TWI462911B - 晶形 - Google Patents

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TWI462911B
TWI462911B TW098135296A TW98135296A TWI462911B TW I462911 B TWI462911 B TW I462911B TW 098135296 A TW098135296 A TW 098135296A TW 98135296 A TW98135296 A TW 98135296A TW I462911 B TWI462911 B TW I462911B
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Stephan Buchmann
Alex Eberlin
Christoph Imboden
Raumer Markus Von
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

晶形
本發明係有關一種(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮(下文亦稱為「本化合物 」)之晶形、其製備方法、包含該等晶形之醫藥組合物、及其單獨或與其他活性化合物或治療法組合，作為改良血管功能之化合物及作為免疫調節劑之用途。
在已公開之PCT申請案WO 2005/054215中有描述(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮之製備及其醫藥用途。
現在驚奇地發現(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮之晶形係可在某一條件下形成，該晶形具有有益性質，特別與如WO 2005/054215所揭示之非晶形本化合物 比較。該等優點可包含較佳流動性質、較高熱力學穩定性、較低吸濕性、不同溶解度、較高純度、較佳製造可再現性(例如較佳過濾參數及較佳固體形成之可再現性)、限定之形態、及/或較長期之穩定性。
i)本發明係有關一種化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮之晶形，諸如基本上純之晶形，其中每當量(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至2當量水。
ii)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)之晶形，其中每當量(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至1當量水。
iii)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)之晶形，其中每當量(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至0.5當量水。
iv)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)之晶形，其中每當量(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0.5當量水。
v)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)之晶形，其中化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮係呈無水形式。
vi)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)中任一項之晶形，其中每當量(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0.1至2當量丙酸。
vii)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iv)中任一項之晶形，其特徵為X射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：7.0°、11.2°、及12.6°。
viii)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、及v)中任一項之晶形，其特徵為X射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：10.5°、22.2°、及23.4°。
ix)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、及vi)中任一項之晶形，其特徵為X射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：10.7°、15.2°、及22.4°。
x)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、及v)中任一項之晶形，其特徵為X射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：6.4°、13.2°、及25.3°。
xi)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iv)中任一項之晶形，其特徵為X射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：7.0°、11.2°、12.6°、16.6°、18.8°、21.3°、23.6°、及26.0°。
xii)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、及v)中任一項之晶形，其特徵為X射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：10.5°、11.1°、11.4°、13.6°、13.9°、16.3°、20.8°、22.2°、23.4°、24.1°、25.7°、27.7°、27.9°、28.7°、及29.3°。
xiii)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、及vi)中任一項之晶形，其特徵為X射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：8.5°、10.7°、14.7°、15.2°、18.0°、22.4°、及23.4°。
xiv)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、及v)中任一項之晶形，其特徵為X射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：6.4°、13.2°、16.9°、18.6°、19.3°、20.8°、及25.3°。
xv)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iv)中任一項之晶形，其基本上顯示圖2所描繪之X射線粉末繞射圖。
xvi)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、及v)中任一項之晶形，其基本上顯示圖3所描繪之X射線粉末繞射圖。
xvii)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、及vi)中任一項之晶形，其基本上顯示圖4所描繪之X射線粉末繞射圖。
xviii)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、及v)中任一項之晶形，其基本上顯示圖5所描繪之X射線粉末繞射圖。
xix)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iv)、vii)、xi)、及xv)中任一項之晶形，其係藉由差熱掃描量熱儀，採用文中所述方法測得熔點為約113℃。
xx)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、v)、viii)、xii)及xvi)中任一項之晶形，其係藉由差熱掃描量熱儀，採用文中所述方法測得熔點為約133℃。
xxi)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、v)、x)、xiv)、及xviii)中任一項之晶形，其係藉由差熱掃描量熱儀，採用文中所述方法測得熔點為約101℃。
xxii)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iv)、vii)、xi)、xv)、及xix)中任一項之晶形A，其可藉由以下步驟獲得：
i)取非晶形(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮(251.1g)加熱溶於乙腈(1.25L)中；
ii)藉由350rpm之葉片攪拌，使內部溫度平衡於58℃；
iii)分批添加250mL去離子水(1.0L)(最低內部溫度=45℃)，混合形成清澈溶液；
iv)使內部溫度達到55℃，及添加另一份水(250ml)，混合形成清澈溶液；
v)使該溶液溫度平衡在59.5至60℃之間；
vi)以約2小時時間使該溶液冷卻至12℃(冷卻速率=0.4℃/min)；及
vii)於12℃下攪拌該懸浮液18小時。
xxiii)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、v)、viii)、xii)、xvi)、及xx)中任一項之晶形C，其可藉由以下步驟獲得：
i)使(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮之晶形A(20.0g)懸浮於第三丁基甲醚(100mL)中；
ii)於室溫下，利用機械攪拌器攪拌，得到高黏性糊狀物，在攪拌40小時後，轉變為鮮黃色的低黏性懸浮液；
iii)濾出固體，並於室溫下真空乾燥該固體4小時。
xxiv)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、vi)、ix)、xiii)、及xvii)中任一項之晶形III，其可藉由以下步驟獲得：
i)將1mL丙酸加至(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮(251.1g)之晶形A(0.5g)中；ii)振盪該樣品，使所有固體完全溶解；
