JP2012505873A - （Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの結晶 - Google Patents

（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの結晶 Download PDF

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Abstract

本発明は、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの結晶型、その製造方法、当該結晶型を含む医薬組成物、及び、血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節剤としてのそれらの、単独でのあるいは他の活性化合物又は治療法と組み合わせての使用に関する。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（以下、「化合物」とも記載する。）の結晶型、その製造方法、当該結晶型を含む医薬組成物、及び、血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節剤としてのそれらの、単独でのあるいは他の活性化合物又は治療法と組み合わせての使用に関する。
発明の背景
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの製造及びその医薬としての使用は、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０５４２１５に記載されている。
驚くべきことに、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの結晶型、特にＷＯ２００５／０５４２１５に開示されたアモルファス「化合物」と比べて有利な特性を有する結晶型が、特定の条件下において見出されることがわかった。そのような利点は、より良い流動性、より高い熱力学的安定性、より小さい吸湿性、異なる溶解性、より高い純度、製造におけるより良い再現性（例えば、より良いろ過パラメーター及び固体形成のより良い再現性）、制御された形態学的特性、及び／又はより良い長期安定性を含む。
本発明の詳細な説明
ｉ） 本発明は、１当量の（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン当たり、０〜２当量のＨ２Ｏを含む、化合物、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの結晶型、例えば本質的に純粋な結晶型に関する。
ｉｉ） 別の態様において、本発明は、１当量の（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン当たり、０〜１当量のＨ２Ｏを含む、態様ｉ）に従う結晶型に関する。
ｉｉｉ） 別の態様において、本発明は、１当量の（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン当たり、０〜０．５当量のＨ２Ｏを含む、態様ｉ）に従う結晶型に関する。
ｉｖ） 別の態様において、本発明は、１当量の（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン当たり、０．５当量のＨ２Ｏを含む、態様ｉ）に従う結晶型に関する。
ｖ） 別の態様において、本発明は、化合物、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンがアモルファス形態である、態様ｉ）に従う結晶型に関する。
ｖｉ） 別の態様において、本発明は、１当量の（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン当たり、０．１〜２当量のプロピオン酸を含む、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｖｉｉ） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：７．０°、１１．２°及び１２．６°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｖｉｉｉ） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：１０．５°、２２．２°及び２３．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｉｘ） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：１０．７°、１５．２°及び２２．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖｉ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘ） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：６．４°、１３．２°及び２５．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘｉ） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：７．０°、１１．２°、１２．６°、１６．６°、１８．８°、２１．３°、２３．６°及び２６．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘｉｉ） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：１０．５°、１１．１°、１１．４°、１３．６°、１３．９°、１６．３°、２０．８°、２２．２°、２３．４°、２４．１°、２５．７°、２７．７°、２７．９°、２８．７°及び２９．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖ）のいずれか１つに従う結晶型関する。
ｘｉｉｉ） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：８．５°、１０．７°、１４．７°、１５．２°、１８．０°、２２．４°及び２３．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖｉ）のいずれか１つに従う結晶型関する。
