TW202333688A - 治療多發性硬化症之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露係關於藉由投予有效量的單選擇性S1P受體調節劑，諸如波尼西莫德，來保持患有髓鞘脫失病之人類對象中的軸突之髓鞘形成之方法。

Description

治療多發性硬化症之方法
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年11月5日提出申請之美國臨時專利申請案第63/276,147號及2022年5月17日提出申請之美國臨時專利申請案第63/342,825號之優先權；其各者之揭露係以引用方式併入本文中。
本揭露係關於保持患有髓鞘脫失病(demyelinating disease)之人類對象中的軸突之髓鞘形成(myelination of axons)之方法。
美國大約有400,000人罹患多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)，而全世界則大約有250萬人罹患多發性硬化症。MS是一種發炎性疾病，其中腦部與脊髓之軸突周圍的髓鞘會受到損傷。在MS以及其他髓鞘脫失病中，對於髓鞘質及寡樹突細胞之自體免疫發炎發作會造成髓鞘脫失(demyelination)。軸突周圍之髓鞘質變薄或流失會損害軸突有效傳導信號之能力，並導致進行性神經元損傷。
髓鞘再形成(remyelination)是新的髓鞘在軸突周圍產生的過程。髓鞘再形成可於髓鞘質在疾病（諸如MS）中流失後發生，從而恢復軸突之神經功能。然而，雖然髓鞘再形成可在MS之早期階段發生，寡樹突細胞無法完全重建髓鞘，且反覆的發炎發作最終會導致較少的有效髓鞘再形成，直到斑塊累積在受損軸突周圍為止。髓鞘再形成失敗之一主要原因是體寡樹突細胞前驅細胞(oligodendrocyte precursor cell, OPC)在損傷部位之分化能力的進行性喪失。因此，MS之緩解在很大程度上仰賴於OPC遷徙至損傷部位並隨後分化成能夠修復之成熟細胞命運(J. R. Patel, R. S. Klein, FEBS Lett, 585, 3730 (2011); D. Kremer et al, Ann Neurol, 69, 602 (2011); A. Chang et al, N Engl J Med, 346, 165 (2002))。針對OPC是否存在於慢性髓鞘脫失MS病灶部位及其相對密度進行評估的研究指出，促成疾病進展的原因並非OPC無法再增生及遷徙，而是在損傷部位之OPC分化遭到抑制(D. M. Chari, W. F. Blakemore, Glia, 37, 307 (2002); D. M. Chari et al, J Neurosci Res, 73, 787 (2003); G. Wolswijk, J Neurosci, 18, 601 (1998); A. Chang et al, N Engl J Med, 346, 165 (2002); T. Kuhlmann et al, Brain, 131, 1749 (2008))。
MS沒有已知的治癒方法。為了治療急性發炎發作，一般會投予靜脈內皮質類固醇。其他的MS治療包含投予免疫調節劑。雖然免疫調節劑能夠降低發作的頻率及嚴重性，或是減少病灶累積，但不會促進受損軸突之髓鞘再形成。
因此，對於在患有多發性硬化症(MS)之患者中刺激軸突之髓鞘再形成及/或保持軸突中之髓鞘形成持續存在未獲滿足之需求。
在一些態樣中，本揭露係關於保持患有髓鞘脫失病之人類對象中的軸突之髓鞘形成之方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的單選擇性S1P受體調節劑。
在其他態樣中，本揭露係關於一種在保持患有髓鞘脫失病之人類對象中的軸突之髓鞘形成之方法中使用之單選擇性S1P受體調節劑，該方法包含向有需要之該對象投予有效量的該單選擇性S1P受體調節劑。
在其他態樣中，本揭露係關於一種單選擇性S1P受體調節劑在製備用於保持患有髓鞘脫失病之人類對象中的軸突之髓鞘形成之藥劑中之用途，其中該藥劑經調適以向有需要之該對象投予有效量的該單選擇性S1P受體調節劑。
在其他態樣中，本揭露係關於包含單選擇性S1P受體調節劑之醫藥產品，其包括套組。一般而言，該套組包含該醫藥產品，並包括針對向患有MS之人類對象投予該單選擇性S1P受體調節劑之指示。
在一些態樣中，該單選擇性S1P受體調節劑係S1P1單選擇性受體調節劑。在一些態樣中，該S1P1單選擇性受體調節劑係波尼西莫德(ponesimod)。
在一些態樣中，該髓鞘脫失病係多發性硬化症。在一些態樣中，該多發性硬化症係復發型多發性硬化症。在一些態樣中，該復發型多發性硬化症包含復發緩解型疾病、臨床單一症候群、或活性繼發進行性疾病。
在本揭露中，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數指稱，且提及一特定數值時至少包括該特定值。因此，例如，提及「一種材料(a material)」時係提及所屬技術領域中具有通常知識者已知之此類材料及其等效物中之至少一者等等。
當一值係藉由使用描述詞「約(about)」來表示為一近似值時，將可理解該特定值形成另一實施例。一般而言，用語「約(about)」的使用指示可取決於所揭示標的試圖獲得之所欲性質而變化的近似值，且應基於其功能在使用其之特定上下文中進行解讀。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠當作例行公事對此進行解讀。在一些情況下，用於特定值之有效數字的數目可係判定字詞「約」之範圍的一種非限制性方法。在其他情況下，一系列值中使用之階度(gradation)可用來判定各值之用語「約」可用的預期範圍。當存在時，所有範圍均包括首尾值在內，且係可組合的。亦即，提及以範圍陳述之值時包括該範圍內的每一個值。
當呈現清單時，除非另有說明，否則應理解該清單之各個別元件及該清單之每一種組合皆會被解讀為單獨的實施例。例如，呈現為「A、B、或C」的實施例清單將解讀為包括實施例「A」、「B」、「C」、「A或B」、「A或C」、「B或C」、或「A、B、或C」。
應當理解的是，為了清楚起見在本文中於單獨的實施例之上下文中描述的本揭露之某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。亦即，除非明顯不相容或被排除，否則將各個別實施例視為可與任何其他實施例組合，且將此一組合視為另一實施例。相反地，為了簡潔起見，於單一實施例之上下文中所述之本揭露之各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。還應注意的是，申請專利範圍可撰寫成排除任何可選的元素。因此，此陳述係意欲作為在描述請求項元素時連結使用排他性用語（諸如「僅(solely)」、「只(only)」、及類似者）、或使用「負面(negative)」限制的前置基礎。最後，雖然可將實施例描述為一系列步驟之一部分或更一般結構之一部分，但亦可將各該步驟本身視為獨立實施例。
在一些態樣中，本揭露係關於保持患有髓鞘脫失病之人類對象中的軸突之髓鞘形成之方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的單選擇性S1P受體調節劑。
在一些態樣中，本揭露係關於一種在保持患有髓鞘脫失病之人類對象中的軸突之髓鞘形成之方法中使用之單選擇性S1P受體調節劑，該方法包含向有需要之該對象投予有效量的該單選擇性S1P受體調節劑。
在一些態樣中，本揭露係關於一種單選擇性S1P受體調節劑在製備用於保持患有髓鞘脫失病之人類對象中的軸突之髓鞘形成之藥劑中之用途，其中該藥劑經調適以向有需要之該對象投予有效量的該單選擇性S1P受體調節劑。
在本揭露之一些態樣中，單選擇性S1P受體調節劑係於非選擇性S1P受體調節劑或另一單選擇性S1P受體調節劑不存在下投予。在本揭露之一些態樣中，單選擇性S1P受體調節劑係於非選擇性S1P受體調節劑不存在下投予。在本揭露之一些態樣中，單選擇性S1P受體調節劑係於另一單選擇性S1P受體調節劑不存在下投予。在本揭露之一些態樣中，單選擇性S1P受體調節劑係作為單一療法投予。
在本揭露之一些態樣中，單選擇性S1P受體調節劑係S1P1單選擇性受體調節劑。在本揭露之一些態樣中，S1P1單選擇性受體調節劑係波尼西莫德。在一些態樣中，另一單選擇性S1P受體調節劑係S1P5單選擇性受體調節劑。
