-Merrell Inc. | Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions |
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| BE794598A (fr) * | 1972-01-28 | 1973-05-16 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation |
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4254130A (en) | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285958A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4742175A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Preparation of polymorphically pure terfenadine |
| JPH02213431A (ja) * | 1989-02-13 | 1990-08-24 | Kobe Steel Ltd | ＳｉＣウィスカ強化Ａｌ合金複合材料 |
| DE4034218A1 (de) | 1990-10-27 | 1992-04-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von carebastin |
| TW198008B (hu) * | 1991-04-08 | 1993-01-11 | Green Cross Corp | |
| US5631375A (en) * | 1992-04-10 | 1997-05-20 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Process for piperidine derivatives |
| DK0635004T3 (da) | 1992-04-10 | 2002-11-11 | Merrell Pharma Inc | 4-Diphenylmethylpiperidinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| DE69320952T2 (de) | 1992-05-11 | 1999-05-27 | Merrell Pharma Inc | Verwendung von terfenadin-derivaten als antihistaminika in leberkranken patienten |
| ES2284740T3 (es) | 1992-08-03 | 2007-11-16 | Sepracor Inc. | Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de la irritacion cutanea. |
| US5315016A (en) | 1992-10-13 | 1994-05-24 | Nycomed Dak A/S | Process for preparing pure podophyllotoxin |
| ATE174589T1 (de) * | 1993-06-24 | 1999-01-15 | Albany Molecular Res Inc | Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten |
| CA2181089C (en) | 1993-06-24 | 2000-05-23 | Thomas E. D'ambra | Piperidine derivatives and process for their production |
| CA2362337C (en) | 1993-06-25 | 2005-08-02 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives |
| US6147216A (en) | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| MX9605613A (es) | 1994-05-18 | 1998-05-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Procedimiento para preparar formas anhidras e hidratadas de derivados de piperidina antihistaminica, polimorfos y pseudomorfos de los mismos. |
| US5576610A (en) * | 1994-07-05 | 1996-11-19 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for determining battery characteristics |
| EP0812195B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| IL134771A (en) | 1995-02-28 | 2002-02-10 | Aventis Pharma Inc | Pharmaceutical compositions of piperidinoalkanol compounds in solid unit dosage form |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| NZ501248A (en) * | 1997-08-26 | 2001-06-29 | Aventis Pharma Inc | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant |
| US6214427B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-04-10 | General Electric Company | Method of making an electronic device having a single crystal substrate formed by solid state crystal conversion |
| US6613906B1 (en) | 2000-06-06 | 2003-09-02 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Crystal modification |
| US20020177680A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-11-28 | Hubbell Jeffrey A. | Novel polymer compounds |
| US6475942B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-11-05 | General Electric Company | Conversion of polycrystalline alumina to single crystal sapphire using molybdenum doping |
| CA2444456A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| US7700779B2 (en) * | 2001-06-18 | 2010-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of fexofenadine and its hydrochloride |
| US20090211514A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lehigh University | Single crystal conversion process |
-
1995
- 1995-04-28 MX MX9605613A patent/MX9605613A/es unknown
- 1995-04-28 CA CA2449419A patent/CA2449419C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 CN CN95193122A patent/CN1148849A/zh active Pending
- 1995-04-28 DK DK95918278T patent/DK0766668T3/da active
- 1995-04-28 CA CA002189007A patent/CA2189007C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 EP EP01124314A patent/EP1178041A1/en not_active Withdrawn
- 1995-04-28 ES ES95918278T patent/ES2176329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 CN CN2006101031426A patent/CN1907967B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 AT AT95918278T patent/ATE220667T1/de active
- 1995-04-28 EP EP95918278A patent/EP0766668B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 HU HU9603167A patent/HU227676B1/hu unknown
- 1995-04-28 WO PCT/US1995/004942 patent/WO1995031437A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-28 CA CA2585705A patent/CA2585705C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 EP EP10180285A patent/EP2354125A1/en not_active Withdrawn
- 1995-04-28 DE DE69527429T patent/DE69527429T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 CN CNA2003101007654A patent/CN1623985A/zh active Pending
- 1995-04-28 PT PT95918278T patent/PT766668E/pt unknown
- 1995-04-28 AU AU24265/95A patent/AU693892B2/en not_active Expired
- 1995-04-28 JP JP7529654A patent/JPH10500134A/ja not_active Withdrawn
- 1995-05-16 IL IL11374795A patent/IL113747A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 IL IL13491795A patent/IL134917A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-14 FI FI964565A patent/FI964565A/fi unknown
- 1996-11-15 NO NO19964859A patent/NO315319B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-07 IL IL13491700A patent/IL134917A0/xx unknown
-
2001
- 2001-03-09 US US09/803,476 patent/US20010025106A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-09 US US09/803,389 patent/US20010012896A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-09 US US09/803,390 patent/US20010014741A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-03-01 JP JP2002055433A patent/JP4503908B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-01 JP JP2002055434A patent/JP4503909B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-01 JP JP2002055431A patent/JP2002308849A/ja active Pending
- 2002-03-01 JP JP2002055432A patent/JP4503907B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-01 JP JP2002055435A patent/JP2002316978A/ja not_active Withdrawn
- 2002-04-24 US US10/128,926 patent/US20020193600A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-03 US US10/162,011 patent/US7138524B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-03 US US10/160,883 patent/US7135571B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-07 US US10/214,262 patent/US20030045721A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-10 US US10/386,812 patent/US20040014976A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-25 US US11/534,839 patent/US7662835B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-25 US US11/534,828 patent/US7666881B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-04 HK HK07104744.4A patent/HK1098467A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-10-30 US US11/978,669 patent/US20080167469A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-30 US US11/978,670 patent/US20080167471A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-05 HK HK10101357.3A patent/HK1137742A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-02-24 JP JP2010038971A patent/JP2010120969A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227676B1 (en) | Process for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof | |
| JP3493341B2 (ja) | ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形 | |
| NO171453B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat | |
| EA015212B1 (ru) | Соли n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2е-2-пропенамида | |
| TWI355384B (en) | Method for preparing acid addition salts of polyac | |
| US9815844B2 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same | |
| EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
| WO2002060441A1 (en) | Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide | |
| EA008141B1 (ru) | Способ получения малеата амлодипина | |
| CN101337922A (zh) | 抗组胺哌啶衍生物,其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: AVENTISUB II INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): AVENTIS HOLDINGS INC., US; AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., US; HMR PHARMA, INC., US;HOECHST MARION ROUSSEL, INC., US |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU |