JP7094021B2 - 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-n-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形形態の生成方法 - Google Patents
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Description
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、1種または複数の溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有する、ステップ、
(a’)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Aの結晶を溶液にシーディングするステップ、
(b)溶液を冷却し、それにより、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形の形態Aの結晶を形成するステップ、
(c)結晶を単離するステップ
を含む、方法を提供する。
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
(a’)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Aの結晶を溶液にシーディングするステップ、
(b)溶液を冷却し、それにより、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形の形態Aの結晶を形成するステップ、
(c)結晶を単離するステップ
を含み、全ての方法ステップの温度が100℃を超えない、方法を提供する。
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、1種または複数の溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有する、ステップ、
(a’)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Aの結晶を溶液にシーディングするステップ、
(b)溶液を冷却し、それにより、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形の形態Aの結晶を形成するステップ、
(c)結晶を単離するステップ
を含み、全ての方法ステップの温度が100℃を超えない、方法を提供する。
形態Aのプロセスの記載
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、75℃でエタノールに溶解した。得られた溶液を、粒子フィルターを通して第2の反応器へとろ過する。IT(内部温度)=40℃に冷却後、エタノール中に3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの種懸濁液を添加する。反応混合物をIT=40℃でさらに2時間保持した後、IT=-10℃へと緩やかな冷却勾配(0.1K/分)を開始する。IT=-10℃で少なくとも5時間、懸濁液を保持する。生成物をろ過乾燥機で分離する。ろ過ケークは反応器で、エタノールを3回に分けて使用して撹拌せずに洗浄する。湿ったろ過ケークの乾燥を、2つの操作ステップで実施する。JT(ジャケット温度)=50℃、圧力=10~20mbarで5時間、第1のステップを行う。このステップの間、撹拌器は使用しない。JT=60℃、圧力=10~20mbarで5時間、第2のステップを行う。このステップの間、撹拌器を1分間作動し、14分間そのままにする。この期間後、0.5%m/m以下のエタノール含有量が達成される。バッチ間の反応容器の清浄は必要なかった。
方法では種結晶を使用し得るが、これは必ずしも必要ではない。本発明における種結晶は、得られた形態Aの結晶の粒径を制御するのに役立つ。種結晶を使用する場合は、粉砕する(より高い粒子表面積にするため)。
2.1 X線粉末回折(XRPD)
2.1.1 Bruker AXS社のC2 GADDS
CuKα線(40kV、40mA)、自動化XYZステージ、自動サンプル位置決め用のレーザビデオマイクロスコープ、およびHiStar2次元領域検出器を使用して、X線粉末回折パターンをBruker AXS社のC2 GADDS回折装置で収集した。X線光学系は、0.3mmのピンホールコリメータに連結された、1つのGobel多層膜ミラーからなる。認証標準NIST1976コランダム(平板)を使用して、性能チェックを週1回行う。
CuKα線(40kV、40mA)、θ-2θゴニオメーター、ならびにV4の発散および受光スリット、Geモノクロメーター、ならびにLynxeye検出器を使用して、X線粉末回折パターンをBruker社のD8回折装置で収集した。認証コランダム標準(NIST1976)を使用して、器具を性能チェックする。データ収集に使用したソフトウェアはDiffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、Diffrac Plus EVA v15.0.0.0を使用してデータを解析し、提示した。
・角度の範囲:2~42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5秒/ステップ
・角度の範囲:2~31°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5秒/ステップ
25℃でAnton-Paar社のTTK450チャンバーにサンプルを設置した。測定ファイルを通して温度をその場で制御した:p2853-vt、LRP-1301-39-01.dql、LRP-1301-42-01.dql、LRP-1301-42-02.dql。サンプルを1℃/分で25℃から200℃まで加熱した。XRPDデータを30℃から200℃まで10℃ごとに収集した。およそ40mgのサンプルを、周囲条件下で、Niコーティングされたサンプルホルダーに設置した。25℃でサンプルをのせた。
Rigaku Oxford DiffractionのSupernovaデュアルソース、0でのCu、Oxford Cryosystems社のCobra冷却装置を搭載したAtlas CCD回折装置で、データを収集した。CuKα線を使用してデータを収集した。典型的には、SHELXSプログラムまたはSHELXDプログラムのいずれかを使用して構造を解析し、Bruker社のAXS SHELXTL suite(V6.10)の一部としてSHELXLプログラムでリファインした。別段の記載がない限り、炭素に結合する水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方性変位パラメーターでリファインさせた。ヘテロ原子に結合した水素原子を差フーリエ合成に置き、等方性変位パラメーターで自由にリファインさせた。