iii)該樣品保持在室溫下過夜；及
iv)濾出所得固體。
xxv)在另一個實施例中，本發明係有關一種如實施例i)至iii)、v)、x)、xiv)、xviii)、及xxi)中任一項之晶形II，其可藉由以下步驟獲得：
i)在高度真空(<0.1mbar)下儲存(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮(251.1g)之晶形III一個星期；及
ii)產物開放保存在室溫及約40%相對濕度下過夜。
術語「基本上純淨」在本發明上下文中可理解為特別指至少90，較佳至少95，及最佳至少99重量百分比之本化合物 晶體係呈根據本發明晶形，特別指呈本發明之單一晶形。
當在例如X射線粉末繞射圖中定義波峰的存在時，通常的作法係按S/N比(S=信號，N=雜訊)進行定義。根據該定義，當陳述某波峰必需出現在X射線粉末繞射圖中時，可理解該波峰在X射線粉末繞射圖中係以超過x(x為大於1的數值)之S/N比(S=信號，N=雜訊)定義(通常大於2，特別而言大於3)。
當本文中述及晶形基本上分別顯示如圖2、圖3、圖4及圖5所描繪之X射線粉末繞射圖時，術語「基本上」表示在該圖所示圖譜中必須存在主峰，亦即與圖譜中之最強峰相比，彼等波峰具有超過10%之相對強度，尤其超過20%。然而，習知該X射線粉末繞射技藝之技術人員咸了解，X射線粉末繞射圖之相對強度可能因擇優取向效應而出現大幅強度變化。
除非用在相關溫度上，否則本發明中在一個數值「X」前之用語「約」指在X減去X之10%至X加上X之10%之範圍內。特別針對溫度而言，在本發明中位於溫度「Y」前之用語「約」係指溫度Y減10℃至Y加10℃之範圍內，及較佳係指Y減5℃至Y加5℃之範圍內。
本發明之晶形可作為藥品使用，例如呈醫藥組合物形式，用於經腸或非經腸式投藥，諸如特別指經口投藥，及係適於減少循環淋巴細胞數，及供預防及/或治療與活化之免疫系統相關之疾病或症狀。
可依任何習此相關技藝之人士熟悉之方式製造該醫藥組合物(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams＆Wilkins出版])，其係由本發明之晶形、視需要與其他有治療價值之物質組合，使用合適之無毒、惰性、醫藥上可接受之固體或液體載劑物質及若需要，與一般醫藥佐劑一起製成蓋倫製劑。
本化合物之晶形可呈單一成分或與本化合物之其他晶形或非晶形形成混合物使用。
例如在WO 2005/054215中有描述可使用本發明之晶形進行治療及/或預防與活化之免疫系統相關之疾病或症狀。
較適合使用本發明之晶形進行治療及/或預防之疾病或症狀係選自由以下組成之群中：移植器官(諸如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)之排斥反應；由幹細胞移植引發之移植物抗宿主病；自體免疫症候群，包括類風濕關節炎、多發性硬化症、炎症性腸病(諸如克隆氏(Crohn's)病)及潰瘍性結腸炎、乾癬、乾癬性關節炎、甲狀腺炎(諸如橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎)、及葡萄膜-視網膜炎；異位性疾病，諸如鼻炎、結膜炎及皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染後自體免疫性疾病，包括風濕熱及感染後腎小球腎炎；實體癌症；及腫瘤轉移。
特別適合使用本發明晶形進行治療及/或預防之疾病或症狀係選自由以下組成之群：移植器官(選自：腎、肝、心臟及肺)之排斥反應；由幹細胞移植引發之移植物抗宿主病；自體免疫症候群，係選自：類風濕關節炎、多發性硬化症、乾癬、乾癬性關節炎、克隆氏病及橋本氏甲狀腺炎；及異位性皮炎。特別適合使用本發明晶形進行治療及/或預防之疾病或症狀係選自多發性硬化症及乾癬。
本發明亦有關一種在文中所提及或在WO 2005/054215中所提及之用於預防或治療疾病或症狀之方法，其包括對個體投與醫藥活性量之本發明晶形。
此外，本發明晶形亦適用於與一種或多種免疫調節劑組合，用於預防及/或治療文中所提及之疾病或症狀。根據本發明之較佳實施例，該藥劑係選自由免疫抑制劑、皮質類固醇、非類固醇消炎藥、細胞毒性藥物、黏附分子抑制劑、細胞激素類、細胞激素抑制劑、細胞激素受體拮抗劑及重組細胞激素受體組成之群。
本發明亦有關一種以本發明晶形於製備醫藥組合物之用途，視需要與一種或多種免疫調節劑組合，用於預防或治療文中所提及或在WO 2005/054215中所提及之疾病及症狀。
(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮可例如依已公開之PCT申請案WO 2005/054215(尤其參見實例85)中所述之實例或採用已公開之PCT申請案WO 2008/062376中所揭示之製備方法製備。
以下實例更詳細闡釋本發明。所示溫度為攝氏溫度。若無另外陳述，則室溫為18至25℃之範圍且所示百分比係以重量計。
文中所用縮寫：
ca.　約
DSC　差熱掃描量熱儀
Fig.　圖
1 H-NMR　氫-1核磁共振
HPLC　高效液相層析法
PTFE　聚四氟乙烯
q.s.　加至足量
RH　相對濕度
rt　室溫
rpm　每分鐘轉數
RRT　指示雜質滯留時間與活性成分滯留時間比例之相對滯留時間
TBME　第三丁基甲醚
TFA　三氟乙酸
TGA　熱重分析法
