BR112019013581A2 - Formas no estado sólido de mesilato de lenvatinibe - Google Patents
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Abstract
a presente invenção provê uma forma cristalina de mesilato de lenvatinibe, processos para a preparação de forma cristalina de mesilato de lenvatinibe e composições farmacêuticas do mesmo. a forma cristalina de mesilato de lenvatinibe representada como forma vn1 é caracterizada por padrão de difração de raios x em pó. a presente invenção provê adicionalmente um processo para a preparação de forma amorfa de mesilato de lenvatinibe. a forma amorfa é caracterizada pelo padrão de difração de raios x em pó.
Description
FORMAS NO ESTADO SÓLIDO DE MESILATO DE LENVATINIBE INTRODUÇÃO [001] A presente invenção provê a forma cristalina do mesilato de lenvatinibe e processo para a sua preparação. Além disso, a invenção provê a preparação da forma amorfa do mesilato de lenvatinibe.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002] Mesilato de Lenvatinibe, metanossulfonato de 4[3-cloro-4-(Ν'-ciclopropilureido)fenoxi]-7-metoxiquinolina6-carboxamida tem a seguinte fórmula quimica.
[003] Mesilato de Lenvatinibe é um inibidor de receptor tirosina quinase (RTK) que inibe seletivamente as atividades de quinase de receptores de fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3. É comercializado nos Estados Unidos sob o nome comercial LENVIMA® por Eisai Inc. LENVIMA® é aprovado pela FDA para o tratamento de pacientes com câncer de tiroide diferenciado refratário a iodo radioativo progressivo, localmente recorrente ou metastático.
[004] US N° 7.253.286 descreve Lenvatinibe ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. US 7.612.208 descreve as formas cristalinas Forma A, B, C, F e I de mesilato de lenvatinibe e processos para sua preparação.
[005] WO 2016/184436 Al descreve a Forma Cristalina M
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2/16 de mesilato de lenvatinibe e processo para sua preparação. WO '436 descreve o uso de acetonitrila para a cristalização de mesilato de lenvatinibe de forma M.
[006] A existência e os possíveis números de formas polimórficas não podem ser previstos, e não há procedimentos padrão que possam ser usados para preparar formas polimórficas de uma substância. Isto é bem conhecido na técnica, como relatado, por exemplo, em A. Goho, Tricky Business, Science News, vol. 166(8), agosto de 2004.
[007] A descoberta de novas formas de estado sólido e solvatos de um produto farmacêutico pode produzir materiais tendo propriedades de processamento desejáveis, tais como, estabilidade de armazenamento, facilidade de manipulação, facilidade de purificação, ou pode ser como formas cristalizadas intermediárias desejáveis que facilitam purificação ou conversão a outras formas polimórficas. Novas formas de estado sólido de um composto farmaceuticamente útil também podem prover uma oportunidade para melhorar as características de desempenho de um produto farmacêutico. As autoridades reguladoras exigem que as empresas fabricantes de fármacos se esforcem para identificar todas as formas polimórficas, por exemplo, cristalinas, amorfas, solvatos, dispersões estáveis com carreadores farmaceuticamente aceitáveis etc., de novas substâncias farmacológicas. Pelo menos por estas razões, existe uma necessidade de formas adicionais de estado sólido (incluindo formas solvatadas) de mesilato de lenvatinibe.
[008] A presente invenção provê uma forma cristalina de mesilato de lenvatinibe que é estável e tem excelentes
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3/16 propriedades fisico-quimicas . A forma cristalina de mesilato de lenvatinibe da presente invenção pode ser facilmente formulada em uma composição farmacêutica juntamente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [009] Em um aspecto, a presente invenção provê uma forma cristalina de mesilato de lenvatinibe representada como Forma VN1.
[0010] Em um outro aspecto, a presente invenção provê uma forma cristalina de mesilato de lenvatinibe representada como Forma VN1, caracterizada por padrão de difração de raio X em pó tendo picos de cerca de 6,80, 15,92, 25,07, 26,41 e 29,04 ± 0,20 graus 2-teta e também tendo picos de cerca de 8,30, 10,70, 11,64, 19,26, 19,83, 20,86 e 21,51 ± 0,20 graus 2-teta.
[0011] Em um outro aspecto, a presente invenção provê a forma cristalina de mesilato de lenvatinibe representada como Forma VN1, caracterizada por um padrão de difração de raio X em pó tendo picos localizados substancialmente como ilustrado no padrão da Figura 1.
