BR112020019037A2 - Formas cristalinas e métodos de produção de formas cristalinas de um composto - Google Patents

Abstract

trata-se de métodos de cristalizar o composto de fórmula i, assim como formas cristalinas do mesmo. formas cristalinas de fórmula i descritas incluem a forma cristalina de solvato de tbme, forma cristalina de solvato de tolueno, forma cristalina de solvato de etanol, forma cristalina de solvato de thf, forma cristalina de solvato de etoac, forma cristalina de solvato de acetona e forma cristalina c.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “FORMAS

CRISTALINAS E MÉTODOS DE PRODUÇÃO DE FORMAS CRISTALINAS DE UM COMPOSTO” Fundamentos Campo

[001] O presente pedido se refere aos campos de química farmacêutica, bioquímica e medicina. Em particular, o mesmo se refere a formas cristalinas do composto de Fórmula I e métodos de produção e uso do mesmo.

Descrição

[002] Os hormônios de tireoide (THs) desempenham uma função crucial no crescimento, desenvolvimento, metabolismo e homeostase. Os mesmos são produzidos pela glândula tireoide como tiroxina (T4) e 3,5,3’-triiodo-L-tironina (T3). T4 é a forma mais secretada em humanos e é deiodinada de modo enzimático por deiodinases à forma mais ativa, T3, em tecido periférico. THs exercem sua ação interagindo com receptores de hormônio de tireoide (TRs), que pertencem à superfamília de receptor de hormônio nuclear, e regulam a transcrição de genes alvo.

[003] TRs são expressos na maioria dos tecidos e existem como duas isoformas (TRα e TRβ). Estudos de distribuição de tecido, estudos de knockout de camundongo, e avaliação de pacientes com síndrome de resistência a hormônio da tireoide (RTH) que estabeleceram que TRα é a isoforma predominante no coração e regula a maior parte das funções cardíacas, enquanto a isoforma TRβ predomina no fígado e na hipófise e regula o metabolismo de colesterol e produção de hormônio estimulante da tireoide (TSH), respectivamente. Adicionalmente, agonistas de TRβ podem ser usados para o tratamento de adrenoleucodistrofia (ALD) e distúrbios lipídicos, tais como hipercolesterolemia e doenças de fígado gorduroso, por exemplo, doenças de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH) e doença de armazenamento de glicogênio (GSD). Alguns agonistas de TRβ de fosfonato promissores foram constatados; no entanto, existe uma necessidade de formas aprimoradas de tais compostos para facilitar desenvolvimento farmacêutico Sumário da Invenção

[004] Algumas modalidades fornecem uma composição que compreende uma forma cristalina de um composto de Fórmula I: (I), ou um solvato do mesmo.

[005] Outras modalidades fornecem um processo para produzir uma forma cristalina de um composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo, que compreende: dissolver uma forma amorfa de um composto de Fórmula I em um primeiro solvente para criar uma primeira solução; adicionar um segundo solvente à primeira solução para criar uma segunda mistura; e isolar uma forma cristalina de um composto de Fórmula I da segunda mistura; em que o composto de Fórmula I é: (I).

[006] Ainda outras modalidades fornecem um processo para produzir uma forma cristalina de um composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo, que compreende: dissolver um composto de Fórmula I em um primeiro solvente para criar uma primeira solução; adicionar uma forma cristalina de semeadura do composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo, à primeira solução para criar uma mistura semeada; e isolar uma forma cristalina produzida do composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo, a partir da mistura semeada; em que o composto de Fórmula I é: (I).

Breve Descrição dos Desenhos

[007] A Figura 1 é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma amorfa.

[008] A Figura 2 é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma cristalina de solvato de TBME.

[009] A Figura 3 é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma cristalina de solvato de tolueno.

[0010] A Figura 4 é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma cristalina de solvato de etanol.

[0011] A Figura 5 é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma cristalina de solvato de THF.

[0012] A Figura 6a é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma cristalina de solvato de EtOAc.

[0013] A Figura 6b é um padrão de difração de pó de raio X ampliado da forma cristalina de solvato de EtOAc na Figura 6a.

[0014] A Figura 7a é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma cristalina de solvato de acetona.

[0015] A Figura 7b é um padrão de difração de pó de raio X ampliado da forma cristalina de solvato de acetona na Figura 7a.

[0016] A Figura 8a é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma cristalina de solvato de THF.

[0017] A Figura 8b é um padrão de difração de pó de raio X ampliado da forma cristalina de THF na Figura 8a.

[0018] A Figura 9 é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma cristalina.

[0019] A Figura 10a é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma cristalina de solvato de THF.

[0020] A Figura 10b é um padrão de difração de pó de raio X ampliado da forma cristalina de THF na Figura 10a.

[0021] A Figura 11 é um padrão de difração de pó de raio X de Forma cristalina C.

[0022] A Figura 12 é um padrão de difração de pó de raio X de Forma cristalina C.

[0023] A Figura 13 mostra resultados de calorimetria de varredura diferencial para uma forma cristalina de solvato de TBME.

[0024] A Figura 14 mostra resultados de calorimetria de varredura diferencial para uma forma cristalina de solvato de tolueno.

[0025] A Figura 15 mostra resultados de calorimetria de varredura diferencial para uma forma cristalina de solvato de etanol.

[0026] A Figura 16 mostra resultados de calorimetria de varredura diferencial para uma forma cristalina de solvato de EtOAc.

[0027] A Figura 17 mostra resultados de calorimetria de varredura diferencial para uma forma cristalina de solvato de acetona.

[0028] A Figura 18 mostra resultados de calorimetria de varredura diferencial para uma forma cristalina de solvato de THF.

[0029] A Figura 19a mostra os primeiros resultados de calorimetria de varredura diferencial de aquecimento para Forma cristalina C.

[0030] A Figura 19b mostra os segundos resultados de calorimetria de varredura diferencial de aquecimento para Forma cristalina C da Figura 19a.

[0031] A Figura 20a é um padrão de difração de pó de raio X de uma forma cristalina misturada.

[0032] A Figura 20b é um padrão de difração de pó de raio X ampliado da forma cristalina misturada na Figura 20a.

[0033] A Figura 21 é um padrão de difração de pó de raio X de Forma cristalina C.

[0034] A Figura 22 é um padrão de difração de pó de raio X de Forma cristalina C.

[0035] A Figura 23 é um padrão de difração de pó de raio X de Forma cristalina C.

[0036] A Figura 24 é um padrão de difração de pó de raio X de Forma cristalina C.

[0037] A Figura 25 é um padrão de difração de pó de raio X de Forma cristalina C.

[0038] A Figura 26 é um padrão de difração de pó de raio X de Forma cristalina C.

[0039] A Figura 27 é um padrão de difração de pó de raio X de Forma cristalina C.

[0040] A Figura 28a mostra os primeiros resultados de calorimetria de varredura diferencial de aquecimento para Forma cristalina C.

[0041] A Figura 28b mostra os segundos resultados de calorimetria de varredura diferencial de aquecimento para Forma cristalina C da Figura 28a.

[0042] A Figura 29a mostra os resultados de análise de sorção de vapor dinâmico para Forma cristalina C.

[0043] A Figura 29b mostra os resultados de equilíbrio de fase em análise d'água para Forma cristalina C.

[0044] A Figura 30 é um padrão de difração de pó de raio X de Forma cristalina C com valores de pico observados.

Descrição Detalhada

[0045] São descritas no presente documento formas cristalinas do composto de Fórmula (I), ou solvatos das mesmas, e métodos de cristalização do composto de Fórmula I. O composto de Fórmula I é mostrado abaixo: (I)

[0046] Formas cristalinas de Fórmula I, incluem forma cristalina de solvato de éter de terc-butilmetila (TBME), forma cristalina de solvato de tolueno, forma cristalina de solvato de etanol, forma cristalina de solvato de tetra- hidrofurano (THF), forma cristalina de solvato de acetato de etila (EtOAc), forma cristalina de solvato de acetona e Forma cristalina C (descrita no presente documento).

[0047] O presente pedido se refere às primeiras formas cristalinas dos compostos de Fórmula I, assim como métodos de cristalização das várias formas cristalinas dos compostos de Fórmula I. As formas cristalinas exibem de modo vantajoso estabilidade aprimorada, processabilidade e facilidade de fabricação. Como resultado, as formas cristalinas de Fórmula I, particularmente, Forma cristalina C, fornecem estabilidade a longo prazo e baixa adsorção e dessorção de vapor d'água. Consequentemente, as formas cristalinas fornecem aprimoramentos clínicos significativos para o tratamento de ALD e distúrbios lipídicos tais como hipercolesterolemia e doenças de fígado gorduroso.

[0048] O presente pedido também se refere a várias formas de solvato cristalinas e um forma não solvatada do composto de Fórmula I, e métodos de cristalização do composto de Fórmula I.

Métodos de Cristalização do Composto de Fórmula I

[0049] São descritos métodos de cristalização do composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo. Formas cristalinas do composto de Fórmula I podem ser geralmente obtidos ou produzidos cristalizando-se o composto de Fórmula I sob condições controladas. Em algumas modalidades, o método produz a forma cristalina de solvato de TBME. Em algumas modalidades, o método produz a forma cristalina de solvato de tolueno. Em algumas modalidades, o método produz a forma cristalina de solvato de etanol. Em algumas modalidades, o método produz a forma cristalina de solvato de THF. Em algumas modalidades, o método produz a forma cristalina de solvato de EtOAc. Em algumas modalidades, o método produz a forma cristalina de solvato de acetona. Em algumas modalidades, o método produz a Forma cristalina C

[0050] Em algumas modalidades, o método compreende dissolver uma forma amorfa do composto de Fórmula I em um primeiro solvente para criar uma primeira solução. Em algumas modalidades, o método compreende dissolver uma forma cristalina do composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo, em um primeiro solvente para criar uma primeira solução. Em algumas modalidades, o método compreende dissolver uma mistura de formas amorfas e cristalinas do composto de Fórmula I em um primeiro solvente para criar uma primeira solução. Em algumas modalidades, o método compreende adicionar um segundo solvente à primeira solução para criar uma segunda mistura. Em algumas modalidades, o segundo solvente é heptano.

[0051] Em algumas modalidades, o método compreende semear uma forma cristalina do composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo, em uma primeira solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de TBME em uma primeira solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de tolueno em uma primeira solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de etanol em uma primeira solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de THF em uma primeira solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de EtOAc em uma primeira solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de acetona em uma primeira solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear Forma cristalina C em uma primeira solução para criar uma mistura semeada.

[0052] Em algumas modalidades, o método compreende semear uma forma cristalina do composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo, em uma segunda solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de TBME em uma segunda solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear forma cristalina de solvato de tolueno em uma segunda solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de etanol em uma segunda solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de THF em uma segunda solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de EtOAc em uma segunda solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a forma cristalina de solvato de acetona em uma segunda solução para criar uma mistura semeada. Em algumas modalidades, o método compreende semear a Forma cristalina C em uma segunda solução para criar uma mistura semeada.

