CN102177144B - (r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[z]亚基]-2-([z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形，其制备方法，包含所述晶形的药物组合物，及其单独或与其它活性化合物或治疗法组合，作为改良血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。

Description

(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形
技术领域
本发明涉及一种(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮(下文亦称为“本化合物”)的晶形、其制备方法、包含所述晶形的药物组合物、及其单独或与其它活性化合物或治疗法组合，作为改良血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。 
背景技术
在已公开的PCT申请WO2005／054215中有描述(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的制备及其医药用途。 
现在惊奇地发现(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形可在某一条件下形成，该晶形具有有益性质，特别与如WO2005／054215所披露的非晶形本化合物比较。所述优点可包含较佳流动性质、较高热力学稳定性、较低吸湿性、不同溶解度、较高纯度、较佳制造可再现性(例如较佳过滤参数及较佳固体形成的可再现性)、限定的形态及／或较长期的稳定性。 
附图说明
图1显示呈X-射线非晶形本化合物的X-射线粉末衍射图。 
图2显示呈自实例1所获得的晶形A形式的本化合物的X-射线粉末衍射图。X-射线粉末衍射图显示其波峰在所指示折射角2θ时，相对于图谱中最强波峰的相对强度百分比如下(相对波峰强度示于括号中)：4.2°(6.2％)、6.3°(6.3％)、7.0°(79.8％)、8.7°(5.9％)、11.2°(56.0％)、12.6°(100.0％)、14.9°(9.5％)、16.6°(59.0％)、17.4°(11.7％)、18.8°(59.5％)、21.3°(47.0％)、23.6°(52.0％)、24.8°(28.3％)、26.0°(45.5％)、27.1°(19.0％)及28.5°(21.0％)。 
图3显示呈自实例2所获得的晶形C形式的本化合物的X-射线粉末衍射图。X-射线粉末衍射图显示其波峰在所指示折射角2θ时，相对于图谱中最强波峰的相对强度百分比如下(相对波峰强度示于括号中)：10.5°(36.3％)、11.1°(19.2％)、11.4°(47.9％)、13.6°(26.5％)、13.9°(34.2％)、16.3°(23.4％)、18.0°(12.3％)、18.2°(9.6％)、18.9°(16.7％)、20.8°(100.0％)、21.5°(18.5％)、22.2°(74.7％)、23.4°(63.2％)、24.1°(29.8％)、25.7°(37.3％)、26.8°(18.4％)、27.4°(17.4％)、27.7°(25.4％)、27.9°(24.1％)、28.7°(36.8％)、29.3°(19.6％)及31.7°(21.8％)。 
图4显示呈自如实例3获得的晶形III形式的本化合物通过方法2测定的X-射线粉末衍射图。X-射线粉末衍射图显示其波峰在所指示折射角2θ(仅出示选定的波峰)时，相对于图谱中最强波峰的相对强度百分比如下(相对波峰强度示于括号中)：8.5°(30％)、10.7°(59％)、14.7°(37％)、15.2°(42％)、18.0°(52％)、22.4°(100％)、23.4°(85％)及26.9°(62％)。 
图5显示呈自实例4所获得的晶形II形式的本化合物的X-射线粉末衍射图。X-射线粉末衍射图显示其波峰在所指示折射角2θ时，相对于图谱中最强波峰的相对强度百分比如下(相对波峰强度示于括号中)：6.4°(92.3％)、8.9°(16.5％)、11.9°(19.3％)、13.2°(75.0％)、16.9°(28.0％)、18.6°(37.0％)、19.3°(70.1％)、20.8°(82.6％)及25.3°(100.0％) 
在图1、2、3、4、及5的X-射线粉末衍射图中，以折射角2θ为横轴及以计数为纵轴。 
发明内容
i)本发明涉及一种化合物(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形，诸如基本上纯的晶形，其中每当量(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至2当量水。 
i i)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)的晶形，其中每当量(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至1当量水。 