[0012] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação de forma cristalina de mesilato de lenvatinibe de Forma VN1 compreendendo as etapas de:
a) combinar Lenvatinibe com um solvente adequado ou mistura do mesmo;
b) misturar ácido metanossulfônico com o conteúdo da etapa a);
c) agitar o conteúdo e isolar o produto; e
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d) opcionalmente, secar o produto a uma temperatura adequada.
[0013] Em outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação da forma cristalina de mesilato de lenvatinibe de Forma VN1 compreendendo as etapas de:
a) combinar mesilato de lenvatinibe com um solvente adequado ou mistura do mesmo;
b) opcionalmente, filtrar as partículas não dissolvidas;
c) misturar o conteúdo da etapa a) ou etapa b) com um anti-solvente adequado;
(d) isolar o produto obtido; e (e) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
[0014] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação da forma amorfa de mesilato de lenvatinibe compreendendo as etapas de:
a) combinar mesilato de lenvatinibe com um solvente adequado ou mistura do mesmo;
b) opcionalmente filtrar as partículas não dissolvidas;
c) isolar o produto do filtrado da etapa b); e
d) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0015] A Figura 1 mostra um difratograma de raios X em pó de forma cristalina de mesilato de lenvatinibe de Forma VN1.
[0016] A Figura 2 mostra um difratograma de raios X em pó de forma amorfa de mesilato de lenvatinibe.
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DESCRIÇÃO DETALHADA [0017] Em um aspecto, a presente invenção provê uma forma cristalina de mesilato de lenvatinibe representada como Forma VN1.
[0018] Em um aspecto, a forma cristalina de mesilato de lenvatinibe representada como Forma VN1 é solvato de metil isobutil cetona (MIBK).
[0019] Em um outro aspecto, a presente invenção provê uma forma cristalina de mesilato de lenvatinibe representada como Forma VN1, caracterizada por padrão de difração de raios X em pó tendo picos de cerca de 6,80, 15,92, 25,07, 26,41 e 29,04 ± 0,20 graus 2-teta e também tendo picos de cerca de 8,30, 10,70, 11,64, 19,26, 19,83, 20,86 e 21,51 ± 0,20 graus 2-teta.
[0020] Em outro aspecto, a presente invenção provê mesilato de lenvatinibe cristalino representado como Forma VN1, caracterizada por um padrão de difração de raios X em pó tendo picos localizados substancialmente como ilustrado no padrão da Figura 1.
[0021] Em um aspecto, o conteúdo de metil isobutil cetona na forma cristalina de mesilato de lenvatinibe de Forma VN1 varia entre 10-20%.
[0022] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação de forma cristalina de mesilato de lenvatinibe de Forma VN1 compreendendo as etapas de:
a) combinar Lenvatinibe com um solvente adequado ou uma mistura do mesmo;
b) misturar ácido metanossulfônico com o conteúdo da etapa a);
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c) agitar o conteúdo e isolar o produto; e
d) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
[0023] Na etapa a) o solvente ou a mistura adequado(a) de solventes usado(a) para combinar Lenvatinibe inclui, mas não se limita a cetonas, tais como, acetona, etil metil cetona, 2-butanona, metil isobutil cetona. Mais especificamente, o solvente é metil isobutil cetona.
[0024] Qualquer forma particular de Lenvatinibe pode ser usada como material de partida para preparar mesilato de lenvatinibe de Forma VN1.
[0025] A etapa a) pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 10°C até cerca do ponto de ebulição do solvente. Em uma modalidade preferida, a etapa a) foi realizada em 20-80°C. Em uma modalidade mais preferida, a etapa a) foi realizada em 20-40°C.
[0026] Na etapa b) a mistura de ácido metanossulfônico com o conteúdo da etapa a) pode ser realizada a 20-80°C. Em uma modalidade mais preferida, a etapa b) foi realizada em 20-40°C.
[0027] Na etapa c) , o conteúdo foi agitado a uma temperatura de cerca de 10°C até cerca do ponto de ebulição do solvente. Em uma modalidade preferida, a etapa c) foi realizada em 20-80°C. Em uma modalidade mais preferida, a etapa c) foi realizada em 20-40°C.
[0028] O isolamento na etapa c) pode envolver um ou mais métodos incluindo remoção de solvente por tecnologias conhecidas na técnica, por exemplo, evaporação, destilação, filtração de sólido precipitado e semelhantes, resfriamento, concentração da massa de reação e
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7/16 semelhantes. A agitação ou outros métodos alternativos, tais como balançar, agitação e semelhantes, podem também ser empregados para o isolamento. 0 isolamento pode ser realizado a uma temperatura de cerca de 20-60°C. Mais de preferência, o isolamento é na temperatura de cerca de 2040°C.