[0053] Em algumas modalidades, a mistura semeada produz uma forma cristalina do composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo. Em algumas modalidades, a mistura semeada produz a forma cristalina de solvato de TBME. Em algumas modalidades, a mistura semeada produz a forma cristalina de solvato de tolueno. Em algumas modalidades, a mistura semeada produz a forma cristalina de solvato de etanol. Em algumas modalidades, a mistura semeada produz a forma cristalina de solvato de THF. Em algumas modalidades, a mistura semeada produz a forma cristalina de solvato de EtOAc. Em algumas modalidades, a mistura semeada produz a forma cristalina de solvato de acetona.

[0054] Em algumas modalidades, a mistura semeada produz Forma cristalina C. Em algumas modalidades, a mistura semeada com a forma cristalina de solvato de TBME produz a Forma cristalina C. Em algumas modalidades, a mistura semeada com a forma cristalina de solvato de tolueno produz a Forma cristalina C. Em algumas modalidades, a mistura semeada com a forma cristalina de solvato de etanol produz a Forma cristalina C. Em algumas modalidades, a mistura semeada com a forma cristalina de solvato de THF produz Forma cristalina C. Em algumas modalidades, a mistura semeada com a forma cristalina de solvato de EtOAc produz a Forma cristalina C. Em algumas modalidades, a mistura semeada com a forma cristalina de solvato de acetona produz a Forma cristalina C. Em algumas modalidades, a mistura semeada com a Forma cristalina C produz a Forma cristalina C.

[0055] Em algumas modalidades, o método compreende isolar a forma cristalina do composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo. Em algumas modalidades, isolamento é realizado por filtração, tal como filtração a quente. Em algumas modalidades, o produto isolado pode ser seco, tal como por secagem de ar.

[0056] Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode ser um solvente único. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode ser uma mistura de dois ou mais solventes. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender EtOAc. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender etanol. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender ácido acético. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender octanol. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender N-Metil-2-pirrolidona (NMP). Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender TBME. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender tolueno. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender piridina. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender nitrobenzeno. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender água. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender heptano. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender THF. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender acetona. Em algumas modalidades, o primeiro solvente pode compreender acetonitrila.

[0057] Em algumas modalidades, o segundo solvente pode ser um solvente único. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode ser uma mistura de dois ou mais solventes. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender EtOAc. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender etanol. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender ácido acético. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender octanol.

Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender NMP. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender TBME. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender tolueno. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender piridina. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender nitrobenzeno. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender água. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender heptano. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender THF. Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender acetona.

Em algumas modalidades, o segundo solvente pode compreender acetonitrila.

[0058] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente agitação. Em algumas modalidades, agitação é realizada por agitamento. Em algumas modalidades, agitação é realizada por sonicação.

[0059] Em algumas modalidades, porções do método são realizadas na mesma temperatura. Em algumas modalidades, porções do método são realizadas em várias temperaturas. Em algumas modalidades, porções do método são realizadas em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, porções do método são realizadas a 0°C a 100°C. Em algumas modalidades, porções do método são realizadas a 20°C a 25°C. Em algumas modalidades, porções do método são realizadas a 50°C a 80°C. Em algumas modalidades, porções do método são realizadas a 50°C a 60°C. Em algumas modalidades, porções do método são realizadas a 65°C a 75°C. Em algumas modalidades, porções do método são realizadas a 23°C. Em algumas modalidades, porções do método são realizadas a 55°C. Em algumas modalidades, porções do método são realizadas a 70°C. Em algumas modalidades, porções do método podem incluir a primeira solução, segunda mistura, mistura semeada, isolamento da forma cristalina e agitação.

Formas Cristalinas do Composto de Fórmula I

[0060] São também descritas no presente documento formas cristalinas do composto de Fórmula I, ou solvatos do mesmo e, em particular a forma cristalina de solvato de TBME, forma cristalina de solvato de tolueno, forma cristalina de solvato de etanol, forma cristalina de solvato de THF, forma cristalina de solvato de EtOAc, forma cristalina de solvato de acetona e Forma cristalina C

(descrita abaixo).

Forma Cristalina de Solvato de TBME

[0061] As condições precisas para formar a forma cristalina de solvato de TBME podem ser empiricamente determinadas e é somente possível gerar um número de métodos que foram constatados como adequados em prática.

[0062] A forma cristalina de solvato de TBME foi caracterizada com uso de várias técnicas que são descritas em mais detalhes na seção de métodos experimentais. A Figura 2 mostra a estrutura cristalina da forma cristalina de solvato de TBME conforme determinado por difração de pó de raio X (XRPD). A forma cristalina de solvato de TBME, que pode ser obtida pelos métodos descritos abaixo, exibe picos característicos que pode ser determinado a partir do padrão de XRPD.

[0063] A Figura 13 mostra resultados obtidos por calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a forma cristalina de solvato de TBME. Esses resultados indicam um pico a uma temperatura de 108°C para a forma cristalina de solvato de TBME, o que indica o ponto de fusão para o cristal. Consequentemente, em algumas modalidades, a forma cristalina de solvato de TBME exibe um ponto de fusão de cerca de 103°C a 113°C, de cerca de 106°C a cerca de 110°C, ou em cerca de 108°C. A forma cristalina de solvato de TBME foi analisada por análise termogravimétrica (TGA), e exibe uma perda de peso de 14,1% quando realizada de 25°C a 200°C.

Forma Cristalina de Solvato de Tolueno

[0064] As condições precisas para formar a forma cristalina de solvato de tolueno podem ser empiricamente determinadas e é somente possível gerar um número de métodos que foram constatados como adequados em prática.

[0065] A forma cristalina de solvato de tolueno foi caracterizada com uso de várias técnicas que são descritas em mais detalhes na seção de métodos experimentais. A Figura 3 mostra a estrutura cristalina da forma cristalina de solvato de tolueno conforme determinado por difração de pó de raio X (XRPD). A forma cristalina de solvato de tolueno, que pode ser obtida pelos métodos descritos abaixo, exibe picos característicos que pode ser determinado a partir do padrão de XRPD.

[0066] A Figura 14 mostra resultados obtidos por DSC para a forma cristalina de solvato de tolueno. Esses resultados indicam um pico a uma temperatura de 78°C para a forma cristalina de solvato de tolueno, o que indica o ponto de fusão para o cristal. Consequentemente, em algumas modalidades, a forma cristalina de solvato de tolueno exibe um ponto de fusão de cerca de 73°C a 83°C, de cerca de 76°C a cerca de 80°C, ou em cerca de 78°C. A forma cristalina de solvato de tolueno foi analisada por TGA, e exibe um perda de peso de 13,9% quando realizada de 25°C a 200°C.

Forma Cristalina de Solvato de Etanol

[0067] As condições precisas para formar a forma cristalina de solvato de etanol podem ser empiricamente determinadas e é somente possível gerar um número de métodos que foram constatados como adequados em prática.

[0068] A forma cristalina de solvato de etanol foi caracterizada com uso de várias técnicas que são descritas em mais detalhes na seção de métodos experimentais. A Figura 4 mostra a estrutura cristalina da forma cristalina de solvato de etanol conforme determinado por difração de pó de raio X (XRPD). A forma cristalina de solvato de etanol, que pode ser obtida pelos métodos descritos abaixo, exibe picos característicos que pode ser determinado a partir do padrão de XRPD.

[0069] A Figura 15 mostra resultados obtidos por etanol para a forma cristalina de solvato de etanol. Esses resultados indicam um pico a uma temperatura de 66°C para a forma cristalina de solvato de etanol, o que indica o ponto de fusão para o cristal. Consequentemente, em algumas modalidades, a forma cristalina de solvato de etanol exibe um ponto de fusão de cerca de 61°C a 71°C, de cerca de 64°C a cerca de 68°C, ou em cerca de 66°C. A forma cristalina de solvato de etanol foi analisada por TGA, e exibe um perda de peso de 7,8% quando realizada de 25°C a 200°C.

Forma Cristalina de Solvato de THF

[0070] As condições precisas para formar a forma cristalina de solvato de THF podem ser empiricamente determinadas e é somente possível gerar um número de métodos que foram constatados como adequados em prática.

[0071] A forma cristalina de solvato de THF foi caracterizada com uso de várias técnicas que são descritas em mais detalhes na seção de métodos experimentais. A Figura 5, as Figuras 8a e 8b, e as Figuras 10a e 10b mostram a estrutura cristalina da forma cristalina de solvato de THF conforme determinado por difração de pó de raio X (XRPD). A forma cristalina de solvato de THF, que pode ser obtida pelos métodos descritos abaixo, exibe picos característicos que pode ser determinado a partir do padrão de XRPD.

[0072] A Figura 18 mostra resultados obtidos por DSC para a forma cristalina de solvato de THF. Esses resultados indicam um pico a uma temperatura de 125°C para a forma cristalina de solvato de THF, o que indica o ponto de fusão para o cristal. Consequentemente, em algumas modalidades, a forma cristalina de solvato de THF exibe um ponto de fusão de cerca de 120°C a 130°C, de cerca de 123°C a cerca de 127°C, ou a cerca de 125°C. A forma cristalina de solvato de THF foi analisada por TGA e, em um exemplo, exibiu uma perda de peso de 11,9% e, em outro exemplo, exibiu uma perda de peso de 12,1% quando realizada de 25°C a 200°C.

Forma Cristalina de Solvato de EtOAc

[0073] As condições precisas para formar a forma cristalina de solvato de EtOAc podem ser empiricamente determinadas e é somente possível gerar um número de métodos que foram constatados como adequados em prática.

[0074] A forma cristalina de solvato de EtOAc foi caracterizada com uso de várias técnicas que são descritas em mais detalhes na seção de métodos experimentais. As Figuras 6a e 6b mostram a estrutura cristalina da forma cristalina de solvato de EtOAc conforme determinado por difração de pó de raio X (XRPD). A forma cristalina de solvato de EtOAc, que pode ser obtida pelos métodos descritos abaixo, exibe picos característicos que pode ser determinado a partir do padrão de XRPD.

[0075] A Figura 16 mostra resultados obtidos por DSC para a forma cristalina de solvato de EtOAc. Esses resultados indicam um pico a uma temperatura de 68°C para a forma cristalina de solvato de EtOAc, o que indica o ponto de fusão para o cristal. Consequentemente, em algumas modalidades, a forma cristalina de solvato de EtOAc exibe um ponto de fusão de cerca de 63°C a 73°C, de cerca de 66°C a cerca de 70°C, ou em cerca de 68°C. A forma cristalina de solvato de EtOAc foi analisada por TGA, e exibe uma perda de peso de 10,8% quando realizada de 25°C a 200°C.