NMRスペクトルを、自動サンプラーを搭載したBruker社の400MHzの器具で収集し、DRX400コンソールで制御した。標準Brukerロード実験(Bruker loaded experiment)を使用してTopspin v1.3で処理するICON NMR v4.0.7を使用して、自動化された実験を行った。非定型分光法のために、Topspinを単独で使用してデータを取得した。
5.1 TA Instruments社のQ2000
50ポジション自動サンプラーを搭載したTA Instruments社のQ2000で、DSCデータを収集した。サファイアを使用して熱容量の較正を行い、認証インジウムを使用してエネルギーおよび温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンにおいて0.5 3mgの各サンプルを10℃/分で25℃から300℃まで加熱した。サンプル上で、50ml/分で乾燥窒素のパージを維持した。
50ポジション自動サンプラーを搭載したTA Instruments社のDiscovery DSCで、DSCデータを収集した。サファイアを使用して熱容量の較正を行い、認証インジウムを使用してエネルギーおよび温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンにおいて0.5 3mgの各サンプルを10℃/分で25℃から300℃まで加熱した。サンプル上で、50ml/分で乾燥窒素のパージを維持した。
6.1 TA Instruments社のQ500
16ポジション自動サンプラーを搭載したTA Instruments社のQ500 TGAで、TGAデータを収集した。認証アルメルおよびニッケルを使用して器具を温度較正した。典型的には、5~10mgの各サンプルを、事前に風袋計量した(pre-tared)アルミニウムDSCパンにのせ、10℃/分で周囲温度から350℃まで加熱した。サンプル上で、60ml/分で窒素パージを維持した。
25ポジション自動サンプラーを搭載したTA Instruments社のDiscovery TGAで、TGAデータを収集した。認証アルメルおよびニッケルを使用して器具を温度較正した。典型的には、5~10mgの各サンプルを、事前に風袋計量したアルミニウムDSCパンにのせ、10℃/分で周囲温度から350℃まで加熱した。サンプル上で、25ml/分で窒素パージを維持した。
Phenom Pro走査電子顕微鏡でデータを収集した。導電性両面粘着テープを使用して少量のサンプルをアルミニウムスタブ上に固定した。スパッタコーター(20mA、120秒)を使用して金の薄層を適用する。
ハイドラナール-クーロマットAGオーブン試薬および窒素パージを使用して、851 Titrano Coulometerを有するMetrohm社の874 Oven Sample Processorを用いて、150℃で各サンプルの含水量を測定した。計量された固体サンプルを密閉されたサンプルバイアルに導入した。およそ10mgのサンプルを滴定ごとに使用し、二重反復測定とした。データ収集および解析にはTiamo v2.2を使用した。
ダイオードアレイ検出器を搭載したAgilent社のHP1100シリーズシステムを用いて、以下に詳述する方法を使用するChemStationソフトウェアvB.04.03を使用して、純度解析を実施した。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Aを調製する方法であって、(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、1種または複数の前記溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有する、ステップ、
(a’)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Aの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
(b)前記溶液を冷却し、それにより、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形の形態Aの結晶を形成するステップ、
(c)前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。
[2]
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Aを調製する方法であって、(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
(a’)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Aの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
(b)前記溶液を冷却し、それにより、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形の形態Aの結晶を形成するステップ、
(c)前記結晶を単離するステップ
を含み、全ての方法ステップの温度が100℃を超えない、方法。
[3]
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Aを調製する方法であって、(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、1種または複数の前記溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有する、ステップ、
(a’)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Aの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
(b)前記溶液を冷却し、それにより、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形の形態Aの結晶を形成するステップ、
(c)前記結晶を単離するステップ
を含み、全ての方法ステップの温度が100℃を超えない、方法。
[4]
前記冷却ステップ(b)が、約1~0.01℃/分、好ましくは0.5~0.05℃/分、好ましくは0.2~0.08℃/分、好ましくは約0.1℃/分の速度で冷却される、[1]から[3]のいずれかに記載の方法。
[5]