ｘｉｖ） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：６．４°、１３．２°、１６．９°、１８．６°、１９．３°、２０．８°及び２５．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘｖ） 別の態様において、本発明は、本質的に、図２に表される粉末Ｘ線回折パターンを示す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘｖｉ） 別の態様において、本発明は、本質的に、図３に表される粉末Ｘ線回折パターンを示す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘｖｉｉ） 別の態様において、本発明は、本質的に、図４に表される粉末Ｘ線回折パターンを示す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖｉ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘｖｉｉｉ） 別の態様において、本発明は、本質的に、図５に表される粉末Ｘ線回折パターンを示す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘｉｘ） 別の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法を用い、示差走査熱量測定により決定した約１１３℃の融点を有する、態様ｉ）〜ｉｖ）、ｖｉｉ）、ｘｉ）及びｘｖ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘｘ） 別の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法を用い、示差走査熱量測定により決定した約１３３℃の融点を有する、態様ｉ）〜ｉｉｉ）、ｖ）、ｖｉｉｉ）、ｘｉｉ）及びｘｖｉ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘｘｉ） 別の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法を用い、示差走査熱量測定により決定した約１０１℃の融点を有する、態様ｉ）〜ｉｉｉ）、ｖ）、ｘ）、ｘｉｖ）及びｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従う結晶型に関する。
ｘｘｉｉ） 別の態様において、本発明は：
ｉ） アモルファス（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（２５１．１ｇ）を、アセトニトリル（１．２５Ｌ）中に加熱溶解し；
ｉｉ） ３５０ｒｐｍにて回転するパドルを用いて、内部温度を５８℃にて平衡化し；
ｉｉｉ） 脱イオン水（１．０Ｌ）を、２５０ｍＬの分量ずつ（最小内部温度＝４５℃）添加して、攪拌しながら清澄な溶液を生成させ；
ｉｖ） 内部温度を５５℃に到達させ、そしてさらに一分量の水（２５０ｍＬ）を添加して、攪拌しながら清澄な溶液を生成させ；
ｖ） 上記溶液の温度を５９．５−６０℃にて平衡化し；
ｖｉ） 上記溶液を約２時間に渡って１２℃に冷却（冷却速度＝０．４℃／ｍｉｎ）し；そして
ｖｉｉ） 懸濁液を１２℃にて１８時間攪拌する；
ことにより得ることができる、態様ｉ）〜ｉｖ）、ｖｉｉ）、ｘｉ）、ｘｖ）及びｘｉｘ）のいずれか１つに従う結晶型Ａに関する。
ｘｘｉｉｉ） 別の態様において、本発明は：
ｉ） （Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（２０．０ｇ）の結晶型Ａを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁し；
ｉｉ） 室温にて機械的攪拌により攪拌して、４０時間の攪拌後に、明黄色の薄い流動性の懸濁液に変換する粘性の高いペーストを生成させ；そして
ｉｉｉ） 固形物をろ過により分離し、それを真空下にて室温で４時間乾燥する；
ことにより得ることができる、態様ｉ）〜ｉｉｉ）、ｖ）、ｖｉｉｉ）、ｘｉｉ）、ｘｖ ｉ）及びｘｘ）のいずれか１つに従う結晶型Ｃに関する。
ｘｘｉｖ） 別の態様において、本発明は、
ｉ） （Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの結晶型Ａ（０．５ｇ）にプロピオン酸１ｍＬを添加し；
ｉｉ） 上記サンプルを振とうして、すべての固形物を完全に溶解させ；
ｉｉｉ） 上記サンプルを室温にて一晩保ち；そして
ｉｖ） 得られた固形物をろ過により分離する；
ことにより得ることができる、態様ｉ）〜ｉｉｉ）、ｖｉ）、ｉｘ）、ｘｉｉｉ）及びｘｖｉｉ）のいずれか１つに従う結晶型ＩＩＩに関する。
ｘｘｖ） 別の態様において、本発明は、
ｉ） （Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの結晶型ＩＩＩを、真空下（＜０．１ｍｂａｒ）にて１週間貯蔵し；そして
ｉｉ） 生成物を、蓋をせずに（ｏｐｅｎ）室温下、かつ約４０％の相対湿度で一晩貯蔵する；
ことにより得ることができる、態様ｉ）〜ｉｉｉ）、ｖ）、ｘ）、ｘｉｖ）、ｘｖｉｉｉ）及びｘｘｉ）のいずれか１つに従う結晶型ＩＩに関する。
「本質的に純粋な」という用語は、本発明の文脈において、「化合物」の結晶の、少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、本発明の結晶型、特に本発明の単一の結晶型で存在すること、を特に意味するものと理解されるべきである。
例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解されるべきである。
結晶型が、本質的に、それぞれ図２、図３、図４及び図５に表される粉末Ｘ線回折パターンを示す、という記載の文脈において、「本質的に」という用語は、少なくとも当該図に表されるダイアグラムの主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、１０％、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
本発明の結晶型は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための、特に例えば経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、そして循環リンパ球数の減少及び、活性化免疫系と関連した疾患又は障害の予防及び／又は治療に適切である。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］を見よ。）、本発明の結晶型を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