Forma Cristalina de Solvato de Acetona

[0076] As condições precisas para formar a forma cristalina de solvato de acetona podem ser empiricamente determinadas e é somente possível gerar um número de métodos que foram constatados como adequados em prática.

[0077] A forma cristalina de solvato de acetona foi caracterizada com uso de várias técnicas que são descritas em mais detalhes na seção de métodos experimentais. As Figuras 7a e 7b mostram a estrutura cristalina da forma cristalina de solvato de acetona conforme determinado por difração de pó de raio X (XRPD). A forma cristalina de solvato de acetona, que pode ser obtida pelos métodos descritos abaixo, exibe picos característicos que pode ser determinado a partir do padrão de XRPD.

[0078] A Figura 17 mostra resultados obtidos por DSC para a forma cristalina de solvato de acetona. Esses resultados indicam um pico a uma temperatura de 96°C para a forma cristalina de solvato de acetona, o que indica o ponto de fusão para o cristal. Consequentemente, em algumas modalidades, a forma cristalina de solvato de acetona exibe um ponto de fusão de cerca de 91°C a 101°C, de cerca de 94°C a cerca de 98°C, ou em cerca de 96°C. A forma cristalina de solvato de acetona foi analisada por TGA, e exibe um perda de peso de 9,0% quando realizada de 25°C a 200°C.

Forma Cristalina C

[0079] Algumas modalidades incluem uma forma cristalina não solvatada de Fórmula (I), denominada no presente documento como Forma cristalina C. As condições precisas para formar Forma cristalina C podem ser empiricamente determinadas e é somente possível gerar um número de métodos que foram constatados como adequados em prática.

[0080] A Forma Cristalina C foi caracterizada com uso de várias técnicas que são descritas em mais detalhes na seção de métodos experimentais. As Figuras 11, 12, 21-27 e 30 mostram a estrutura cristalina de Forma C conforme determinado por difração de pó de raio X (XRPD). A Forma Cristalina C, que pode ser obtida pelos métodos descritos acima, exibe picos proeminentes em aproximadamente 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° e 23,7° dois teta (2 ). Desse modo, em algumas modalidades, uma forma cristalina dos compostos de Fórmula I tem pelo menos um pico característico (por exemplo¸ um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou onze picos característicos) selecionados dentre aproximadamente 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° e 23,7° 2 . Em algumas modalidades, uma forma cristalina dos compostos de Fórmula

I tem pelo menos três picos característicos selecionados dentre aproximadamente 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7°, e 23,7° 2 .

[0081] Conforme é entendido na técnica, devido à variabilidade experimental quando padrões de difração de raio X são medidos em diferentes instrumentos, as posições de pico são presumidas como iguais se os valores de 2 estiverem de acordo com uma faixa dentro um determinado grau de variabilidade. Por exemplo, os estados de Farmacopeia dos Estados Unidos que, se a configuração angular dos 10 picos de difração mais fortes estiver de acordo com uma faixa dentro de ± 0,2º com o de um material de referência, e as intensidades relativas dos picos não variam em mais do que 20%, a identidade é confirmada.

Consequentemente, em algumas modalidades, posições de pico citadas no presente documento incluem variabilidade dentro de ± 0,5° 2θ. Em outras modalidades, posições de pico citadas no presente documento incluem variabilidade dentro de ± 0,2° 2θ. Conforme descrito no presente documento, o termo “aproximadamente” quando referente a valores de 2θ é definido como ± 0,5° 2θ.

[0082] As Figuras 19a e 19b, e as Figuras 28a e 28b mostram resultados obtidos por DSC para a Forma Cristalina C. Esses resultados indicam um pico a uma temperatura de cerca de 122°C para a Forma Cristalina C, que indica o ponto de fusão para o cristal. Consequentemente, em algumas modalidades, a Forma Cristalina C exibe um ponto de fusão de cerca de 117°C a 127°C, de cerca de 120°C a cerca de 124°C, ou a cerca de 122°C. A Forma Cristalina C foi analisada por TGA e, em um exemplo, exibiu uma perda de peso de 1,3% e, em outro exemplo, exibiu perda de peso < 0,1% quando realizadas de 25°C a 200°C.

[0083] Entretanto, a Figura 29a mostra resultados de sorção de vapor dinâmico (DVS) para a Forma Cristalina C, e mostra uma captação de água de menos do que 0,2% em peso.

Resultados de XRPD que seguem análise de DVA, as Figuras 24 e 25, confirmam que a Forma C não transitou para um polimorfo diferente. A Figura 29b mostra o experimento de equilíbrio de fase in água por 3 dias, que não mostrou nenhuma transformação da Forma cristalina C conforme visto por XRPD, Figura 26.

[0084] A Forma Cristalina C pode ser, portanto, caracterizada como não higroscópica e estável por uma ampla faixa de umidade. A forma de cristal C também mostra cristalinidade satisfatória, o teor de solventes residuais é muito baixo (< 0,1%), o ponto de fusão é relativamente alto (aprox. 122°C) e a forma de cristal C não mostra nenhuma evidência de formação de hidrato. Em contraste, as formas de solvato tendem a dessolvatar misturas de produção do solvato e da forma amorfa. Tal não higroscopicidade e estabilidade vantajosas e inesperadas demonstradas pela Forma Cristalina C podem ser capitalizadas. Por exemplo, métodos de tratamento e Forma Cristalina C de composições farmacêuticas podem fornecer estabilidade a longo prazo e baixa adsorção e dessorção de vapor d'água, e pode fornecer aprimoramentos clínicos significativos para o tratamento de ALD e distúrbios lipídicos tais como hipercolesterolemia e doenças de fígado gorduroso.

Métodos de Tratamento de Adrenoleucodistrofia (ALD) e Distúrbios Lipídicos

[0085] O composto de Fórmula I, e consequentemente qualquer uma das composições do composto de Fórmula I descritas no presente documento, podem ser administradas a um indivíduo para tratar ou melhorar ALD e distúrbios lipídicos, tais como hipercolesterolemia e doenças de fígado gorduroso, tais como doenças de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH) ou doença de armazenamento de glicogênio (GSD). O composto de Fórmula I pode ser, desse modo, administrado para melhorar a condição de um indivíduo, por exemplo um indivíduo que sofre de ALD. Como outro exemplo, os compostos de Fórmula I podem ser administrados para tratar distúrbios lipídicos, tais como hipercolesterolemia e doenças de fígado gorduroso.

[0086] O composto de Fórmula I pode ser administrado em combinação a um indivíduo para o tratamento de ALD e distúrbios lipídicos. Os compostos de Fórmula I podem ser administrados para melhorar a condição de um paciente que sofre de encefalopatia hepática. Os compostos de Fórmula I podem ser administrados para aliviar os sintomas associados à ALD. Os compostos de Fórmula I podem ser administrados para melhorar a condição de um paciente que sofre de hipercolesterolemia. Os compostos de Fórmula I podem ser administrados para aliviar os sintomas associados à hipercolesterolemia. Os compostos de Fórmula I podem ser administrados para melhorar a condição de um paciente que sofre de doenças de fígado gorduroso. Os compostos de Fórmula I podem ser administrados para aliviar os sintomas associados à doença de fígado gorduroso.

[0087] Uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de Fórmula I é administrada ao indivíduo.

Conforme será prontamente evidente a um especialista no assunto da técnica, a dosagem in vivo útil a ser administrada e o modo particular de administração variará dependendo da idade, peso, a severidade da aflição, e espécie de mamífero tratada, os compostos particulares empregados, e o uso específico para o qual esses compostos são empregados. (Consultar, por exemplo, Fingl et al. 1975, em “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, que é incorporado por meio deste ao presente documento a título de referência em sua totalidade, com referência particular a Ch. 1, p. 1). A determinação de níveis de dosagem eficaz, ou seja, os níveis de dosagem necessários para alcançar o resultado desejado, podem ser concluídos por um especialista no assunto da técnica com uso de métodos farmacológicos de rotina. Tipicamente, aplicações clínicas humanas de produtos são iniciadas em níveis de dosagem inferiores, com o nível de dosagem sendo aumentado até que o efeito desejado seja alcançado. Alternativamente, estudos in vitro aceitáveis podem ser usados para estabelecer doses úteis e rotas de administração das composições identificadas pelos presentes métodos com uso de métodos farmacológicos estabelecidos.

[0088] Uma dose diária única pode ser administrada.

Alternativamente, múltiplas doses, por exemplo, duas, três, quatro ou cinco doses podem ser administradas. Tais múltiplas doses podem ser administradas por um período de um mês ou duas semanas ou uma semana. Em algumas modalidades, uma dose única ou múltiplas doses tais como duas, três, quatro ou cinco doses podem ser administradas diariamente.

Composições do Composto de Fórmula I

[0089] São também descritas no presente documento composições do composto de Fórmula I. As composições do presente pedido de modo vantajoso são particularmente adequadas para administração oral e/ou intravenosa a pacientes com ALD ou distúrbios lipídicos. As composições podem, em algumas modalidades, ser obtidas por um dos processos descritos no presente pedido. Por exemplo, o método de cristalização amorfo e/ou o método de cristalização de semeadura pode render as composições do presente pedido.

[0090] As composições, em algumas modalidades, podem incluir uma forma cristalina do composto de Fórmula I (por exemplo, forma cristalina de solvato de TBME, forma cristalina de solvato de tolueno, forma cristalina de solvato de etanol, forma cristalina de solvato de THF, forma cristalina de solvato de EtOAc, forma cristalina de solvato de acetona, e/ou a Forma Cristalina C descrita no presente documento). Em algumas modalidades, a composição pode incluir pelo menos cerca de 20% em peso de uma forma cristalina do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, a composição pode incluir pelo menos cerca de 50% em peso de uma forma cristalina do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, a composição pode incluir pelo menos cerca de 80% em peso de uma forma cristalina do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, a composição pode incluir pelo menos cerca de 95% em peso de uma forma cristalina do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, a composição pode incluir pelo menos cerca de 50% em peso da Forma Cristalina C. Em algumas modalidades, a composição pode incluir pelo menos cerca de 80% em peso da Forma Cristalina C. Em algumas modalidades, a composição pode incluir pelo menos cerca de 95% em peso da Forma Cristalina C. Em algumas modalidades, a composição pode incluir pelo menos cerca de 99% em peso da Forma Cristalina C. Em algumas modalidades, a composição consiste essencialmente em uma forma cristalina do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, a composição consiste essencialmente na Forma Cristalina C. Em algumas modalidades, a composição inclui uma mistura de pelo menos duas (por exemplo, duas, três ou quatro formas) dentre a forma cristalina de solvato de TBME, forma cristalina de solvato de tolueno, forma cristalina de solvato de etanol, forma cristalina de solvato de THF, forma cristalina de solvato de EtOAc, forma cristalina de solvato de acetona, e a Forma Cristalina C.