如本文中所使用，用語「單選擇性S1P受體調節劑(monoselective S1P receptor modulator)」（亦可稱為「單特異性S1P受體調節劑」）係指展現出主要結合至S1P受體的五種亞型（例如，S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、及S1P5）中之一者之優先性的S1P抑制劑小分子。如本文中所使用，用語「S1P1單選擇性受體調節劑(S1P1 monoselective receptor modulator)」（亦可稱為「S1P1單特異性受體調節劑」）係指展現出主要結合至S1P1受體而非其他S1P受體（例如，S1P2、S1P3、S1P4、及S1P5）之優先性的小分子抑制劑。
如本文中所提到，A971432（CAS編號1240308-45-5）是單選擇性S1P5受體調節劑的一個實例。除了波尼西莫德外，單選擇性S1P1受體調節劑之其他實例包括：AUY954（CAS編號820240-77-5）、CS-0777（CAS編號840523-39-9）、KRP-203（CAS編號509088-69-1）、及SEW2871（CAS編號256414-75-2）。
在本揭露之一些態樣中，髓鞘脫失病係多發性硬化症、特發性發炎性髓鞘脫失病、橫貫性脊髓炎、德維克病(Devic's disease)、進行性多灶性腦白質病、視神經炎、腦白質失養症、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性發炎性髓鞘脫失多發性神經病變、自體免疫周邊神經病變、夏科馬利杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、急性瀰漫性腦脊髓炎、腎上腺腦白質失養症、腎上腺髓鞘神經病變、雷伯氏遺傳性視神經病變(Leber's hereditary optic neuropathy)、或HTLV相關骨髓病變。
在本揭露之一些態樣中，髓鞘脫失病係多發性硬化症。在本揭露之一些態樣中，多發性硬化症係復發型多發性硬化症。在本揭露之一些態樣中，復發型多發性硬化症包含復發緩解型疾病、臨床單一症候群、或活性繼發進行性疾病。在本揭露之一些態樣中，復發型多發性硬化症包含活性繼發進行性疾病。
在一些態樣中，本揭露係關於保持患有多發性硬化症之人類對象中的軸突之髓鞘形成之方法，其包含向有需要之該對象投予有效量的波尼西莫德。
如本文中所使用，用語「保持軸突之髓鞘形成(preserving myelination of axons)」係指防止患者之軸突髓鞘形成水準相對於在基線時患者之軸突髓鞘形成水準而降低，其中基線係指在開始使用波尼西莫德進行治療之前的時期。此時期一般係在開始使用波尼西莫德進行治療之前的至多約45天，包括例如在開始使用波尼西莫德進行治療之前的至多約40天、至多約35天、至多約30天、至多約25天、至多約20天、至多約15天、或至多約10天。藉由保持髓鞘形成，該等方法另係關於穩定軸突髓鞘形成及/或刺激軸突髓鞘再形成。在某些實施例中，患者之軸突髓鞘形成水準可能發生有限量的降低，但不偏離本文中所反映之保持效果。
如本文中所展示（參見實例1），單獨使用S1P1受體調節劑已被發現不會抑制OPC遷徙，而S1P1及S1P5受體之雙重調節（藉由非選擇性S1P受體調節劑，或藉由單選擇性受體調節劑之組合）則已被發現會導致OPC遷徙之抑制。已發現進入髓鞘脫失病灶之OPC遷徙不足是MS中髓鞘再形成不良的一個原因。此外，本文中所述之方法亦導致增強的OPC分化。如實例1中所展示，已觀察到回應於高濃度之波尼西莫德（300 nM至1000 nM）而增強的OPC分化，並且已觀察到回應於高濃度(1000 nM)之A971432（一種單選擇性S1P5受體調節劑）而有中度增加。
在本揭露之一些態樣中，方法係對患有多發性硬化症之人類對象執行。在一些實施例中，對象之多發性硬化症係復發型多發性硬化症。在其他實施例中，復發型多發性硬化症包含復發緩解型疾病、臨床單一症候群、或活性繼發進行性疾病。
在本揭露之方法的一些實施例中，人類對象經投予有效方案之波尼西莫德。有效方案(regimen)係研究者、醫生、或其他臨床醫師所尋求之在人類組織系統中引發生物或醫學反應的一方案，其包括保持軸突之髓鞘形成。在一些實施例中，人類對象在經投予有效方案之波尼西莫德以前未接受過治療(treatment naïve)。
在一些實施例中，人類對象係處於疾病進展之早期階段且/或已經歷有限的軸突之髓鞘脫失。在一些實施例中，人類對象係處於疾病進展之早期階段。在一些實施例中，人類對象已經歷有限的軸突之髓鞘脫失。
如本文中所使用，用語「疾病進展之早期階段(early stage of disease progression)」係指導致患者或患者群體具有≤ 3之基線擴大失能狀態量表(baseline expanded disability status scale, EDSS)分數的一疾病階段，且可選地其中該患者或患者群體亦未接受過治療或正在進行首次平台轉換(first platform switch)，例如從具有低風險容忍度之低療效疾病改善療法(disease modifying therapy)轉換。這些包括例如用於MS之DMT的較舊有可注射（肌內及皮下）形式，諸如重組人類干擾素β-1b、重組人類干擾素β-1a、及乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)。
在一些實施例中，方法係關於處於疾病進展之早期階段且/或具有有限的軸突之髓鞘脫失的患者或患者群體。在一些實施例中，處於疾病進展之早期階段且/或具有有限的軸突之髓鞘脫失的患者或患者群體具有≤ 3之基線擴大失能狀態量表(EDSS)分數。在一些實施例中，處於疾病進展之早期階段且/或具有有限的軸突之髓鞘脫失的患者或患者群體具有≤ 3之基線擴大失能狀態量表(EDSS)分數，且該患者或患者群體亦未接受過治療。在一些實施例中，處於疾病進展之早期階段且/或具有有限的軸突之髓鞘脫失的患者或患者群體具有≤ 3之基線擴大失能狀態量表(EDSS)分數，且該患者或患者群體正在進行首次平台轉換。
如本文中所使用，用語「波尼西莫德(ponesimod)」係指化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-四氫噻唑-4-酮，其具有以下結構（亦參見RE43,728，其以引用方式併入本文中）： 。
「波尼西莫德」亦指波尼西莫德之醫藥上可接受之鹽。用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指保留本標的化合物之所欲生物活性並且展現出最小非所欲毒理學效應之鹽。此類鹽包括無機酸或有機酸及/或鹼加成鹽，取決於本標的化合物中之鹼性基團及/或酸性基團的存在。有關參考，請參見例如Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008及Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012。
應理解，本揭露涵蓋任何形式之波尼西莫德，包括非晶形式以及結晶形式。進一步應理解，波尼西莫德之結晶形式涵蓋所有類型之結晶形式，包括多形體、溶劑合物及水合物、鹽、及共晶體（當相同分子可與不同共晶體形成劑共結晶時），前提是其等適用於醫藥投予。在一些實施例中，波尼西莫德係如WO 2010/046835中所述呈結晶形式A或結晶形式C，以引用方式併入本文中。在一些實施例中，波尼西莫德係呈結晶形式C。
應注意的是，本文中所述之波尼西莫德之量係在波尼西莫德游離鹼的基礎上闡述。亦即，該量指示排除例如溶劑（諸如溶劑合物中的溶劑）或相對離子（諸如醫藥上可接受之鹽中的相對離子）所投予之波尼西莫德分子之量。
在一些實施例中，有效方案包含每日劑量之波尼西莫德。在一些實施例中，口服投予每日劑量之波尼西莫德。在一些實施例中，每日一次投予每日劑量之波尼西莫德。
在一些實施例中，波尼西莫德之每日劑量係約2 mg。在一些實施例中，波尼西莫德之每日劑量係約3 mg。在一些實施例中，波尼西莫德之每日劑量係約4 mg。在一些實施例中，波尼西莫德之每日劑量係約5 mg。在一些實施例中，波尼西莫德之每日劑量係約6 mg。在一些實施例中，波尼西莫德之每日劑量係約7 mg。在一些實施例中，波尼西莫德之每日劑量係約8 mg。在一些實施例中，波尼西莫德之每日劑量係約9 mg。在一些實施例中，波尼西莫德之每日劑量係約10 mg。在一些實施例中，波尼西莫德之每日劑量係約20 mg。
在一些實施例中，每日一次口服投予約20 mg的波尼西莫德。
