[001] A invenção refere-se a formas cristalinas de (R)- 5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi-bezn[Z]ilideno]-2-([Z]- propilimino)-3-o-tolila-tiazolidin-4-ona (a seguir também mencionado como “COMPOSTO”), processos para a preparação das mesmas, composições farmacêuticas contendo as formas cristalinas, e seu uso como compostos que melhoram a função vascular e como agentes imunomoduladores, individualmente ou em combinação com outros compostos ou terapias.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A preparação de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi- propoxi-bezn[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolila- tiazolidin-4-ona e o uso medicinal do mesmo é descrito no pedido PCT publicado WO 2005/054215.
[003] Verificou-se agora surpreendentemente que formas cristalinas de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi- bezn[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolila-tiazolidin- 4-ona podem ser encontradas sob certas condições, as formas cristalinas tendo propriedades vantajosas, especialmente comparadas ao COMPOSTO amorfo como revelado em WO 2005/054215. Tais vantagens podem incluir melhores propriedades de fluxo, estabilidade termodinâmica mais elevada, menos higroscopicidade, solubilidade diferente, pureza mais elevada, melhor reprodutibilidade em fabricação (por exemplo, melhores parâmetros de filtração e melhor reprodutibilidade de formação do sólido), morfologia definida e/ou melhor estabilidade em longo prazo.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[004] A figura 1 mostra o diagrama de difração de raios-X em pó do COMPOSTO na forma amorfa de raios-X.
[005] A figura 2 mostra o diagrama de difração de raios-X em pó do COMPOSTO na forma cristalina A como obtido do exemplo 1. O diagrama de difração de raios-X mostra picos tendo uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama das seguintes percentagens (intensidades de pico relativo dadas em parênteses) nos ângulos de refração indicados 2θ: 4,2° (6,2%), 6,3° (6,3%), 7,0° (79,8%), 8,7° (5,9%), 11,2° (56,0%), 12,6° (100,0%), 14,9° (9,5%), 16,6° (59,0%), 17,4° (11,7%), 18,8° (59,5%), 21,3° (47,0%), 23,6° (52,0%), 24,8° (28,3%), 26,0° (45,5%), 27,1° (19,0%) e 28,5° (21,0%).
[006] A figura 3 mostra o diagrama de difração de raios-X em pó do COMPOSTO na forma cristalina C como obtido do exemplo 2. O diagrama de difração de raios-X mostra picos tendo uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, das seguintes percentagens (intensidades de pico relativo dadas em parênteses) nos ângulos indicados de refração 2θ: 10,5° (36,3%), 11,1° (19,2%), 11,4° (47,9%), 13,6° (26,5%), 13,9° (34,2%), 16,3° (23,4%), 18,0° (12,3%), 18,2° (9,6%), 18,9° (16,7%), 20,8° (100,0%), 21,5° (18,5%), 22,2° (74,7%), 23,4° (63,2%), 24,1° (29,8%), 25,7° (37,3%), 26,8° (18,4%), 27,4° (17,4%), 27,7° (25,4%), 27,9° (24,1%), 28,7° (36,8%), 29,3° (19,6%) e 31,7° (21,8%).
[007] A figura 4 mostra o diagrama de difração de raios-X em pó medido com o método 2 do COMPOSTO na forma cristalina III como obtido do exemplo 3. O diagrama de difração de raios-X mostra picos tendo uma intensidade relativa, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, das seguintes percentagens (intensidades de pico relativas dadas em parênteses) nos ângulos de refração indicados 2θ (somente picos selecionados são mencionados): 8,5° (30%), 10,7° (59%), 14,7° (37%), 15,2° (42%), 18,0° (52%), 22,4° (100%), 23,4° (85%) e 26,9° (62%).
[008] A figura 5 mostra o diagrama de difração de raios-X em pó do COMPOSTO na forma cristalina II como obtido do exemplo 4. O diagrama de difração de raios-X mostra picos tendo uma intensidade relativa em comparação com o pico mais intenso no diagrama, das seguintes percentagens (intensidades de pico relativas dadas em parênteses) nos ângulos de refração indicados 2θ: 6,4° (92,3%), 8,9° (16,5%), 11,9° (19,3%), 13,2° (75,0%), 16,9° (28,0%), 18,6° (37,0%), 19,3° (70,1%), 20,8° (82,6%) e 25,3° (100,0%).
