ES2874661T3 - Método para producir una forma polimórfica de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida - Google Patents

Método para producir una forma polimórfica de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de una Forma A de polimorfo cristalino de 3-[5-amino-4-(3- cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, en que dicha Forma A tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X, medido usando radiación Kα de Cu con picos a 2q = aproximadamente 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 y 24,5º, comprendiendo el método: (a) disolver 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, a una temperatura de al menos 40º C, en un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes no acuosos para obtener una solución, en que el disolvente o disolventes contienen menos de aproximadamente 5% p de agua con relación al material de partida de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; (a') opcionalmente, sembrar la solución con cristales de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1- il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; (b) enfriar la solución, formando así cristales de la Forma A de polimorfo de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)- pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; (c) aislar los cristales.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para producir una forma polimórfica de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
Campo de la invención
En el presente documento se describen métodos para producir selectivamente un polimorfo cristalino particular del compuesto 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.
Descripción de la técnica relacionada
Los sólidos existen en formas amorfas o cristalinas. En el caso de las formas cristalinas, las moléculas están colocadas en sitios de retículos tridimensionales. La Cristalización de sólidos a partir de una solución es conocida en la técnica, por ejemplo, mezclando el compuesto deseado en una cantidad apropiada de disolvente o una mezcla de disolventes, calentando para conseguir la disolución y enfriando para precipitar el producto.
Cuando un compuesto recristaliza a partir de una solución o dispersión, puede cristalizar con ordenaciones reticulares espaciales diferentes, una propiedad denominada “polimorfismo”, en que las diferentes formas cristalinas se denominan individualmente “polimorfo”. Las diferentes formas polimórficas de una sustancia dada pueden diferir también unas de otras con respecto a una o más propiedades físicas como la solubilidad, densidad verdadera, forma del cristal, comportamiento de compactación, propiedades de flujo y/o estabilidad en estado sólido.
En el caso de una sustancia química que existe en dos (o más) formas polimórficas que tienen estabilidades termodinámicas diferentes, las formas más inestables generalmente se convierten en las formas termodinámicamente más estables a una temperatura dada después de un período de tiempo suficiente. Cuando esta transformación no es rápida, la forma termodinámicamente inestable se denomina se denomina la forma “metaestable”. En general, la forma estable exhibe el punto de fusión más elevado, la solubilidad más baja y la máxima estabilidad química de las diferentes formas polimórficas. Sin embargo, la forma metaestable puede exhibir una suficiente estabilidad química y física bajo condiciones normales de almacenamiento, para permitir su uso en una forma comercial. Además, la forma metaestable, aunque es menos estable que la forma polimórfica termodinámicamente más estable, puede exhibir propiedades que sean menos deseables que las de la forma más estable, como una mejor capacidad de formulación, dispersabilidad mejorada en agua y similares.
El documento WO 2005/009973 A1 describe el compuesto 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida. Se ha descubierto que el compuesto 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida existe en un amplio número de formas polimórficas. Muchas de estas formas no son deseables desde el punto de vista de la producción de composiciones farmacéuticamente aceptables. Esto es por una diversidad de razones, que incluyen la falta de estabilidad higroscopicidad elevada, baja solubilidad acuosa y dificultad de manejo.
Compendio de la invención
Los métodos de cristalización descritos en el presente documento permiten controlar selectivamente la cristalización de formas polimórficas de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida. Específicamente, la presente invención implica un método para la producción de una forma polimórfica particular de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida indicada en lo que sigue como Forma A, en que dicha Forma A tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X, medido mediante el uso de radiación Ka de Cu con picos a 20 = aproximadamente 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 y 24,5°.
La recristalización de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida a partir de una gama de diversos disolventes conduce a mezclas de formas polimórficas diferentes que incluyen solvatos, hidratos, anhidratos y similares. Si las otras formas polimórficas de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida obtenidas durante la recristalización no pueden ser convertidas en Forma A, entonces deben ser desechadas, dando lugar a pérdidas de recursos y a procedimientos de producción ineficaces. La Forma A tiene ventajas particulares en términos de formulación farmacéutica y manejo. La Forma A es particularmente ventajosa ya que es no higroscópica y los métodos de la presente invención producen un polvo de flujo libre que es fácil de manejar y un procedimiento para producir formulaciones farmacéuticas que incluyen 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.
