ITMI990089A1 - Sale monosodico anidro dell'acido 4-ammino-1-idrossibutiliden-1 1-difosfonico procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceuti - Google Patents
Sale monosodico anidro dell'acido 4-ammino-1-idrossibutiliden-1 1-difosfonico procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiInfo
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Description
M Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"SALE MONOSODICO ANIDRO DELL’ACIDO 4-AMMINO-1-IDROSSIBUTILIDEN-1,1-DIFOSFONICO, PROCEDIMENTO PER LA SUA PREPARAZIONE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LO CONTENGONO"
STATO DELL’ARTE
Da tempo sono noti gli acidi idrossialchiliden e amminoidrossialchiliden difosfonici e vari metodi per la loro preparazione.
Una delle prime citazioni è nel brevetto USA 4.054.598 - HENKEL del luglio 1976, in cui è descritto anche, alla colonna 3, righe 25-31, un processo di sintesi. Analoghe descrizioni si trovano anche in un lavoro pubblicato da Kabacnick M.I. et al. su Isvestia Akad. Nank. USSR serie chimica 2, 433 (1978) (pervenuto in redazione il 4.11.1976) e in un altro lavoro dello stesso autore pubblicato su Bull. Acad. Sci. USSR 27, 374 (1978).
Sali dell'acido alendronico con metalli alcalini, basi organiche e amminoacidi, sono citati e rivendicati in IT 1.201.087 - Istituto Gentili, anche se la relativa rivendicazione è stata soppressa nel corrispondente brevetto USA 4.621.077.
Un sale monosodico triidrato è descritto e rivendicato in EP 0.402.152 B1 corrispondente a US Pat 4.922.007 - MERCK dell' 1.5. 1990 e in altri successivi: US 5.019.651, US 5.159.108 (in cui è solo descritto) dello stesso titolare.
Una attività farmacologica è descritta in IT 1.201.087 e sue estensioni per la prima volta, ed è poi sviluppata in molti lavori e brevetti successivi, sempre riguardanti dismetabolismi del calcio di varia causa e origine.
Composizioni farmaceutiche contenenti alendronato monosodico sono descritte in IT 1.195.993 - Istituto. Gentili, in US 5.358.941 e in US 5.681.590 di MERCK & CO. Si tratta di composizioni per perfusione endovenosa o compresse per uso orale.
A proposito dell'alendronato monosodico triidrato rivendicato da US 4.922.007 occorre però osservare che la sua struttura e preparazione è ovvia in quanto è quella che si ottiene per spontanea cristallizzazione, in condizioni normali di temperatura e pressione, da una soluzione acquosa di acido alendronico solubilizzato a caldo con un equivalente di sodio idrossido. Lo stesso sale monosodico triidrato si ottiene dopo titolazione con sodio idrossido fino a pH 4,3-4, 5 della soluzione acida derivante dall'idrolisi finale del processo descritto su Isvestia Akadem. Nank USSR 2, 433 (1978), in US Pat. 4.054.598, in IT 1.201.087, IT 1.196.315 e in tutti gli altri lavori e brevetti che descrivono la preparazione dell'acido alendronico. Il pH di titolazione è parimenti ovvio essendo quello di una soluzione acquosa di alendronato monosodico.
La cristallizzazione è facile e naturale essendo la solubilità in acqua dell'alendronato; monosodico maggiore del 30% p/p a T ~ 100°C e minore del 3% a T ~ 15°-20°C. Inoltre, in condizioni normali di temperatura e pressione, l'alendronato monosodico precipita da soluzioni acquose spontaneamente ed esclusivamente in forma cristallina triidrata. Si può quindi concludere che la forma cristallina triidrata è la più ovvia e naturale per l'alendronato monosodico allo stato solido.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si è ora sorprendentemente trovato che la forma triidrata, anche se è la più naturale, non è però l'unica per l'alendronato monosodico cristallino. Infatti, in determinate condizioni è possibile ottenere un alendronato monosodico anidro (acqua < 0,5%) che mantiene una natura nettamente cristallina, come si evidenzia dal diffrattogramma allegato (Fig. 1) confrontato con quello del triidrato (Fig. 2), entrambi registrati utilizzando le lunghezze d’onda alfa 1 e alfa 2 del rame. Ulteriore conferma della natura dell’ alendronato monosodico anidro è data dalla curva termogravimetrica (Fig. 3) confrontata con quella del triidrato (Fig. 4).
Ancor più sorprendentemente questa forma anidra è molto stabile, presenta ottime caratteristiche di macinabilità e scorrevolezza e non mostra alcuna igroscopicità in condizioni ambientali normali (T tra 15° e 25°C/umidità relativa tra 50 e 80%).