[009] Nos diagramas de difração de raios-X da figura 1, 2, 3, 4 e 5 o ângulo de refração 2θ é traçado no eixo geométrico horizontal e as contagens no eixo geométrico vertical.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0010] i) A presente invenção refere-se a uma forma cristalina, como uma forma cristalina essencialmente pura, do composto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)- benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4- ona contendo de 0 a 2 equivalentes de H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
[0011] ii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com a modalidade i) contendo de 0 a 1 equivalentes de H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2- ([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
[0012] iii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com a modalidade i) contendo de 0 a 0,5 equivalentes de H2O por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]- 2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
[0013] iv) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com a modalidade i) contendo 0,5 equivalentes de H2O por equivalente de (R)- 5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]- propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
[0014] v) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com a modalidade i), em que o composto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi- propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona está em forma anidra.
[0015] vi) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii) contendo de 0,1 a 2 equivalentes de ácido propiônico por equivalente de (R)-5-[3-cloro-4- (2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)- 3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
[0016] vii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iv), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó dos seguintes ângulos de refração 2θ: 7,0°, 11,2° e 12,6°.
[0017] viii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), e v), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 2θ: 10,5°, 22,2° e 23,4°.
[0018] ix) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii) e vi), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 2θ: 10,7°, 15,2° e 22,4°.
[0019] x) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), e v), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 2θ: 6,4°, 13,2° e 25,3°.
[0020] xi) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iv), caracterizado pela presença d épicos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 2θ: 7,0°, 11,2°, 12,6°, 16,6°, 18,8°, 21,3°, 23,6° e 26,0°.
[0021] xii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), e v), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 2θ: 10,5°, 11,1°, 11,4°, 13,6°, 13,9°, 16,3°, 20,8°, 22,2°, 23,4°, 24,1°, 25,7°, 27,7°, 27,9°, 28,7° e 29,3°.
[0022] xiii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii) e vi), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X em pó nos seguintes ângulos de refração 2θ: 8,5°, 10,7°, 14,7°, 15,2°, 18,0°, 22,4° e 23,4°.
[0023] xiv) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), e v), caracterizado pela presença de picos no diagrama de difração de raios-X nos seguintes ângulos de refração 2θ: 6,4°, 13,2°, 16,9°, 18,6°, 19,3°, 20,8°, e 25,3°.
[0024] xv) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iv), que mostra essencialmente o padrão de difração de raios-X em pó como representado na figura 2.
[0025] xvi) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii) e v), que mostra essencialmente o padrão de difração de raios-X em pó como representado na figura 3.
[0026] xvii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii) e vi), que mostra essencialmente o padrão de difração de raios-X como representado na figura 4.
[0027] xviii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), e v), que essencialmente mostra o padrão de difração de raios-X em pó como representado na figura 5.
[0028] xix) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iv), vii), xi) e xv), que tem um ponto de fusão de aproximadamente 113°C como determinado pela calorimetria de varredura diferencial utilizando o método como descrito na presente invenção.
[0029] xx) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo qualquer uma das modalidades i) a iii), v), viii), xii) e xvi) que tem um ponto de fusão de aproximadamente 133°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial utilizando o método como descrito aqui.
[0030] xxi) Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), v), x), xiv) e xviii), que tem um ponto de fusão de aproximadamente 101°C como determinado por calorimetria de varredura diferencial utilizando o método como descrito aqui.