[0091] As composições, em algumas modalidades, incluem a Forma Cristalina C. Por exemplo, as composições pode incluir pelo menos cerca de 20%; pelo menos cerca de 50%; pelo menos cerca de 90%; pelo menos cerca de 95%; ou pelo menos cerca de 99% da Forma Cristalina C. De modo similar, as composições também pode incluir, por exemplo, a forma cristalina de solvato de TBME, forma cristalina de solvato de tolueno, forma cristalina de solvato de etanol, forma cristalina de solvato de THF, forma cristalina de solvato de EtOAc ou forma cristalina de solvato de acetona. As composições podem incluir opcionalmente pelo menos cerca de 20%; pelo menos cerca de 50%; pelo menos cerca de 90%; pelo menos cerca de 95%; ou pelo menos cerca de 99% da forma cristalina de solvato de TBME, forma cristalina de solvato de tolueno, forma cristalina de solvato de etanol, forma cristalina de solvato de THF, forma cristalina de solvato de EtOAc, forma cristalina de solvato de acetona, e/ou a Forma Cristalina C.

Composições Farmacêuticas

[0092] As composições do composto de Fórmula I do presente pedido também podem ser formuladas para administração a um indivíduo (por exemplo, um humano). O composto de Fórmula I, e consequentemente, as composições descritas no presente documento, podem ser formuladas para administração com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. O composto de Fórmula I pode ser, desse modo, formuladas como um medicamento com um standard carreador (ou carreadores) e/ou excipiente (ou excipientes) farmaceuticamente aceitável conforme é rotina na técnica farmacêutica. A natureza exata da formulação dependerá de diversos fatores, compreendendo a via de administração desejada. Tipicamente, o composto de Fórmula

I é formulado para administração oral, intravenosa, intragástrica, subcutânea, intravascular ou intraperitoneal.

[0093] O carreador ou diluente farmacêutico pode ser, por exemplo, água ou uma solução isotônica, tal como dextrose a 5% em água ou salina normal. Formas sólidas orais podem conter, em conjunto com o composto ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, magnésio ou estearato de cálcio, sulfato de laurila de sódio, e/ou polietileno glicóis; agentes de ligação, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina, microcristalina de celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes de desagregação, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes de umidificação, tais como lecitina, polissorbatos, sulfatos de laurila; e, em geral, substâncias inativas não tóxicas e farmacológicas usadas em formulações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneiras conhecidas, por exemplo, por meio de mistura, granulação, formação de tablete, revestimento de açúcar, ou processos de revestimento de filme.

[0094] Dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões ou suspensões. Os xaropes podem conter como carreadores, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicina e/ou manitol e/ou sorbitol.

[0095] Suspensões e emulsões podem conter um carreador, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, microcristalina de celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool de polivinila. As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, junto com os compostos de Fórmula I, um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, óleo de oliva, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propileno glicol e sulfato de laurila de sódio.

[0096] O medicamento pode consistir essencialmente no composto de Fórmula I e em um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0097] Formulações orais podem incluir, de modo geral, dosagens do composto de Fórmula I na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 100 g. Consequentemente, em algumas modalidades, a formulação oral inclui o composto de composições de Fórmula I descritas no presente documento na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 50 g. Em algumas modalidades, a formulação oral inclui o composto de composições de Fórmula I descritas no presente documento na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, a formulação oral inclui o composto de composições de Fórmula I descritas no presente documento na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg. Em algumas modalidades, a formulação oral inclui o composto de composições de Fórmula I descritas no presente documento na faixa de cerca de 5 mg a cerca de 15 mg. Em algumas modalidades, a formulação oral inclui o composto de composições de Fórmula I descritas no presente documento em cerca de 10 mg

[0098] Formulações intravenosas também podem incluir, de modo geral, dosagens do composto de Fórmula I na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 100 g (por exemplo, cerca de 10 mg). Em algumas modalidades, a formulação intravenosa tem uma concentração de cerca de 5 a cerca de 300 mg/ml do composto de Fórmula I (preferencialmente cerca de 25 a cerca de 200 mg/ml, e mais preferencialmente cerca de 40 a cerca de 60 mg/ml).

[0099] A composição, ou medicamento que contém a dita composição, pode ser opcionalmente colocado em empacotamento vedado. O empacotamento vedado pode reduzir ou prevenir que umidade e/ou ar ambiente entrem em contato com a composição ou medicamento. Em algumas modalidades, o empacotamento inclui uma vedação hermética. Em algumas modalidades, o empacotamento vedado sob vácuo ou com um gás inerte (por exemplo, argônio) dentro do pacote vedado.

Consequentemente, o empacotamento pode inibir ou reduzir a taxa de degradação para a composição ou medicamento armazenada dentro do empacotamento. Vários tipos de empacotamento vedado são conhecidos na técnica. Por exemplo, o Número de Patente U.S. 5.560.490, é incorporado por meio deste a título de referência em sua totalidade, revela um pacote vedado exemplificador para medicamentos.

Exemplos e métodos experimentais

[00100] Modalidades adicionais são descritas em mais detalhes nos exemplos a seguir, que não são de modo algum destinados a limitar o escopo das reivindicações.

Difração de Pó de Raio X (XRPD)

[00101] A análise de XRPD foi realizada em um Bruker D8 advance ou um Philips PW 1710. Em modalidades que usam o dispositivo Bruker D8, amostras foram submetidas à varredura com uso de radiação CuKa, potência de tubo de 35 kV/45 mA, um detector VANTEC1, um tamanho de passo de 0,017° 2 , um tempo por passo 105 ± 5 seg. de tempo por passo, e um alcance por varredura de 2° a 50° 2 . Amostras foram também preparadas conforme recebido ou ligeiramente amassadas. Retentores de amostra de cristal único de silício foram usados, com diâmetros de amostra de 12 mm e profundidades de 0,1 mm.

[00102] Em modalidades com uso do dispositivo Philips PW, amostras foram submetidas à varredura com uso de radiação Copper Kα, um tamanho de passo de 0,02° 2 , um tempo por passo de 2,4 seg, e um alcance por varredura de 2° a 50° 2 . 0,1 mm retentores de amostra foram usados.

Amostras foram medidas sem nenhum tratamento especial diferente da aplicação de ligeira pressão para obter uma superfície achatada. Medições foram realizadas em uma atmosfera de ar ambiente.

Análise termogravimétrica (TGA)

[00103] Medições termogravimétricas foram realizadas com um Perkin-Elmer Thermobalance TGS-2 (panelas de amostra de alumínio, atmosfera N2 50 ml/min., taxa de aquecimento 10 K/min, faixa de 25 a 200 ou 350°C).

Análise de Espectroscopia de Infravermelho de Transformada Fourier termogravimétrica (TG-FTIR)

[00104] Medições de Espectroscopia de Infravermelho de Transformada Fourier Termogravimétrica foram realizadas com um Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 acoplado a um Bruker FTIR Spectrometer Vector 22 (panelas de amostra com um furo, atmosfera N2, taxa de aquecimento de 10 K/min, faixa de 25 a 250°C).

Análise de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)

[00105] Em algumas modalidades, DSC foi realizado com um Perkin Elmer DSC7 com as seguintes condições experimentais: 3,26 a 4,51 mg de massa de amostra, panela de amostra de ouro fechada, faixa de temperatura -50°C a 100°C/150°C/225°C, taxa de aquecimento de 10 ou 20 K/min.

As amostras foram pesadas no ar.

[00106] Em outras modalidades, DSC foi realizada com um Perkin Elmer DSC7 com as seguintes condições experimentais: 3,53 de mg massa de amostra, panela de amostra de ouro fechada, faixa de temperatura -50°C a 150°C, taxa de aquecimento de 20 K/min. A amostra foi pesada no ar.

Ressonância Magnética Nuclear 1H (NMR)

[00107] As amostras foram dissolvidas em CDCl 3. Os espectros de NMR foram registrados em um espectrômetro Bruker (Ultrashield TM, B ACS 60, 300 MHz).

Análise de Umidade Karl Fischer

[00108] Análises de umidade Karl Fischer foram realizadas de acordo com procedimentos padrão.

Sorção de Vapor Dinâmico (DVS)

[00109] A amostra (9,869 mg) foi colocada em uma panela Pt, e a amostra foi permitida a se equilibrar em 25°C em umidade relativa a 50% (r.h.) antes de iniciar um programa de umidade pré-definida. Os programas de umidade predefinidos incluem 1,0 horas 50%, de 50% de r.h. a 0% de r.h.; 5% de r.h. por hora, 5 horas a 0% de r.h., de 0% de r.h. a 93% de r.h.; 5% de r.h. por hora, 5 horas em 93% de r.h., de 93% de r.h. a 50% de r.h.; e 5% de r.h. por hora, 1 hora a 50% de r.h.

Solventes

[00110] Solventes de grau Fluka ou Merck foram usados. Água deionizada Fluka nº. 95305 para experimentos relevantes.

Medições da solubilidade aproximada

[00111] Em algumas modalidades, para determinar a solubilidade aproximada em temperatura ambiente, solvente foi adicionado em etapas ao material sólido. Depois de cada adição, a amostra foi agitada. A adição de solvente foi continuada até a dissolução completa ou até que 20 ml de solvente tenha sido adicionado.

[00112] Em outras modalidades, alíquotas do solvente de teste foram adicionadas a uma quantidade pesada precisamente do composto de Fórmula I em pequenos incrementos (geralmente 100 a 1.000 μl), com sonicação até que a dissolução completa tenha sido obtida, se possível.

Dissolução foi determinada visualmente. As solubilidades reais podem ser maiores do que o relatado devido a baixas taxas de resolução ou ao uso de solvente em excesso. A solubilidade aproximada foi determinada em mg/ml ao número total mais próximo.

Experimentos de Cristalização

[00113] Experimentos de cristalização foram realizados com 40 mg a 256 mg do composto. As soluções ou pastas fluidas foram agitadas com um agitador magnético. As amostras obtidas após filtração (porosidade de filtro de vidro P4) foram secas no ar em temperatura ambiente e somente por um curto tempo para prevenir possível dessolvação de hidratos lábeis ou solvatos.

Material de Partida A

[00114] O material de partida foi obtido de Metabasis Therapeutics Inc. O material foi caracterizado como amorfo conforme confirmado por XRPD, Figura 1.