XRPD　X射線粉末繞射
X射線粉末繞射分析法
非晶形本化合物 及呈晶形A、C及Ⅱ形式之本化合物 之X射線粉末繞射圖(圖1至3及5)係在Bruker AXS/Siemens D5000繞射儀上採用Cu Kα輻射(40kV,40mA)、θ-θ測角儀、自動發散及接收狹縫、石墨二次單色器及閃爍計數器收集得到。採用公認標準剛玉(NIST 1976)檢測儀器性能。在環境條件下測試之樣品係用所得粉末製成平板狀樣品。將約35mg樣品一點點裝進開有拋光凹槽、零背景(510)矽片中。分析期間係繞著於其本身平面之樣品旋轉。採用0.02°(2θ)步進及每步1秒之時間之連續掃描模式掃過2°至42°(2θ)角度範圍，以採集數據。在採用儀器評估軟體(EVA)扣除Kα2成分後，採用Cu Kα1(λ=1.5406A)出示繞射數據。文中所提供之2θ之精確度為+/- 0.1至0.2°，如同其通常用於記錄X射線粉末繞射圖。
採用X射線粉末繞射分析方法產生呈晶形III之本化合物 之X射線粉末繞射圖(圖4)：在配備GADDS HiStar探測器之Bruker D8 HTS X射線繞射儀上，藉由Cu Kα輻射，依反射幾何學方式收集X射線粉末繞射圖。典型而言，X射線管係以40kV/40mA運行。採用公認標準剛玉(NIST1976)檢測儀器性能。在環境條件下測試之樣品係用所得粉末製成平板狀樣品。將約3mg樣品輕輕平壓於載玻片上。採用Bruker PILOT軟體，在6°至32°(2θ)角度掃瞄範圍內，在2個自動匯集及整合區段內，每個區段收集180秒，採集數據。所出示繞射數據並未扣除Kα2成分及背景信號。本文所提供2θ值之精確度為+/- 0.1至0.2°。
差熱掃描量熱儀
DSC數據係在配備50位點自動取樣器之TA Instruments Q 1000上採集。採用已公認銦校準儀器之能量及溫度。典型各取0.5至3mg樣品置於針孔鋁盤中，依10℃ min-1 ，自25℃加熱至250℃，除非另有陳述。將起始溫度作為高峰值之正切起始溫度，以最高峰溫度代表熔點。
熱重量分析儀
TGA數據係在配備16位點自動取樣器之TA Q 500 TGA上採集。採用已公認之鋁鎳合金(Alumel)校準儀器溫度。典型各取3至10mg樣品置於配衡鉑坩堝及鋁DSC皿中，然後以10℃ min-1 從室溫加熱至350℃。維持60ml min-1 之氮氣沖刷整個樣品。
HPLC，純度分析
純度分析係在配備二極體陣列檢測器之Agilent HP 1100系列系統中，採用ChemStation軟體v9進行。使用金屬箔防止樣本照光。自動取樣器樣品盤於4℃下保存。
實例1：晶形A之製備
加熱使非晶形本化合物 (251.1g)溶解於乙腈(1.25L)，然後用350rpm漿攪拌，使內部溫度平衡於約58℃。分批添加250ml去離子水(1.0L)(最低內部溫度=45℃)，混合形成清澈溶液。允使內部溫度達到55℃後，再添加一份水(250ml)：溶液混合變得清澈。允使溶液溫度平衡在59.5至60℃，然後以約2小時時間使溶液冷卻至12℃(冷卻速率=0.4℃/min)。於12℃下攪拌懸浮液18小時，藉由XPRD分析固態產物。產物為晶形A。
表1說明：
1)晶形A之TGA熱重分析圖顯示，在周溫與約60℃間因分解流失1.9重量%(等於每莫耳本化合物 流失0.5莫耳水)及在225與340℃之間流失19.6重量%。第一個重量流失相當於始於約33.6℃之DSC寬吸熱峰。第二個陡吸熱峰始於約108℃(相當於熔解)。
非晶形化合物
非晶形本化合物 係藉由已公開之PCT申請案WO 2005/054215中之實例85所述方法獲得。或者，將呈晶形A之本化合物 (501mg)溶解於二氯甲烷(5ml)。經0.45μm PTFE過濾器將溶液過濾，然後藉由旋轉蒸發器除去溶劑，得到淺黃色泡沫。在高度真空下，於40℃乾燥固體一天，得到產物：NB-174-6-1(文中亦稱為「非晶形本化合 物 」)。
實例2：晶形C之製備
取呈晶形A之本化合物 (20.0g)懸浮於TBME(100ml)，於室溫下利用機械攪拌器攪拌。所得高黏性糊狀物在攪拌40小時之後轉變為清晰黃色低黏性懸浮液。濾出固體，然後於室溫下真空乾燥4小時。由XRPD確定產物為晶形C。
實例3：晶形III之製備
使呈晶形A之本化合物 (0.5g)溶於丙酸(1mL)中。於室溫下在幾小時內產生固體產物。藉由過濾單離該固體且為晶形III之本化合物 。
實例4：晶形II之製備
將呈晶形III之本化合物 儲存在高度真空(<0.1mbar)下1星期，然後在40%相對濕度及室溫下開放儲存過夜，產生晶形II之本化合物 。
實例5：比較非晶形本化合物與晶形A、C及Ⅱ之本化合物之吸濕性
方法：
重量蒸氣吸附法(GVS)
採用Hiden IGASorp水份吸附分析儀，藉由CFRSsorp軟體控制，得到吸附等溫線。樣品溫度係藉由Huber重複循環水浴保持於25℃。濕度係藉由混合乾燥與潮濕氮氣流控制，總流速為250mL‧min-1 。藉由置於樣品附近之經校準之Vaisala RH探針(RH動態範圍為0至95%)測定相對濕度。以樣品的重量變化作為%RH之函數，利用微量天平(精確度為±0.001mg)定期監測。
典型於環境條件下，將10至20mg樣品放入配衡之不鏽鋼篩籃中。在40% RH及25℃(典型室內條件)下裝載及卸載樣品。
如下概述繪製吸濕等溫線(2次掃描得到1個完整循環)。於25℃及10% RH下，在0至90 RH範圍內繪製標準等溫線。