[0031] xxii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se à forma cristalina A de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iv), vii), xi), xv) e xix) obtenível por:
[0032] i) Dissolver (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi- propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil- tiazolidin-4-ona amorfo (251,1 g) em acetonitrila (1,25 L) por aquecimento;
[0033] ii) Equilibrar a temperatura interna a 58°C com agitação por pá a 350 rpm;
[0034] iii) Adicionar água deionizada (1,0 L) em alíquotas de 250 mL (temperatura interna mínima = 45°C) fornecendo uma solução clara na mistura;
[0035] iv) Permitir que a temperatura interna atingisse 55°C e adicionar uma alíquota adicional de água (250 mL) fornecendo uma solução clara na mistura;
[0036] v) Permitir que a temperatura de solução equilibrasse a 59,5 - 60°C;
[0037] vi) Resfriar a solução a 12°C durante aproximadamente 2 horas (taxa de resfriamento = 0,4°C/min.); e
[0038] vii) Agitar a suspensão a 12°C por 18 horas.
[0039] xxiii) Em outra modalidade a presente invenção refere-se à forma cristalina C de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), v), viii), xii), xvi) e xx) obtenível por:
[0040] i) Suspender a forma cristalina A de (R)-5-[3- cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]- propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (20,0 g) em éter metil terc-butila (100 mL);
[0041] ii) Agitar com um agitador mecânico em temperatura ambiente fornecendo uma pasta altamente viscosa que transforma em uma suspensão de fluido fina de cor amarela distinta após agitação por 40 horas; e
[0042] iii) Filtrar o sólido e secar o mesmo por 4 horas a vácuo em temperatura ambiente.
[0043] xxiv) Em outra modalidade a presente invenção refere-se à forma cristalina III de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), vi), ix), xiii) e xvii) obtenível por:
[0044] i) Adicionar 1 mL de ácido propiônico à forma cristalina A de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)- benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4- ona (0,5 g);
[0045] ii) Agitar a amostra até dissolver totalmente todo o sólido;
[0046] iii) Manter a amostra durante a noite em temperatura ambiente; e
[0047] iv) Filtrar o sólido resultante.
[0048] xxv) Em outra modalidade a presente invenção refere-se à forma cristalina II de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iii), v), x), xiv), xviii) e xxi) obtenível por:
[0049] i) Armazenar forma cristalina III de (R)-5-[3- cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]- propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona sob vácuo elevado (<0,1 mbar) por uma semana; e
[0050] ii) Armazenar o produto aberto em temperatura ambiente e aproximadamente 40% de umidade relativa durante a noite.
[0051] O termo “essencialmente puro” é entendido no contexto da presente invenção como significando especialmente que pelo menos 90, preferivelmente pelo menos 95, e mais preferivelmente pelo menos 99 por cento em peso dos cristais de um COMPOSTO estão presentes em uma forma cristalina de acordo com a presente invenção, especialmente em uma forma cristalina única da presente invenção.
[0052] Ao definir a presença de pico em, por exemplo, um diagrama de difração de raios-X em pó, uma abordagem comum é fazer isso em termos da razão S/N (S = sinal, N = ruído). De acordo com essa definição, ao mencionar que um pico tem de estar presente em um diagrama de difração de raios-X em pó, entende-se que o pico no diagrama de difração de raios- X em pó é definido por ter uma razão S/N (S = sinal, N = ruído) maior do que x (x sendo um valor numérico maior do que 1), normalmente maior do que 2, especialmente maior do que 3.
[0053] No contexto ao mencionar que a forma cristalina mostra essencialmente um padrão de difração de raios-X em pó como representado na figura 2, figura 3, figura 4 e figura 5, respectivamente, o termo “essencialmente” significa que pelo menos os principais picos do diagrama representado nas figuras, isto é, aqueles tendo uma intensidade relativa maior do que 10%, especialmente maior do que 20%, em comparação com o pico mais intenso no diagrama, têm de estar presentes. Entretanto, a pessoa versada na técnica de difração de raios-X em pó reconhecerá que intensidades relativas nos diagramas de difração de raios-X em pó podem estar sujeitas a variações de intensidade forte devido a efeitos de orientação preferidos.
[0054] A menos que utilizado em relação a temperaturas, o termo “aproximadamente” colocado antes de um valor numérico “X” se refere no pedido atual a um intervalo que estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e preferivelmente a um intervalo que estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso específico de temperaturas, o termo “aproximadamente” colocado antes de uma temperatura “Y” se refere no pedido atual a um intervalo que estende da temperatura Y menos 10°C a Y mais 10°C, e preferivelmente a um intervalo que estende de Y menos 5°C a Y mais 5°C.