シーディングステップ(a’)が、ステップ(a)で溶解した3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの重量に対して、0.1wt%超、好ましくは0.5wt%超、好ましくは1wt%超の形態Bの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドをシーディングする、[1]から[4]からのいずれかに記載の方法。
[6]
前記結晶化中に使用される温度が、80℃を超えず、好ましくは70℃を超えず、好ましくは60℃を超えず、好ましくは50℃を超えず、好ましくは40℃を超えない、[1]から[5]のいずれかに記載の方法。
[7]
3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの前記溶液が、24時間超、好ましくは12時間超、好ましくは6時間超、70℃超の温度に曝露されない、[1]から[6]のいずれかに記載の方法。
[8]
前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物が、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、C 1~6 アルコール、C 4~10 環状エーテル、C 1~6 ニトリル、C 1~6 ハロアルカン、C 1~6 ケトン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、C 3~10 アリール、C 5~10 アルカン、石油エーテル、酢酸C 1~6 アルキル、C 1~6 エーテルからなる群から選択される、[1]から[7]のいずれかに記載の方法。
[9]
前記非水系溶媒が、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、トルエン、ベンゼン、n-ヘキサン、石油エーテル、酢酸エチル、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選択される、[8]に記載の方法。
[10]
ステップ(b)の間、逆溶媒が前記溶液に添加され得る、[1]から[9]のいずれかに記載の方法。
[11]
ステップ(b)の間、前記溶媒の量が、好ましくは蒸留により、低減される、[1]から[10]のいずれかに記載の方法。
[12]
[1]から[11]のいずれかに記載の方法により得ることができる、形態Aの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド。
[13]
[12]に記載の形態Aの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを含む、医薬組成物。
Claims (14)
- 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Aを調製する方法であって、前記形態Aが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.3°、約9.7°、約10.2°、約10.5°、約11.7°、約13.0°、約14.5°、約15.0°、約15.5°、約16.0°、約16.4°、約16.9°、約17.8°、約18.0°、約20.0°、約20.5°、約20.9°、約22.0°、約22.3°、約23.4°、約24.2°または約24.5°に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを有し、
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、1種または複数の前記溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有し、前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物がエタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブタノールおよびその組み合わせからなる群から選択され、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの前記溶液が、70℃超の温度に24時間を超えて曝露されない、ステップ、
(a’)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Aの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
(b)前記溶液を冷却し、それにより、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形の形態Aの結晶を形成するステップ、
(c)前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。 - 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Aを調製する方法であって、前記形態Aが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.3°、約9.7°、約10.2°、約10.5°、約11.7°、約13.0°、約14.5°、約15.0°、約15.5°、約16.0°、約16.4°、約16.9°、約17.8°、約18.0°、約20.0°、約20.5°、約20.9°、約22.0°、約22.3°、約23.4°、約24.2°または約24.5°に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを有し、
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物がエタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブタノールおよびその組み合わせからなる群から選択され、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの前記溶液が、70℃超の温度に24時間を超えて曝露されない、ステップ、
(a’)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Aの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
(b)前記溶液を冷却し、それにより、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形の形態Aの結晶を形成するステップ、
(c)前記結晶を単離するステップ