iii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)的晶形，其中每当量(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至0.5当量水。 
iv)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)的晶形，其中每当量(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0.5当量水。 
v)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)的晶形，其中化合物(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮呈无水形式。 
vi)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)中任一项的晶形，其中每当量(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0.1至2当量丙酸。 
vii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iv)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：7.0°、11.2°、及12.6°。 
viii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及v)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：10.5°、22.2°、及23.4°。 
ix)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及vi)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：10.7°、15.2°、及22.4°。 
x)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及v)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：6.4°、13.2°、及25.3°。 
xi)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iv)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：7.0°、11.2°、12.6°、16.6°、18.8°、21.3°、23.6°、及26.0°。 
xii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及v)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：10.5°、11.1°、11.4°、13.6°、13.9°、16.3°、20.8°、22.2°、23.4°、24.1°、25.7°、27.7°、27.9°、28.7°、及29.3°。 
xiii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及vi)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：8.5°、10.7°、14.7°、15.2°、18.0°、22.4°、及23.4°。 
xiv)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及v)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：6.4°、13.2°、16.9°、18.6°、19.3°、20.8°、及25.3°。 
xv)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iv)中任一项的晶形，其基本上显示图2所描绘的X射线粉末衍射图。 
xvi)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及v)中任一项的晶形，其基本上显示图3所描绘的X射线粉末衍射图。 
xvii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及vi)中任一项的晶形，其基本上显示图4所描绘的X射线粉末衍射图。 
xviii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及v)中任一项的晶形，其基本上显示图5所描绘的X射线粉末衍射图。 
xix)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iv)、vii)、xi)、及xv)中任一项的晶形，其通过 差热扫描量热仪，采用文中所述方法测得熔点为约113℃。 