「化合物」の結晶型は、単一成分として、又は「化合物」の他の結晶型若しくはアモルファス形態との混合物として使用してもよい。
本発明の結晶型を用いて治療及び／又は予防され得る、活性化した免疫系と関連する疾患又は障害は、例えばＷＯ２００５／０５４２１５に記載されている。
本発明の結晶型を用いて治療及び／又は予防されるべき好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移から成る群より選択される。
本発明の結晶型を用いて治療及び／又は予防されるべき特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎から選択される。非常に好ましくは、本発明の結晶型を用いて治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
本発明はまた、本発明の結晶型の薬学的に活性な量を対象に投与することを含む、本明細書において言及し、又はＷＯ２００５／０５４２１５において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。
さらにまた、本発明の結晶型は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、当該薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
また、本発明は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と任意に組み合わせて使用するための、本明細書において言及し、又はＷＯ２００５／０５４２１５において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、本発明の結晶型の使用に関する。
（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンは、例えば、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０５４２１５（特に実施例８５を見よ。）に記載の通りに、又は公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００８／０６２３７６に開示される製造工程を用いることにより製造することができる。
図１、２、３、４及び５のＸ線回折ダイアグラムにおいては、屈折角２θを横軸に、測定値を縦軸にプロットする。
図１は、Ｘ線アモルファス形態における「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。 図２は、実施例１から得られた結晶型Ａにおける、「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２θでの、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）：４．２°（６．２％）、６．３°（６．３％）、７．０°（７９．８％）、８．７°（５．９％）、１１．２°（５６．０％）、１２．６°（１００．０％）、１４．９°（９．５％）、１６．６°（５９．０％）、１７．４°（１１．７％）、１８．８°（５９．５％）、２１．３°（４７．０％）、２３．６°（５２．０％）、２４．８°（２８．３％）、２６．０°（４５．５％）、２７．１°（１９．０％）及び２８．５°（２１．０％）。 図３は、実施例２から得られた結晶型Ｃにおける、「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２θでの、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）：１０．５°（３６．３％）、１１．１°（１９．２％）、１１．４°（４７．９％）、１３．６°（２６．５％）、１３．９°（３４．２％）、１６．３°（２３．４％）、１８．０°（１２．３％）、１８．２°（９．６％）、１８．９°（１６．７％）、２０．８°（１００．０％）、２１．５°（１８．５％）、２２．２°（７４．７％）、２３．４°（６３．２％）、２４．１°（２９．８％）、２５．７°（３７．３％）、２６．８°（１８．４％）、２７．４°（１７．４％）、２７．７°（２５．４％）、２７．９°（２４．１％）、２８．７°（３６．８％）、２９．３°（１９．６％）及び３１．７°（２１．８％）。 図４は、実施例３から得られた結晶型ＩＩＩにおける、方法２で測定した、「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２θでの、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（選択したピークのみを記載する。）：８．５°（３０％）、１０．７°（５９％）、１４．７°（３７％）、１５．２°（４２％）、１８．０°（５２％）、２２．４°（１００％）、２３．４°（８５％）及び２６．９°（６２％）。 図５は、実施例４から得られた結晶型ＩＩにおける、「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２θでの、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）：６．４°（９２．３％）、８．９°（１６．５％）、１１．９°（１９．３％）、１３．２°（７５．０％）、１６．９°（２８．０％）、１８．６°（３７．０％）、１９．３°（７０．１％）、２０．８°（８２．６％）及び２５．３°（１００．０％）。
実験の部
以下の実施例は本発明をより詳細に説明する。温度は摂氏度で記載する。他の記載が無い場合には、室温は１８−２５℃の範囲にあり、そして百分率は重量によって記載する。
本明細書で使用する略語：
ｃａ． 約
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
Ｆｉｇ． 図
１Ｈ−ＮＭＲ 水素−１ 核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＰＴＦＥ ポリテトラフルオロエチレン
ｑ．ｓ． 十分量
ＲＨ 相対湿度
Ｒｔ 室温
Ｒｐｍ 分当たりの回転数
ＲＲＴ 活性成分の保持時間に対する不純物の保持時間の比を示す相対保持時間
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ 熱重量分析
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折分析