[00115] A solubilidade aproximada em temperatura ambiente precisa ser conhecida de modo a realizar experimentos de cristalização sistemática. A solubilidade aproximada do material de partida amorfo A, em 23°C são dados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1 – Solubilidade aproximada de material de partida A Solvente Solubilidade (mg/ml) 2,2,2-trifluoroetanol ~195 acetonitrila > 480 clorofórmio > 388 diclorometano > 480 n-heptano < 38 Cetona de metiletila > 480 éter de metilnonafluorobutila < 39 metilciclohexano < 40 THF > 384 EtOAc ~772 etanol > 200 ácido acético > 200 1-octanol > 200 N-metil-2-pirrolidona (NMP) > 200 éter de terc-butilmetila > 200 (TBME) tolueno > 200

Solvente Solubilidade (mg/ml) piridina > 200 nitrobenzeno > 200 etanol/n-heptano 75:25 v/v > 200 tetra-hidrofurano (THF)/n- > 200 heptano 75:25 v/v EtOAc/n-heptano 75:25 v/v > 200 acetona/n-heptano 75:25 v/v > 200 etanol/água 75:25 v/v > 200 THF/água 75:25 v/v 190 acetona/água 75:25 v/v > 200 acetonitrila/água 75:25 v/v > 200 v/v = volume para volume Exemplo 1: Tentativas de Cristalização baseadas em Solução

[00116] No exemplo a seguir, todas as evaporações e pastas fluidas geraram óleos. Fluidificar as amostras de temperatura elevada que tem pequenas quantidades de sólidos birrefringentes e extintivos em vários solventes e antissolventes não resultou em rendimento aumentado ou tamanho dos cristais. Óleos estressantes e o material de partida sob vapor antissolvente em temperaturas elevadas resultou em pequenas quantidades de sólidos birrefringentes e extintivos embutidos em óleos e géis. Experimentos de ciclagem de temperatura não mostraram nenhuma indicação de cristalização. Esses resultados demonstram a dificuldade de cristalizar o composto de Fórmula I.

[00117] Os detalhes de vários experimentos de cristalização baseada em solução e resultados são dados na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2 – Tentativas de Cristalização baseada em Solvente

Tentativa Sistema de solvente Método Resultados Nº Evaporação lenta → 1 tetrafluoroetileno/TBME óleo evaporação rápida resfriamento 2 clorofórmio/ heptano óleo lento resfriamento 3 EtOAc/ciclohexano óleo lento resfriamento 4 dioxano/metilciclohexano óleo lento Evaporação metiletilcetona/metilciclohex lenta → 5 óleo ano evaporação rápida Evaporação diclorometano/éter de lenta → 6 óleo diisopropila evaporação rápida 7 TBME/ perfluorohexanos pasta fluida óleo difusão de vapor em óleo óleo, placas 8 éter de metilnonafluorobutila (14/01/1981) @ finas (+B/+E) 40 →70°C difusão de vapor em óleo 9 perfluorohexanos óleo (12/01/1981) @ 40 →70°C difusão de óleo, alguns vapor em óleo 10 heptano flocos (11/02/1981) @ (+B/+E) 40 →70°C difusão de óleo, alguns vapor em óleo 11 ciclohexano tabletes (10/04/1981) @ (+B/+E) 40 →70°C pasta fluida @ resíduo de 12 heptano ~ 70°C óleo pasta fluida @ resíduo de 13 metilciclohexano ~ 70°C óleo pasta fluida @ resíduo de 14 éter de metilnonafluorobutila ~ 70°C gel partículas difusão de 15 éter de metilnonafluorobutila finas vapor @ ~ 70°C (+B/+E), óleo 16 ciclohexano difusão de partículas

Tentativa Sistema de solvente Método Resultados Nº vapor @ ~ 70°C (+B/+E), óleo/gel Ciclagem de óleo, sem 17 anisol temperatura sólidos 10-60-10°C Ciclagem de óleo, sem 18 cumeno temperatura sólidos 10-60-10°C Ciclagem de óleo, sem 19 o-xileno temperatura sólidos 10-60-10°C Ciclagem de óleo, sem 20 benzoato de metila temperatura sólidos 10-60-10°C pasta fluida @ óleo, sem 21 acetonitrila ~ 70°C sólidos pasta fluida @ óleo, sem 22 dioxano ~ 70°C sólidos Óleo de pasta óleo, sem 23 éter de metilnonafluorobutila fluida sólidos (10/01/1981) Óleo de pasta óleo, sem 24 éter de metilnonafluorobutila fluida sólidos (10/02/1981) óleo de pasta óleo, sem 25 éter de metilnonafluorobutila fluida sólidos (24/01/1981) Óleo de pasta fluida óleo, sem 26 éter de metilnonafluorobutila (24/02/1984) @ sólidos ~ 60°C Óleo de pasta fluida óleo, sem 27 éter de metilnonafluorobutila (24/03/1984) @ sólidos ~ 60°C Óleo de pasta fluida óleo, sem 28 éter de metilnonafluorobutila (26/01/1984) @ sólidos ~ 60°C Precipitação Sólidos de 29 etanol/água de gel pegajosos antissolvente

Exemplo 2: Tentativas de Cristalização não baseadas em

Solvente

[00118] Os experimentos de temperatura elevada e estresse de umidade resultaram em óleos que contém pequenas quantidades de sólidos que exibem birrefringência e extinção. A sonicação não parece oferecer nenhuma vantagem sobre técnicas mais comuns. Esses resultados também confirmam a dificuldade de cristalização do composto de Fórmula I. Heterosemeadura com uso do análogo de éster de diisopropila foi também ineficaz.

[00119] Os detalhes de vários experimentos de cristalização não baseada em solvente e resultados são dados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3 – Tentativas de cristalização não baseada em solvente Tentativa Nº Método Morfologia óleo, sem 30 Sonicação (acetonitrila) cristalização óleo, sem 31 Sonicação (diclorometano) cristalização óleo, sem 32 Sonicação (etanol) cristalização óleo, sem 33 Sonicação (éter etílico) cristalização óleo, sem 34 Sonicação (heptano) cristalização óleo, sem 35 Sonicação (álcool isopropílico) cristalização óleo, sem 36 Sonicação (metanol) cristalização óleo, sem 37 Sonicação (metiletilcetona) cristalização Sonicação (éter de óleo, sem 38 metilnonafluorobutila) cristalização óleo, sem 39 Sonicação (TBME) cristalização

Tentativa Nº Método Morfologia óleo, sem 40 Sonicação (THF) cristalização óleo, sem 41 Sonicação (tolueno) cristalização Óleo claro, 2 fragmentos 42 Estressado em ~ 100°C cristalinos irregulares pequenos (+B/+E) Sólidos de gel (- 43 Estressado em ~ 58 % RH a 40°C B/-E) 44 Estressado em ~ 75 % RH a 40°C óleo, sem sólidos óleo claro, sem 45 Estressado em ~ 75% RH a 60°C sólidos 46 Estressado em ~ 80°C óleo Exemplo 3: Experimentos de Cristalização

[00120] Cristalização espontânea do composto de Fórmula (I) foi observada quando a forma amorfa foi dissolvida em temperatura ambiente em uma mistura de THF e heptano (razão 75:25 v/v). Heptano adicional foi adicionado até que uma “solução” turva tenha sido obtida. Essa “solução” turva foi agitada com um agitador magnético em temperatura ambiente por 16 horas, rendendo uma pasta branca. A medição de XRPD confirmou material cristalino, Figura 5 (Teste 9 abaixo). Esse primeiro material cristalino foi usado para semear soluções ou pastas fluidas da forma amorfa em um número de outros sistemas de solvente. Na maioria dos casos, o material cristalino foi produzido dentro de um curto período em temperatura ambiente. Solvatos foram sempre produzidos com uso dessas condições de cristalização. O solvato de etanol (Teste 8) e o solvato de THF (Teste 14) foram verificados pela NMR de solução (não mostrada).

[00121] A primeira tentativa de dessolvatar o solvato de THF em 80°C em heptano (Teste 15) resultou em uma massa pegajosa viscosa. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a pasta fluida foi semeada com o solvato de etanol e agitada por 20 horas em temperatura ambiente. Após a filtração e secagem em ar em temperatura ambiente, a amostra continha somente uma quantidade muito pequena de solvente residual e XRPD confirmou a produção de uma nova forma de cristal (isto é, a forma de cristal C), Figura 9. O espectro de NMR de solução (não mostrado) mostra o mesmo espectro que para o material de partida.

Essa forma de cristal C não solvatado foi usada para semear experimentos de cristalização adicionais.

[00122] Vários experimentos de cristalização produziram quantidades em escala maior de formas cristalinas ou de solvato do composto de Fórmula I. Por exemplo, o solvato de THF (Resultado de Teste 20) e a forma de cristal C não solvatado (Resultados de Teste 21 e 23) foram produzidos em uma escala de 200 mg.

[00123] Os detalhes de vários experimentos de cristalização e resultados são dados na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4 – Experimentos de Cristalização

Material Concentração Resu Teste Solvente Condições de partida (mg/ml) ltados 23°C Adição de 0,4 ml de n- heptano/23°C/agitamento (agitador magnético)/23°C Cris 1 amorfo EtOAc 103/0,3 Adição de aprox. 5 mg tais de amorfa/RT agitar totalmente 135 min/70°C Resfriar à RT/adição de Resultado de Teste 9 23°C Adição de 0,1 ml de água/23°C/agitamento emul 2 amorfo etanol 62/0,2 (agitador são magnético)/23°C Adição de aprox. 5 mg de amorfa/RT 23°C Adição de 0,1 ml de água/23°C/agitamento ácido emul 3 amorfo 65/0,2 (agitador acético são magnético)/23°C Adição de aprox. 5 mg de amorfo/RT 23°C Adição de 1,1 ml de n- heptano/23°C/agitamento emul 4 amorfo 1-octanol 63/0,3 (agitador são magnético)/23°C Adição de aprox. 5 mg de amorfo/RT 23°C Adição de 0,1 ml de água/23°C/agitamento emul 5 amorfo NMP 68/0,1 (agitador são magnético)/23°C Adição de aprox. 5 mg de amorfo/RT 23°C Adição de 0,2 ml de n- heptano/23°C/agitamento solv 6 amorfo TBME 54/0,2 (agitador ato de TBME magnético)/23°C Adição de Resultado de Teste 9/RT 23°C Adição de 0,1 ml de n- heptano/23°C/agitamento solv 7 amorfo tolueno 60/0,2 (agitador ato de magnético)/23°C tolueno Adição de Resultado de Teste 9/RT 8 amorfo etanol/n- 66/0,1 23°C solv