Hasta ahora, no hay métodos simples para controlar la cristalización de formas polimórficas de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida. Por tanto, hay una necesidad urgente y no cumplida en la técnica para un método eficaz de controlar selectivamente la cristalización de forma polimórficas de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.
Se ha encontrado que las realizaciones descritas en la presente memoria descriptiva satisfacen esta necesidad hasta ahora no cumplida en cuanto a que proporcionan un procedimiento para controlar selectivamente la cristalización de formas polimórficas de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.
En particular, los métodos reivindicados en el presente documento permiten un control mejorado de las propiedades de partículas, como el tamaño de partículas, hace imposible rendimientos mejorados de polimorfos específicos y reducen la contaminación por disolventes residuales.
En un primer aspecto según la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de Forma A de polimorfo cristalino de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, en que dicha Forma A tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X, usando radiación Ka de Cu con picos a 20 = aproximadamente 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 y 24,5°, comprendiendo el método:
(a) disolver 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, a una temperatura de al menos 40° C, en un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes no acuosos para obtener una solución, en que el disolvente o disolventes contienen menos de aproximadamente 5% p de agua con relación al material de partida de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; (a') opcionalmente, sembrar la solución con cristales de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(b) enfriar la solución, formando así cristales de la Forma A de polimorfo de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(c) aislar los cristales.
En un segundo aspecto según la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una Forma A de polimorfo cristalino de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, en que dicha Forma A tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X medido usando radiación Ka de Cu con picos a 20 = aproximadamente 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 y 24,5°, comprendiendo el método:
(a) disolver 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, a una temperatura de al menos 40° C, en un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes no acuosos, para obtener una solución;
(a') opcionalmente, sembrar la solución de cristales de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(b) enfriar la solución, formando así cristales de Forma A de polimorfo de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(c) aislar los cristales;
en que la temperatura de todas las etapas del procedimiento no sobrepasa los 100° C.
En un tercer aspecto según la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una Forma A de polimorfo cristalino de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, en que dicha Forma A tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X, medido usando radiación Ka de Cu, con picos a 20 = aproximadamente 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 y 24,5°, comprendiendo el método:
(a) disolver 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, a una temperatura de al menos 40°C, en un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes no acuosos, para obtener una solución, en que el disolvente o los disolventes contienen menos de aproximadamente 5% p de agua con relación al material de partida de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; (a') opcionalmente, sembrar la solución de cristales de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(b) enfriar la solución, formando así cristales de Forma A de polimorfo de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(c) aislar los cristales;
en que la temperatura de todas las etapas del procedimiento no sobrepasa los 100° C.
La presente invención proporciona también Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, en que dicha Forma A tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X, medidos usando radiación Ka de Cu, con picos a 20 = aproximadamente 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 y 24,5°. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende dicha Forma A.
Durante el procedimiento de fabricación, la Forma A es producida con un rendimiento aceptable cuando la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida es recristalizada en una solución no acuosa. En presencia de más de aproximadamente 5% de agua, con relación al peso de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida sometida a recristalización, se forma un hidrato de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida en cantidades inaceptables, que tiene una forma polimórfica diferente de la Forma A, constituyendo así una impureza.
Durante el procedimiento de fabricación, la Forma A es producida con un rendimiento aceptable cuando la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida es recristalizada a temperaturas que no sobrepasan los 100° C. Si se sobrepasa esta temperatura, se forma una forma polimórfica diferente de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (denominada Forma B) en cantidades inaceptables, constituyendo así una impureza.
Breve descripción de los dibujos.
Ciertos aspectos de las realizaciones descritas en la presente memoria descriptiva se pueden comprender más claramente haciendo referencia a los dibujos, que están destinados a ilustrar, pero sin limitar, la invención y en las cuales:
La FIG. 1 es un espectro XRPD de polimorfo de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
La FIG. 2 es un espectro Raman de polimorfo de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
La FIG. 3 es un espectro FT-IR de polimorfo de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; y
Las FIGs. 4a y 4b son imágenes de SEM de Forma A de flujo libre de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida recristalizada mediante el método de la presente invención.