[0055] As formas cristalinas da presente invenção podem ser utilizadas como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração enteral ou parenteral, como especialmente administração oral, e são apropriados para diminuir o número de linfócitos em circulação e para a prevenção e/ou tratamento de doenças ou distúrbios associados a um sistema imune ativo.
[0056] A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada em um modo que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição (2005), parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) por trazer as formas cristalinas da presente invenção, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica juntamente com materiais portadores sólidos ou líquidos não tóxicos, inertes, farmaceuticamente aceitáveis, apropriados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
[0057] As formas cristalinas do COMPOSTO podem ser utilizadas como componente único ou como misturas com outras formas cristalinas ou a forma amorfa do COMPOSTO.
[0058] Doenças ou distúrbios associados a um sistema imune ativado que podem ser tratados e/ou evitadas com as formas cristalinas da presente invenção são descritos, por exemplo, em WO 2005/054215.
[0059] Doenças ou distúrbios preferidos a serem tratados e/ou evitados com as formas cristalinas da presente invenção são selecionados do grupo que consiste em rejeição de órgãos transplantados como rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea, e pele; doenças de enxerto versus hospedeiro ocasionadas por transplante de célula tronco; síndromes auto-imunes incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias de intestino como doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriática, tireoidite como tireoidite de Hashimoto, e uveo-retinite; doenças atópicas como rinite, conjuntivite e dermatite; asma; diabetes tipo I; doenças auto-imunes pós- infecciosas incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos; e metástase de tumor.
[0060] Doenças ou distúrbios particularmente preferidos a serem tratados e/ou evitados com as formas cristalinas da presente invenção são selecionados do grupo que consiste em rejeição de órgãos transplantados selecionados de rim, fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto-versus- hospedeiro ocasionadas por transplante de célula tronco; síndromes auto-imunes selecionadas entre artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn, e tireoidite de Hashimoto; e dermatite atópica. Muito preferivelmente as doenças ou distúrbios a serem tratados e/ou evitados com as formas cristalinas da presente invenção são selecionadas de esclerose múltipla e psoríase.
[0061] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio mencionado aqui ou mencionado em WO 2005/054215 compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade farmaceuticamente ativa de uma forma cristalina da presente invenção.
[0062] Além disso, as formas cristalinas da presente invenção são também úteis em combinação com um ou vários agentes imunomoduladores, para a prevenção e/ou tratamento das doenças e distúrbios mencionados aqui. De acordo com uma modalidade preferida da invenção, os agentes são selecionados do grupo que consiste em imunossupressores, corticosteróides, drogas antiinflamatórias não esteroidais, drogas citotóxicas, inibidores de molécula de adesão, citosinas, inibidores de citosina, antagonistas de receptor de citosina e receptores de citosina recombinante.
[0063] A presente invenção também se refere ao uso das formas cristalinas da presente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica, opcionalmente para uso em combinação com um ou vários agentes imunomoduladores, para a prevenção ou tratamento das doenças e distúrbios mencionados aqui ou mencionados em WO 2005/054215.
[0064] (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)- benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4- ona pode ser preparado, por exemplo, como descrito no pedido PCT publicado WO 2005/054215 (vide, em particular, o exemplo 85) ou utilizando o processo de preparação como revelado no pedido PCT publicado WO 2008/062376.