Material Concentração Resu Teste Solvente Condições de partida (mg/ml) ltados heptano Adição de 0,09 ml de n- ato de 75:25 v/v heptano/23°C/agitamento etanol (agitador magnético)/23°C Adição de Resultado de Teste 9/RT 23°C Adição de 0,06 ml de n- THF/n- heptano/23°C/agitamento solv 9 amorfo heptano 63/0,1 (agitador ato de THF 75:25 v/v magnético)/23°C Agitar em RT/16 horas 23°C Adição de 0,06 ml de n- EtOAc/n- heptano/23°C/agitamento solv 10 amorfo heptano 70/0,1 (agitador ato de 75:25 v/v magnético)/23°C EtOAc Adição de Resultado de Teste 9/RT 23°C Adição de 0,14 ml de n- acetona/n- heptano/23°C/agitamento solv 11 amorfo heptano 68/0,1 (agitador ato de 75:25 v/v magnético)/23°C acetona Adição de Resultado de Teste 9/RT 23°C Adição de 0,02 ml de água/23°C/agitamento solv acetona/água 12 amorfo 60/0,2 (agitador ato de 75:25 v/v magnético)/23°C acetona Adição de Resultado de Teste 9/RT 23°C Adição de 0,02 ml de acetonitrila água/23°C/agitamento emul 13 amorfo /água 75:25 67/0,1 (agitador são v/v magnético)/23°C Adição de Resultado de Teste 9/RT 23°C Adição de 0,1 ml de n- heptano/23°C/agitamento (agitador magnético)/23°C THF/n- Adição de Resultado de solv 14 amorfo heptano 126/0,2 Teste 9/RT ato de THF 75:25 v/v Adição de 2,0 ml de n- heptano/23°C/agitamento (agitador magnético)/23°C Filtração/secagem em ar 5 min em RT 15 Teste 19 n-heptano 40/2,0 23°C A

Material Concentração Resu Teste Solvente Condições de partida (mg/ml) ltados agitar a 80°C (agitador forma de magnético) cristal C + pequena Agitar à RT/adição de quantidade Resultado de Teste 8/RT solvato de Agitar à RT (agitador THF magnético)/20 horas/23°C Filtração/secagem em ar 5 min em RT 23°C Adição de Resultado de Amor Teste 14/RT fo + Agitar à RT (agitador pequena 16 amorfo n-heptano 59/2,0 magnético)/18 quantidade horas/23°C de solvato de THF Filtração/secagem em ar 5 min em RT 23°C Adição de Resultado de Teste 14/RT Agitar à RT (agitador amor 17 amorfo Água 51/2,0 magnético)/18 fo horas/23°C Filtração/secagem em ar 5 min em RT 23°C Adição de Resultado de Teste 8/RT Agitar à RT (agitador amor 18 amorfo n-heptano 54/2,0 magnético)/18 fo horas/23°C Filtração/secagem em ar 5 min em RT 23°C Adição de Resultado de Teste 8/RT Agitar à RT (agitador amor 19 amorfo Água 53/2,0 magnético)/18 fo horas/23°C Filtração/secagem em ar 5 min em RT 23°C Adição de 30 ml de n- heptano/23°C/agitamento (agitador magnético) totalmente 30 min/23°C Solv 20 amorfo THF 253/0,3 sonicação/RT/3 min ato de THF (238 mg) agitar totalmente 30 min/55°C Filtração a quente/secagem em ar 5 min RT 21 amorfo etanol 252/0,3 23°C Form

Material Concentração Resu Teste Solvente Condições de partida (mg/ml) ltados absoluto Adição de 30 ml de n- a de heptano/23°C/agitamento cristal C (agitador magnético) (198 mg) totalmente 55 min/23°C sonicação/RT/3 min agitar totalmente 38 min/23°C agitar totalmente 47 min/55°C agitar totalmente 70 min/23°C Adição de aprox. 5 mg de forma de cristal C (Teste 23)/agitamento a 23°C/totalmente 10 min sonicação/RT/3 min agitar totalmente 50 min/55°C Filtração a quente/secagem em ar 5 min RT 23°C Adição de 30 ml de n- heptano/23°C/agitamento (agitador magnético) totalmente 45 min/23°C sonicação/RT/3 min agitar totalmente 45 min/23°C agitar totalmente 47 min/55°C agitar totalmente 78 min/23°C Adição de aprox. 5 mg de forma de cristal C Form (Resultado de Teste a de 23)/agitamento a 23°C cristal C + pequena 22 amorfo TBME 256/0,3 agitar totalmente 4 quantidade min/23°C de solvato agitar totalmente 8 de TBME min/55°C (191 mg)

sonicação/RT/3 min agitar totalmente 80 min/55°C sonicação/RT/3 min agitar totalmente 22 min/55°C sonicação/RT/3 min agitar totalmente 10 min/55°C Filtração a quente/secagem em ar 5 min RT

Material Concentração Resu Teste Solvente Condições de partida (mg/ml) ltados 23°C Agitar (agitador magnético) totalmente 25 min/55°C Adição de aprox. 5 mg de forma de cristal C (Resultado de Teste Form n-heptano + a de 23 amorfo 199/10 15)/agitar a 0,5% THF cristal C 55°C/totalmente 25 (144 mg) min sonicação/RT/3 min agitar totalmente 24 min/55°C Filtração a quente/secagem em ar 5 min RT v/v = volume para volume Exemplo 4: Caracterização de Amostras Cristalinas

[00124] As formas sólidas cristalinas foram caracterizadas por XRPD, TGA, DSC e amostras selecionadas por NMR de solução.

[00125] Os resultados de XRPD da forma de cristal C não solvatado, as Figuras 11, 12, 21 a 27 e 30, mostram cristalinidade satisfatória, o teor de solventes residuais é muito baixo (<0.1%) e a temperatura de fusão é 122°C (panelas de amostra hermeticamente fechadas; temperatura de pico de DSC)Figuras 19a e 19b. NMR de Solução mostra o espectro do material de partida (não mostrado).

[00126] A caracterização dos solvatos por DSC, as Figuras 13 a 18, forneceu uma vista geral da estabilidade dos solvatos conforme estimado pela temperatura de picos medidos em panelas de amostra hermeticamente fechadas. A temperatura dos picos dos solvatos varia amplamente. A maior temperatura observada foi para o solvato de THF (125°C), Figura 18, que reflete sua alta estabilidade. Para o solvato de etanol (66°C), Figura 15, e o solvato de EtOAc (68°C), Figura 16, a temperatura dos picos é muito menor e bem abaixo das temperaturas de ebulição dos solventes correspondentes. O solvato de etanol (Resultado de Teste 8) e o solvato de THF (Resultado de Teste 14) foram verificados por NMR de solução (não mostrado), e mostraram os espectros do material de partida e o solvente do solvato correspondente.

[00127] Os resultados da perda de massa por TG e Temperaturas de Pico de DSC do Exemplo 4 são gerados na Tabela 5 abaixo.

Tabela 5 – Medições de forma sólida Perda de massa por Composto ou Temperatura de Forma Sólida TG, 25°C a 200°C Teste Pico DSC (°C) (%) A Amorfa n.a. n.a. 6 solvato de TBME 14,1 108 7 solvato de tolueno 13,9 78 8 solvato de etanol 7,8 66 10 solvato de EtOAc 10,8 68 11 solvato de acetona 9,0 96 14 solvato de THF 12,1 125 forma de cristal C + 15 pequena quantidade 0,7 117 solvato de THF 20 solvato de THF 11,9 125

Perda de massa por Composto ou Temperatura de Forma Sólida TG, 25°C a 200°C Teste Pico DSC (°C) (%) 21 forma de cristal C < 0,1 122 23 forma de cristal C 1,3 n.a.

Exemplo 5: Experimentos de Cristalização de Semeadura Adicionais

[00128] Experimentos de equilíbrio de fase em misturas de solvente em diferentes temperaturas e experimentos de semeadura foram usados para pesquisar para outras formas de cristal não solvatadas do composto de Fórmula I. Um número de técnicas de cristalização típicas (por exemplo, recristalização da fusão ou cristalização por resfriamento de soluções) não foram aplicáveis devido ao fato de que, sob essas condições, a nucleação do composto é ocultada. Por sua vez, a dessolvação dos solvatos tende a produzir a forma amorfa.

[00129] Soluções concentradas de semeadura da forma amorfa em etanol e THF com uso da forma de cristal C não solvatado em temperatura ambiente produziram o solvato de etanol (Resultado de Teste 26) e o solvato de THF (Resultado de Teste 29), respectivamente. A caracterização de diferentes solvatos por DSC forneceu uma vista geral da estabilidade dos solvatos conforme estimado pelas temperaturas de pico medidas em panelas de amostra hermeticamente fechadas.

[00130] A forma de cristal C foi diretamente produzida sob as condições no teste 30: A forma amorfa foi dissolvida em EtOAc e aquecida a 75°C. Heptano foi adicionado lentamente até que uma razão de 1:7 v/v EtOAc/heptano tenha sido atingida. O sistema foi semeado com forma de cristal C e agitado por um tempo adicional a 77°C. O sólido foi isolado por filtração a quente da suspensão. XRPD mostrou que a forma de cristal C não solvatado foi produzida, Figura 21.

[00131] Para a cristalização da forma de cristal C não solvatado, uma mistura de solvente/antissolvente que não produziu o solvato correspondente ou um óleo, mas ainda mostrou uma solubilidade aceitável é desejável. Em misturas de EtOAc/heptano em razões abaixo de 1:7 v/v em 76°C, um óleo foi produzido, mesmo ao semear com forma de cristal C (Resultado de Teste 34).

[00132] A forma de cristal C não solvatado mostra uma alta estabilidade física e química em EtOAc/heptano 1:7 v/v. Experimentos de equilíbrio de fase por 3 dias em temperatura ambiente e a 78°C não mostrou transformação da forma de cristal C do Teste 37. NMR de Solução mostrou o mesmo espectro que para o material de partida (não mostrado).

[00133] Agitar uma pasta fluida da forma amorfa com sementes de forma de cristal C em EtOAc/heptano 1:7 v/v em temperatura ambiente por 18 horas também produziu a forma de cristal C (Teste 42). No entanto, a 2°C, foi formado o solvato de EtOAc (Teste 43). As regiões de estabilidade do solvato de EtOAc em misturas de solvente/antissolvente em diferentes temperaturas precisam ser testadas. A forma de cristal C parece fisicamente mais estável por uma faixa mais ampla de razões de solvente/antissolvente ao usar o processo de EtOAc/heptano do que ao usar o processo de etanol/heptano (Testes 33 e 34).

[00134] Para algumas amostras, o pico em cerca de 18° 2θ em XRPD foi mais amplo, conforme observado no teste 44 e Teste 45, Figura 23. Portanto, uma solução supersaturada foi semeada (Teste 47) com uma amostra que mostrou um pico relativamente amplo em cerca de 18° 2θ, Figura 27. O sólido produzido nesse experimento de estabilidade revelou que esse pico mais amplo não indica uma forma fisicamente mais estável.

[00135] Os detalhes dos experimentos de cristalização de semeadura adicionais e resultados do estado sólido das amostras de Exemplo 5 são gerados na Tabela 6 abaixo.