La FIG. 5 es un estudio de XRPD a temperatura variable de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, que muestra la transformación en Forma B.
La FIG. 6 muestra experimentos de DSC realizados sobre la Forma A a diferentes velocidades de calentamiento (10° C/ min).
Descripción detallada de realizaciones específicas.
El material de partida para cualquier aspecto de la invención puede ser cualquier fuente de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida. Por ejemplo, el material de partida para el método de producción de Forma A según la presente invención se puede seleccionar entre el grupo que consiste en la Forma en bruto, amorfa, polimórfica (distinta de la Forma A), una mezcla de polimorfos de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida y sus mezclas. Por ejemplo, el material de partida de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida usad para preparar la Forma A según el procedimiento descrito en el documento WO 2005/009973 (como el ejemplo 161 del mismo.
Los métodos de cualquiera de los aspectos de la presente invención producen Forma A pura de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.
Cómo se usa en la presente memoria descriptiva, “Forma A pura” significa Forma A polimórfica cristalina que tiene menos de 10% en peso de cualquier otra Forma polimórfica de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, preferentemente menos de 5% en peso, preferentemente menos de 2% en peso, preferentemente menos de 1% en peso, preferentemente menos de 0,5% en peso, preferentemente menos de 0,1% en peso de otras Formas polimórficas de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.
Los modelos de XRD de polvo y los datos para la Forma A polimórfica son claramente diferentes de otras formas polimórficas de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida. La Forma A exhibe un modelo de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se proporciona en la Tabla 1, que tiene picos característicos (expresados en grados 20) en las siguientes posiciones:
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Las formulaciones útiles de composiciones que contienen Forma A se pueden preparar por vías convencionales. Éstas incluyen preparación en polvos finos, gránulos, soluciones, suspensiones, emulsiones, polvos humectables y similares.
En una realización, la Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida se puede preparar cristalizando 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida a partir de un disolvente o una mezcla de disolventes no acuosos.
En una realización preferida según cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, el procedimiento incluye preparar una solución acuosa de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida en uno o más del disolvente o la mezcla de disolventes no acuosos anteriormente mencionados aplicando calor hasta que se complete la disolución, pero sin sobrepasar una temperatura de 100° C, calentando a continuación la solución lentamente, preferentemente a una velocidad de enfriamiento aproximadamente entre 1 y 0,05° C/min, preferentemente entre 0,5 y 0,05° C/min, preferentemente entre 0,2 y 0,08° C/min, preferentemente a aproximadamente 0,1° C/min. La selección de esta velocidad de enfriamiento ayuda a mejorar el rendimiento de Forma A y de la pureza de la Forma A en el producto cristalino.
En particular, cualquiera de los aspectos anteriormente citados de la invención es capaz de producir cristales de Forma A con una pureza de más de 80% p del material cristalino final, habitualmente más de 90% p, preferentemente más de 95% p, por ejemplo, más de 98% p del material cristalino final.
La etapa (a') de siembra opcional en cualquiera de los aspectos anteriormente citados de la invención es sembrada preferentemente con más de 0,1% p de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, con relación al peso de la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida disuelta en la etapa (a), preferentemente más de 1% p, preferentemente más de 3% p, preferentemente más de 4% p.
Cuando se usa la siembra, generalmente, es para una producción a gran escala (más de 5 kg) de material. Las semillas de Forma A se producen preferentemente mediante métodos expuestos en la presente memoria descriptiva, o se obtienen separando cristales de Forma A de la mezcla de cristales producidos según los métodos de la técnica anterior. Los cristales de Forma A son fácilmente caracterizados e identificados por su espectro de XRPD.