在其他實施例中，有效方案包含調升劑量(up-titration)，隨後係波尼西莫德之每日維持劑量。調升劑量係一種給藥程序，其中波尼西莫德之每日劑量在幾天的時間逐漸增加，最終以該維持劑量投予。例示性調升劑量方案係揭示於美國專利第10,220,023號，其以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，方案包含在起始本揭露之方法時進行調升劑量。在其他實施例中，方案包含在本揭露之方法中止後重新起始該方法時進行調升劑量。如本文中所使用，「中斷後重新起始該方法時(upon re-initiation of the method after a discontinuation)」意指在重新起始治療前中斷波尼西莫德之投予至少一天、至少兩天、或較佳地至少3天。在一些實施例中，方案包含在起始該方法時或在中止後重新起始該方法時進行一調升劑量步驟。
在本揭露之方法的其他實施例中，該調升劑量包含在第1天及第2天每日一次口服投予約2 mg的波尼西莫德；在第3天及第4天約3 mg的波尼西莫德；在第5天及第6天約4 mg的波尼西莫德；在第7天約5 mg的波尼西莫德；在第8天約6 mg的波尼西莫德；在第9天約7 mg的波尼西莫德；在第10天約8 mg的波尼西莫德；在第11天約9 mg的波尼西莫德；在第12天、第13天、及第14天約10 mg的波尼西莫德；接著此後在第15天開始每日一次投予約20 mg的波尼西莫德之維持劑量。
在一些實施例中，維持劑量係每日一次約20 mg的波尼西莫德。
本揭露亦提供包含波尼西莫德之醫藥產品，其包括套組。一般而言，醫藥產品包含包裝，例如瓶子、小袋、或泡殼包裝(blister pack)。套組可包括例如包裝、指示單、或其他供患者使用以利於投予之組件。
在一些實施例中，包裝及/或套組包括指示。在某些實施例中，指示係針對採用有效保持軸突之髓鞘形成的方案向患有MS的人類對象投予波尼西莫德。在其他實施例中，包裝提供針對未接受過治療的對象之指示。在其他實施例中，包裝提供針對處於疾病進展之早期階段的對象之指示。在其他實施例中，包裝提供針對已經歷有限的軸突之髓鞘脫失的對象之指示。
提供下列實例來說明本揭露中所述的一些概念。雖然將實例視為提供實施例，但不應將其視為限制本文中所述之更一般的實施例。 實例 實例1研究設計
評估波尼西莫德（一種選擇性S1P1受體促效劑）及A971432（一種選擇性S1P5受體促效劑）對於寡樹突細胞前驅細胞(OPC)遷徙及分化的影響。測試九個濃度（對數稀釋，其範圍從0.3 nM至3000 nM，每個濃度n=6）。將芬戈莫德磷酸鹽(P-FTY720, 3000 nM, n=6)納入作為陽性對照組，將0.1% DMSO（最小為：一個/盤）納入作為陰性對照組。
在出生後第0天或第1天採集初代小鼠OPC，並將混合神經膠細胞培養物維持14天。接著使用搖離法將初代OPC純化，並用於遷徙檢定或分化檢定，如下所詳述。 方法 動物
自Envigo (Venray, The Netherlands)購得三十五隻雌性及十一隻雄性的C57BL/6J育種動物，並用於產生總共334隻幼崽。根據倫理規程，在一溫度與濕度受控房中以12hr亮暗循環（上午6:30開燈，下午6:30關燈）將雌性成對飼養於標準第III型豐富化籠中。食物及水係以任食方式提供。 化合物
波尼西莫德係由Janssen Pharmaceutics提供。FTY720磷酸鹽係訂購自SANBIO bv (Uden, The Netherlands)。A971432（記述為A97）係訂購自Bio-Techne Ltd (Abingdon, UK)，CAS編號1240308-45-5。 初代OPC培養
為了採集初代小鼠OPC，在出生後第0天或第1天將皮質自小鼠幼崽單離取出，並置於冰冷的達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM) (Sigma Aldrich, Overijse, BE)中。將皮質均質化，並以300G離心5分鐘。將上清液移除，並將木瓜酶溶液加入持續30分鐘（每個腦125uL DMEM溶液，含有20單位/ml木瓜酶及40 µg/ml DNase，在37度下）。加入9 ml冷DMEM來使消化去活化。接著將溶液以300G離心5分鐘。小心地將上清液移除，並將沉澱物再懸浮於2至5 ml培養基（DMEM，其具有10%胎牛血清(Biowest, Nuaillé, FR)及1% pen/strep (Sigma Aldrich, Overijse, BE)）中。將細胞以21g針輕輕地研磨。將細胞懸浮液分配至經PLL (Sigma Aldrich, Overijse, BE)塗佈之燒瓶（每燒瓶2個腦），並將DMEM添加為10 ml之最終體積。在第4天、第7天、及第11天置換DMEM。在第7天及第11天，將胰島素(Sigma Aldrich, Overijse, BE)添加至培養基(5 µg/ml)中。
在第14天，藉由搖離法將OPC自星形細胞分離：將燒瓶置於搖瓶器上以75 rpm搖動45分鐘（37度）。接著將培養基吸出並丟棄，並將10 ml新鮮培養基加入。接著將燒瓶放回搖瓶器上以280 rpm搖動16至18小時。接下來，將培養基單離出來，並將此細胞懸浮液置於一塑膠培養皿中並培養25分鐘。接著收集培養基（含有OPC），並將其以300G離心5分鐘。接著將細胞再懸浮於SATO分化培養基中，該培養基含有2%馬血清、2% B-27、50 U/ml P/S、2.4 µl/ml轉鐵蛋白、1.04 µl/ml L-甲狀腺素、1 µl/ml腐胺、1 µl/ml黃體激素;6、1 µl/ml TIT、0.74 µl/ml亞硒酸鈉、及0.5 µl/ml胰島素（均來自Sigma-Aldrich, Overijse, BE）。將細胞研磨，計數，並接種於24孔盤上。 遷徙檢定
在搖離後，將20ul的1%瓊脂糖添加至40ul細胞懸浮液（細胞密度介於20與100x 106個細胞/ml之間）中。將1.5uL細胞懸浮液之液滴滴在24孔經PLL塗佈之組織培養盤之孔中央。在攝氏4度下靜置15分鐘後，將50uL SATO培養基添加在液滴周圍。在2小時後，將450ul SATO培養基加入。將測試或對照化合物添加至培養基中。接著在5天後使用Incucyte成像分析及螢光終點染色來測試細胞遷徙程度。針對各孔，測量遷徙最遠離瓊脂糖滴之15至20個細胞，並取平均。 分化檢定
在搖離後，使細胞針對其分化狀態進行重設：在接種後一個小時，將細胞使用血小板衍生之生長因子(PDGF, 10 ng/ml, Peprotech EC Ltd, London, UK)及纖維母細胞生長因子(fgf, 10 ng/ml, Peprotech EC Ltd, London, UK)來處理。在接種後二十四小時，將細胞再次使用fgf (10 ng/ml)來處理。 免疫細胞化學
將150,000個細胞接種至24孔盤中之蓋玻片上。在第1天（fgf處理後二十四小時）、第3天、及第5天，將細胞使用測試化合物、對照化合物、或DMSO來處理，然後在室溫下於4%多聚甲醛中固定30分鐘。在室溫下將初代OPC於4%多聚甲醛(PFA)中固定30分鐘。將非特異性結合使用0.1% PBS-T中之1%牛血清白蛋白(BSA)阻斷30分鐘，接著使用一級抗體(O4:R&D systems, Minneapolis, USA, MBP:Merck, Overijse, BE)在室溫下培養四小時。在使用PBS (Lonza group, Bornem, BE)進行三次洗滌步驟後，將細胞使用Invitrogen Alexa Fluor 488 (Alexa 488)或Invitrogen Alexa Fluor 555 (Alexa 555)接合二級抗體培養一小時(Life technologies, Carlsbad, USA)。將細胞核使用4’6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI; Sigma-Aldrich, Overijse, USA)來進行對比染色。將蓋玻片以Dako封固劑(Dako, Carpinteria, USA)安裝，然後使用螢光顯微鏡(Leica DM2000 LED)進行分析。使用Fiji ImageJ軟體定量影像。 定量 PCR (qPCR)