Tabela 6 – experimentos de cristalização de semeadura adicionais

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados

Sacodir/23°C Sol Adição de aprox. 5 mg 24 amorfa THF 119/0,15 de Solvato de THF vato de

(Resultado de Teste THF 20)/sacodir/23°C

Sacodir/23°C Sol Adição de aprox. 5 mg 25 amorfa Etanol 125/0,15 de Solvato de THF vato de

(Resultado de Teste etanol 20)/sacodir/23°C

23°C

Sol Adição de aprox. 5 mg 26 amorfa Etanol 125/0,15 de forma de cristal C vato de

(Resultado de Teste etanol 21)/sacodir 23°C

23°C

Adição de aprox. 5 mg

Etanol + n- de solvato de THF Sol

27 amorfa heptano 67/0,19 (Resultado de Teste vato de 75:25 v/v 20)/sacodir 23°C etanol

Armazenar em 23°C/17 dias

23°C

Adição de aprox. 5 mg Sol Etanol + n- de forma de cristal C

28 amorfa heptano 66/0,19 (Resultado de Teste vato de 75:25 v/v 21)/sacodir 23°C etanol

Armazenar em 23°C/17 dias

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados 23°C Adição de aprox. 5 mg de forma de cristal C Sol 29 amorfa THF 124/0,15 (Resultado de Teste vato de 21)/sacodir 23°C

THF Armazenar em 23°C/17 dias 23°C EtOAc 251/2,0 Agitamento 75°C Adição de 3,5 ml de n- EtOAc + n- heptano heptano 251/5,5 Adição de aprox. 12 mg 1:1,75 v/v de forma de cristal C (Resultado de Teste 21) Adição de 10,5 ml de n- For heptano e adição de 30 amorfa aprox. 5 mg de forma de ma de cristal C (Resultado de cristal C Teste 21) Agitamento/77°C/20 min. EtOAc + n- 251/16 heptano Raspagem do sólido da parede de vidro Agitamento/77°C/5 min.

Filtração a quente/secagem em ar 3 min. RT 23°C EtOAc 251/2,0 For 31 amorfa Agitamento 75°C ma de EtOAc + n- 251/16 n-heptano e adição de

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados heptano 1:7 aprox. 5 mg de forma de cristal C v/v cristal C (Resultado de Teste 30) Raspagem do sólido da parede de vidro Agitamento/76°C/5 min Raspagem do sólido da parede de vidro Agitamento/76°C/75 min.

Raspagem do sólido da parede de vidro Agitamento/76°C/35 min.

Filtração a quente/secagem em ar 3 min. RT 23°C etanol 248/2,0 Agitamento 76°C Adição de 14 ml de n- Etanol + n- heptano e adição de heptano 1:7 248/16 aprox. 5 mg de forma de v/v cristal C (Resultado de For Teste 30) 32 amorfa ma de Adição de 6 ml de n- cristal C heptano e adição de Etanol + n- aprox. 5 mg de forma de heptano 248/22 cristal C (Resultado de 1:10 v/v Teste 30) resfriamento à RT/de um dia para o outro

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados Adição de aprox. 5 mg de forma de cristal C (Resultado de Teste 30)/Agitamento RT/50 min.

Raspagem do sólido da parede de vidro Agitamento/23°C/3 dias Filtração/secagem em ar 3 min em RT 23°C etanol 250/0,5 Agitamento 76°C Adição de 5,0 ml de n- Etanol + n- heptano e adição de heptano 250/5,5 aprox. 5 mg de forma de 1:10 v/v cristal C (Resultado de Teste 31) Adição de 5,0 ml de n- Etanol + n- heptano e adição de For heptano 250/10,5 aprox. 5 mg de forma de 33 amorfa ma de 01:20 v/v cristal C (Resultado de cristal C Teste 31) Adição de 5,0 ml de n- heptano e adição de aprox. 5 mg de forma de Etanol + n- cristal C (Resultado de heptano 250/15,5 Teste 31) 01:30 v/v resfriamento à RT/de um dia para o outro Adição de aprox. 5 mg

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados de forma de cristal C (Resultado de Teste 31)/Agitamento RT/43 min.

Raspagem do sólido da parede de vidro Agitamento/23°C/3 dias Filtração/secagem em ar 3 min em RT 23°C EtOAc 251/2,0 Agitamento 76°C Adição de 2,0 ml de n- EtOAc + n- heptano e adição de heptano 1:1 251/4,0 aprox. 5 mg de forma de v/v cristal C (Resultado de Teste 31) adição de 2,0 ml de n- EtOAc + n- heptano e adição de heptano 1:2 251/6,0 For aprox. 5 mg (Resultado v/v 34 amorfa de Teste 31) ma de adição de 2,0 ml de n- cristal C EtOAc + n- heptano e adição de heptano 1:3 251/8,0 aprox. 5 mg (Resultado v/v de Teste 31) adição de 2,0 ml de n- EtOAc + n- heptano e adição de heptano 1:4 251/10 aprox. 5 mg (Resultado v/v de Teste 31) EtOAc + n- Adição de 2,0 ml de n- 251/12 heptano 1:5 heptano e adição de

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados v/v aprox. 5 mg de forma de cristal C (Resultado de Teste 31) adição de 2,0 ml de n- EtOAc + n- heptano e adição de heptano 1:6 251/14 aprox. 5 mg (Resultado v/v de Teste 31) adição de 2,0 ml de n- heptano e adição de aprox. 5 mg (Resultado de Teste 31) Agitamento/78°C/20 min. EtOAc + n- heptano 1:7 251/16 Raspagem do sólido da v/v parede de vidro Agitamento/78°C/20 min Filtração a quente/secagem em ar 3 min. RT 23°C Adição da solução a 14 ml de n-heptano + aprox.5 mg de forma de cristal C (Resultado de For Teste 35 amorfa EtOAc 253/2,0 34)/Agitamento/78°C/20 ma de min. cristal C Raspagem do sólido da parede de vidro Agitamento/78°C/25 min.

Filtração a

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados quente/secagem em ar 3 min.

RT

23°C

Adição da solução a 15 ml EtOAc + n-heptano

1:14 v/v + 57 mg de material de partida B + aprox.5 mg de forma de cristal C (Resultado de For Teste 36 amorfa EtOAc 250/1,0 34)/Agitamento/78°C/15 ma de min. cristal C

Raspagem do sólido da parede de vidro

Resfriamento à

RT/agitamento RT/3 dias

Filtração/secagem em ar

3 min em RT

23°C

Agitamento

78°C/totalmente 3,5 horas

Raspagem do sólido da For EtOAc + n- parede de vidro 37 34 heptano 1:7 110/7,0 ma de Agitamento/78°C/totalme v/v cristal C nte 5,5 horas

Raspagem do sólido da parede de vidro

Agitamento/78°C/totalme nte 3 dias

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados Raspagem do sólido da parede de vidro Filtração a quente/secagem em ar 3 min. RT 23°C Adição de aprox. 5 mg Sol de forma de cristal C 38 amorfa EtOAc 127/0,15 (Resultado de Teste vato de 30)/sacodir 23°C EtOAc Armazenar em 23°C/17 horas 23°C Adição de aprox. 5 mg de forma de cristal C (Resultado de Teste 30)/sacodir 23°C Adição de 3,0 ml de n- heptano 50°C/2 min For 39 amorfa EtOAc 124/0,15 23°C/adição de aprox. 5 ma de mg de solvato de TBME cristal C (Resultado de Teste 6)/agitamento/23°C/10 min.

Raspagem do sólido da parede de vidro 50°C/2 min Filtração/secagem em ar

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados 3 min em RT 23°C Adição de aprox. 5 mg de forma de cristal C (Resultado de Teste 30)/sacodir 23°C 50°C/2 min.

Adição de 3,0 ml de n- heptano Sol 23°C/adição de aprox. 5 40 amorfa etanol 125/0,15 mg de solvato de TBME vato de (Resultado de Teste etanol 6)/agitamento/23°C/10 min.

Raspagem do sólido da parede de vidro Agitar por 11 horas/23°C Filtração/secagem em ar 3 min em RT 23°C Adição de aprox. 5 mg de forma de cristal C (Resultado de Teste For acetato de 30)/sacodir 23°C 41 amorfa 127/0,15 ma de butila Adição de 3,0 ml de n- cristal C heptano 50°C/2 min Raspagem do sólido da

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados parede de vidro

Agitamento 15 min./23°C

50°C/2 min

Agitamento por 23 horas/23°C

Filtração/secagem em ar

3 min em RT

23°C

Adição de aprox. 5 mg de forma de cristal C For EtOAc + n- (Resultado de Teste 31) 42 amorfa heptano 1:7 252/16 ma de Agitar por 18 v/v cristal C horas/23°C

Filtração/secagem em ar

3 min em RT

23°C

Adição de aprox. 5 mg de forma de cristal C Sol EtOAc + n-

43 amorfa heptano 1:7 252/16 (Resultado de Teste 31) vato de v/v Agitar por 18 horas/2°C EtOAc

Filtração/secagem em ar

3 min em RT

23°C

Adição de 3,0 ml de n- For heptano 44 amorfa EtOAc 112/0,15 ma de Adição de aprox. 5 mg cristal C de tolueno solvato

(Resultado de Teste 7)

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados

Agitamento 6 dias/23°C

Raspagem do sólido da parede de vidro filtração/secagem em ar

3 min.

RT

23°C

Adição de 3,0 ml de n-

heptano

Adição de aprox. 5 mg For de solvato de etanol

45 amorfa EtOAc 117/0,15 (Resultado de Teste 40) ma de

Agitamento 6 dias/23°C cristal C

Raspagem do sólido da parede de vidro filtração/secagem em ar

3 min.

RT

23°C

Adição de 3,0 ml de n-

heptano

Adição de aprox. 5 mg de tolueno solvato

(Resultado de Teste 7) Sol

46 amorfa Etanol 120/0,15 Agitamento 55 min./23°C vato de

Raspagem do sólido da etanol parede de vidro

Agitamento 6 dias/23°C

Raspagem do sólido da parede de vidro filtração/secagem em ar

Material de Concentração Res Teste Solvente Condições partida (mg/ml) ultados 3 min. RT 23°C Adição de 7,0 ml de n- heptano Adição de aprox. 15 mg de forma C (Resultado For de Teste 45) 47 14 EtOAc 129/1,0 ma de Agitamento 7 min./23°C cristal C Raspagem do sólido da parede de vidro Agitamento 3 dias/23°C Filtração/secagem em ar 3 min em RT v/v = volume para volume Exemplo 6: Estabilidade de Solvato de THF

[00136] A dessolvação dos solvatos tende a produzir a forma amorfa. O armazenamento do solvato de THF em 96% de r.h. em temperatura ambiente por 8 semanas (Teste 48) produziu uma mistura de o solvato e a forma amorfa, conforme confirmado por XRPD, Figuras 20a e 20b.

[00137] Os resultados do teste de estabilidade de solvato de THF do Exemplo 6 são gerados na Tabela 7 abaixo.