En una realización preferida según cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, preferentemente la temperatura usada durante la cristalización no sobrepasa los 80° C, preferentemente no sobrepasa los 70° C, preferentemente no sobrepasa los 60° C, preferentemente n sobrepasa los 50° C. Preferentemente, la temperatura usada durante la cristalización es de más de 40° C. A medida que la temperatura aumenta hacia 70° C y la sobrepasa, aumenta la cantidad de polimorfo de Forma B, particularmente con el tiempo aumentado transcurrido a la temperatura superior.
Por tanto, preferentemente, la solución de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida no es expuesta a temperaturas de más de 70° C durante más de 24 horas, preferentemente no más de 12 horas, preferentemente no más de 6 horas. Esto se demuestra en la Tabla siguiente, en la que se ensayan diferentes disolventes a diferentes temperaturas.
Figure imgf000007_0001
Por tanto, se puede observar que a las temperaturas superiores de 70 y 80° C, se efectúa la conversión a la Forma B, o se produce una mezcla de Forma A y Forma B, particularmente durante períodos de tiempo más prolongados. Se puede observar también que se forma el hidrato cuando se incluye agua en el disolvente. Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión “disolvente no acuoso o mezcla de disolventes no acuosos” significa uno o más disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoholes C1-6, éteres cíclicos C4-10, nitrilos C1-6, haloalcanos C1-6, cetonas C1-6, dialquilformamidas, dialquilsulfóxidos, arilos C3-10, alcanos C5-10, éter de petróleo, acetato de alquilo C1-6, éter C1-6, preferentemente en ausencia sustancial de agua.
Los disolventes no acuosos preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste en metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloruro de metileno, alcohol isopropílico, acetona, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, benceno, n-hexano, éter de petróleo, acetato de etilo, éter, diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono, preferentemente en ausencia sustancial de agua.
Los disolventes no acuosos particularmente preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste en metanol, etanol, alcohol isopropílico e isobutanol, preferentemente en ausencia sustancial de agua.
Durante la etapa (b) de cualquiera de los aspectos anteriormente citados de la invención, se puede añadir un antidisolvente para favorecer la precipitación de los cristales deseados. Los antidisolventes preferidos incluyen éteres C1-6 y nitroalcanos C1-6, como t-butil-metil-éter y nitrometano. Sin embargo, el experto en la técnica será capaz fácilmente de seleccionar un antidisolvente dependiendo del disolvente usado en el procedimiento.
La relación de antidisolvente: disolvente está preferentemente en el intervalo de 0,1:1-1:0,1.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión “ausencia sustancial de aguas” significa menos de 5% p, con relación a la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida usada en el procedimiento, preferentemente menos de 1%, preferentemente menos de 0,5% p, preferentemente menos de 0,1% p, preferentemente menos de 0,05 % p, preferentemente menos de 0,001% p. El rendimiento de Forma A disminuye de una manera lineal por encima de aproximadamente 1% p de agua, por tanto, es particularmente ventajoso mantener una concentración de agua por debajo de 1% p. Los métodos de la presente invención producen convenientemente Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida que tiene un tamaño de partículas D50 de menos de 400 pm, preferentemente menos de 300 pm, preferentemente menos de 200 pm.
Los métodos de la presente invención producen convenientemente Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida que tiene un tamaño de partículas D10 de más de 10 pm.
Los cristales de Forma A se aíslan mediante cualquier método convencional conocido en la técnica, por ejemplo mediante filtración centrifugación, etc. Se pueden secar en una estufa y/o en un secador a vacío. Con anterioridad o durante cualquiera de las etapas de enfriamiento según cualquiera de los aspectos anteriormente citados de la invención, la cantidad de disolvente puede ser reducida, por ejemplo, mediante destilación, para concentrar la solución de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida.
La invención se describirá más en detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que está previsto que ilustren, pero sin limitar, el alcance de las reivindicaciones anejas.