將250,000個細胞接種至24孔盤中之蓋玻片上。在第1天（fgf處理後二十四小時）及第3天，將細胞使用測試化合物或DMSO來處理，並在第4天進行裂解。使用RNeasy迷你套組(Qiagen, Venlo, the Netherlands)，根據製造商指示將總RNA自初代OPC單離出來。使用Nanodrop分光光度計(Isogen Life Science, Leiden, The Netherlands)分析RNA濃度及品質。使用qScript cDNA Supermix套組(Quanta, Leuven, Belgium)對RNA進行反轉錄。使用Applied Biosystems QuantStudio 3 Real-Time PCR System (Life Technologies, Gent, Belgium)執行qPCR，以分析基因表現。反應混合物由SYBR Green主混和液(Life Technologies, Carlsbad, USA)、10 µM正向與反向引子(Integrated DNA Technologies, Leuven, Belgium)、不含核酸酶之水、及cDNA模板(12.5 ng)所組成，至多10 µl之總反應體積。藉由比較性Ct法來分析結果，並相對於最穩定之管家基因（β-肌動蛋白，Ywhaz）進行標準化，其係藉由GeNorm來判定。
引子清單 正向(5’-3’) 反向(5’-3’)
Ywhaz GCAACGATGTACGTCTCTTTTGG GTACACAATTCCTTTCTTGTCATC
B-肌動蛋白 GGCTGTATTCCCCTCCATCG CAGTTGGTAACAATGCCATGT
Mbp TCACAGAAGAGACCCTCACAGC GAGTCAAGGATGCCCGTGTC
Plp TTGTTTGGGAAAATGGCTAGGA GCAGATGGACAGAAGGTTGGA
Mog TCCGTGCAGAAGTCGAGAA CCATCACTCAAAAGGGGTTTC
Mag ACACCCCCAACATTGTGGTT CGAACTGCAAGGTGGTGTTG
Mobp TACTCGCAGGGCAACAAAGA CACTGGGTTTTCATCCGTGC
Pdgfra TCCTTCTACCACCTCAGCGAG CCGGATGGTCACTCTTTAGGAAG
Ng2 GGATCGCCAGAGCCAGCCA GGGCACAATAGCCCCCTCCA
Ywhaz =酪胺酸3-單氧化酶/色胺酸5-單氧化酶活化蛋白ζ；Mbp =髓鞘質鹼性蛋白；Plp =蛋白脂質蛋白；Mog =髓鞘質寡樹突細胞醣蛋白；Mag =髓鞘質相關醣蛋白；Mobp =髓鞘質相關寡樹突細胞鹼性蛋白；Pdgfra =血小板衍生之生長因子受體α；Ng2 =神經元-膠細胞抗原2 結果 遷徙檢定
使用瓊脂糖滴遷徙檢定來研究波尼西莫德及A97對於初代小鼠OPC之遷徙的影響。將芬戈莫德磷酸鹽納入作為陽性對照組，將0.1% DMSO納入作為陰性對照組並相對於其對數據進行標準化（亦即，盤內）。執行單樣本t檢定以偵測遷徙之增加/減少，並且針對多重比較進行顯著性水準校正（α/20組= 0.0025）。單樣本t檢定顯示：當OPC係用3000 nM芬戈莫德磷酸鹽來處理時，遷徙距離明顯減少(t6 = 6.454, p = 0.0007)，如圖 1中所示。
波尼西莫德及A97在任何測試濃度下皆未影響遷徙距離。使用A97及波尼西莫德3000 nM之組合處理亦未顯著改變遷徙（在針對α進行校正後(t4 = 3.597, p = 0.023)），但應注意的是，此係較小的樣本大小。如圖1中所見，雖然統計上不顯著，但使用波尼西莫德及A97之組合處理展現出抑制遷徙之趨勢。陽性對照組芬戈莫德磷酸鹽顯著地抑制初代OPC遷徙。*p ＜ 0.0025。 分化檢定 免疫細胞化學
針對O4及MBP（分別為早期及晚期分化階段之標記）使用免疫細胞化學染色來測量波尼西莫德及A97對於初代小鼠OPC分化的影響。亦將芬戈莫德磷酸鹽（其在遷徙檢定中作為陽性對照組）納入，將0.1% DMSO納入作為陰性對照組。將所有數據皆相對於DAPI（亦即，在孔內）及陰性對照組（亦即，在盤內）進行標準化：將化合物O4或MBP/DAPI相對於同一個盤上之NC O4或MBP / DAPI進行標準化，並且將結果示於圖 2A及圖 2B。
執行單樣本t檢定，並且針對多重比較進行α校正（α/19個比較= 0.0026）。因為O4及MBP對DAPI比異常而需要將來自一個盤的細胞自分析排除，其係使用用於識別離群值之ROUT法(Graphpad Prism)所識別出來。針對O4（圖 2A）及MBP（圖 2B）之免疫組織化學染色顯示回應於1000nM波尼西莫德以及1000 nM及3000nM A97而略微增強的O4表現。再者，MBP表現回應於300nM波尼西莫德及1000nM A97而顯著增加。*p ＜ 0.0025。
螢光免疫細胞化學顯示在已使用1000 nM波尼西莫德(t2 = 16.393, p = 0.0037)以及1000 nM A97 (t5 = 5.158, p = 0.0036)及3000 nM A97 (t5 = 5.214, p = 0.0034)來處理之初代OPC中的O4表現略微增加。
觀察到在已使用300 nM波尼西莫德(t3 = 10.842, p = 0.0017)及1000 nM A97 (t5 = 8.153, p = 0.0005)來處理之初代OPC中的MBP表現顯著增加，如圖 3所示。在針對顯著性水準進行校正後，300 nM波尼西莫德未顯示顯著增加之O4表現(t3 = 5.393, p = 0.012)，但此明顯無影響可能是因為較小的樣本大小（由於將數據排除所致）。同樣地，在針對顯著性水準進行校正後，1000 nM波尼西莫德未顯示出顯著增加之MBP表現(t2 = 2.148, p = 0.012)，同樣可能是因為較小的樣本大小。 定量 PCR
使用qPCR測量波尼西莫德及A971432對於初代小鼠OPC分化的影響，並且將結果示於圖 4A至圖 4H。將所有數據皆相對於盤匹配之陰性對照組進行標準化。執行單樣本t檢定，並且針對多重測試進行校正（α/20個比較= 0.0025）。*p ＜ 0.0025，**p ＜ 0.0005。
當初代OPC係使用波尼西莫德來處理時，未觀察到基因表現水準有顯著變化。然而，使用A97處理則在Ng2、Plp、Mbp、Mobp、Mog、及Mag之表現中引發顯著的濃度依賴性減少。
觀察到回應於3 nM A97 (t5 = 11, p ＜ 0.0001)、10 nM A97 (t5 = 19, p ＜ 0.0001)、及1000 nM A97 (t5 = 15, p ＜ 0.0001)的Mbp表現減少（參見圖 4D）。
針對PLP，觀察到回應於10 nM A97 (t5 = 9.941, p = 0.0002)、300 nM A97 (t5 = 7.764, p = 0.0006)、1000 nM A97 (t5 = 15.05, p = 0.0001)、及組合3000 nM A97與3000nM波尼西莫德(t1 = 545.7, p = 0.0012)的表現顯著減少（參見圖 4C）。
針對MOG，觀察到回應於3 nM A97 (t5 = 10.92, p = 0.0001)、300 nM A97 (t5 = 6.037, p = 0.0018)、及組合300 nM波尼西莫德與300nM A97 (t1 = 396, p = 0.0016)的表現顯著減少（參見圖 4F）。
針對Mobp，觀察到對於30 nM A97 (t5 = 6.67, p = 0.0011)、100 nM A97 (t5 = 6.025, p = 0.0018)、及1000 nM A97 (t5 = 7.939, p = 0.0005)的表現顯著減少（參見圖 4E）。
針對Mag，觀察到回應於3 nM A97 (t5 = 5.97, p = 0.0019)、10 nM A97 (t5 = 9.229, p = 0.0003)、30 nM A97 (t5 = 7.8883, p = 0.0005)、及1000 nM A97 (t5 = 13.82, p ＜ 0.0001)的基因表現顯著減少（參見圖 4G）。
針對Ng2，觀察到回應於10 nM A97 (t5 = 6.071, p = 0.0018)、30 nM A97 (t5 = 8.706, p = 0.0003)、及1000 nM A97 (t5 = 6.072, = 0.0017)的基因表現顯著減少（參見圖 4A）。
針對PDGFRa及S1P1，未觀察到顯著變化（分別參見圖 4B及圖 4H）。 結論
評估波尼西莫德（一種選擇性S1P1受體促效劑）及A971432（一種選擇性S1P5受體促效劑）對於寡樹突細胞前驅細胞(OPC)遷徙及分化的影響。未觀察到S1P1或S1P5分別對初代小鼠OPC遷徙的影響。相比之下，芬戈莫德磷酸鹽確實抑制了初代小鼠OPC遷徙。值得注意的是，使用波尼西莫德與A97之組合處理也顯示出抑制遷徙之趨勢。