xx)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、v)、viii)、xii)及xvi)中任一项的晶形，其通过差热扫描量热仪，采用文中所述方法测得熔点为约133℃。 
xxi)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、v)、x)、xiv)、及xviii)中任一项的晶形，其通过差热扫描量热仪，采用文中所述方法测得熔点为约101℃。 
xxii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iv)、vii)、xi)、xv)、及xix)中任一项的晶形A，其可通过以下步骤获得： 
i)取非晶形(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮(251.1g)加热溶于乙腈(1.25L)中； 
ii)通过350rpm的叶片搅拌，使内部温度平衡于58℃； 
iii)分批添加250mL去离子水(1.0L)(最低内部温度=45℃)，混合形成清澈溶液； 
iv)使内部温度达到55℃，及添加另一份水(250ml)，混合形成清澈溶液； 
v)使该溶液温度平衡在59.5至60℃之间； 
vi)以约2小时时间使该溶液冷却至12℃(冷却速率=0.4℃／min)；及 
vii)于12℃下搅拌该悬浮液18小时。 
xxiii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、v)、viii)、xii)、xvi)、及xx)中任一项的晶形C，其可通过以下步骤获得： 
i)使(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形A(20.0g)悬浮于叔丁基甲醚(100mL)中； 
ii)于室温下，利用机械搅拌器搅拌，得到高黏性糊状物，在搅拌40小时后，转变为鲜黄色的低黏性悬浮液； 
iii)滤出固体，并于室温下真空干燥该固体4小时。 
xxiv)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、vi)、ix)、xiii)、及xvii)中任一项的晶形III，其可通过以下步骤获得： 
i)将1mL丙酸加至(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮(251.1g)的晶形A(0.5g)中； 
ii)振荡该样品，使所有固体完全溶解； 
iii)该样品保持在室温下过夜；及 
iv)滤出所得固体。 
xxv)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、v)、x)、xiv)、xviii)、及xxi)中任一项的晶形II，其可通过以下步骤获得： 
i)在高度真空(<0.1mbar)下储存(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮(251.1g)的晶形III一个星期；及 
i i)产物开放保存在室温及约40％相对湿度下过夜。 
术语“基本上纯净”在本发明上下文中可理解为特别指至少90，优选至少95，及最优选至少99重量百分比的本化合物晶体呈根据本发明晶形，特别指呈本发明的单一晶形。 
当在例如X射线粉末衍射图中定义波峰的存在时，通常的作法是按S／N比(S=信号，N=噪声)进行定义。根据该定义，当陈述某波峰必需出现在X射线粉末衍射图中时，可理解该波峰在X射线粉末衍射图中以超过x(x为大于1的数值)的S／N比(S＝信号，N=噪声)定义(通常大于2，特别而言大于3)。 
当本文中述及晶形基本上分别显示如图2、图3、图4及图5所描绘的X射线粉末衍射图时，术语“基本上”表示在该图所示图谱中必须存在主峰，亦即与图谱中的最强峰相比，该波峰具有超过10％的相对强度，尤其超过20％。然而，习知该X射线粉末衍射技术的技术人员均了解，X射线粉末衍射图的相对强度可能因择优取向效应而出现大幅强度变化。 
除非用在相关温度上，否则本发明中在一个数值“X”前的用语“约”指在X减去X的10％至X加上X的10％的范围内。特别针对温度而言，在本发明中位于温度“Y”前的用语“约”指温度Y减10℃至Y加10℃的范围内，及优选指Y减5℃至Y加5℃的范围内。 
本发明的晶形可作为药品使用，例如呈药物组合物形式，用于经肠或非经肠式施用，诸如特别指经口施用，及适于减少循环淋巴细胞数，及供预防及／或治疗与活化的免疫系统相关的疾病或症状。 
可依任何本领域技术人员熟悉的方式制造该药物组合物(参见例如Remington，The Science and Practice of  Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，其系由本发明的晶形、可选地与其它有治疗价值的物质组合，使用合适的无毒、惰性、医药上可接受的固体或液体载体物质及若需要，与一般医药佐剂一起制成盖伦制剂。 
本化合物的晶形可呈单一成分或与本化合物的其它晶形或非晶形形成混合物使用。 
例如在WO2005／054215中有描述可使用本发明的晶形进行治疗及／或预防与活化的免疫系统相关的疾病或症状。 