アモルファス「化合物」及び結晶型Ａ、Ｃ及びＩＩ（図１−３及び５）の「化合物」の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ Ｋα照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θゴニオメーター、自動発散及び受光スリット、グラファイト二次モノクロメーター及びシンチレーション計数器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ／Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計上で収集した。装置の作動は、コランダム標品（ＮＩＳＴ１９７６）を用いてチェックする。室温条件下で走査するサンプルは、受け取った状態の粉末を用いて平板標品として調製した。約３５ｍｇのサンプルを、磨いた、バックグラウンド値０（５１０）のシリコンウェハのキャビティーカット中に静かに充填した。サンプルは、分析の間、それ自体のプレイン中で回転させた。データは、０．０２°、２θのステップサイズ及び１秒のステップタイムを用いて、連続スキャンモードにて、２°〜４２°、２θの角度範囲に渡って収集した。回折データは、装置評価ソフトウェア（ＥＶＡ）を用いて、Ｋα２成分を除去した後に、Ｃｕ Ｋα１（λ＝１．５４０６Å）を用いてレポートされる。これまでに測定された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／−０．１〜０．２°の範囲内である。
結晶型ＩＩＩ（図４）の「化合物」に対する粉末Ｘ線回折パターンを得るために使用された粉末Ｘ線回折分析方法２： 粉末Ｘ線回折パターンは、反射配置におけるＣｕ Ｋα−照射で作動するＧＡＤＤＳ ＨｉＳｔａｒ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＨＴＳ Ｘ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ線チューブは、４０ｋＶ／４０ｍＡにて走査させた。装置の作動は、コランダム標品（ＮＩＳＴ１９７６）を用いてチェックする。室温条件下で走査するサンプルは、受け取った状態の粉末を用いて平板標品として調製した。約３ｍｇのサンプルを、顕微鏡用スライド上に静かにプレスした。データは、２つの自動的統合される（ａｕｔｏｍａｔｉｃａｌｌｙ ｍｅｒｇｅｄ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）フレーム内で、フレーム当たり１８０秒のアクイジション時間（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）で、Ｂｒｕｋｅｒ ＰＩＬＯＴソフトウェアを用いて、６°〜３２°、２θの角度範囲に渡って収集した。回折データは、Ｋα２成分を除去することなくレポートし、バックグラウンドシグナルは除かなかった。本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／−０．１〜０．２°の範囲内である。
示差走査熱量測定
ＤＳＣデータは、５０サンプルのオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。典型的には、０．５〜３ｍｇの各サンプルを、ピンホール アルミニウムパン内で、他の記載が無い限り、２５℃から２５０℃に、１０°Ｃ ｍｉｎ−１で加熱した。サンプル上で窒素パージを３０ｍｌ ｍｉｎ−１で維持した。開始温度は、ピーク接線の開始温度（ｐｅａｋ ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｏｎｓｅｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓ）として記載される一方、融点はピーク温度として報告される。
熱重量分析
ＴＧＡデータは、１６サンプルのオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡ上で収集された。装置は、アルメル標品を用いて温度を平衡化した。典型的には、３〜１０ｍｇの各サンプルを、予め重量を測定した白金製のるつぼ及びアルミニウムＤＳＣパン上にロードし、そして室温から３５０℃に、１０°Ｃ ｍｉｎ−１で加熱した。サンプル上で窒素パージを６０ｍｌ ｍｉｎ−１で維持した。
ＨＰＬＣ、純度分析
純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステム上で、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖ９を用いて行った。サンプルは、ホイルを用いて光から保護した。オートサンプラートレーは４℃に保った。
実施例１：結晶型Ａの製造
アモルファス「化合物」（２５１．１ｇ）をアセトニトリル（１．２５Ｌ）中に加熱溶解し、そして３５０ｒｐｍで回転するパドルを用いて、内部温度を約５８℃で平衡化する。脱イオン水（１．０Ｌ）を２５０ｍＬの分量で（最小内部温度＝４５℃）添加し、攪拌しながら清澄な溶液を生成させる。内部温度を５５℃に到達させ、そしてさらに一分量の水（２５０ｍＬ）を添加する：攪拌下で、溶液は清澄になる。溶液の温度を５９．５〜６０℃にて平衡化させ、そして溶液を約２時間に渡って１２℃に冷却する（冷却速度＝０．４℃／ｍｉｎ）。懸濁液を１２℃にて１８時間攪拌して、固体生成物のサンプルをＸＲＰＤで分析する。生成物は結晶型Ａである。
表１の説明：１）：結晶型ＡのＴＧＡサーモグラムは、室温と約６０℃の間で１．９％の重量減を（「化合物」１モル当たり０．５モルの水に相当。）、そして、分解に起因して、２２５と３４０℃の間で１９．６％の重量減を示す。最初の重量減は、約３３．６℃で立ち上がるＤＳＣにおける幅広い吸熱に相当する。よりシャープな２番目の吸熱は、約１０８℃の立ち上がりで観察され、これは溶融に相当する。
アモルファス化合物
アモルファス「化合物」は、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０５４２１５の実施例８５について記載された工程により得ることができる。あるいは、結晶型Ａの「化合物」（５０１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解する。溶液を、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを通してろ過し、そして溶媒を回転蒸発により除いて、薄黄色のフォームを得る。固形物を、高真空下、４０℃にて１日乾燥して生成物を得る：ＮＢ−１７４−６−１（本明細書では「アモルファス「化合物」」とも記載する。）。
実施例２：結晶型Ｃの製造