Ejemplo 1
Forma A. Descripción del procedimiento
Se disolvió 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida en etanol a 75° C. La solución obtenida se filtró sobre un filtro de partículas a un segundo reactor. Después de enfriar hasta una IT (temperatura interna) =40° C, se añadió una suspensión de siembra de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida en etanol. La mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas adicionales a una IT = 40° C, antes de comenzar un progreso de enfriamiento lento (0,1 °C/min) a una IT = -10° C. La suspensión se mantuvo durante al menos 5 horas a una IT = -10° C. El producto se aisló sobre un secador de filtro. La Torta de filtración se lavó sobre el reactor usando etanol en 3 partes sin agitación. El secado de la torta de filtración se realizó en dos etapas de actuación. La primera etapa se hizo en 5 horas a una JT (temperatura del encamisado) = 50° C y una presión = 10 -20 mbar. Durante esta etapa no se usó el agitador. La segunda etapa se hizo en 5 horas a una JT = 60° C y una presión = 10-20 mbar. Durante esta etapa, el agitador se puso en marcha durante 1 min y se mantuvo durante 14 minutos. Después de este período, se consiguió un contenido de etanol < 0,5%- m/m. no fue necesaria una limpieza del recipiente de reacción entre las tandas.
Las partículas obtenidas en esta etapa eran agregados que fluían bien (diámetro medio de 250 pm) de cristales con una superficie bastante lisa, como se expone en las imágenes de SEM mostradas en la Figura 4. Pueden ser usadas como tales, o pueden ser fácilmente trituradas para ajustar el tamaño de partículas de la sustancia del fármaco deseado.
1. Disponibilidad de materias primas
El procedimiento puede usar cristales de siembra, pero no son necesarios. Los cristales de siembra en la presente invención ayudan a controlar el tamaño de partículas de los cristales de Forma A resultantes. Los cristales de siembra, cuando se usan, son triturados (para producir un área superficial de partículas mayor).
2. Detalles de instrumentos y metodología.
2.1 Difracción de polvo de rayos X (XRPD)
2.1.1 Bruker AXS C2 GADDS
Se recogieron modelos de difracción de polvo de rayos X en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS usando radiación Kalfa de Cu (40 kV, 40 mA), fase XYZ automatizada, microscopio de vídeo láser para colocación automática de muestras y detector de área bidimensional HiStar. Los dispositivos ópticos de rayos X consisten en un único espejo multicapas Gobel acoplado a un colimador de aguja de alfiler de 0,3 mm. Se lleva a cabo una verificación semanal del rendimiento usando un corindón NIST 1976 estándar certificado (placa lisa).
La divergencia de haces, es decir, el tamaño efectivo del haz de rayos X sobre la muestra, era de aproximadamente 0,4 mm. Se empleó un modo de exploración continua 0- 0 con una distancia de muestradetector de 20 cm, que proporciona un intervalo de 20 eficaz de 3,2° - 29,7°. Normalmente, la muestra sería expuesta al haz de rayos X durante 120 segundos. El software usado para la recogida de datos fue GADDS para XP/20004.1.43 y los datos fueron analizados y presentados usando Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.
Las muestras realizadas bajo condiciones ambientales se prepararon como muestras en placas lisas usando polvo tal como se recibió, sin triturar. Aproximadamente 1-2 mg de la muestra se comprimieron ligeramente en un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie lisa.
2.1.2 Bruker AXS D8 Advance
Los modelos de difracción de polvos de rayos X se recogieron en un difractómetro Bruker D8 usando radiación Kalfa de Cu (40 kV, 40 mA), goniómetro de 0-20 y divergencia de V4 y ranuras receptoras, un monocromador de Ge y un detector Lynxeye. El instrumento es verificado en cuanto al rendimiento usando un patrón de corindón certificado (NST 1976). El softwate usado para la recogida de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 y los datos fueron analizados y presentados usando Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.