较适合使用本发明的晶形进行治疗及／或预防的疾病或症状选自由以下组成的群中：移植器官(诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥反应；由干细胞移植引发的移植物抗宿主病；自体免疫综合症，包括类风湿关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(诸如克隆氏(Crohn′s)病)及溃疡性结肠炎、干癣、干癣性关节炎、甲状腺炎(诸如桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺炎)、及葡萄膜-视网膜炎；异位性疾病，诸如鼻炎、结膜炎及皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫性疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症；及肿瘤转移。 
特别适合使用本发明晶形进行治疗及／或预防的疾病或症状选自由以下组成的群：移植器官(选自：肾、肝、心脏及肺)的排斥反应；由干细胞移植引发的移植物抗宿主病；自体免疫综合症，选自：类风湿关节炎、多发性硬化症、干癣、干癣性关节炎、克隆氏病及桥本氏甲状腺炎；及异位性皮炎。特别适合使用本发明晶形进行治疗及／或预防的疾病或症状选自多发性硬化症及干癣。 
本发明还涉及一种在文中所提及或在WO2005／054215中所提及的用于预防或治疗疾病或症状的方法，其包括对个体施用医药活性量的本发明晶形。 
此外，本发明晶形亦适用于与一种或多种免疫调节剂组合，用于预防及／或治疗文中所提及的疾病或症状。根据本发明的优选实施方式，该药剂选自由免疫抑制剂、皮质类固醇、非类固醇消炎药、细胞毒性药物、黏附分子抑制剂、细胞激素类、细胞激素抑制剂、细胞激素受体拮抗剂及重组细胞激素受体组成的群。 
本发明还涉及一种以本发明晶形于制备药物组合物的用途，可选地与一种或多种免疫调节剂组合，用于预防或治疗文中所提及或在WO2005／054215中所提及的疾病及症状。 
(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮可例如依已公开的PCT申请WO2005／054215(尤其参见实例85)中所述的实例或采用已公开的PCT申请WO2008／062376中所披露的制备方法制备。 
具体实施方式
以下实例更详细阐释本发明。所示温度为摄氏温度。若无另外陈述，则室温为18至25℃的范围且所示百分比以重量计。 
文中所用缩写： 
ca. 约 
DSC 差热扫描量热仪 
Fig. 图 
1H-NMR 氢-1核磁共振 
HPLC 高效液相层析法 
PTFE 聚四氟乙烯 
q.s.加至足量 
RH  相对湿度 
rt  室温 
rpm 每分钟转数 
RRT  指示杂质滞留时间与活性成分滞留时间比例的相对滞留时间 
TBME叔丁基甲醚 
TFA  三氟乙酸 
TGA  热重分析法 
XRPD X射线粉末衍射 
X射线粉末衍射分析法 
非晶形本化合物及呈晶形A、C及II形式的本化合物的X射线粉末衍射图(图1至3及5)在Bruker AXS／Siemens D5000衍射仪上采用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、θ-θ测角仪、自动发散及接收狭缝、石墨二次单色器及闪烁计数器收集得到。采用公认标准刚玉(NIST1976)检测仪器性能。在环境条件下测试的样品用所得粉末制成平板状样品。将约35mg样品一点点装进开有抛光凹槽、零背景(510)硅片中。分析期间绕着于其本身平面的样品旋转。采用0.02°(2θ)步进及每步1秒的时间的连续扫描模 式扫过2°至42°(2θ)角度范围，以采集数据。在采用仪器评估软件(EVA)扣除Kα2成分后，采用CuKα1(λ=1.5406A)出示衍射数据。文中所提供的2θ的精确度为+／-0.1至0.2°，如同其通常用于记录X射线粉未衍射图。 
采用X射线粉末衍射分析方法产生呈晶形III的本化合物的X射线粉末衍射图(图4)：在配备GADDS HiStar探测器的Bruker D8HTS X射线衍射仪上，通过Cu Kα辐射，依反射几何学方式收集X射线粉末衍射图。典型而言，X射线管以40kV／40mA运行。采用公认标准刚玉(NIST1976)检测仪器性能。在环境条件下测试的样品用所得粉末制成平板状样品。将约3mg样品轻轻平压于载玻片上。采用Bruker PILOT软件，在6°至32°(2θ)角度扫瞄范围内，在2个自动汇集及整合区段内，每个区段收集180秒，采集数据。所出示衍射数据并未扣除Kα2成分及背景信号。本文所提供2θ值的精确度为+／-0.1至0.2°。 
差热扫描量热仪 
DSC数据在配备50位点自动取样器的TA Instruments Q1000上采集。采用已公认铟校准仪器的能量及温度。典型各取0.5至3mg样品置于针孔铝盘中，依10℃min-1，自25℃加热至250℃，除非另有陈述。将起始温度作为高峰值的正切起始温度，以最高峰温度代表熔点。 
热重量分析仪 
TGA数据在配备16位点自动取样器的TA Q500TGA上采集。采用已公认的铝镍合金(Alumel)校准仪器温度。典型各取3至10mg样品置于配衡铂坩埚及铝DSC 皿中，然后以10℃min-1从室温加热至350℃。维持60ml min-1的氮气冲刷整个样品。 