[0029] A secagem pode ser feita usando qualquer outro equipamento, como um forno de gravidade, um secador de bandejas, um forno a vácuo, um Rotavapor®, um secador de bandeja a ar, um secador de leito fluidizado, um secador de flash por centrifugação, secador de flash e semelhantes.
[0030] Em uma modalidade, a secagem pode ser realizada em pressão atmosférica ou sob pressão reduzida. Em uma modalidade, a secagem pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 60°C, a uma temperatura de cerca de 50°C, a uma temperatura de cerca de 40°C ou a uma temperatura de cerca de 30°C. A secagem pode ser realizada por qualquer período de tempo requerido para obter uma qualidade desejada, tal como cerca de 15 minutos a várias horas, ou mais.
[0031] Em outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação de forma cristalina de mesilato de lenvatinibe de Forma VN1 compreendendo as etapas de:
a) combinar mesilato de lenvatinibe com um solvente adequado ou mistura do mesmo;
b) opcionalmente, filtrar as partículas não dissolvidas;
c) misturar o conteúdo da etapa a) ou etapa b) com um anti-solvente adequado;
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8/16 (d) isolar o produto obtido; e (e) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
[0032] Qualquer forma particular de mesilato de lenvatinibe pode ser usada como material de partida para preparar mesilato de lenvatinibe de Forma VN1.
[0033] Na etapa a) o solvente ou a mistura de solventes adequados usado(a) para combinar com mesilato de lenvatinibe incluem, mas não se limitam a, dimetilformamida; dimetilacetamida; N-metil-2-pirrolidona; ácidos, tais como, ácido acético, ácido fórmico; álcoois, tais como, metanol, etanol, álcool benzilico, propileno glicol; misturas dos mesmos. Especificamente, o solvente é selecionado de metanol, etanol, ácido acético, ácido fórmico, N-metil-2-pirrolidona e misturas dos mesmos. Mais especificamente, o solvente é ácido acético e metanol.
[0034] A etapa a) pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 10°C a cerca do ponto de ebulição do solvente. Em uma modalidade preferida, a etapa a) foi realizada em 20-80°C. Em uma modalidade mais preferida, a etapa a) foi realizada em 20-60°C.
[0035] A etapa c) envolve misturar um anti-solvente adequado. O anti-solvente usado é metil isobutil cetona. Na etapa c) a mistura de anti-solvente com conteúdo da etapa
a) ou da etapa b) pode ser realizada em cerca de 20-80°C. Em uma modalidade mais preferida, a etapa b) foi realizada em 20-60°C.
[0036] O isolamento na etapa d) pode envolver um ou mais métodos incluindo remoção de solvente por tecnologias conhecidas na técnica, por exemplo, evaporação, destilação,
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9/16 filtração de sólido precipitado e semelhantes, resfriamento, concentração da massa de reação e semelhantes. Agitação ou outros métodos alternativos, tais como, balançar, mexer e semelhantes, podem também ser empregados para o isolamento. 0 isolamento pode ser realizado a uma temperatura de cerca de 20-60°C. Mais de preferência, o isolamento é em temperatura de cerca de 2040°C.
[0037] A secagem pode ser feita usando qualquer outro equipamento, tal como um forno de gravidade, um secador de bandejas, um forno a vácuo, um Rotavapor®, um secador de bandeja a ar, um secador de leito fluidizado, um secador de flash por centrifugação, secador de flash e semelhantes. Em uma modalidade, a secagem pode ser realizada em pressão atmosférica ou sob pressão reduzida. Em uma modalidade, a secagem pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 60°C, a uma temperatura de cerca de 50°C, a uma temperatura de cerca de 40°C ou a uma temperatura de cerca de 30°C. A secagem pode ser realizada em qualquer período de tempo requerido para obter uma qualidade desejada, tal como de cerca de 15 minutos a várias horas, ou mais.
[0038] Em outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação de forma amorfa de mesilato de lenvatinibe compreendendo as etapas de:
a) combinar mesilato de lenvatinibe com um solvente adequado ou mistura do mesmo;
b) opcionalmente filtrar as partículas não dissolvidas;
c) isolar o produto do filtrado da etapa b); e
d) opcionalmente, secar o produto em temperatura
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10/16 adequada .