結晶型Ａの「化合物」（２０．０ｇ）をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）に懸濁し、そしてｒｔにて機械的攪拌により攪拌する。粘性の高いペーストが得られ、それは、４０時間の攪拌後に、明黄色の薄い流動性の懸濁液に変換する。固形物をろ過により分離し、それを真空下、ｒｔにて４時間乾燥する。生成物を、ＸＲＰＤにより結晶型Ｃとして同定する。
実施例３：結晶型ＩＩＩの製造
結晶型Ａの「化合物」（０．５ｇ）をプロピオン酸（１ｍＬ）に溶解する。数時間以内に室温で固体生成物が生成する。当該固形物をろ過により単離し、結晶型ＩＩＩの「化合物」が得られる。
実施例４：結晶型ＩＩの製造
結晶型ＩＩＩの「化合物」を、高真空下（＜０．１ｍｂａｒ）にて１週間貯蔵し、次いで、蓋をせずに（ｏｐｅｎ）、約４０％の相対湿度で、かつ室温で一晩貯蔵して、結晶型ＩＩの「化合物」を得る。
実施例５：アモルファス「化合物」と比較した、結晶型Ａ、Ｃ及びＩＩの「化合物」の吸湿性
方法：
重量測定蒸気吸着（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）
ＣＦＲＳｏｒｐソフトウェアで制御したＨｉｄｅｎ ＩＧＡＳｏｒｐ吸湿分析機を用いて、吸湿等温線を得る。Ｈｕｂｅｒ再循環水浴により、サンプル温度を２５℃に維持する。乾燥及び湿潤窒素流を全体流速２５０ｍｌ．ｍｉｎ−１で混合することにより、湿度を制御する。相対湿度は、サンプルの近傍に配置した、校正したＶａｉｓａｌａ ＲＨプローブ（０−９５％ＲＨのダイナミックレンジ）で測定する。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化を、微量天秤（精度±０．００１ｍｇ）を用いて常にモニターする。
典型的には、１０〜２０ｍｇのサンプルを、室温条件下にて、重量を測定したステンレス鉱のメッシュのバスケット内に置く。４０％ＲＨ及び２５℃にて（典型的な室温条件）、サンプルをロードし、またアンロードする。
吸湿等温線は、以下に概説するように遂行する（２スキャンにより、１つの完全なサイクルが得られる。）。標準等温線は、２５℃にて、１０％ＲＨのインターバルで、０−９０％ＲＨの範囲に渡って行う。
ソフトウェアは、質量緩和モデル（ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｓｓ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）と共に、最小二乗最小化法（ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ ｍｉｎｉｍｉｓａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用い、漸近値を予測する。測定された質量緩和値は、ソフトウェアによって予測された値の５％以内でなければならず、その後に次の％ＲＨ値が選択される。最小校正時間は１時間に、そして最大は４時間に設定する。
固体形態の吸湿性：
分類は、ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ（１９９９年版）（例えば、わずかに吸湿性：２％未満の質量増加及びｍａｓｓ／ｍａｓｓが０．２％か、それ以上；吸湿性：１５％未満の質量増加及びｍａｓｓ／ｍａｓｓが２％か、それ以上）に従って行われる。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度との間の質量変化を考慮する。
アモルファス：２．１％の質量増加：吸湿性
結晶型Ａ： ＜０．２％の質量増加：非−吸湿性
結晶型Ｃ： ＜０．２％の質量増加：非−吸湿性
結晶型ＩＩ：０．２％の質量増加：わずかに吸湿性
実施例６：結晶型Ａ又はＣの「化合物」を１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇ含むカプセル
顆粒内層物質を、高剪断ミキサー（ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｘｅｒ）、例えばＤｉｏｓｎａ、内でふるい、乾式混合工程の間に混合する。顆粒内層物質の乾式混合物に水を添加しながら、適宜なサイズの適宜な顆粒が形成されるまで、湿式造隆粒工程で混合する。次いで、顆粒を流動床乾燥器内で乾燥し、そして適宜な多孔性を有するふるいを用いて製粉する。ステアリン酸マグネシウム以外のすべての顆粒外層物質は、１０００μｍのふるいを通し、そして顆粒と混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを、記載量の前記混合物と共にふるいにかけ、そして残りの粉末混合物に添加する。最終混合物をさらに混ぜ合わせる。次いで、粉末を、サイズ「０」の乳色のハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例７：結晶型Ｃの「化合物」を含む錠剤
顆粒内層物質を、高剪断ミキサー（ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｘｅｒ）、例えばＤｉｏｓｎａ内でふるい、乾式混合工程の間に混合する。顆粒内層物質の乾式混合物に水を添加しながら、適宜なサイズの適宜な顆粒が形成されるまで、湿式造隆粒工程で混合する。次いで、顆粒を流動床乾燥器内で乾燥し、そして適宜な多孔性を有するふるいを用いて製粉する。ステアリン酸マグネシウム以外のすべての顆粒外層物質は、１０００μｍのふるいを通し、そして顆粒と混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを、記載量の前記混合物と共にふるいにかけ、そして残りの粉末混合物に添加する。最終混合物をさらに混ぜ合わせる。次いで、粉末を、適宜な圧縮打錠装置に移す。次いで、錠剤を、コーティング中のゲイン（ｇａｉｎ）を４％ｗ／ｗとして、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ｂｒｏｗｎでコートする。
ｖ） 別の態様において、本発明は、化合物、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンが無水形態である、態様ｉ）に従う結晶型に関する。

Claims (25)

  1. １当量の（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン当たり、０〜２当量のＨ２Ｏを含む、化合物、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの結晶型。