HPLC，纯度分析 
纯度分析在配备二极管数组检测器的Agilent HP1100系列系统中，采用ChemStation软件v9进行。使用金属箔防止样本照光。自动取样器样品盘于4℃下保存。 
实例1：晶形A的制备 
加热使非晶形本化合物(251.1g)溶解于乙腈(1.25L)，然后用350rpm浆搅拌，使内部温度平衡于约58℃。分批添加250ml去离子水(1.0L)(最低内部温度=45℃)，混合形成清澈溶液。允使内部温度达到55℃后，再添加一份水(250ml)：溶液混合变得清澈。允使溶液温度平衡在59.5至60℃，然后以约2小时时间使溶液冷却至12℃(冷却速率=0.4℃／min)。于12℃下搅拌悬浮液18小时，通过XPRD分析固态产物。产物为晶形A。 
表1晶形A的特性数据 
表1说明： 
1)晶形A的TGA热重分析图显示，在环境温度与约60℃间因分解流失1.9重量％(等于每摩尔本化合物流失0.5摩尔水)及在225与340℃之间流失19.6重量％。第一个重量流失相当于始于约33.6℃的DSC宽吸热峰。第二个陡吸热峰始于约108℃(相当于熔解)。 
非晶形化合物 
非晶形本化合物通过已公开的PCT申请WO2005／054215中的实例85所述方法获得。或者，将呈晶形A的本化合物(501mg)溶解于二氯甲烷(5ml)。经0.45μm PTFE过滤器将溶液过滤，然后通过旋转蒸发器除去溶剂，得到浅黄色泡沫。在高度真空下，于40℃干燥固体一天，得到产物：NB-174-6-1(文中亦称为“非晶形本化合物”)。 
表2NB-174-6-1的特性数据 
实例2：晶形C的制备 
取呈晶形A的本化合物(20.0g)悬浮于TBME(100ml)，于室温下利用机械搅拌器搅拌。所得高黏性糊状物在搅拌40小时的后转变为清晰黄色低黏性悬浮液。滤出固体，然后于室温下真空干燥4小时。由XRPD确定产物为晶形C。 
表3晶形C的特性数据 
实例3：晶形III的制备 
使呈晶形A的本化合物(0.5g)溶于丙酸(1mL)中。于室温下在几小时内产生固体产物。通过过滤单离该固体且为晶形III的本化合物。 
表4晶形III的特性数据 
技术 数据汇总 备注
XRPD 晶体 参见图4
实例4：晶形II的制备 
将呈晶形III的本化合物储存在高度真空(<0.1mbar)下1星期，然后在40％相对湿度及室温下开放储存过夜，产生晶形II的本化合物。 
表5晶形II的特性数据 
实例5：比较非晶形本化合物与晶形A、C及II的本化合物的吸湿性 
方法： 
重量蒸气吸附法(GV S) 
采用Hiden IGASorp水份吸附分析仪，通过CFRSsorp软件控制，得到吸附等温线。样品温度通过Huber重复循环水浴保持于25℃。湿度通过混合干燥与潮湿氮气流控制，总流速为250mL·min-1。通过置于样品附近的经校准的Vaisala RH探针(RH动态范围为0至95％)测定相对湿度。以样品的重量变化作为％RH的函数，利用微量天平(精确度为±0.001mg)定期监测。 
典型于环境条件下，将10至20mg样品放入配衡的不锈钢筛篮中。在40％RH及25℃(典型室内条件)下装载及卸载样品。 
如下概述绘制吸湿等温线(2次扫描得到1个完整循环)。于25℃及10％RH下，在0至90RH范围内绘制标准等温线。 
参数 值
吸附作用-扫描1 40-90
解吸作用／吸附作用-扫描2 85-干燥，干燥-40
间隔(％RH) 10
扫描次数 2
流速(mL·min-1) 250
温度(℃) 25
稳定性(℃·min) 0.05
最小吸附时间(小时) 1
最大吸附时间(小时) 6
型号 AF2
精确度(％) 98
软件采用最小平方法最小化程序及质量松弛模型预测渐近值。在选择下一个％RH之前，所测得质量松弛值必须在软件所预测值的5％内。最小平衡时间设为1小时，而最大值为4小时。 
固态形式的吸湿性： 
根据欧洲医典技术指南(European Pharmacopea Technical Guide)(1999版)进行分类(例如微吸湿性：质量增加程度小于2％及等于或大于0.2％质量／质量；有吸湿性：质量增加程度小于15％及等于或大于2％质量／质量)。第一次吸附扫描时应考虑在40％相对湿度与80％相对湿度之间的质量变化。 
非晶形：质量增重2.1％：有吸湿性 
形式A：质量增重<0.2％：无吸湿性 
形式C：质量增重<0.2％：无吸湿性 
形式II：质量增重0.2％：微吸湿性 
实例6：包含10mg、20mg或40mg呈晶形A或C的本化合物的胶囊 
取颗粒内材料在高剪切混合器(例如Di o sna)中过筛，其中在干物混合步骤期间混合在一起。在混合下，添加水至颗粒内材料的干混合物中，直至在湿法造粒步骤期间形成合适大小的合适颗粒。然后在流化床干燥器中将颗粒干燥，且采用合适孔径的筛网研磨。所有颗粒外材料(除硬脂酸镁外)通过1000μm筛网，然后与颗粒混合。然后将硬脂酸镁与指定量前述混合物一起过筛，且添加至其余粉末混合物中。最终混合物再进一步混合。然后将粉末填充至“0”号白色不透明硬明胶囊中。 
实例7：包含晶形C的本化合物的片剂 
赋形剂 配方(重量／重量％)
颗粒内  
呈晶形C的本化合物 16.0
乳糖 35.0