PARTE EXPERIMENTAL
[0065] Os seguintes exemplos ilustram a invenção em mais detalhe. Temperaturas são dadas em graus Celsius. Se não mencionado de outro modo, temperatura ambiente está na faixa de 18-25°C, e percentagens são dadas em peso. ABREVIATURAS COMO UTILIZADO AQUI: Ca. Aproximadamente DSC Calorimetria de varredura diferencial Fig. Figura 1H-NMR Ressonância magnética nuclear de hidrogênio-1 HPLC Cromatografia de líquido de desempenho elevado PTFE Politetrafluoroetileno q.s. Quantidade suficiente RH Umidade relativa rt Temperatura ambiente RPM Giros por minuto RRT Tempos de retenção relativa indicando a razão dos tempos de retenção de impurezas para o tempo de retenção do ingrediente ativo TBME Éter metila terc-butila TFA Ácido trifluoroacético TGA Análise termogravimétrica XRPD Difração de raios-X em pó
ANÁLISE DE DIFRAÇÃO DE RAIOS-X EM PÓ
[0066] Padrões de difração de raios-X em pó para COMPOSTO amorfo e COMPOSTO em formas cristalinas A, C e II (figura 1-3 e 5) foram coletados em um difratômero Bruker AXS/Siemens D5000 utilizando radiação Cu Ka (40 kV, 40 mA), θ-θ goniómetro, fendas de recepção e divergência automáticas, um monocromador secundário de grafite e um contador de cintilação. O instrumento é checado em relação ao desempenho utilizando um padrão Coríndon certificado (NIST 1976). As amostras passadas sob condições ambiente foram preparadas como espécimes de placa plana utilizando pó como recebido. Aproximadamente 35 mg da amostra foram suavemente acondicionados em uma cavidade cortada em pastilha de silício de background zero (510) polida. A amostra foi girada em seu próprio plano durante análise. Os dados foram coletados sobre uma faixa angular de 2° a 42° 2θ em modo de varredura contínuo utilizando um tamanho de etapa de 0,02° 2θ e um tempo de etapa de 1 segundo. Dados de difração são relatados utilizando Cu Ka1 (À = 1,5406 Â), após o componente Ka2 ter sido extraído utilizando o software de avaliação de instrumento (EVA). A precisão dos valores 2θ como fornecido aqui está na faixa de +/- 0,1 - 0,2° como é geralmente o caso para padrões de difração de raios-X em pó convencionalmente registrados.
[0067] O método de análise de difração de raios-X em pó 2 utilizado para produzir o padrão de difração de raios-X em pó para o COMPOSTO na forma cristalina III (figura 4): padrões de difração de raios-X em pó foram coletados em um difratômero de raios-X Bruker D8 HTS equipado com um detector HiStar GADDS operado com radiação Cu Ka em geometria de reflexão. Tipicamente, o tubo de raios-X foi operado a 40 kV/ 40 mA. O instrumento é verificado em relação ao desempenho utilizando um padrão coríndon certificado (NIST 1976). As amostras passadas sob condições ambiente foram preparadas como espécimes de placa plana utilizando pó como recebido. Aproximadamente 3 mg da amostra foram suavemente prensados em uma lâmina de microscopia. Os dados foram coletados sobre uma faixa angular de 6° a 32° 2θ em 2 armações automaticamente fundidas e integradas utilizando software Bruker PILOT com um tempo de aquisição de 180 segundos por armação. Dados de difração são reportados sem extração do componente Ka2 e o sinal de background não foi removido. A precisão dos valores 2θ como fornecido aqui está na faixa de +/- 0,1 - 0,2°.
CALORIMETRIA DE VARREDURA DIFERENCIAL
[0068] Dados de DSC foram coletados em um TA Instruments Q1000 equipado com um auto-amostrador de 50 posições. O instrumento foi calibrado para energia e temperatura utilizando índio certificado. Tipicamente 0,5 - 3 mg de cada amostra, em um recipiente de alumínio com furo, foi aquecido a 10°C min-1, a menos que de outro modo mencionado, de 25°C a 250°C. uma purgação de nitrogênio a 30 ml min-1 foi mantida sobre a amostra. Temperaturas de início são fornecidas como temperaturas de início tangencial de pico ao passo que pontos de fusão são relatados como temperaturas de pico.
ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA
[0069] Dados TGA foram coletados em um TGA TA Instruments Q500, equipado com um auto-amostrador de 16 posições. O instrumento foi calibrado em temperatura utilizando Alumel certificado. Tipicamente 3-10 mg de cada amostra foram carregados sobre um cadinho de platina pré- tarado e recipiente de DSC de alumínio, e foram aquecidos a 10°C min-1 a partir da temperatura ambiente até 350°C. uma purgação de nitrogênio a 60 ml min-1 foi mantida sobre a amostra.