Tabela 7 – Estabilidade de solvato de THF Material Concentração Resultado Teste de Solvente Condições (mg/ml) s partida 48 14 - aprox. 13 mg Armazenar em câmara Mistura

Material Concentração Resultado Teste de Solvente Condições (mg/ml) s partida de umidade 96% de de r.h./23°C solvato de THF + Armazenar em câmara forma de umidade 96% de amorfa r.h./23°C totalmente por 8 semanas Exemplo 7: Formação de hidreto

[00138] A forma de cristal C não mostra nenhuma evidência de formação de hidrato. Análise de DVS em 25°C mostrou uma adsorção/dessorção de vapor d'água muito baixa quando umidade foi aumentada de 50 a 93% de r.h. ou reduziu de 50% de r.h. a 0% de r.h. (aprox. ± 0,1%). Após armazenamento por 3 dias a 96% de r.h. em temperatura ambiente (Teste 49), Figura 29a, e em 40°C (Teste 50), XRPD não mostrou nenhuma transformação da forma de cristal. A captação de água medida pelo método Karl Fischer foi muito baixa (< 0,2%). Adicionalmente, um experimento de equilíbrio de fase em água por 3 dias em temperatura ambiente não mostrou transformação da forma de cristal (Teste 51), Figura 29b. A ampla base no diagrama de XRPD, Figura 26, é devido à água restante na amostra após a secagem cuidadosa em temperatura ambiente seguindo a filtração da suspensão. O resultado de Karl Fischer indica teor de água a 45%.

[00139] Os resultados do teste de formação de hidrato do Exemplo 7 são gerados na Tabela 8 abaixo.

Tabela 8 – testes de forma de hidrato Material Concentração Resultado Teste de Solvente Condições (mg/ml) s partida Armazenar em câmara de umidade 96% de r.h./23°C 49 33 - aprox. 50 mg Armazenar em câmara Forma C de umidade 96% de r.h./23°C totalmente por 3 dias Armazenar em câmara de umidade 96% de r.h./40°C 50 33 - aprox. 50 mg Armazenar em câmara Forma C de umidade 96% de r.h./40°C totalmente por 3 dias 23°C Agitar 51 33 Água 71/2,0 totalmente por 3 Forma C dias/23°C filtração e secagem em ar Exemplo 8: Difração de Pó de Raio X (XRPD) Medições de Fórmula I

[00140] Medições de XRPD de Forma cristalina C de composto de Fórmula I foram medidas. Picos observados são mostrados na Figura 30 e na Tabela 9. Picos proeminentes são listados na Tabela 10. Observe que nenhum dos picos são conhecidos ao representativo ou característico desse material visto que o estado de orientação preferencial nessa amostra não é conhecido.

[00141] A faixa de dados coletada pode ser dependente de instrumento. Na maioria das circunstâncias, picos dentro da faixa de até cerca de 30º 2θ foram selecionados. Algoritmos de arredondamento foram usados para arredondar cada pico ao mais próximo de 0,01º 2θ, com base em instrumento usado para coletar os dados e/ou a resolução de pico inerente. A localização dos picos ao longo do eixo geométrico x (º 2θ) em ambas as Figuras e as tabelas foram determinadas com uso de software apropriado e arredondadas a uma ou duas Figuras significativas após o décimo ponto com base nos critérios acima. Variabilidades de posição de pico são geradas para dentro de ±0,2º 2θ.

Para escutas de espaço d, o comprimento de onda usados para calcular espaçamentos d foi 1,5405929 Å, o comprimento de onda Cu-Kα1.

Tabela 9 – Picos Observados º2θ espaço d (Å) Intensidade (%) 7,15 ± 0,20 12,347 ± 0,345 22 9,06 ± 0,20 9,753 ± 0,215 85 10,99 ± 0,20 8,042 ± 0,146 8 12,35 ± 0,20 7,164 ± 0,116 60 13,62 ± 0,20 6,498 ± 0,095 31 13,82 ± 0,20 6,401 ± 0.092 88 14,34 ± 0,20 6,172 ± 0,086 19 15,99 ± 0,20 5,537 ± 0,069 62 16,63 ± 0,20 5,326 ± 0,064 43 17,14 ± 0,20 5,168 ± 0,060 80 18,19 ± 0,20 4,872 ± 0,053 28 18,62 ± 0,20 4,760 ± 0,051 75 19,06 ± 0,20 4,652 ± 0,048 65 19,82 ± 0,20 4,475 ± 0,045 10

º2θ espaço d (Å) Intensidade (%) 19,98 ± 0,20 4,440 ± 0,044 9 20,09 ± 0,20 4,416 ± 0,044 11 21,56 ± 0,20 4,119 ± 0,038 89 21,65 ± 0,20 4,102 ± 0,037 100 22,09 ± 0,20 4,021 ± 0,036 22 23,67 ± 0,20 3,756 ± 0,031 53 24,04 ± 0,20 3,699 ± 0,030 20 24,68 ± 0,20 3,605 ± 0,029 9 24,85 ± 0,20 3,580 ± 0,028 27 25,54 ± 0,20 3,484 ± 0,027 9 26,12 ± 0,20 3,409 ± 0,026 26 26,65 ± 0,20 3,343 ± 0,025 7 26,80 ± 0,20 3,324 ± 0,024 7 26,89 ± 0,20 3,313 ± 0,024 9 27,49 ± 0,20 3,242 ± 0,023 16 27,62 ± 0,20 3,227 ± 0,023 11 27,87 ± 0,20 3,199 ± 0,022 9 28,72 ± 0,20 3,106 ± 0,021 10 29,08 ± 0,20 3,068 ± 0,021 4

[00142] A Tabela 10 fornece dados de XRPD identificados como “Picos Proeminentes”. Picos proeminentes são um subconjunto da lista de pico observada inteira.

Picos proeminentes são selecionados dentre picos observados identificando-se preferencialmente picos de baixo ângulo não sobreprojetantes, com forte intensidade.

Tabela 10 – Picos Proeminentes º2θ espaço d (Å) Intensidade (%) 9,06 ± 0,20 9,753 ± 0,215 85 12,35 ± 0,20 7,164 ± 0,116 60 13,82 ± 0,20 6,401 ± 0,092 88 15,99 ± 0,20 5,537 ± 0,069 62

º2θ espaço d (Å) Intensidade (%) 16,63 ± 0,20 5,326 ± 0,064 43 17,14 ± 0,20 5,168 ± 0,060 80 18,62 ± 0,20 4,760 ± 0,051 75 19,06 ± 0,20 4,652 ± 0,048 65 21,56 ± 0,20 4,119 ± 0,038 89 21,65 ± 0,20 4,102 ± 0,037 100 23,67 ± 0,20 3,756 ± 0,031 53

Claims (39)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende uma forma cristalina de um composto de Fórmula I: (I), ou um solvato do mesmo.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina exibe um padrão de difração de pó de raio X que compreende pelo menos um pico característico, em que o dito pico característico é selecionado a partir do grupo que consiste em aproximadamente 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° e 23,7° 2 .

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina exibe um padrão de difração de pó de raio X que compreende pelo menos três picos característicos, em que os ditos picos característicos são selecionados dentre o grupo que consiste em 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° e 23,7° 2 .

4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um ponto de fusão de cerca de 122°C.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é um solvato que compreende um solvente a partir do grupo que compreende etanol, EtOAc, tolueno, acetona, éter de terc- butila de metila, tetra-hidrofurano e misturas dos mesmos.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito solvente é tetra- hidrofurano.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um ponto de fusão de cerca de 125°C.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o solvente é etanol.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um ponto de fusão de cerca de 66°C.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o solvente é EtOAc.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um ponto de fusão de cerca de 68°C.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o solvente é tolueno.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12,

caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um ponto de fusão de cerca de 78°C.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o solvente é acetona.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um ponto de fusão de cerca de 96°C.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o solvente é éter de terc- butila de metila.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina tem um ponto de fusão de cerca de 108°C.

18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que a composição compreende mais do que 50% em peso da forma cristalina.

19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que a composição compreende mais do que 80 % em peso da forma cristalina.

20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que a composição compreende mais do que 95 % em peso da forma cristalina.

21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que a composição consiste essencialmente na forma cristalina.

22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina é Forma cristalina C.

23. Processo para produzir uma forma cristalina de um composto de Fórmula I, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: dissolver uma forma amorfa de um composto de Fórmula I em um primeiro solvente para criar uma primeira solução; adicionar um segundo solvente à primeira solução para criar uma segunda mistura; e isolar uma forma cristalina de um composto de Fórmula I da segunda mistura; em que o composto de Fórmula I é: (I).

24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina exibe um padrão de difração de pó de raio X que compreende pelo menos um pico característico, em que o dito pico característico é selecionado a partir do grupo que consiste em aproximadamente 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° e 23,7° 2 .

25. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina exibe um padrão de difração de pó de raio X que compreende pelo menos um pico característico, em que o dito pico característico é selecionado a partir do grupo que consiste em 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° e 23,7° 2 .

26. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente é selecionada dentre o grupo que compreende EtOAc, etanol, ácido acético, octanol, NMP, TBME, tolueno, piridina, nitrobenzeno, água, heptano, THF, acetona, acetonitrila e misturas dos mesmos.

27. Processo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente compreende THF.

28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente compreende adicionalmente heptano.

29. Processo, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente compreende THF e heptano em uma razão de 75:25 v/v.

30. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o segundo solvente é selecionado a partir do grupo que compreende EtOAc, etanol, ácido acético, octanol, NMP, TBME, tolueno, piridina, nitrobenzeno, água, heptano, THF, acetona, acetonitrila e misturas dos mesmos.

31. Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o segundo solvente é heptano.

32. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o processo compreende adicionalmente agitação da segunda mistura.

33. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que isolamento da forma cristalina compreende filtração da segunda mistura.

34. Processo para produzir uma forma cristalina de um composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: dissolver um composto de Fórmula I em um primeiro solvente para criar uma primeira solução; adicionar uma forma cristalina de semeadura do composto de Fórmula I ou um solvato do mesmo, à primeira solução para criar uma mistura semeada; e isolar uma forma cristalina produzida do composto de Fórmula I, ou um solvato do mesmo, a partir da mistura semeada; em que o composto de Fórmula I é: (I).

35. Processo, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina produzida exibe um padrão de difração de pó de raio X que compreende pelo menos um pico característico, em que o dito pico característico é selecionado a partir do grupo que consiste em aproximadamente 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° e 23,7° 2 .

36. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina produzida exibe um padrão de difração de pó de raio X que compreende pelo menos um pico característico, em que o dito pico característico é selecionado a partir do grupo que consiste em 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° e 23,7° 2 .

37. Processo, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina de semeadura é selecionada dentre o grupo que compreende uma forma cristalina de solvato de TBME, forma cristalina de solvato de tolueno, forma cristalina de solvato de etanol,

forma cristalina de solvato de THF, forma cristalina de solvato de EtOAc, forma cristalina de solvato de acetona, Forma cristalina C e misturas das mesmas.

38. Processo, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina de semeadura é Forma cristalina C.

39. Processo, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina de semeadura é a forma cristalina de solvato de THF.