微晶纤维素 17.5
聚乙烯吡咯烷酮 3.0
十二烷基硫酸钠 1.0
交联羧甲纤维素钠(Ac-di-sol) 4.0
造粒液体  
十二烷基硫酸钠 1.0
纯水 适量
颗粒外  
微晶纤维素 17.5
交联羧甲纤维素钠(Ac-di-sol) 4.0
硬脂酸镁 0.5
胶体硅石 0.5
总量 100.0
颗粒内材料在高剪切混合器(例如Diosna)中过筛，其中在干物混合步骤期间混合在一起。在混合下，添加水至颗粒内材料的干混合物中，直至在湿法造粒步骤期间形成合适大小的合适颗粒。然后在流化床干燥器中将颗粒干燥，且采用合适孔径筛网研磨。所有颗粒外材料(除硬脂酸镁外)通过1000μm筛网，然后与颗粒混合。将硬脂酸镁与指定量前述混合物一起过筛，且添加至其余粉末混合物中。最终混合物进一步混合。然后将粉末转移至合适压锭设备进行压缩。然后在涂覆包衣期间，以Opadry II棕色依4重量％的增加量涂覆包衣。 

Claims (13)

1.一种化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形，其中每当量(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0.5当量水，其特征为X-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：7.0°、11.2°、12.6°、16.6°、18.8°、21.3°、23.6°及26.0°，其中该X-射线粉末衍射图通过采用λ为的Cu Kα1辐射获得。
2.权利要求1所述的晶形，其具有通过差热扫描量热仪测定的约113℃的熔点。
3.制备如权利要求1或2所述的晶形的方法，包括：
i)加热使251.1g的非晶形(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮溶于1.25L乙腈中；
ii)通过350rpm下的叶片搅拌，使内部温度平衡于58℃；
iii)最低内部温度为45℃下，分批添加250mL去离子水1.0L，混合形成清澈溶液；
iv)使内部温度达到55℃，再添加另一份水250mL，混合形成清澈溶液；
v)使该溶液温度平衡在59.5至60℃之间；
vi)以约2小时时间，使该溶液冷却至12℃，冷却速率为0.4℃/min；及
vii)于12℃下搅拌该悬浮液18小时。
4.化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的无水晶形，其特征为X-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：10.5°、11.1°、11.4°、13.6°、13.9°、16.3°、20.8°、22.2°、23.4°、24.1°、25.7°、27.7°、27.9°、28.7°及29.3°，其中该X-射线粉末衍射图通过采用λ为的Cu Kα1辐射获得。
5.权利要求4所述的晶形，其具有通过差热扫描量热仪测定的约133℃的熔点。
6.制备权利要求4或5所述的晶形的方法，包括：
i)使20.0g的权利要求1-2任一项的晶形悬浮于100mL叔丁基甲醚中；
ii)于室温下，利用机械搅拌机搅拌，形成高黏性糊状物，其在搅拌40小时后转变为清晰黄色的低黏性悬浮液；
iii)滤出固体，并于室温下真空干燥该固体4小时。
7.化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形，其中每摩尔的(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮含0.04摩尔丙酸，其特征为X-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2θ：6.4°、13.2°、16.9°、18.6°、19.3°、20.8°及25.3°，其中该X-射线粉末衍射图通过采用的Cu Kα1辐射获得。
8.如权利要求7的晶形，其具有通过差热扫描量热仪测定的约101℃的熔点。
9.制备如权利要求7或8的晶形的方法，包括：
i)将1ml丙酸加入0.5g的如权利要求1-2任一项的晶形中；
ii)振荡该样品，使所有固体完全溶解；
iii)该样品保持在室温下过夜；
iv)滤出所得固体；
v)在小于0.1mbar的高真空度下存放所得固体一周；及
vi)在室温及约40％的相对湿度下开放储存产物过夜。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1、2、4、5、7或8中任一项的晶形及医药上可接受的载体。
11.如权利要求1、2、4、5、7或8中任一项的晶形在制备预防或治疗与活化的免疫系统相关的疾病或症状的药物组合物中的用途。
12.如权利要求11的用途，其用于预防或治疗以下疾病或病症：肾、肝、心脏和肺的移植器官排斥反应；由干细胞移植引发的移植物抗宿主症；自体免疫综合症，选自类风湿关节炎、多发性硬化症、干癣、干癣性关节炎、克隆氏病、桥本氏甲状腺炎及异位性皮炎。
13.如权利要求12的用途，其用于预防或治疗多发性硬化症或干癣。
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