此外，藉由活化S1P1受體或S1P5受體來評估初代小鼠OPC分化之改變。已觀察到回應於高濃度之波尼西莫德（300 nM至1000 nM）而增強的OPC分化，並且已觀察到回應於高濃度(1000 nM)之A97而有中度增加（由針對O4及MBP之螢光免疫組織化學染色所示）。定量PCR數據顯示更多變異結果，可能是因為分析中之多重校正係在分化過程中早期的時間快照。髓鞘質基因之基因表現中的不顯著趨勢預測了在類別間相關係數(ICC)分析中所看到的分化。 實例2研究設計
進行前瞻性、多中心、隨機、雙盲、主動控制、平行分組、第III期、優越性研究（Phase III OPTIMUM研究）。此研究係設計用於在患有復發型MS之成人對象中比較波尼西莫德20 mg對比特立氟胺(teriflunomide) 14 mg之療效、安全性、及耐受性。
隨機分派：將對象以1:1比例隨機分派至波尼西莫德20 mg或特立氟胺14 mg，其係以先前在隨機分派前最後兩年內是否使用MS疾病改善治療(DMT)（是，否）及以基線擴大失能狀態量表(EDSS)分數(EDSS ≤ 3.5, EDSS ＞ 3.5)進行分層。 入選標準
此研究招募已確診MS之年齡18至55歲的成年男性及女性對象，該MS係如McDonald Diagnostic Criteria之2010年修訂版[Polman CH, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria.Ann Neurol. 2011;69(2):292–302]所定義，且具有自發作起之復發病程（亦即，復發緩解型多發性硬化症及具有疊加性復發之繼發進行性多發性硬化症[SPMS]）。該試驗包括最多15%的患有具有疊加性復發之SPMS的對象。
對象患有活性疾病之證據為一或多次MS發作（其發生在基線EDSS評估之前12至1個月期間內）或是二或更多次MS發作（其發生在基線EDSS評估前24至1個月期間內），或是在基線EDSS評估前6個月內執行之MRI上具有一或多個釓增強(Gd+)腦部病灶。所招募對象係能走動的，且具有至多5.5（含此值）之EDSS分數。對象未接受過治療（亦即，在過去任何時間皆未接受過MS疾病改善療法），或先前使用干擾素(IFN)β-1a、IFNβ-1b、乙酸格拉替雷、反丁烯二酸二甲酯(dimethyl fumarate)、或那他珠單抗(natalizumab)治療過。 排除標準：
具有顯著醫療病況或針對此類病況（例如，心血管、肺、免疫、肝、眼科(ophthalmological)、眼部(ocular)）之療法的對象或是泌乳或懷孕婦女不符合進入研究之資格。
具有對MRI之禁忌症或具有研究主持人認為參加會使對象處於風險之相關醫療或手術病況的對象不符合進入研究之資格。 研究/治療持續時間：
針對個別對象，研究之最長持續時間係大約118週，其係由6週篩選、108週治療、及4週安全性追蹤所組成。提早中止治療的對象可選擇留在治療後觀察期(PTOP)中至多108週。 該研究由下列期間所組成：
隨機分派前期-隨機分派前的至多45天。
治療期：雙盲治療期持續108週。其由一次隨機分派訪視、隨機分派後於第二週、第四週、及第12週訪視、及此後的12次週訪視所組成。 治療結束(EOT)：
EOT訪視在第108週進行（或在提早中止研究藥物之情況下會更早）。在所有情況下，EOT訪視會在最後一劑研究藥物後一天進行，但不晚於最後一劑研究藥物後7天。
完成治療直到108週的對象符合被招募進入在另一規程下進行的延伸研究之資格。因任何原因而提早中止研究藥物的對象不符合延伸研究的資格。
提早中止研究藥物治療的對象後續會根據當地照護標準在研究主持人的酌情決定下進行後續治療，並且在治療後觀察期中進行追蹤。 治療後安全性追蹤(FU)期：
特立氟胺自血漿中緩慢消除。在最後一劑研究藥物後，所有使用者使用一加速消除程序。在最後一劑研究藥物後必須進行安全性FU。 所有進入安全性FU期的對象：
針對進入延伸研究的對象，FU期係在最後一劑研究藥物後開始，並結束於最後一劑研究藥物後14至22天之安全性FU訪視(FU1)，或結束於最後一劑研究藥物後23至37天之簡稱FU2（如果在FU1時將對特立氟胺加速消除程序之遵循性評估為不足）。
針對未進入延伸研究的對象，安全性FU期在最後一劑研究藥物後持績30天，並包括分別在最後一劑研究藥物後14至22天及30至37天的兩次安全性FU訪視(FU1, FU2)。 治療後觀察期(PTOP)：
提早中止研究治療的對象會進入PTOP，其持續直到隨機分派後108週（亦即，所計畫的EOT期）。其係由簡略的評估時程所組成，該等評估係在原本排定的12次週訪視時進行。 研究結束(EOS)
當已完成治療、安全性FU、及（若適用）PTOP時，便達到EOS。
針對已完成108週治療期並進入延伸研究的對象，EOS訪視對應於最後一劑研究藥物後14至22天所進行之FU訪視(FU1)，或是對應於最後一劑研究藥物後23至37天所進行之簡稱FU2的訪視（視對特立氟胺加速消除程序之遵循性原因而有需要）。
針對所有其他對象，取決於何者為最後，EOS訪視對應於30天FU訪視(FU2)，或對應於PTOP之最後一次訪視（亦即，PTOP之第108週訪視）。 研究治療：
治療期係由調升劑量期（從第1天至第14天）及維持期（第15天直到EOT）所組成。
在初步研究階段期間，調升劑量期之研究藥物係以雙虛擬(double-dummy)方式投予。波尼西莫德（或匹配之安慰劑）係以錠劑呈現，而特立氟胺14 mg（或匹配之安慰劑）係以膠囊呈現（亦即，每日投予一個錠劑及一個膠囊）。在一之後階段，將雙虛擬材料（錠劑及膠囊）置換為每日投予一個含有波尼西莫德或特立氟胺之膠囊。
在維持期中，研究治療係由每日投予一個含有波尼西莫德20 mg或特立氟胺14 mg之膠囊所組成。
為了減少波尼西莫德之第一劑效應，從第1天至第14天實施調升劑量：
第1天及第2天；2 mg。
第3天及第4天；3 mg。
第5天及第6天；4 mg。
第7天；5 mg。
第8天；6 mg。
第9天；7 mg。
第10天；8 mg。
第11天；9 mg。
第12天、第13天、及第14天；10 mg。
第15天直到EOT；20 mg。
針對療效之主要分析集：全分析集(Full Analysis Set, FAS)包括所有隨機分派的對象。根據隨機分派給對象之治療來評估對象。
療效變數/時間點：終點係在截至研究結束(EOS)時的心室體積增加。將截至EOS時之所有可用數據（無論是否包括治療中止）納入（ITT法）。 統計方法
全分析集(FAS)包括所有隨機分派的對象。為了儘可能遵守治療意向原則，根據已隨機分派給對象之治療來評估對象。
依規程集(Per-Protocol Set, PPS)包含所有包括在FAS中的對象，但沒有影響在隨機分派之前或隨機分派時發生之終點的評估之任何重大規程偏差。
安全性集(SAF)包括接受過至少一劑研究治療的所有隨機分派對象。對象係基於所採取之實際治療（而非隨機分派之治療）來進行分析。 處置及基線特徵：
將總共1133位對象隨機分派至研究中，其中將567位分派至波尼西莫德20 mg，並將566位分派至特立氟胺14 mg。在這兩個治療分組(treatment arm)之間，整體治療及研究中止係平衡的，其中83%的對象完成治療。平均年齡為36.7歲，且64.9%的對象是女性。大多數對象是在歐洲招募，其中50.6%來自歐盟國家。平均基線EDSS分數為2.6，且平均疾病持續期間為7.6年。平均研究前12個月復發率為1.3，且42.6%對象具有≥ 1個釓增強(Gd+) T1病灶。在人口統計學特徵及基線疾病特徵方面，治療分組大致上係平衡的。 1.       對象及治療資訊
總共篩選1468位對象。其中，將1133位對象在28個國家的162個場所之間進行隨機分派（將567位分派至波尼西莫德20 mg，並將566位分派至特立氟胺14 mg），且1131位對象接受過至少一劑研究藥物。對象之處置係歸納於表1，且治療中止原因（主要原因）之彙總係顯示於表2。整體治療及研究中止在兩個治療分組之間均係平衡的。在波尼西莫德20 mg及特立氟胺14 mg中分別有總共6.5%及2.5%的對象係因為AE或耐受性相關原因而中止，而1.9%及4.3%則係因為療效相關原因而中止。研究期間呈報了兩起死亡，兩起皆係特立氟胺14 mg。 1.1處置及治療中止資訊
表1 ：對象之處置[ 分析集- 篩選之對象]
   波尼西莫德 20 mg N=567 n (%) 特立氟胺 14 mg N=566 n (%) 總計    N=1133 n (%)
篩選之對象             1468   
再篩選之對象             110   
隨機分派之對象 567 (100) 566 (100) 1133 (100)
再篩選後隨機分派之對象 47 (8.3) 36 (6.4) 83 (7.3)