  2. １当量の（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン当たり、０〜１当量のＨ２Ｏを含む、請求項１に記載の結晶型。
  3. １当量の（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン当たり、０〜０．５当量のＨ２Ｏを含む、請求項１に記載の結晶型。
  4. １当量の（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン当たり、０．５当量のＨ２Ｏを含む、請求項１に記載の結晶型。
  5. 化合物、（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンがアモルファス形態である、請求項１に記載の結晶型。
  6. １当量の（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン当たり、０．１〜２当量のプロピオン酸を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶型。
  7. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：７．０°、１１．２°及び１２．６°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶型であって、上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｃｕ Ｋα１照射（λ＝１．５４０６Å）を用いることにより得られる上記の結晶型。
  8. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：１０．５°、２２．２°及び２３．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の結晶型であって、上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｃｕ Ｋα１照射（λ＝１．５４０６Å）を用いることにより得られる上記の結晶型。
  9. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：１０．７°、１５．２°及び２２．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１〜３及び６のいずれか１項に記載の結晶型であって、上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｃｕ Ｋα１照射を用いることにより得られる上記の結晶型。
  10. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：６．４°、１３．２°及び２５．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の結晶型であって、上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｃｕ Ｋα１照射（λ＝１．５４０６Å）を用いることにより得られる上記の結晶型。
  11. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：７．０°、１１．２°、１２．６°、１６．６°、１８．８°、２１．３°、２３．６°及び２６．０°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶型であって、上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｃｕ Ｋα１照射（λ＝１．５４０６Å）を用いることにより得られる上記の結晶型。
  12. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：１０．５°、１１．１°、１１．４°、１３．６°、１３．９°、１６．３°、２０．８°、２２．２°、２３．４°、２４．１°、２５．７°、２７．７°、２７．９°、２８．７°及び２９．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の結晶型であって、上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｃｕ Ｋα１照射（λ＝１．５４０６Å）を用いることにより得られる上記の結晶型。
  13. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：８．５°、１０．７°、１４．７°、１５．２°、１８．０°、２２．４°及び２３．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１〜３及び６のいずれか１項に記載の結晶型であって、上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｃｕ Ｋα１照射を用いることにより得られる上記の結晶型。
  14. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：６．４°、１３．２°、１６．９°、１８．６°、１９．３°、２０．８°及び２５．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の結晶型であって、上記粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｃｕ Ｋα１照射（λ＝１．５４０６Å）を用いることにより得られる上記の結晶型。
  15. 示差走査熱量測定により決定した約１１３℃の融点を有する、請求項１〜４、７及び１１のいずれか１項に記載の結晶型。
  16. 示差走査熱量測定により決定した約１３３℃の融点を有する、請求項１〜３、５、８及び１２のいずれか１項に記載の結晶型。
  17. 示差走査熱量測定により決定した約１０１℃の融点を有する、請求項１〜３、５、１０及び１４のいずれか１項に記載の結晶型。
  18. ｉ） アモルファス（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ベンズ［Ｚ］イリデン］−２−（［Ｚ］−プロピルイミノ）−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（２５１．１ｇ）を、アセトニトリル（１．２５Ｌ）中に加熱溶解し；
    ｉｉ） ３５０ｒｐｍにて回転するパドルを用いて、５８℃にて内部温度を平衡化し；
    ｉｉｉ） 脱イオン水（１．０Ｌ）を、２５０ｍＬの分量ずつ（最小内部温度＝４５℃）添加して、攪拌しながら清澄な溶液を生成させ；