[0039] Qualquer forma cristalina de mesilato de lenvatinibe pode ser usada como material de partida para preparar mesilato de lenvatinibe amorfo.
[0040] Na etapa a) o solvente ou a mistura de solventes adequados usado(a) para combinar com mesilato de lenvatinibe inclui, mas não se limita a, dimetilformamida; dimetilacetamida; N-metil-2-pirrolidona; ácidos, tais como, ácido acético, ácido fórmico; álcoois, tais como, metanol, etanol, álcool benzilico, propileno glicol; misturas dos mesmos. Especificamente, o solvente é selecionado de metanol, etanol, ácido acético, ácido fórmico, N-metil-2pirrolidona e misturas dos mesmos.
[0041] A etapa a) pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 10°C até cerca do ponto de ebulição do solvente.
[0042] O isolamento de mesilato de lenvatinibe amorfo pode envolver um ou mais métodos incluindo a remoção de solvente por tecnologias conhecidas na técnica, por exemplo, evaporação por solvente, destilação, filtração do sólido precipitado, concentração da massa de reação e semelhantes. Agitação ou outros métodos alternativos, tais como, mexer, balançar e semelhantes, podem também ser empregados para o isolamento. Uma das modalidades também se refere à adição de um anti-solvente à solução da etapa a) ou etapa b) para precipitar mesilato de lenvatinibe amorfo. A destilação do solvente pode ser conduzida em pressão atmosférica ou acima, ou sob pressões reduzidas e a temperaturas menores que 120°C, menores que cerca de 100°C, menores que cerca de 90°C, ou quaisquer outras temperaturas
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11/16 adequadas. Quaisquer condições de temperatura e vácuo podem ser usadas desde que não haja aumento nos niveis de impureza do produto devido à decomposição.
[0043] O sólido resultante pode ser coletado usando técnicas, tais como, raspando ou balançando o recipiente ou outras técnicas específicas para o equipamento usado. O sólido isolado pode ser adicionalmente opcionalmente seco para proporcionar forma amorfa pura de mesilato de lenvatinibe.
[0044] A secagem pode ser feita usando qualquer outro equipamento, tal como, um forno de gravidade, um secador de bandeja, um forno a vácuo, um Rotavapor®, um secador de bandeja a ar, um secador de leito fluidizado, um secador de flash de centrifugação, um secador de flash e semelhantes. Em uma modalidade, a secagem pode ser realizada em pressão atmosférica ou sob pressão reduzida. Em uma modalidade, a secagem pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 60°C, a uma temperatura de cerca de 50°C, a uma temperatura de cerca de 40°C ou a uma temperatura de cerca de 30°C. A secagem pode ser realizada por qualquer período de tempo requerido para obter uma qualidade desejada, tal como cerca de 15 minutos a várias horas, ou mais.
[0045] Em uma modalidade, a presente invenção provê composição farmacêutica compreendendo forma cristalina de mesilato de lenvatinibe representada como Forma VN1 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0046] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a modificadores de superfície adequados. Tais excipientes incluem vários
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12/16 polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos.
[0047] Todos os dados de PXRD aqui relatados são obtidos usando um Difratômetro de Raios-X PANalytical, com radiação KCC de cobre.
DEFINIÇÕES [0048] As seguintes definições são usadas em conexão com o presente pedido, a menos que o contexto indique o contrário.
[0049] Os termos cerca de, e semelhantes devem ser interpretados como modificando um termo ou valor de modo que não seja absoluto. Tais termos serão definidos pelas circunstâncias e pelos termos que eles modificam, conforme esses termos são entendidos pelos qualificados na técnica. Isso inclui, no mínimo, o grau de erro experimental esperado, erro de técnico e erro de instrumento para uma dada técnica usada para medir um valor.
[0050] Todas as percentagens e razões aqui usadas são em peso da composição total e todas as medições estão em cerca de 25°C e cerca da pressão atmosférica, a menos que seja indicado de outro modo. Todas as temperaturas são em graus Celsius, a menos que especificado de outra forma. Como usado aqui, os termos compreendendo e compreende significam os elementos citados, ou seus equivalentes em estrutura ou função, mais qualquer outro elemento ou outros elementos que não são citados. Os termos tendo e incluindo também estão sendo interpretados como abertos. Todos as faixas citadas aqui incluem os pontos extremos, incluindo aquelas que citam uma faixa entre dois valores.