As muestras se realizaron bajo condiciones ambientales en forma de muestras en placas lisas usando polvo tal como se recibió. La muestra se envasó suavemente en una cavidad cortada en una laminilla de silicio (510) de fondo cero, pulida. La muestra se hizo rotar en su propio plano durante el análisis. Los detalles para la recogida de datos son:
• Intervalo angular: 2 a 4220
• Tamaño de la etapa 0,05° 20
• Tiempo de recogido: 0,5 s /etapa
Se usó un método corto para seleccionar las muestras. Los detalles de la recogida de datos son:
• Intervalo angular: 2 a 31° 20
• Tamaño de la etapa 0,05° 20
• Tiempo de recogido: 0,5 s /etapa
Condiciones no ambientales
La muestra se colocó en una cámara Anton-Paar TTK 450 a 25° C. La temperatura se controló in situ a través de los archivos de medición: p2853-vt, LRP-1301-39-01.dql, LRP-1301-42-01.dql, LRP-1301-42-02.dql. La muestra se calentó desde 25° C hasta 200° C a 1° C/min. Los datos de XRPD se recogieron de 30° C a 200 ° C cada 10°C. Se colocaron aproximadamente 40 mg de la muestra en un portamuestras revestido con Ni bajo condiciones ambientales. La mezcla se introdujo a 25° C.
3. Difracción de rayos X de cristales únicos (SCXRD).
Los datos se recogieron usando un dispositivo Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu a cero, difractómetro Atlas CCD equipado con dispositivo de enfriamiento Oxford Cryosystems Cobra. Los datos se recogieron usando radiación Kalfa de Cu. Las estructuras se resolvieron normalmente usando programas SHELXS o SHELXD y se redefinieron con el programa SHEXL como parte del paquete Bruker AXS SHELXTL (V6.10). Salvo que se establezca otra cosa, los átomos de hidrógeno unidos a carbono se colocaron geométricamente y se permitió que se redefinieran con un parámetro de desplazamiento isotrópico de conducción. Los átomos de hidrógeno unidos a un heteroátomo fueron ubicados en una síntesis de Fourier de diferencia y se dejaron redefinir libremente con un parámetro de desplazamiento isotrópico.
4. Resonancia magnética nuclear protónica (1H-RMN)
Los espectros de RMN se recogieron en un instrumento Bruker 400MHz equipado con un dispositivo de toma automática de muestras y controlado mediante una consola DRX400. Se adquirieron experimentos automatizados usando ICON NMR v4.0.7 realizándolos con Topspin v1.3 usando los experimentos introducidos estándar de Bruker. Para la espectroscopia no rutinaria se adquirieron datos mediante el uso de Topspin solamente.
Las muestras se prepararon en DMSO-d6, salvo que se establezca otra cosa. Se llevaron a cabo análisis fuera de línea usando un procesador ACD Spectrus 2014.
5. calorimetría de exploración diferencial (DSC)
5.1 TA Instruments Q2000
Los datos de DSC se recogieron en un dispositivo TA Instruments Q2000 equipado con un dispositivo de toma automática de muestras de 50 posiciones. La calibración de la capacidad térmica se llevó a cabo usando zafiro y la calibración de la energía y la temperatura se llevó a cabo usando indio certificado. Normalmente, se calentaron 0,53 mg de cada muestra, en una bandeja de aluminio perforada, a 10°C/min desde 25° C hasta 300° C. Se mantuvo una purga de nitrógeno seco a 50 ml/min sobre la muestra.
Se llevó a cabo una DSC de temperatura modulada usando una velocidad de calentamiento subyacente de 2° C/min y parámetros de modulación de la temperatura de ± 0.318 °C (amplitud) cada 60 segundos (período). El software de control instrumental fue Advantage para Q Series v 2.8.0.394 y Thermal Advantage v 5.5.3 y los datos se analizaron usando Universal Analysis v4.5A.
5.2 TA Instruments Discovery DSC
Los datos de DSC se recogieron en un dispositivo TA Instrument Discovery DSC equipado con un dispositivo de toma automática de muestras de 50 posiciones. La calibración de la capacidad térmica se llevó a cabo usando zafiro y la calibración para la energía y la temperatura se llevó a cabo usando indio certificado. Normalmente, se calentaron 0,53 mg de cada muestra en una bandeja de aluminio perforada, a 10° C/min desde 25° C hasta 300 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno seco a 50 ml/min sobre la muestra. El software de control instrumental y análisis de datos fue TRIOS v3.2.0.3877.