Un campione di 100 g, macinato in polvere fine ed esposto all'aria ambientale nelle condizioni sopra dette per 60 giorni, non ha mostrato alcun aumento di peso significativo (variazioni comprese tra -1 e 1%).
Questa forma solida anidra presenta una serie di vantaggi. Avendo un peso inferiore del 16-17% al triidrato, a parità di ingrediente attivo si possono formulare preparazioni farmaceutiche più leggere e menò voluminose; si possono trattare quantitativi in bulk più leggeri con conseguente risparmio di spazio e spese di spedizione; si possono confezionare preparazioni farmaceutiche semplici, come le capsule di gelatina dura che non sono stabili se il contenuto è notevolmente idratato; infine è da considerare il vantaggio economico derivante dal non pagare l'acqua di idratazione (16-17% del totale) al prezzo dell'alendronato sodico che è molto elevato.
L'alendronato monosodico anidro può essere preparato in diversi modi, senza isolare il corrispondente triidrato.
Si può neutralizzare acido alendronico, preparato come indicato in US pat 4.054.598 e in Isv. Akad. Nank USSR 2, 433 (1978), in acqua con un equivalente di sodio idrossido, concentrare la soluzione a caldo fino a sospensione sciropposa e riprendere il residuo con un solvente igroscopico come l'acetonitrile o l'etanolo assoluto nella quantità necessaria. Dopo distillazione del solvente si ottiene alendronato monosodico anidro.
In alternativa, la medesima soluzione acquosa di alendronato monosodico può essere concentrata a pressione normale o ridotta fino a volume ridotto, ripresa con un solvente immiscibile con acqua e in condizione di dare distillazione azeotropica, come ad esempio, il cloroformio, il tricloroetano, il tricloroetilene, il toluene, lo xilene e scaldata a riflusso, separando l'acqua in una trappola tipo Markusson o Dean e Stark, come fase inferiore o superiore, finché si raggiunge l'anidricità.
Oppure, ancora, la soluzione acquosa di alendronato monosodico può essere concentrata a pressione ridotta fino a secchezza e poi scaldata a T compresa tra 100° e 130°C con una pressione residua di 0,2-0, 5 mmHg fino a completa anidricità.
L'alendronato monosodico anidro ottenuto coi procedimenti sopra elencati ha caratteristiche di purezza tali da poter essere impiegato come farmaco.
Esso è stato impiegato come principio attivo nella preparazione di capsule opercolate di gelatina dura, dosate da 1 a 150 mg/cadauna di alendronato sodico miscelato con eccipienti come lattosio, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina in proporzioni variabili, per uso orale.
Gli esempi seguenti hanno unicamente scopo illustrativo e non sono da considerarsi limitativi dell'invenzione.
ESEMPI
Esempio 1
In acqua distillata mi 250 vengono sospesi g 124,5 (0,5 moli) di acido alendronico, preparato come indicato in Isv. Akad. Nank USSR 2,433 (1978), e la sospensione è scaldata a 95°-100°C. Si aggiunge sodio idrossido g 20 (0,5 moli) e si agita a ~ 90°C fino a dissoluzione. Si aggiusta il pH tra 4,2 e 4,5 con sodio idrossido o acido alendronico. Si aggiunge carbone decolorante g 5, si agita a 90°C ancora 15' e si filtra in altro contenitore pulito. Si distilla nel pieno fino a 105°C interni e poi nel vuoto fino a consistenza densa ma agitabile. Si carica acetonitrile mi 200 e si porta a riflusso per 1 h. Si distilla nel pieno e poi nel vuoto fino a residuo denso. Si riprende con etanolo assoluto mi 200 e si opera nello stesso modo. Si riprende infine con etanolo assoluto mi 200, si raffredda a - 20°C e si raccoglie su buckner, lavando con etanolo assoluto.
Dopo essiccamento sotto vuoto a 70°C si ottengono g 135 di un prodotto che presenta la seguente analisi elementare:
C = 17,51% H = 4,50% N = 5,19%
mentre l'alendronato monosodico anidro ha i seguenti dati teorici:
C = 17,72% H = 4,46% N = 5,17%
Esempio 2
Si procede, come nell'Esempio 1) fino alla fine della distillazione dell'acqua. Si carica poi 1,1,1-tricloroetano mi 500 e si scalda a riflusso, separando l'acqua con una trappola adatta finché non se ne separa più e il solvente presente nella trappola è limpido. Si distilla il solvente fino a residuo, si riprende con etanolo assoluto mi 200 e si raccoglie su buckner, lavando con etanolo assoluto.
Dopo essiccamento si ottengono g 135,5 di un prodotto con un'analisi elementare sovrapponibile a quella dell'Esempio 1).