HPLC, ANÁLISE DE PUREZA
[0070] A análise de pureza foi realizada em um sistema da série HPL1100 Agilent equipado com um detector por uma rede de diodo e utilizando software ChemStation v9. As amostras foram protegidas da luz com folha. A bandeja do auto-amostrador foi mantida a 4°C.
Exemplo 1: preparação da forma A
[0071] O COMPOSTO amorfo (251,1 g) é dissolvido em acetonitrila (1,25 L) por aquecimento, e a temperatura interna é equilibrada em cerca de 58°C com agitação de pás a 350 rpm. Água deionizada (1,0 L) é adicionada em alíquotas de 250 mL (temperatura interna mínima = 45°C) fornecendo uma solução clara em mistura. A temperatura interna é deixada reagir 55°C e uma alíquota adicional de água (250 mL) é adicionada: a solução fica clara em mistura. A temperatura de solução é deixada equilibrada a 59,5 - 60°C e a solução é resfriada a 12°C sobre cerca de 2 horas (taxa de resfriamento = 0,4°C/min.) a suspensão é agitada a 12°C por 18 horas e uma amostra do produto sólido é analisada por XRPD. O produto é forma A. Tabela 1 - Dados de caracterização para a forma A
![Figure img0002](https://patentimages.storage.googleapis.com/4c/59/88/73ee617caf8ce5/img0002.png)
![Figure img0003](https://patentimages.storage.googleapis.com/4d/da/75/dbeae2a1083a27/img0003.png)
Legenda para a tabela 1: 1): o termograma TGA da forma A mostra uma perda de peso de 1,9% entre ambiente e aproximadamente 60°C (equivalente a 0,5 mols de água por mol de COMPOSTO) e uma perda de peso de 19,6% entre 225 e 340°C devido à decomposição. A primeira perda de peso corresponde a uma endotermia ampla na DSC com início de aproximadamente 33,6°C. Uma segunda endotermia mais acentuada é observada com início de aproximadamente 108°C que corresponde a uma fusão.
Composto amorfo
[0072] COMPOSTO amorfo é obtenível pelo processo descrito para o Exemplo 85 do pedido PCT publicado WO 2005/054215. Alternativamente, o COMPOSTO na forma cristalina A (501 mg) é dissolvido em diclorometano (5 mL). A solução é filtrada através de um filtro PTFE de 0,45 μm e o solvente é removido por evaporação rotativa para fornecer uma espuma amarelo pálido. O sólido é seco a 40°C sob vácuo elevado por um dia para fornecer o produto: NB-174-6-1 (aqui também mencionado como “COMPOSTO Amorfo”). Tabela 2 - Dados de caracterização para NB-174-6-1
Exemplo 2: Preparação da forma C
[0073] O COMPOSTO na forma cristalina A (20,0 g) é suspenso em TBME (100 mL) e agitado com um agitador mecânico em rt. Uma pasta altamente viscosa é obtida que transforma em uma suspensão de fluido fina de cor amarela distinta após agitar por 40 horas. O sólido é filtrado e seco por 4 horas sob vácuo em rt. O produto é identificado como Forma C por XRPD. Tabela 3 - Dados de caracterização para a forma C
Exemplo 3: preparação da forma III
[0074] O COMPOSTO na forma cristalina A (0,5 g) é dissolvido em ácido propiônico (1 mL). Um produto sólido se forma em várias horas em temperatura ambiente. O sólido é isolado por filtração e é COMPOSTO na forma cristalina III. Tabela 4 - Dados de caracterização para a forma III
Exemplo 4: preparação da forma II
[0075] O COMPOSTO na forma cristalina III é armazenado sob vácuo elevado (<0,1 mbar) por 1 semana e então armazenado aberto em aproximadamente 40% de umidade relativa e temperatura ambiente durante a noite, fornecendo o composto na forma cristalina II. Tabela 5 - dados de caracterização para a forma II
Exemplo 5: higroscopicidade do COMPOSTO nas formas cristalinas A, C e II em comparação com o COMPOSTO amorfo
Método:
Sorção de vapor gravimétrica (GVS)
[0076] Isotermias de sorção são obtidas utilizando um analisador de sorção de umidade Hiden IGASorp, controlado por software CFRSorp. A temperatura de amostra é mantida a 25°C por um banho de água de recirculação Huber. A umidade é controlada por misturar fluxos de nitrogênio seco e úmido, com uma taxa total de fluxo de 250ml.min-1. A umidade relativa é medida por uma sonda RH Vaisala calibrada (faixa dinâmica de 0-95% RH), localizada próxima à amostra. A alteração de peso da amostra como uma função de % RH é constantemente monitorada pela microbalança (precisão ± 0,001 mg).