6. Análisis termogravimétrico (TGA)
6.1 TA Instruments Q500
Los datos de TGA se recogieron en un dispositivo TA Instruments Q500 TGA equipado con un dispositivo de toma automática de muestras de 16 posiciones. El instrumento fue calibrado en cuanto a la temperatura usando alumel y níquel certificados. Normalmente se introdujeron 5-10 mg de cada muestra en una bandeja de TSC de aluminio previamente tarada y se calentaron a 10° C/min desde temperatura ambiente hasta 350° C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 60 ml/min sobre la muestra.
El software de control instrumental fue Advantage for Q Series v2.5.0.256 y Thermal Advantage v5.5.3 y los datos se analizaron usando Universal Analysis v4.5A.
6.2 TA Instruments Discovery TGA
Los datos de TGA se recogieron en un dispositivo TA Instruments Discovery TGA, equipado con un dispositivo de toma automática de muestras de 25 posiciones. El instrumento fue calibrado en cuanto a la temperatura usando alumel y níquel certificados. Normalmente se introdujeron 5-10 mg de cada muestra en una bandeja de DSC de aluminio previamente tarada y se calentaron a 10° C/min desde temperatura ambiente hasta 350° C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 25 ml/min sobre la muestra.
El software de control instrumental y análisis de datos fue TRIOS v3.2.0.3877.
7. Microscopía electrónica de exploración (SEM)
Los datos se recogieron en un microscopio electrónico de exploración Phenom Pro. Se dispuso una pequeña cantidad de muestra en una punta de aluminio usando cinta adhesiva de doble lado conductora. Se aplicó una capa fina de oro usando un revestidor de pulverización (20 mA, 120 s).
8. Determinación del agua mediante titulación de Karl Fischer (KF)
El contenido de agua de cada muestra se midió en un dispositivo Metrohm 874 Oven Sample Processor a 150° C con un culombímetro 851 Titrano usando reactivo de estufa Hydranal Coulomat AG y purga de nitrógeno. Se introdujeron muestras sólidas pesadas en un vial de muestras selladas. Se usaron aproximadamente 10 mg de muestra para la titulación y se hicieron determinaciones por duplicado. Recogida y análisis de datos usando Tiamo v2.2.
Determinación de la pureza química mediante HPLC
Se realizaron análisis de la pureza en un sistema Agilent HP1100 series equipado con una matriz de diodos y usando un software ChemStation vB.04.03 usando el método detallad a continuación:
Tabla 1. Método de HPLC para determinaciones de la pureza química
Parámetro Valor
Tipo de método Fase inversa con gradiente de elución
Preparación de la muestra 0.5 mg/ml en acetonitrilo: agua 1:1
Columna Supelco Ascentis Express C18, 100 x 4,6 mm, 2,7
pm
Temperatura de la Columna (°C) 25
Inyección (pl) 5
Longitud de onda, anchura de banda 255, 90
(nm)
Caudal (ml/min) 2
Fase A TFA al 0,1 % en agua
Fase B TFA al 0,085 % en acetonitrilo
Valores en el tiempo Tiempo (min) % Fase A % Fase B
0 95 5
6 5 95
6,2 95 5
8 95 5
La XRPD a temperatura variable (véase la Figura 5) mostró que la Forma A se convertía en Forma B tras calentar por encima de 100° C. A 200° C, se observaron cambios (desplazamientos) en la posición del pico en la zona de 2- teta elevada. Esto puede ser atribuido al efecto de expansión térmica. Sin embargo, este efecto térmico era reversible y la Forma B permaneció inalterada mediante XRPD después de enfriar a temperatura ambiente.
Tabla 2. Experimentos de DSC adicionales sobre la Forma A
Figure imgf000013_0001
Los experimentos de DSC se realizaron sobre la Forma A diferentes velocidades de calentamiento para determinar la naturaleza de las dos endotermias observadas durante la fase de caracterización de las tandas (como se muestra en la Figura 6). No se observaron diferencias significativas cuando se realizaron los experimentos en bandejas de aluminio perforadas o selladas. A las diferentes velocidades de calentamiento diferentes, se observaron diferencias significativas para el inicio de la primera endotermia (acontecimiento de transición) indicando que es un posible acontecimiento cinético.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de una Forma A de polimorfo cristalino de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, en que dicha Forma A tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X, medido usando radiación Ka de Cu con picos a 20 = aproximadamente 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24.2 y 24,5°, comprendiendo el método:
(a) disolver 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, a una temperatura de al menos 40° C, en un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes no acuosos para obtener una solución, en que el disolvente o disolventes contienen menos de aproximadamente 5% p de agua con relación al material de partida de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; (a') opcionalmente, sembrar la solución con cristales de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(b) enfriar la solución, formando así cristales de la Forma A de polimorfo de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(c) aislar los cristales.