軟體採用最小平方法最小化程式及質量鬆弛模型預測漸近值。在選擇下一個% RH之前，所測得質量鬆弛值必須在軟體所預測值之5%內。最小平衡時間設為1小時，而最大值為4小時。
固態形式之吸濕性：
根據歐洲醫典技術指南(European Pharmacopea Technical Guide)(1999版)進行分類(例如微吸濕性：質量增加程度小於2%及等於或大於0.2%質量/質量；有吸濕性：質量增加程度小於15%及等於或大於2%質量/質量)。第一次吸附掃描時應考量在40%相對濕度與80%相對濕度之間之質量變化。
非晶形：質量增重2.1%：有吸濕性
形式A：質量增重<0.2%：無吸濕性
形式C：質量增重<0.2%：無吸濕性
形式II：質量增重0.2%：微吸濕性
實例6：包含10mg、20mg或40mg呈晶形A或C之本化合物之膠囊
取顆粒內材料在高剪切混合器(例如Diosna)中過篩，其中在乾物混合步驟期間混合在一起。在混合下，添加水至顆粒內材料之乾混合物中，直至在濕法造粒步驟期間形成合適大小之合適顆粒。然後在流化床乾燥器中將顆粒乾燥，且採用合適孔徑之篩網研磨。所有顆粒外材料(除硬脂酸鎂外)係通過1000μm篩網，然後與顆粒混合。然後將硬脂酸鎂與指定量前述混合物一起過篩，且添加至其餘粉末混合物中。最終混合物再進一步混合。然後將粉末填充至「0」號白色不透明硬明膠囊中。
實例7：包含晶形C之本化合物之錠劑
顆粒內材料在高剪切混合器(例如Diosna)中過篩，其中在乾物混合步驟期間混合在一起。在混合下，添加水至顆粒內材料之乾混合物中，直至在濕法造粒步驟期間形成合適大小之合適顆粒。然後在流化床乾燥器中將顆粒乾燥，且採用合適孔徑篩網研磨。所有顆粒外材料(除硬脂酸鎂外)係通過1000μm篩網，然後與顆粒混合。將硬脂酸鎂與指定量前述混合物一起過篩，且添加至其餘粉末混合物中。最終混合物進一步混合。然後將粉末轉移至合適壓錠設備進行壓縮。然後在塗覆包衣期間，以Opadry Ⅱ棕色依4重量%之增加量塗覆包衣。
圖1顯示呈X-射線非晶形本化合物 之X-射線粉末繞射圖。
圖2顯示呈自實例1所獲得之晶形A形式之本化合物 之X-射線粉末繞射圖。X-射線粉末繞射圖顯示其波峰在所指示折射角2θ時，相對於圖譜中最強波峰之相對強度百分比如下(相對波峰強度示於括號中)：4.2°(6.2%)、6.3°(6.3%)、7.0°(79.8%)、8.7°(5.9%)、11.2°(56.0%)、12.6°(100.0%)、14.9°(9.5%)、16.6°(59.0%)、17.4°(11.7%)、18.8°(59.5%)、21.3°(47.0%)、23.6°(52.0%)、24.8°(28.3%)、26.0°(45.5%)、27.1°(19.0%)及28.5°(21.0%)。
圖3顯示呈自實例2所獲得之晶形C形式之本化合物 之X-射線粉末繞射圖。X-射線粉末繞射圖顯示其波峰在所指示折射角2θ時，相對於圖譜中最強波峰之相對強度百分比如下(相對波峰強度示於括號中)：10.5°(36.3%)、11.1°(19.2%)、11.4°(47.9%)、13.6°(26.5%)、13.9°(34.2%)、16.3°(23.4%)、18.0°(12.3%)、18.2°(9.6%)、18.9°(16.7%)、20.8°(100.0%)、21.5°(18.5%)、22.2°(74.7%)、23.4°(63.2%)、24.1°(29.8%)、25.7°(37.3%)、26.8°(18.4%)、27.4°(17.4%)、27.7°(25.4%)、27.9°(24.1%)、28.7°(36.8%)、29.3°(19.6%)及31.7°(21.8%)。
圖4顯示呈自如實例3獲得之晶形Ⅲ形式之本化合物 藉由方法2測定之X-射線粉末繞射圖。X-射線粉末繞射圖顯示其波峰在所指示折射角2θ(僅出示選定之波峰)時，相對於圖譜中最強波峰之相對強度百分比如下(相對波峰強度示於括號中)：8.5°(30%)、10.7°(59%)、14.7°(37%)、15.2°(42%)、18.0°(52%)、22.4°(100%)、23.4°(85%)及26.9°(62%)。
圖5顯示呈自實例4所獲得之晶形Ⅱ形式之本化合物 之X-射線粉末繞射圖。X-射線粉末繞射圖顯示其波峰在所指示折射角2θ時，相對於圖譜中最強波峰之相對強度百分比如下(相對波峰強度示於括號中)：6.4°(92.3%)、8.9°(16.5%)、11.9°(19.3%)、13.2°(75.0%)、16.9°(28.0%)、18.6°(37.0%)、19.3°(70.1%)、20.8°(82.6%)及25.3°(100.0%)
在圖1、2、3、4、及5之X-射線粉末繞射圖中，以折射角2θ為橫軸及以計數為縱軸。
(無元件符號說明)

Claims (20)

  1. 一種化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮之晶形，其中每當量(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至0.5當量水，其特徵為X-射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：7.0°、11.2°及12.6°，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由採用Cu Kα1輻射(λ=1.5406A)獲得。