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Se assim for indicado ou não, todos os valores aqui citados são aproximados, como definido pelas circunstâncias, incluindo o grau de erro experimental esperado, erro técnico, e erro de instrumento para uma dada técnica usada para medir um valor.
[0051] O termo opcional ou opcionalmente que é para ser interpretado como o evento ou a circunstância descrito(a) no relatório descritivo pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ocorre e casos em que não ocorre.
[0052] O termo anti-solvente pode ser considerado como significando um solvente em que o lenvatinibe ou seus sais têm baixa solubilidade.
[0053] Certos aspectos e modalidades específicos da presente invenção serão explicados em mais detalhes com referência aos seguintes exemplos, que são providos apenas para fins de ilustração e não devem ser interpretados como limitando o escopo do presente pedido de qualquer forma.
EXEMPLOS
Preparação de Mesilato de Lenvatinibe de Forma VN1
Exemplo 1:
[0054] Lenvatinibe (0,5 g) e metil isobutil cetona (10 mL) foram tomados em um balão a 25-30°C e agitados. Ácido metanossulfônico (0,24 g) foi adicionado ao balão acima e agitado por 24 horas. O conteúdo do balão acima foi filtrado para obter o composto do título.
Resultado: Forma VN1
Exemplo 2:
[0055] Mesilato de Lenvatinibe (2 g) e ácido acético (20 mL) foram tomados em um balão e aquecidos a
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50°C. 0 conteúdo foi filtrado para qualquer partícula não dissolvida e a solução translúcida foi transferida para um reator EasyMax. Para isto, metil isobutil cetona (60 mL) foi adicionado a 25°C e agitado por 2-3 horas. O conteúdo foi filtrado e seco em secador de bandeja a vácuo a 35°C por 12-14 horas para produzir o composto do título.
Resultado: Forma VN1
Exemplo 3:
[0056] Mesilato de lenvatinibe (1 g) e metanol (100 mL) foram tomados em um balão e aquecidos a 50°C. O conteúdo foi filtrado para qualquer partícula não dissolvida e a solução translúcida foi transferida para um reator EasyMax. Para isto, metil isobutil cetona (300 mL) foi adicionado a 25°C e agitado por 14-15 horas. O conteúdo foi filtrado e seco em secador de bandeja a vácuo a 45°C por 3-4 horas para produzir o composto do título.
Resultado: Forma VN1
Exemplo 4:
[0057] O mesilato de lenvatinibe (1,0 Kg) e ácido acético (10,0 L) foram tomados em um reator a 25°C e aquecidos a 40°C por 15-30 minutos. O conteúdo foi filtrado para qualquer partícula não dissolvida e a solução translúcida foi resfriada a 30°C. Metil Isobutil Cetona (20,0 L) e material de semente de solvato MIBK de mesilato de lenvatinibe (20 g) foram adicionados à massa de reação acima e agitados por 2-3 horas a 30°C. A massa de reação foi filtrada através do Filtro de Pressão Nutsche (PNF) por aplicação de nitrogênio e o material úmido foi lavado com metil isobutil cetona (3,0 L) a 30°C. O material úmido foi seco em secador de bandeja a vácuo (com vácuo não menor que
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650 mmHg (86,65 kPa) ) a 42°C por 16-20 horas para proporcionar o composto do título.
Resultado: Forma VN1
Exemplo 5:
[0058] Mesilato de Lenvatinibe (95 g) e ácido acético (950 ml) foram tomados em um reator a 25°C e aquecidos a 40°C por 15-30 minutos. O conteúdo foi filtrado para qualquer partícula não dissolvida e a solução translúcida foi resfriada a 30°C. Metil Isobutil Cetona (950 mL) foi carregado no balão acima e uma quantidade adicional de metil isobutil cetona (1900 mL) foi adicionada ao longo de um período de 2 horas a 25-30°C. A massa de reação foi agitada por 2-3 horas a 25-30°C e filtrada. O material úmido foi lavado com metil isobutil cetona (285 ml) a 25-30°C. O material úmido foi seco em um secador de bandeja a vácuo (com vácuo não menor que 650 mmHg (86,65 kPa) ) a 40°C por 12-14 horas para obter o composto do título.