を含み、全ての方法ステップの温度が100℃を超えない、方法。 - 3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの結晶多形の形態Aを調製する方法であって、前記形態Aが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.3°、約9.7°、約10.2°、約10.5°、約11.7°、約13.0°、約14.5°、約15.0°、約15.5°、約16.0°、約16.4°、約16.9°、約17.8°、約18.0°、約20.0°、約20.5°、約20.9°、約22.0°、約22.3°、約23.4°、約24.2°または約24.5°に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを有し、
(a)3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを、少なくとも40℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、1種または複数の前記溶媒が、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド出発物質に対して約5wt%未満の水を含有し、前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物がエタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブタノールおよびその組み合わせからなる群から選択され、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの前記溶液が、70℃超の温度に24時間を超えて曝露されない、ステップ、
(a’)任意選択で、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの形態Aの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
(b)前記溶液を冷却し、それにより、3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの多形の形態Aの結晶を形成するステップ、
(c)前記結晶を単離するステップ
を含み、全ての方法ステップの温度が100℃を超えない、方法。 - 前記冷却ステップ(b)が、約1~0.01℃/分の速度で冷却される、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- シーディングステップ(a’)が、ステップ(a)で溶解した3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドの重量に対して、0.1wt%超の形態Aの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドをシーディングし、前記形態Aが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.3°、約9.7°、約10.2°、約10.5°、約11.7°、約13.0°、約14.5°、約15.0°、約15.5°、約16.0°、約16.4°、約16.9°、約17.8°、約18.0°、約20.0°、約20.5°、約20.9°、約22.0°、約22.3°、約23.4°、約24.2°または約24.5°に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項1から4からのいずれかに記載の方法。
- 前記結晶化中に使用される温度が、80℃を超えない、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- ステップ(b)の間、逆溶媒が前記溶液に添加される、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- ステップ(b)の間、前記溶媒の量が低減される、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 前記形態Aが、CuKα線を用いて測定した場合に、少なくとも2θ=約11.7°、約15.0°、約20.5°、約22.0°、約22.3°、約23.4°および約24.5°にピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記形態Aが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.3°、約9.7°、約10.2°、約10.5°、約11.7°、約13.0°、約14.5°、約15.0°、約15.5°、約16.0°、約16.4°、約16.9°、約17.8°、約18.0°、約20.0°、約20.5°、約20.9°、約22.0°、約22.3°、約23.4°、約24.2°および約24.5°にピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.3°、約9.7°、約10.2°、約10.5°、約11.7°、約13.0°、約14.5°、約15.0°、約15.5°、約16.0°、約16.4°、約16.9°、約17.8°、約18.0°、約20.0°、約20.5°、約20.9°、約22.0°、約22.3°、約23.4°、約24.2°または約24.5°に少なくとも1つのピークを有するX線粉末回折パターンを有する、形態Aの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド。
- 前記形態Aが、CuKα線を用いて測定した場合に、少なくとも2θ=約11.7°、約15.0°、約20.5°、約22.0°、約22.3°、約23.4°および約24.5°にピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項11に記載の形態Aの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド。
- 前記形態Aが、CuKα線を用いて測定した場合に、2θ=約9.3°、約9.7°、約10.2°、約10.5°、約11.7°、約13.0°、約14.5°、約15.0°、約15.5°、約16.0°、約16.4°、約16.9°、約17.8°、約18.0°、約20.0°、約20.5°、約20.9°、約22.0°、約22.3°、約23.4°、約24.2°および約24.5°にピークを有するX線粉末回折パターンを有する、請求項11もしくは請求項12に記載の形態Aの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミド。
- 請求項11~13のいずれか一項に記載の形態Aの3-[5-アミノ-4-(3-シアノベンゾイル)-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-4-メチルベンズアミドを含む、医薬組成物。
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