    ｉｖ） 内部温度を５５℃に到達させ、そしてさらに一分量の水（２５０ｍＬ）を添加して、攪拌しながら清澄な溶液を生成させ；
    ｖ） 上記溶液の温度を５９．５〜６０℃にて平衡化し；
    ｖｉ） 上記溶液を約２時間に渡って１２℃に冷却（冷却速度＝０．４℃／ｍｉｎ）し；そして
    ｖｉｉ） 懸濁液を１２℃にて１８時間攪拌する；
    ことにより得ることができる、請求項１〜４、７、１１及び１５のいずれか１項に記載の結晶型Ａ。
  19. ｉ） 請求項１８の結晶型Ａ（２０．０ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁し；
    ｉｉ） 室温にて機械的攪拌により攪拌して、４０時間の攪拌後に、明黄色の薄い流動性の懸濁液に変換する粘性の高いペーストを生成させ；そして
    ｉｉｉ） 固形物をろ過により分離し、それを真空下にて室温で４時間乾燥する；
    ことにより得ることができる、請求項１〜３、５、８、１２及び１６のいずれか１項に記載の結晶型Ｃ。
  20. ｉ） 請求項１８の結晶型Ａ（０．５ｇ）にプロピオン酸１ｍＬを添加し；
    ｉｉ） 上記サンプルを振とうして、すべての固形物を完全に溶解させ；
    ｉｉｉ） 上記サンプルを室温にて一晩保ち；そして
    ｉｖ） 得られた固形物をろ過により分離する；
    ことにより得ることができる、請求項１〜３、６、９及び１３のいずれか１項に記載の結晶型ＩＩＩ。
  21. ｉ） 請求項２０の結晶型ＩＩＩを、高真空下（＜０．１ｍｂａｒ）にて１週間貯蔵し；そして
    ｉｉ） 生成物を、蓋をせずに、室温下にて、かつ約４０％の相対湿度で一晩貯蔵する；
    ことにより得ることができる、請求項１〜３、５、１０、１４及び１７のいずれか１項に記載の結晶型型ＩＩ。
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結晶型及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  23. 医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結晶型、又は請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結晶型の使用。
  25. 腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項２４に記載の使用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015530373A (ja) * 2012-08-17 2015-10-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ （２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの製造方法及び前記方法において使用される中間体
JP2019504033A (ja) * 2015-12-25 2019-02-14 クリスタル ファーマテック カンパニー、リミテッドＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 選択的なｓ１ｐ１受容体アゴニストの新規な結晶形及びその製造方法

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ547962A (en) 2003-11-21 2010-06-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-(benz-(z)-ylidene)-thiazolidin-4-one derivatices as immunosuppressant agents
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
DK2094676T3 (da) * 2006-11-23 2013-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ny fremgangsmåde til fremstillingen af 2-iminothiazolidin-4-on-derivater
SI2278960T2 (sl) 2008-03-17 2020-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Režim odmerjanja za selektivni agonist receptorja sip1
CA3209613A1 (en) * 2011-06-02 2012-12-06 CHINOIN Zrt. Novel processes for the preparation of prostaglandin amides
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
MY188764A (en) 2014-12-11 2021-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
WO2019060147A1 (en) * 2017-09-19 2019-03-28 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. NEW CRYSTALLINE POLYMORPHE FROM PONESIMOD
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11186556B1 (en) * 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
TW202116308A (zh) 2019-07-22 2021-05-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 治療多發性硬化症之方法
IL292529A (en) 2019-10-31 2022-06-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of cxcr7 antagonist with s1p1 receptor modulator
WO2021143414A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种ponesimod的晶型及其制备方法和用途