| RMN !H (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : | 8, 96-8,95 | (d, | 1H) , | 8,72 | ||
| (s, 1H), | 8,37-8, 36 (d, | 1H) , 8,06 | (s, 1H), | 7, 96 | (s, | 1H) , |
| 7,89 (s, | 1H) , 7,63-7,61 | (m, 2H) , | 7,36-7,34 | (m, | 1H) , | 7,25 |
| (d, 1H) , | 6, 93-6, 92 (d, | 1H), 4,08 | (s, 3H), | 3, 51 | (bs, | 1H) , |
| 2,60-2,57 | (m, 1H), 2,38 | (s, 3H) , | 2,32 (s, | 3H) , | 2,29- | 2,28 |
| (d, 2H) , | 2,05 (s, 2,5H) | , 2,03-1,97 | ' (m, 1H) , | 0,85 | -0, 84 | (m, |
| 5,7H), 0, | 68-0, 67 (m, 2H) | , 0,44 (m, | 2H) . |
RMN 13C (150MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 208,1, 166, 9, 164,7, 160, 9, 155, 3, 148,3, 146, 1, 143, 1, 135, 6, 128,0, 125, 2, 122,0, 121,8, 121,7, 120,2, 114,1, 103,5, 101,1, 56,8,
51, 7, 29, 9, 23, 8, 22,3, 22,2, 6, 1.
Exemplo 6:
Petição 870190060850, de 28/06/2019, pág. 21/26
16/16 [0059] Mesilato de Lenvatinibe (1,0 Kg) e ácido acético (10,0 L) foram tomados em um reator a 30°C e aquecidos a 45°C por 15-30 minutos. O conteúdo foi filtrado para qualquer particula não dissolvida e a solução translúcida foi resfriada a 35°C. Metil Isobutil Cetona (30,0 L) foi adicionado à massa reacional acima e agitado por 2-3 horas a 30°C. A massa reacional foi filtrada através do Filtro de pressão Nutsche (PNF) e o material úmido foi lavado com metil isobutil cetona (3,0 L) a 30°C. O material úmido foi seco em secador de bandeja a vácuo (com vácuo não menor que 650 mmHg (86, 65 kPa) ) a 42°C por 18-22 horas para proporcionar o composto do titulo. Resultado: Forma VN1
Exemplo 7: Preparação de mesilato de lenvatinibe amorfo [0060] Mesilato de Lenvatinibe (5 g) e metanol (500 mL) foram tomados em um balão e aquecidos a 60°C. O conteúdo foi filtrado para qualquer particula não dissolvida e a solução translúcida foi transferida para um balão de secagem por pulverização. O filtrado foi seco por pulverização para obter o composto do titulo. Os parâmetros para o equipamento de secagem por pulverização são: Temperatura de entrada 60°C, aspirador 70% e bomba de alimentação 20%.
Resultado: Mesilato de Lenvatinibe Amorfo.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES1. Solvato, caracterizado pelo fato de ser de metil isobutil cetona de mesilato de lenvatinibe.
- 2. Solvato cristalino, caracterizado pelo fato de ser de metil isobutil cetona de mesilato de lenvatinibe.
- 3. Solvato cristalino de metil isobutil cetona de mesilato de lenvatinibe, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X compreendendo picos de cerca de 6,80, 15,92, 25,07, 26,41 e 29,04 ± 0,20 graus 2-teta.
- 4. Solvato cristalino de metil isobutil cetona de mesilato de lenvatinibe, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X compreendendo picos adicionais de 8,30, 10,70,11, 64, 19, 26, 19, 83, 20,86 e 21,51 ± 0,20 graus 2-teta.
- 5. Solvato cristalino de metil isobutil cetona de mesilato de lenvatinibe, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X como mostrado na Figura 1.
- 6. Processo para preparar solvato cristalino de metil isobutil cetona de mesilato de lenvatinibe, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:a) misturar base livre de lenvatinibe e metil isobutil cetona;b) misturar ácido metanossulfônico ou uma solução orgânica de ácido metanossulfônico com a mistura da etapa (a) ; ec) isolar o solvato de metil isobutil cetona de mesilato de lenvatinibe.
- 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6,Petição 870190060850, de 28/06/2019, pág. 23/262/2 caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é metil isobutil cetona.
- 8. Processo para preparar solvato cristalino de metil isobutil cetona de mesilato de lenvatinibe, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:a) misturar mesilato de lenvatinibe e um solvente ou mistura de solventes; eb) misturar metil isobutil cetona com a mistura da etapa (a); ec) isolar o solvato de metil isobutil cetona de mesilato de lenvatinibe.
- 9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um solvente ou uma mistura de solventes é selecionado(a) dentre dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, ácido acético, metanol, etanol ou misturas dos mesmos.
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