  2. 如請求項1之晶形，其特徵為X-射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：7.0°、11.2°、12.6°、16.6°、18.8°、21.3°、23.6°及26.0°，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由採用Cu Kα1輻射(λ=1.5406A)獲得。
  3. 如請求項1之晶形，其具有如藉由差熱掃描量熱儀測定之113±5℃之熔點。
  4. 如請求項2之晶形，其具有如藉由差熱掃描量熱儀測定之113±5℃之熔點。
  5. 如請求項1至4中任一項之晶形，其可藉由以下步驟獲得：i)加熱使非晶形(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮(251.1g)溶於乙腈(1.25L)中；ii)藉由350rpm下之葉片攪拌，使內部溫度平衡於58℃；iii)分批添加250mL去離子水(1.0L)(最低內部溫度 =45℃)，混合形成清澈溶液；iv)使內部溫度達到55℃，再添加另一份水(250mL)，混合形成清澈溶液；v)使該溶液溫度平衡在59.5至60℃之間；vi)以約2小時時間，使該溶液冷卻至12℃(冷卻速率=0.4℃/min)；及vii)於12℃下攪拌該懸浮液18小時；其中所獲得之晶形為晶形A。
  6. 如請求項1至4中任一項之晶形，其中每當量(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0.5當量水。
  7. 如請求項5之晶形，其中每當量(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0.5當量水。
  8. 一種化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮之晶形，其中每當量(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至0.5當量水，其特徵為X-射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2 θ ：10.5°、22.2°及23.4°，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由採用Cu K α 1輻射(λ =1.5406A)獲得。
  9. 如請求項8之晶形，其特徵為X-射線粉末繞射圖中之波峰出現在以下折射角2θ：10.5°、11.1°、11.4°、13.6°、 13.9°、16.3°、20.8°、22.2°、23.4°、24.1°、25.7°、27.7°、27.9°、28.7°及29.3°，其中該X-射線粉末繞射圖係藉由採用Cu Kα1輻射(λ=1.5406A)獲得。
  10. 如請求項8之晶形，其具有如藉由差熱掃描量熱儀測定之133±5℃之熔點。
  11. 如請求項9之晶形，其具有如藉由差熱掃描量熱儀測定之133±5℃之熔點。
  12. 如請求項8至11中任一項之晶形，其可藉由以下步驟獲得：i)使20.0g之請求項1至7中任一項之晶形懸浮於第三丁基甲醚(100mL)中；ii)於室溫下，利用機械攪拌機攪拌，形成高黏性糊狀物，其在攪拌40小時後轉變為清晰黃色的低黏性懸浮液；iii)濾出固體，並於室溫下真空乾燥該固體4小時；其中所獲得之晶形為晶形C。
  13. 如請求項8至11中任一項之晶形，其中該化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮係呈無水形式。
  14. 如請求項12之晶形，其中該化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑烷-4-酮係呈無水形式。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之晶形及醫藥上可接受之載劑。
  16. 如請求項1至4及8至11中任一項之晶形，或如請求項15之醫藥組合物，其係作為藥品使用。
  17. 一種如請求項1至14中任一項之晶形的用途，其係用於製備用於治療與活化之免疫系統相關之疾病或症狀之醫藥組合物。
  18. 如請求項17之用途，其係用於治療選自由以下組成之群的疾病或症狀：移植器官之排斥反應；由幹細胞移植引發之移植物抗宿主症；自體免疫症候群；異位性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染後自體免疫性疾病；固體癌症；及腫瘤轉移。
  19. 如請求項18之用途，其係用於治療選自由以下組成之群的疾病或症狀：選自腎、肝、心臟及肺之移植器官之排斥反應；由幹細胞移植引發之移植物抗宿主症；選自類風濕關節炎、多發性硬化症、乾癬、乾癬性關節炎、克隆氏(Crohn’s)病及橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎之自體免疫症候群；及異位性疾病。
  20. 如請求項19之用途，其係用於治療多發性硬化症或乾癬。
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