HU217066B - Eljárás lorakarbef-dihidrátnak lorakarbef-monohidráttá való átalakítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya az (I) képletű lőrakarbef antibiőtikűm kristályősmőnőhidrátjának előállítása, ami abból áll, hőgy az (I) képletűvegyület kristályős dihidrátját 50–65 řC hőmérsékleten 60–100%-őspáratartalőmnak teszik ki. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás kristályos lorakarbef-monohidrát előállítására.

Az (I) képletű, szájon át adagolható β-laktám antibiotikum lorakarbef néven ismert. Az antibiotikumot például Hashimoto és munkatársai írják le az 1982. június 15-én közreadott 4335 211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban.

A fenti vegyület különféle formában ismert, beleértve a kristályos monohidrát alakot is, amit az 1989. április 12-én közreadott 0311 366 számú európai szabadalmi közlemény tartalmaz. A vegyület más szolvát formáit tartalmazza Eckrich és munkatársainak 4977257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalma. A lorakarbef kristályos dihidrát alakját az 1990. május 23án közzétett 0369686 számú európai szabadalmi leírás íija le. Amint az EPO szabadalmi leírásban olvashatjuk, a kristályos monohidrát úgy állítható elő, hogy a dihidrátot először vízben szuszpendáljuk, és az oldódás teljessé tételéhez savat adunk a keverékhez, majd ezt követően a kémhatást bázissal beállítjuk, vagy az oldódást bázis adagolásával érjük el és savval állítjuk be a kellő kémhatást.

Megállapítást nyert, hogy a kristályos lorakarbefmonohidrát finom, hajszálszerű kristály alakban jelenik meg, ami a szűrést nagyon lelassítja. A monohidrát szűrésekor a kristályok egy sűrű szövedéket alkotnak a szűrőn, ami megakadályozza vagy nehézkessé teszi az anyag kiszűrését, ugyanakkor a mosáshoz szükséges térfogatot növeli. Minthogy a lorakarbef-monohidrát mérsékelten oldódik a vízben (körülbelül 10 mg milliliterenként), a hozamban veszteség jelentkezik, amikor ilyen mosásra van szükség. Az össz-szűrési idő természetesen nő a mosófolyadék térfogatának növekedésével.

A fentiek értelmében a kristályos lorakarbef-monohidrátnak hatásosabb előállítására van szükség, azaz olyanra, mely nem igényli a kristályos monohidrát szűrését.

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyület kristályos monohidrátjának előállítására, mely abból áll, hogy az (I) képletű vegyület kristályos dihidrátját 50-65 °C hőmérsékleten 60-100%-os relatív páratelítettségnek tesszük ki.

A lorakarbef-dihidrát-kristály lemez alakú, következésképp sokkal gyorsabban szűrődik, mint a lorakarbef kristályos monohidrát alakja. A kísérletek azt mutatják, hogy ez a szűrés húszszor olyan gyors, mint a monohidrát szűrése. Kísérletek történtek az irányban, hogy a dihidrátot nedves, kiszűrt állapotban vagy száraz, szilárd anyagként alakítsuk át monohidráttá mindössze magas hőmérsékletet használva. Ezek az eljárások azonban sikertelenek voltak.

Felismertük, hogy a magas relatív páratartalmat magas hőmérséklettel párosítva, szilárd állapotban átalakul a dihidrát monohidráttá. így lehetőség nyílik arra, hogy elkerüljük a monohidrát szűrését. A monohidrátot úgy választjuk el, hogy előállítjuk a könnyen szűrhető dihidrátot, majd ezt szilárd állapotban monohidráttá konvertáljuk. Ugyancsak nincs szükség a monohidrátnak oldatból való kristályosítására: sav vagy bázis hozzáadására, mint azt az előzőekben leírtuk.

A dihidrátnak szilárd állapotban monohidráttá átalakulása magas hőmérsékletű - 50-65 °C - és magas relatív páratartalmú - 50-100% - környezetben játszódik le. Amikor más lorakarbefformákat is használtunk az ilyen eljáráshoz, úgy találtuk, hogy kizárólag a dihidrátforma alakul át monohidráttá. Más szolvátformák, például a bisz(DMF)-szolvát és az etanolát a különféle hőmérsékleti és páratartalmi kombinációknak kitéve nemmonohidrát formává vagy a formák keverékévé alakulnak át. Ezért a találmány a dihidrát kristályformának olyan átalakítását nyújtja, ami kizárólag monohidrát kristályformát eredményez.

A dihidrát ismert módszerekkel előállítható, erre példát az előzőekben már említett 369 686 számú európai szabadalmi közleményben találunk. A dihidrát nedves állapotban vagy száraz porként alkalmazható. A dihidrátot egy fedetlen edénybe helyezzük, amit egy 60-100% relatív páratartalmú és 50-65 °C hőmérsékletű kamrába teszünk, és néhány órán át ilyen körülmények között hagyjuk. A kísérleti adatok szerint 60 °C hőmérsékleten és 90% relatív páratartalom mellett a monohidráttá való átalakulás 8 óra alatt megtörténik. Az átalakulást mikroszkóppal követhetjük nyomon, amikor az anyag mikroszkópi képe mutatja, hogy a monohidráttá való átalakulás megtörtént, a kivett mintát Kari Fischer-víztartalom-meghatározási eljárással és röntgendiffrakciós eljárással megvizsgálva bizonyítjuk az összetételét. Úgy véljük, hogy az átalakulás egy szilárd állapotból szilárd állapotba való átalakulás, és nem egy oldódás, majd azt követő újrakristályosodás eredménye. Ez meglepő, minthogy a nedves környezetben egy nettó vízveszteség történik.