US20230123588A1 (en) 2020-03-06 2023-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing brain volume loss
EP4387960A1 (en) 2021-08-17 2024-06-26 Teva Czech Industries s.r.o Polymorphs of ponesimod
WO2023061935A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating multiple sclerosis
CA3220723A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Allitia DIBERNARDO Methods of treating multiple sclerosis
US11951097B2 (en) 2021-10-11 2024-04-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treating multiple sclerosis
US20230113378A1 (en) 2021-10-11 2023-04-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods Of Treating Multiple Sclerosis
CA3220549A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Allitia DIBERNARDO Methods for treating multiple sclerosis
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023152290A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing an increase in brain ventricular volume

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007511563A (ja) * 2003-11-21 2007-05-10 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規チアゾリジン−４−オン誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79793C2 (en) * 2002-07-10 2007-07-25 Applied Research Systems Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
EP1667791A1 (en) * 2003-10-06 2006-06-14 Solvias AG Process for the parallel detection of crystalline forms of molecular solids
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
DK2094676T3 (da) 2006-11-23 2013-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ny fremgangsmåde til fremstillingen af 2-iminothiazolidin-4-on-derivater
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
SI2278960T2 (sl) 2008-03-17 2020-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Režim odmerjanja za selektivni agonist receptorja sip1

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007511563A (ja) * 2003-11-21 2007-05-10 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規チアゾリジン−４−オン誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PHARM TECH JAPAN, vol. 18, no. 10, JPN6011053062, 2002, pages 1629 - 1644, ISSN: 0002036875 *
TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, vol. 198, JPN7011003644, 1998, pages 163 - 208, ISSN: 0002220063 *
有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6011053065, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 57 - 84, ISSN: 0002036876 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015530373A (ja) * 2012-08-17 2015-10-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ （２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの製造方法及び前記方法において使用される中間体
JP2019504033A (ja) * 2015-12-25 2019-02-14 クリスタル ファーマテック カンパニー、リミテッドＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 選択的なｓ１ｐ１受容体アゴニストの新規な結晶形及びその製造方法
US10487064B1 (en) 2015-12-25 2019-11-26 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystalline forms of selective S1P1 receptor modulator and preparation method thereof

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