2. Un procedimiento para la preparación de una Forma A de polimorfo cristalino de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, en que dicha Forma A tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X, medido usando radiación Ka de Cu con picos a 20 = aproximadamente 9,3, 9.7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 y 24,5°, comprendiendo el método:
(a) disolver 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, a una temperatura de al menos 40° C, en un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes no acuosos, para obtener una solución;
(a') opcionalmente, sembrar la solución de cristales de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(b) enfriar la solución, formando así cristales de Forma A de polimorfo de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(c) aislar los cristales;
en que la temperatura de todas las etapas del procedimiento no sobrepasa los 100° C.
3. Un procedimiento para la preparación de una Forma A de polimorfo cristalino de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, en que dicha Forma A tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X, medido usando radiación Ka de Cu con picos a 20 = aproximadamente 9,3, 9.7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24.2 y 24,5°, comprendiendo el método:
(a) disolver 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, a una temperatura de al menos 40°C, en un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes no acuosos, para obtener una solución, en que el disolvente o los disolventes contienen menos de aproximadamente 5% p de agua con relación al material de partida de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida; (a') opcionalmente, sembrar la solución de cristales de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(b) enfriar la solución, formando así cristales de Forma A de polimorfo de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
(c) aislar los cristales;
en que la temperatura de todas las etapas del procedimiento no sobrepasa los 100° C.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa (b) de enfriamiento se realiza a una velocidad de aproximadamente entre 1 y 0,01° C/min, preferentemente entre 0,5 y 0,05° °C/min, preferentemente entre 0,2 y 0,08° C/ min, preferentemente a aproximadamente 0,1° C/min.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa (a') de siembra es sembrada con más de 0,1% p de Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida con relación al peso de la 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida disuelta en la etapa (a), preferentemente más de 0,5% p, preferentemente más de 1% p.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la temperatura usada durante la cristalización no sobrepasa los 80° C, preferentemente no sobrepasa los 70° C, preferentemente no sobrepasa los 60° C, preferentemente no sobrepasa los 50° C y, preferentemente, no sobrepasa los 40° C.
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la solución de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida no es expuesta a temperaturas de más de 70° C durante más de 24 horas, preferentemente no más de 12 horas, preferentemente no más de 6 horas.
8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente no acuoso o la mezcla de disolventes no acuosos se seleccionan entre el grupo que consiste en alcoholes C1-6, éteres cíclicos C4-10, nitrilos C1-6, haloalcanos C1-6, cetonas C1-6, dialquilformamidas, dialquilsulfóxidos, arilos C3-10, alcanos C5-10, éter de petróleo, acetato de alquilo C1-6, éter C1-6, preferentemente en ausencia sustancial de agua.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el o los disolvente(s) no acuoso(s) se selecciona(n) entre el grupo que consiste en metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloruro de metileno, alcohol isopropílico, acetona, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, benceno, n-hexano, éter de petróleo, acetato de etilo, éter, diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono, preferentemente en ausencia sustancial de agua.
10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que durante la etapa (b), puede ser añadido un antidisolvente a la solución.
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que durante la etapa (b), es reducida la cantidad de disolvente, preferentemente mediante destilación.
12. Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, en que dicha Forma A tiene un modelo de difracción de polvo de rayos X, medido usando radiación Ka de Cu con picos a 20 = aproximadamente 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 y 24,5°.
13. Una composición farmacéutica, que comprende Forma A de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida según la reivindicación 12.
ES17742278T 2016-07-14 2017-07-13 Método para producir una forma polimórfica de 3-[5-amino-4-(3-cianobenzoil)-pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida Active ES2874661T3 (es)

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