治療之對象 565 (99.6) 566 (100) 1131 (99.8)
依規程完成治療之對象 471 (83.1) 473 (83.6) 944 (83.3)
依規程完成研究之對象 490 (86.4) 495 (87.5) 985 (86.9)
依規程完成治療及研究之對象 465 (82.0) 465 (82.2) 930 (82.1)
安全性追蹤(PTOP)後留在研究中之對象 67 (11.8) 62 (11.0) 129 (11.4)
百分比係基於隨機分派之對象，安全性追蹤至多為EOT + 30天。PTOP =治療後觀察期。輸出：T_DS_02_SC，由birdwi1產生於2019-07-04T15:02 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/T_DISP02.sas
表2 ：治療提早中止的原因[ 分析集- 安全性集]
   波尼西莫德 20 mg N=565 n (%) 特立氟胺 14 mg N=566 n (%) 總計    N=1131 n (%)
提早中止研究治療之對象 94 (16.6) 93 (16.4) 187 (16.5)
提早中止研究治療之原因                  
對象決定 39 (6.9) 49 (8.7) 88 (7.8)
療效相關 7 (1.2) 14 (2.5) 21 (1.9)
耐受性相關 8 (1.4) 5 (0.9) 13 (1.1)
其他 19 (3.4) 26 (4.6) 45 (4.0)
未知 5 (0.9) 4 (0.7) 9 (0.8)
醫師決定 40 (7.1) 23 (4.1) 63 (5.6)
不良事件 29 (5.1) 9 (1.6) 38 (3.4)
無療效/治療失敗 4 (0.7) 10 (1.8) 14 (1.2)
其他 7 (1.2) 4 (0.7) 11 (1.0)
預先指定之研究治療中止標準 12 (2.1) 16 (2.8) 28 (2.5)
失去追蹤 2 (0.4) 3 (0.5) 5 (0.4)
死亡 0    2 (0.4) 2 (0.2)
未提供原因 1 (0.2) 0    1 (0.1)
輸出：T_DS_05_S，由birdwi1產生於2019-07-04T15:02 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/DS05.sas
1.2     人口統計學特徵及基線特徵
隨機分派是以隨機分派前最後兩年內之先前DMT（是：39.5%；否：60.5%）及在基線處之EDSS分數(≤ 3.5: 83.3%; ＞3.5 16.7%)來進行分層。平均年齡為36.7歲，且大部分的對象(64.9%)是女性。大多數對象是在歐洲招募，其中50.6%來自歐盟國家。平均基線EDSS分數為2.6，平均疾病持續期間為7.6年，且97.4%為RRMS對象。平均研究前12個月復發率為1.3，並且42.6%之對象在腦部MRI上具有≥ 1個Gd+ T1病灶。在人口統計學特徵及基線疾病特徵方面（表3及表4），治療分組大致上係平衡的。
表3 ：人口統計學特徵[ 分析集- 全分析集]
   波尼西莫德 20 mg N=567 特立氟胺 14 mg N=566 總計 N=1133
性別[n (%)]                  
n 567    566    1133   
男性 204 (36.0) 194 (34.3) 398 (35.1)
女性 363 (64.0) 372 (65.7) 735 (64.9)
年齡（歲數）                  
n 567    566    1133   
平均值 36.7    36.8    36.7   
SD 8.74    8.74    8.74   
中位數 36.0    37.0    37.0   
Q1、Q3 30.0, 44.0 30.0, 44.0 30.0, 44.0
最小值、最大值 18, 55 18, 55 18, 55
種族[n (%)]                  
n 567    566    1133   
白人 551 (97.2) 553 (97.7) 1104 (97.4)
美洲印第安人或阿拉斯加原住民 0    1 (0.2) 1 (0.1)
黑人或非裔美國人 3 (0.5) 2 (0.4) 5 (0.4)
其他 5 (0.9) 2 (0.4) 7 (0.6)
不適用 8 (1.4) 8 (1.4) 16 (1.4)
地理區域/招募場所國家[n (%)]                  
歐盟(EU) + UK 289 (51.0) 284 (50.2) 573 (50.6)
歐洲非EU +俄羅斯 233 (41.1) 239 (42.2) 472 (41.7)
北美 32 (5.6) 24 (4.2) 56 (4.9)
全球其他區域 13 (2.3) 19 (3.4) 32 (2.8)
輸出：T_DM_01_F（修改自原版），由birdwi1產生於2019-07-04T15:02 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/DM01.sas
表4 ：基線疾病特徵[ 分析集- 全分析集]
   波尼西莫德 20 mg N=567 特立氟胺 14 mg N=566 總計    N=1133
基線EDSS                  
N 567    566    1133   
平均值 2.57    2.56    2.56   
SD 1.174    1.229    1.201   
中位數 2.50    2.50    2.50   
Q1、Q3 1.50, 3.50 1.50, 3.50 1.50, 3.50
最小值、最大值 0.0, 5.5 0.0, 5.5 0.0, 5.5
在隨機分派前2年內接受之任何DMT(a) (eCRF) [n (%)]                  
N 567    566    1133   
是 213 (37.6) 211 (37.3) 424 (37.4)
否 354 (62.4) 355 (62.7) 709 (62.6)
隨機分派時自出現第一個症狀以來的時間（年數）                  
N 567    566    1133   
平均值 7.63    7.65    7.64   
SD 6.781    6.782    6.779   
中位數 5.84    5.70    5.77   
Q1、Q3 2.40, 10.97 2.24, 11.03 2.32, 11.01
最小值、最大值 0.2, 40.8 0.2, 30.8 0.2, 40.8
進入研究前最後一年內之復發次數                  
N 567    565    1132   
平均值 1.2    1.3    1.3   
SD 0.61    0.65    0.63   
中位數 1.0    1.0    1.0   
Q1、Q3 1.0, 1.0 1.0, 2.0 1.0, 1.0
最小值、最大值 0, 4 0, 5 0, 5
多發性硬化症亞型[n (%)]                  
N 567    566    1133   
RRMS 552 (97.4) 552 (97.5) 1104 (97.4)
SPMS 15 (2.6) 14 (2.5) 29 (2.6)
在基線處之Gd+ T1病灶之存在（來自中央讀數器）[n(%)]                  
N 567    564    1131   
是 226 (39.9) 256 (45.4) 482 (42.6)
否 341 (60.1) 308 (54.6) 649 (57.4)
在基線處之T2病灶之體積[mm3]（來自中央讀數器）                  
N 565    563    1128   
平均值 8301.4    9489.2    8894.3   
SD 10346.28    11265.42    10826.32   
中位數 4841.3    5651.0    5171.7   
Q1、Q3 1679.6, 11004.4 2022.9, 12978.7 1851.3, 11754.1
最小值、最大值 0, 86053 0, 82776 0, 86053
高活性疾病[n (%)]                  
N 567    566    1133   