Mikroszkóp alatt megfigyelhető, amint a dihidrátlemezek átalakulnak monohidrát tűs kristályokká. A Kari Fischer-meghatározási érték 9%-ról 5%-ra változik, összhangban azzal, hogy a dihidrátból monohidrát lesz. A röntgendiffrakciós vizsgálattal kapott kép azonos az összehasonlító anyagként szolgáló monohidrát diffrakciós mintájával. Új csúcs nem figyelhető meg, úgyhogy a dihidrát kizárólag monohidráttá alakul át.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

A példákban KF a Kari Fischer-meghatározás adatait jelenti.

1. példa g lorakarbef-dihidrátot (KF: 9,3%) Petri-csészébe helyezünk, amit egy 60%-os relatív páratartalmú és 20 °C hőmérsékletű kamrába teszünk. 24 órán át itt hagyjuk és mikroszkópon vizsgáljuk a változást. Nem tapasztalunk változást, ezért a hőmérsékletet 10 °C-kal megemeljük további 24 órára. Ezt az eljárást addig ismételjük, amíg a hőmérséklet eléri a 60 °C-ot. 50 °C hőmérséklet alatt nem történik monohidráttá való átalakulás, 60 °C-nál sokkal több monohidrát jelenik meg. A röntgendiffrakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy 50 °C hőmérsékleten a dihidrát nagy része még megmaradt, de 60 °C-on a mintában főként monohidrát figyelhető meg, és a dihidrát már csak nyomokban van jelen.

HU 217 066 Β

A KF-vizsgálatok a 60 °C hőmérsékleten tartott anyagnál a víztartalom csökkenését mutatják.

2. példa g lorakarbef-dihidrátot helyezünk egy Petri-csészébe, és nyitottan betesszük egy 60 °C hőmérsékletű és 80% relatív páratartalmú kamrába. 2 óra elteltével az anyag nagy része úgy jelenik meg a mikroszkóp alatt, mint monohidrát. A röntgendiffrakciós vizsgálatok megerősítik az átalakulás tényét, főleg monohidrátot kimutatva kis mennyiségű dihidrátmaradék mellett.

3. példa g lorakarbef-dihidrátot (KF: 8,7%) helyezünk egy Petri-csészébe, és egy 60 °C hőmérsékletű, 80% relatív páratartalmú kamrába tesszük. Az átalakulást mikroszkópon követjük nyomon. 72 óra elteltével az anyag nagyrészt monohidrátként jelenik meg. A termék víztartalma, KF: 5,5%; a rokon vegyületek összmennyisége: 0,51%; a tisztasága 96,5%. A röntgendiffrakciós vizsgálatok megerősítik, hogy az anyag monohidrát.

4. példa

Egy 500 ml-es, egynyakú Parr-üveglombikot gumidugóval látunk el, melyben két cső található. Ezeken a csöveken történik a vízgőzzel telített nitrogén be-, illetve kivezetése. Mindkét cső végét leforrasztjuk, és a cső falán lyukat fúrunk; ez vízcsapdaként szolgál, ha a vízpára lecsapódna a vezetékekben. 0,75 g lorakarbefdihidrátot egyenletesen szétterítünk a Parr-lombik fenekén, és a lombikot szorosan lezáijuk. A Parr-lombikot egy 4 literes Resin-edénybe merítjük, amit vízzel töltöttünk meg. A Resin-edény köpennyel van ellátva, amit hőszabályzóval 65 °C hőmérsékleten tartunk. Zsugorított fémporlasztón keresztül száraz nitrogéngázt nyomunk a vízbe 100 cm³/perc sebességgel, ez egy olyan nitrogénáramot biztosít, ami a vízfürdő és az alámentett Parr-lombik hőmérsékletén vízgőzzel telített. A Resinedényt és a Parr-lombik-csöveket lezárjuk, és úgy csatlakoztatjuk, hogy 100 cmVperc sebességgel a nitrogéngáz átöblíti a Parr-lombikot. A Parr-lombikba helyezett dihidrát KF-értéke: 8,9% víz, mikroszkóp alatt a dihidrát lemezes kristályalakját mutatja. A 65 °C hőmérsékleten 100 cm³/perc vízgőzzel telített (100%-os relatív páratartalom) nitrogénáramnak kitett anyagot 70 óra elteltével eltávolítjuk a Parr-lombikból. A mikroszkópos vizsgálatok a monohidrát kristályos formára jellemző, tűs kristályalakot mutatják. A KF-titráció eredménye: 5,5% (térfogat%) víz.

Claims (3)

1. Eljárás (I) képletű vegyület kristályos monohidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület kristályos dihidrátformáját 50-65 °C hőmérsékleten 60-100%-os relatív páratartalomnak teszszük ki.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a páratartalom 80-90%-os.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőmérséklet 50-60 °C.