[0077] Tipicamente 10-20 mg de amostra são colocados em um cesto de aço inoxidável de malha tarada sob condições ambientes. A amostra é carregada e descarregada a 40% de RH e 25°C (condições ambientes típicas).
[0078] Uma isotermia de sorção de umidade é realizada como delineado abaixo (2 varreduras fornecendo 1 ciclo completo). A isotermia padrão é realizada a 25°C em intervalos de RH de 10% sobre uma faixa de 0-90% de RH.
[0079] O software utiliza um procedimento de minimização por mínimos quadrados juntamente com um modelo do relaxamento de massa, para prever um valor assintótico. O valor de relaxamento de massa medido deve estar compreendido em 5% daquele previsto pelo software, antes da seleção do valor de % de RG seguinte. O tempo de equilíbrio mínimo é ajustado em 1 hora e o máximo em 4 horas.
Higroscopicidade de formas sólidas:
[0080] Classificação é feita de acordo com o European Pharmacopea Technical Guide (edição de 1999) (por exemplo, levemente higroscópico: aumento em massa é menor do que 2% e igual ou maior do que 0,2% massa/massa; higroscópico: aumento em massa é menor do que 15% e igual ou maior do que 2% massa/massa). A alteração de massa entre 40% de umidade relativa e 80% de umidade relativa na primeira varredura de adsorção é considerada.
[0081] Amorfo: 2,1% de ganho de massa: higroscópico
[0082] Forma A: <0,2% de ganho de massa: não higroscópico
[0083] Forma C: <0,2% de ganho de massa: não higroscópico
[0084] Forma II: 0,2% de ganho de massa: levemente higroscópico Exemplo 6: cápsulas contendo 10 mg, 20 mg, ou 40 mg do COMPOSTO na forma cristalina A ou C
[0085] Os materiais intragranulares são peneirados em um misturador de cisalhamento elevado, pro exemplo, um Diosna onde são misturados juntos durante a etapa de mistura seca. Água é adicionada à mistura seca de materiais intra- granulares enquanto mistura até que grânulos apropriados de tamanho adequado sejam formados durante a etapa de granulação úmida. Os grânulos são então secos em um secador de leito fluido e moídos utilizando uma tela de porosidade adequada. Todos os materiais extra-granulares exceto estearato de magnésio são passados através de uma tela de 1000 μm e misturados com os grânulos. O estearato de magnésio é peneirado então juntamente com uma quantidade dada da mistura anterior e adicionado ao resto da mistura em pó. A mistura final é adicionalmente misturada. O pó é então cheio em cápsulas de gelatina dura, opacas brancas tamanho “0”. Exemplo 7: tabletes contendo COMPOSTO na forma cristalina C
[0086] Os materiais intragranulares são peneirados em um misturador de cisalhamento elevado, por exemplo, um Diosna onde são misturados juntos durante a etapa de mistura seca. Água é adicionada à mistura seca de materiais intragranulares enquanto mistura até que os grânulos apropriados de tamanho adequado sejam formados durante a etapa de granulação úmida. Os grânulos são então secos em um secador de leito fluido e moídos utilizando uma tela de porosidade apropriada. Todos os materiais extra-granulares exceto estearato de magnésio são passados através de uma tela de 1000 μm e misturados com os grânulos. O estearato de magnésio é então peneirado juntamente com uma quantidade dada da mistura anterior e adicionado ao resto da mistura em pó. A mistura final é adicionalmente misturada. O pó é então transferido em equipamento de formar tablete apropriado para compressão. Os tabletes são então revestidos com Opadry II marrom a 4% peso/peso de ganho durante revestimento.