是 202 (35.6) 200 (35.3) 402 (35.5)
否 365 (64.4) 366 (64.7) 731 (64.5)
(a) DMT = MS疾病改善治療。 RRMS =復發緩解型多發性硬化症，SPMS =繼發進行性多發性硬化症。輸出：T_SC_01_F（修改自原版），由birdwi1產生於2019-07-04T15:02 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/SC01.sas
1.3     暴露程度
平均治療暴露（不考慮中斷）在波尼西莫德20 mg分組中係96.7週，而在特立氟胺14 mg分組中係97.5週。對波尼西莫德20 mg之累積暴露係1045對象-年，而對特立氟胺14 mg分組之累積暴露係1057對象-年。
表5 ：研究治療暴露[ 分析集- 安全性集]
   波尼西莫德 20 mg N=565 特立氟胺 14 mg N=566
治療暴露，不考慮中斷（週數）            
N 564    566   
平均值 96.69    97.45   
SD 29.018    27.022   
中位數 108.00    108.00   
Q1、Q3 107.29, 108.71 107.29, 108.57
最小值、最大值 0.3, 111.3 0.1, 113.0
治療暴露，不考慮中斷            
N 564    566   
累積暴露（年數） 1045.2    1057.1   
基於研究藥物記錄之治療暴露。僅針對可有完整治療結束日期的對象呈現治療持續期間。中斷係基於研究藥物記錄及所服用膠囊之數量而導出。輸出：T_EX_01_S（修改自原版），由birdwi1產生於2019-07-04T15:02 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/EX01.sas
2.       安全性 2.1     所有不良事件之彙總
治療中出現之AE (treatment emergent AE, TEAE)的概述係呈現於表6。
表6 ：治療中出現之不良事件(AE) 的概述[ 分析集- 安全性集]
特徵 波尼西莫德 20 mg N=565 n (%) 特立氟胺 14 mg N=566 n (%)
對象具有至少一個下列者：            
AE 502 (88.8) 499 (88.2)
重度AE 39 (6.9) 26 (4.6)
藥物相關AE 278 (49.2) 238 (42.0)
導致研究藥物中止的AE 49 (8.7) 34 (6.0)
嚴重AE 49 (8.7) 46 (8.1)
致命AE 0    2 (0.4)
輸出：T_AE_01_S，由JCD產生於04JUL2019 17:38 (CET)，數據擷取日期：27JUN2019，SDTM日期：03JUL2019；程式：T_AE_01_S.sas
整體而言，在兩個治療分組中，經歷至少一個TEAE的對象比例相似（在波尼西莫德20 mg分組及特立氟胺14 mg分組中分別係88.8%及88.2%的對象）。
波尼西莫德20 mg分組中最常見的TEAE係ALT增加(19.5%)、鼻咽炎(19.3%)、頭痛(11.5%)、及上呼吸道感染(10.6%)。波尼西莫德20 mg分組中最常見的TEAE係ALT增加（19.5%，相對於特立氟胺分組中之9.4%）、鼻咽炎（19.3%，相對於16.8%）、頭痛（11.5%，相對於12.7%）、及上呼吸道感染（10.6%，相對於10.4%）。
相較於6.0%的特立氟胺14 mg的對象，在8.7%的波尼西莫德20 mg對象中呈報出導致治療提早中止的TEAE[參見表7]。雖然事件的數量少，但導致治療中止之AE類型的差異主要是由對於呼吸系統及黃斑部水腫之預期同類效應(class effect)所致。研究中沒有導致永久研究治療中止的感染。
表7 ：以SOC 區分之導致研究藥物提前中止的治療中出現之AE [ 分析集- 安全性集]
系統器官分類 波尼西莫德 20 mg N=565 n (%) 特立氟胺 14 mg N=566 n (%)
具有至少一個AE之對象 49 (8.7) 34 (6.0)
各類檢查 12 (2.1) 10 (1.8)
呼吸、胸部、及縱膈病症 7 (1.2) 0   
眼睛病症 5 (0.9) 0   
胃腸病症 4 (0.7) 4 (0.7)
血液及淋巴系統病症 3 (0.5) 2 (0.4)
一般病症及投予部位狀況 3 (0.5) 2 (0.4)
肝膽病症 3 (0.5) 2 (0.4)
懷孕期、產褥期、及周產期的狀況 3 (0.5) 3 (0.5)
血管病症 3 (0.5) 0   
神經系統病症 2 (0.4) 4 (0.7)
社會環境 2 (0.4) 1 (0.2)
心臟病症 1 (0.2) 2 (0.4)
肌肉骨骼及結締組織病症 1 (0.2) 1 (0.2)
良性、惡性、及未指明之腫瘤（包括囊腫及息肉） 1 (0.2) 1 (0.2)
精神病症 1 (0.2) 1 (0.2)
皮膚及皮下組織病症 1 (0.2) 2 (0.4)
生殖系統及乳房病症 0    1 (0.2)
手術及醫療程序 0    1 (0.2)
系統器官分類係基於MedDRA第21.0版。SOC係藉由在波尼西莫德分組中按頻率的降序來排序。 修改自輸出T_AE_18_S，由AGB產生於04JUL2019 17:38 (CET)，數據擷取日期：27JUN2019，SDTM日期：03JUL2019，程式：T_AE_03_S_至_T_AE_23_1R.sas
研究中呈報了兩起死亡，一起係由於冠狀動脈供血不足，而另一起係由於多發性硬化症。兩起死亡皆發生於接受特立氟胺14 mg的對象。
在兩個治療分組中，經歷至少一個SAE的對象比例相近（在波尼西莫德20 mg分組及特立氟胺14 mg分組中分別係8.7%及8.1%的對象）。
提出波尼西莫德之預期風險的特別關注的AE (AE of special interest, AESI)之概述係呈現於表8。所呈報之最常見AESI係針對肝膽病症/肝酶異常類別（在波尼西莫德20 mg相較於特立氟胺14 mg中，分別為25.7%對14.5%），接著是高血壓類別（10.1%對9.0%）及肺部事件（8.0%對2.7%）。
表8 ：以類別區分之治療中出現之AESI [ 分析集- 安全性集]
AESI類別 波尼西莫德 20 mg N=565 n (%) 特立氟胺 14 mg N=566 n (%)
肝膽病症/肝酶異常 145 (25.7) 82 (14.5)
高血壓 57 (10.1) 51 (9.0)
肺部事件 45 (8.0) 15 (2.7)
對於心率及心律的影響（包括高血壓） 29 (5.1) 24 (4.2)
皰疹感染 27 (4.8) 27 (4.8)
感染 9 (1.6) 5 (0.9)
癲癇 8 (1.4) 1 (0.2)
黃斑部水腫 6 (1.1) 1 (0.2)
皮膚惡性疾病 5 (0.9) 1 (0.2)
非皮膚惡性疾病 1 (0.2) 1 (0.2)
類別係藉由在波尼西莫德20 mg分組中按頻率的降序來排序。AESI -特別關注的不良事件。僅當呈報為嚴重或重度時，AE才能從感染和侵染(infestation) SOC中識別出感染AESI。 修改自輸出T_AE_31_S、T_AE_38_S、T_AE_39_S、T_AE_41_S、T_AE_42_S、T_AE_43_S、T_AE_44_S、T_AE_45_S、T_AE_46_S、T_AE_48_S。全都皆由JCD產生於04JUL2019 17:38。
相較於特立氟胺(8.3%)，在波尼西莫德分組中經歷ALT增加＞ 3xULN的對象比例較高(17.3%)，而相較於波尼西莫德(0.7%)，在特立氟胺分組中ALT增加＞ 8xULN的對象比例較高(2.1%)。基於個案回顧，大多數ALT/AST增加≥ 3xULN係以單一短暫無症狀發作發生，在持續治療下或在規程所規定之治療中止後便消解。除了一例之外，所有具有治療前膽紅素增加的對象皆發生膽紅素增加≥ 2xULN。一例潛在的海氏定律(Hy’s law)發生在具有預先存在之轉胺酶升高(ALT ＞ 5xULN)的對象中，而該事件在治療中止後2週內完全消解。
在第1天之治療中出現之心率及心律（包括高血壓）AESI的發生率在波尼西莫德20 mg分組(2.1%)中高於特立氟胺14 mg分組(0.4%)。參見表8A。然而，就波尼西莫德而言，第1天的第一劑AESI的整體發生率低(2.1%)。這些事件皆不嚴重，且也未導致研究治療的永久中止。大約99%的對象在給劑後4小時符合出院標準。未觀察到第2度或更高度的AV傳導阻滯。ECG HR效應：給劑後2小時達到最低點（西普尼莫德(siponimod)：3至4小時；芬戈莫德：大約6小時）。低HR離群值（給劑後HR ≤ 40 bpm）之低發生率，其中該三者皆具有＜ 55 bpm之治療前HR，其係在S1P受體調節劑給劑後心搏過緩的已知風險因子。