Esempio 3
Si procede come nell'Esempio 2) sostituendo all<1>1,1,1-tricloroetano un volume uguale di toluene. Operando nello stesso modo si ottengono g 135 di un prodotto con le stesse caratteristiche degli Esempi 1) e 2).
Esempio 4
Si procede come nell'Esempio 1) fino alla fine della distillazione dell'acqua. Si collega poi l'apparecchio ad una pompa per vuoto capace di raggiungere una pressione residua di 0,5 mmHg. Si scalda, distillando, fino a 130°C interni e si tiene a tale T e col vuoto suddetto per 4 h. Si raffredda a ~ 70°C e si riprende con etanolo assoluto mi 200. Si agita a riflusso per 1 h, si raffredda a 20°C e si raccoglie su buckner, lavando con etanolo assoluto. Si essicca.
Resa e qualità sono analoghe agli esempi precedenti.
Esempio 5
g 100 di alendronato monosodico anidro preparato secondo uno degli esempi precedenti vengono macinati in un mortaio e posti in un cristallizzatore in vetro di circa 30 cm di diametro. Il cristallizzatore è coperto con una tela di cotone e lasciato all'aperto nell'ambiente di un laboratorio la cui atmosfera è in ricambio continuo e non controllato con quella esterna. Dopo 60 giorni il peso dell'alendronato monosodico contenuto è di g 100,4. Esempio 6
Alendronato monosodico anidro g 0,500, cellulosa microcristallina g 5,0, magnesio stearato g 0,011 vengono miscelati a secco in adatto apparecchio fino a completa omogeneizzazione.
Con la miscela suddetta si riempiono a rasatura e vibrazione n. 100 capsule opercolate size 3, contenenti ciascuna mg 55,11 di miscela dosata a mg 5 di alendronato monosodico anidro ciascuna.
Esempio 7
Operando come nell'Esempio 6, con una miscela secca omogenea di alendronato monosodico anidro g 5,0, cellulosa microcristallina g 10 e magnesio stearato g 0,3 si riempiono 100 capsule opercolate size 1 contenenti ciascuna mg 153 di miscela dosata a mg 50 di alendronato monosodico anidro.
Esempio 8
Operando come negli Esempi 6 e 7, con una miscela secca omogenea di alendronato monosodico anidro g 15,0, lattosio g 10,0 e magnesio stearato g 0,5 si riempiono 100 capsule opercolate size 0 contenenti ciascuna mg 255 di miscela dosata a mg 150 di alendronato monosodico anidro.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Alendronato monosodico solido, di natura cristallina, di formulaanidro, con contenuto in acqua di cristallizzazione o adsorbita inferiore all'1% in peso.
- 2. Alendronato monosodico anidro secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di essere stabile in condizioni normali di temperatura, pressione e umidità relativa non assorbendo umidità ambientale in modo significativo dopo essere stato conservato senza protezione alcuna per un periodo fino a 60 giorni.
- 3. Processo per la preparazione del composto secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che si concentra a pressione normale o ridotta una soluzione acquosa di acido alendronico neutralizzato con 1 equivalente di sodio idrossido e che si elimina l’ultima acqua contenuta mediante ripetute distillazioni con solventi igroscopici.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che l’ultima acqua contenuta è eliminata mediante distillazione azeotropica con solventi idroimmiscibili, o qualsiasi altro solvente adatto a trascinare acqua allo stato di vapore durante la distillazione e a separarla allo stato liquido.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che l’ultima acqua contenuta viene eliminata mediante riscaldamento fino a 130°C in presenza di una pressione residua inferiore a 1 mmHg.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui i solventi igroscopici sono scelti tra acetonitrile, etanolo o miscele di essi.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui i solventi idroimmiscibili sono' scelti tra cloroformio, tetracloruro di carbonio, 1,1,1-tricloroetano, trielina, toluene, xilene.
- 8. Preparazioni farmaceutiche contenenti alendronato monosodico anidro, per uso orale, utili per la cura di malattìe da dismetabolismo calcico, dosate da 1 a 150 mg per la singola somministrazione.
- 9. Preparazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8, caratterizzate dal fatto che l'alendronato monosodico anidro è miscelato a secco con eccipienti adatti e nelle proporzioni necessarie al confezionamento di capsule opercolate di gelatina dura.
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| ITMI990089 IT1307905B1 (it) | 1999-01-20 | 1999-01-20 | Sale monosodico anidro dell'acido 4-ammino-1-idrossibutiliden-1,1-difosfonico, procedimento per la sua preparazione e composizioni |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1307905B1 (it) |
-
1999
- 1999-01-20 IT ITMI990089 patent/IT1307905B1/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1307905B1 (it) | 2001-11-29 |
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