相較於給劑前之平均心律降低針對波尼西莫德20 mg在給劑後2小時達到最高(-8.7 bpm)，相較於針對特立氟胺14 mg為-1.7 bpm。在波尼西莫德20 mg分組中有3位對象具有≤ 40 bpm之無症狀給劑後HR（特立氟胺14 mg則無）；所有這些對象皆具有＜ 55 bpm之治療前HR，其根據西普尼莫德[Mayzent® USPI]之監管優先性而會需要給劑後監測。
表8A ：以PT 區分之治療中出現之AESI ：在第1 天對於心率及心律的影響（包括高血壓）[ 分析集- 安全性集]
首選語 波尼西莫德 20 mg N=565 n (%) 特立氟胺 14 mg N=566 n (%)
具有至少一個AE之對象 12 (2.1) 2 (0.4)
心搏過緩 4 (0.7) 0   
第一度房室傳導阻滯 3 (0.5) 0   
心室內傳導缺陷 2 (0.4) 0   
左束支傳導阻滯 1 (0.2) 0   
右束支傳導阻滯 1 (0.2) 0   
竇性心律不整 1 (0.2) 0   
竇性心搏過緩 1 (0.2) 0   
心電圖QT延長 0    1 (0.2)
瀕臨暈厥(presyncope) 0    1 (0.2)
首選用語係基於MedDRA第21.0版。 首選用語係藉由在波尼西莫德分組中按頻率的降序來排序。 AESI -特別關注的不良事件 輸出：T_AE_32_S，由JCD產生於04JUL2019 17:38 (CET)，數據擷取日期：27JUN2019，SDTM日期：03JUL2019，程式：T_AE_32_S_及_T_AE_33_1R.sas
髓鞘形成研究 引言
第III期OPTIMUM研究比較波尼西莫德(20 mg)（一種高度選擇性S1P1受體調節劑）與特立氟胺(14 mg)。經波尼西莫德治療之MS患者顯示較多之年化復發率降低、疲勞症狀及影響問卷-復發型多發性硬化症之差異、活性病灶/年數之減少、失能累積風險之降低、及較低之腦體積損失。比較治療對於在早期MS病程中遭到損傷之正常外觀白質(NAWM)中之髓鞘形成變化的影響 目的
比較波尼西莫德及特立氟胺對於髓鞘形成變化之治療效果。 方法
髓鞘形成係以T1及T2加權的核磁共振影像來進行估計，該等影像係在基線處、第60週、及第108週於427位使用波尼西莫德治療之患者及428位使用特立氟胺治療之患者中收集。使用標準化T1/T2來定量非病灶胼胝體、扣帶(cingulum)、及其餘NAWM中之髓鞘形成。使用雙尾雙樣本t檢定（所有p值皆係標稱值）來比較橫跨治療分組之間在第60週(w60)及第108週(w108)自基線之平均髓鞘形成變化(ΔM)。 結果
就特立氟胺而言，髓鞘形成在3個區域之各者及在兩次訪視時皆顯著減少(p＜0.05)。相反地，在波尼西莫德分組中，僅有胼胝體在w108時顯示顯著減少。在兩次訪視時，相較於波尼西莫德，特立氟胺之平均髓鞘形成減少顯著較多（在所有區域中及兩次訪視時皆係如此）
針對胼胝體，觀察到以下：
w60 ΔM pon- w60 ΔM ter= 0.008，p ＜0.001， w108 ΔM pon- w108 ΔM ter= 0.01，p ＜0.001。
針對扣帶，觀察到以下：
w60 ΔM pon- w60 ΔM ter= 0.0028，p ＜0.05， w108 ΔM pon- w108 ΔM ter= 0.004，p ＜0.001。
針對其餘NAWM，觀察到以下：
w60 ΔM pon- w60 ΔM ter= 0.0025，p ＜0.05， w108 ΔM pon- w108 ΔM ter= 0.004，p ＜0.001。 結論
在不同NAWM區域之間，波尼西莫德皆顯示比經特立氟胺治療之患者顯著較少的髓鞘脫失，從而表示髓鞘質及組織微結構之保持獲得改善。
無
〔 圖1 〕繪示瓊脂糖滴遷徙檢定之結果，其用於針對波尼西莫德、A97、波尼西莫德與A97之組合、及作為陽性對照組之芬戈莫德磷酸鹽(fingolimod phosphate)判定初代OPC遷徙的改變。 〔 圖2A 〕 及 〔 圖2B 〕繪示分化檢定之結果，其用於判定波尼西莫德、A97、及芬戈莫德磷酸鹽是否會影響初代小鼠OPC分化。 〔 圖3 〕繪示初代小鼠OPC上之髓鞘質鹼性蛋白（MBP或Mbp）的免疫組織化學染色，該等小鼠OPC係使用波尼西莫德、A97、芬戈莫德磷酸鹽、及作為陰性對照組之0.1%二甲基亞碸(DMSO)來處理。 〔 圖4A 〕 至 〔 圖4H 〕繪示定量PCR結果，其用於判定波尼西莫德及A97是否會影響初代小鼠OPC分化。

Claims (17)

  1. 一種單選擇性S1P受體調節劑在製備用於保持患有髓鞘脫失病之人類對象中的軸突之髓鞘形成之藥劑中之用途，其中該藥劑經調適以向有需要之該對象投予有效量的該單選擇性S1P受體調節劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該單選擇性S1P受體調節劑係S1P1單選擇性受體調節劑。
  3. 如請求項2之用途，其中該S1P1單選擇性受體調節劑係波尼西莫德(ponesimod)。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該髓鞘脫失病係多發性硬化症、特發性發炎性髓鞘脫失病、橫貫性脊髓炎、德維克病(Devic's disease)、進行性多灶性腦白質病、視神經炎、腦白質失養症、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性發炎性髓鞘脫失多發性神經病變、自體免疫周邊神經病變、夏科馬利杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、急性瀰漫性腦脊髓炎、腎上腺腦白質失養症、腎上腺髓鞘神經病變、雷伯氏遺傳性視神經病變(Leber's hereditary optic neuropathy)、或HTLV相關骨髓病變。
  5. 如請求項4之用途，其中該髓鞘脫失病係多發性硬化症。
  6. 如請求項5之用途，其中該多發性硬化症係復發型多發性硬化症。
  7. 如請求項6之用途，其中該復發型多發性硬化症包含復發緩解型疾病、臨床單一症候群、或活性繼發進行性疾病。
  8. 如請求項7之用途，其中該復發型多發性硬化症包含活性繼發進行性疾病。
  9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該人類對象未接受過治療(treatment naïve)。
  10. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該人類對象係處於疾病進展之早期階段且/或已經歷有限的軸突之髓鞘脫失。
  11. 如請求項3至10中任一項之用途，其中每日一次口服投予約20 mg的波尼西莫德。
  12. 如請求項3至10中任一項之用途，其中該藥劑經調適以使用包含在起始該藥劑之使用時或在中止後重新起始該藥劑之使用時進行調升劑量步驟的方案來投予，該方案包含在第1天及第2天每日一次口服投予2 mg的波尼西莫德；在第3天及第4天3 mg的波尼西莫德；在第5天及第6天4 mg的波尼西莫德；在第7天5 mg的波尼西莫德；在第8天6 mg的波尼西莫德；在第9天7 mg的波尼西莫德；在第10天8 mg的波尼西莫德；及在第11天9 mg的波尼西莫德；在第12天、第13天、及第14天10 mg的波尼西莫德，接著此後每日一次投予20 mg的波尼西莫德。
  13. 如請求項1至12中任一項之用途，其中該單選擇性S1P受體調節劑係於非選擇性S1P受體調節劑或另一單選擇性S1P受體調節劑不存在下投予。
  14. 如請求項13之用途，其中該單選擇性S1P受體調節劑係於非選擇性S1P受體調節劑不存在下投予。
  15. 如請求項13之用途，其中該單選擇性S1P受體調節劑係於另一單選擇性S1P受體調節劑不存在下投予。
  16. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該單選擇性S1P受體調節劑係作為單一療法投予。
  17. 一種包含波尼西莫德之醫藥產品，其中該醫藥產品經包裝，且該包裝包括針對採用有效保持軸突之髓鞘形成的方案向患有髓鞘脫失病之人類對象投予波尼西莫德的指示。
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