TWI687413B - 製備吡蟲啉（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）多晶型的方法 - Google Patents
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Abstract
一種製備吡蟲啉結晶多晶型I的方法，其包括：(i)將吡蟲啉溶解於適量的水性溶劑或溶劑的混合物中，得到水溶液；(ii)緩慢冷卻水溶液，從而形成吡蟲啉多晶型I的晶體；(iii)將晶體分離。一種製備吡蟲啉結晶多晶型II的方法，其包括：(i)將吡蟲啉溶解於適量的非水性溶劑或非水性溶劑的混合物中，得到非水溶液；(ii)迅速冷卻該溶液，從而形成吡蟲啉多晶型II的晶體；(iii)將晶體分離。
Description
本文揭露選擇性製備化合物1-((6-氯-3-吡啶基)甲基)-N-硝基-2-咪唑啉亞胺(也稱為吡蟲啉)結晶多晶型的方法。
固體以非結晶和結晶的形式存在。固體為結晶形式時，分子排列在三維晶格中。由溶液結晶成固體為此技術中已知，例如藉由將所欲化合物和一適量的溶劑或溶劑混合物混合，加熱至溶解，且冷卻以沉澱出產物。或者，可將化合物溶於一種溶劑中，然後加入第二種溶劑，直至出現沉澱。如該領域中已知，在反應中可加入適量的化合物作為晶種以誘發結晶化。
當一種化合物由一種溶液或漿料再結晶時，它可以不同空間格排列形成結晶，此性質被稱為“多晶型性”，而每個不同的結晶形式被單獨稱為一種“多晶型”。同一物質的不同多晶型亦可能在一種或多種的物理性質上彼此不同，如溶解度、真密度、結晶形狀、壓實行為、流動特性及/或固體狀態的穩定性。
當一種化學物質存在兩種(或以上)具有不同熱力學穩定性的多晶型時，通常在一定溫度下經過一段足夠時間後，較不穩定的形式會轉變為熱力學更穩定的形式。當此轉變過程不快時，熱力學不穩定形式被
稱為“亞穩定(metastable)”形式。通常，穩定形式在不同多晶型中顯示最高的熔點，最低的溶解度及最強的化學穩定性。然而，在普通儲存條件下，亞穩定形式可顯示足夠的化學和物理穩定性，使其可作為商業形式使用。另外，亞穩定形式雖然較大多數熱力學穩定多晶型不穩定，但可顯示出較那些更穩定形式更所欲的特徵，如較好的調配能力，於水中改良的可分散性等。
現已發現化合物吡蟲啉存在兩種多晶型：熱力學穩定型(已知為晶型I)和亞穩定型(已知為晶型II)。這兩種多晶型的粉末X射線繞射(powder XRD)形態和數據也完全不一樣。表1大體上顯示了晶型I的X-射線粉末繞射的形態，其具有在以下一個或多個位置之特徵峰(以2θ值表示，誤差範圍在+/-0.2°θ內)：9.560、16.040、19.220、19.720、23.560、24.440、25.740、29.020及29.100。
表1
圖1中還顯示了吡蟲啉晶型I差示掃描熱量法(DSC)的熱譜。當差示掃描量熱儀以掃描速度10℃/分鐘測量時，此熱譜之特徵在於在溫度為約145.7℃時之主吸熱峰。
表2中大體上顯示了吡蟲啉晶型II的X-射線粉末繞射形態，其具有在以下一個或多個位置之特徵峰(以2θ值表示，誤差範圍在+/-0.2°θ內)：4.580、13.780、15.000、18.220、18.420、18.880及23.120。
表2
圖2中還大體上顯示了晶型II差示掃描熱量法(DSC)的熱譜。當差示掃描量熱儀以掃描速度10℃/分鐘測量時，該熱譜之特徵在於在溫度為約136.5℃時之主吸熱峰。
圖3中還顯示了吡蟲啉晶型I和II混合物差示掃描熱量法(DSC)的熱譜。當差示掃描量熱儀以掃描速度10℃/分鐘測量時，該熱譜之特徵在於在溫度為約138.2℃和145.7℃時之兩個主吸熱峰。
可以通過傳統方法製備同時包含晶型I和晶型II的化合物之有用調配物。這些包括粉劑、片劑、溶液、懸浮劑、乳液、可濕性粉劑、可乳化濃縮物等製劑。具體而言，同時含有晶型I和晶型II的化合物可以配製成溶液和懸浮劑。發明人發現，晶型II比晶型I更容易配製成液態調配物，如溶液、懸浮劑、乳液和可乳化濃縮物。雖然兩種晶型很難配製成農業化學上可接受的調配物，但是晶型I之吡蟲啉由於凝膠形成而特別難以配製成液態調配物。
在生產過程中，當吡蟲啉在水溶液中再結晶時更容易形成晶型I。由於晶型I很難配製成農業化學上可接受的調配物，所以如果再結晶期間所得到的晶型I物質不能轉化為晶型II，則其必須被丟棄，使得收益受損，
及無效率之生產方法。
目前為止，尚未有一個簡易方法可以控制吡蟲啉的多晶型之結晶。因此該領域中，一種能選擇性控制吡蟲啉的多晶型之結晶的有效方法的需求是急切且未被滿足的。
現已發現，本文所揭露的實施例能夠滿足上述未被滿足的需求，其提供一種能選擇性控制吡蟲啉的多晶型結晶的方法。
另一方面，本文所揭露的實施例提供一種能便利地將多晶型I轉變為多晶型II的方法。
一方面，本文提供的製備吡蟲啉結晶多晶型I的方法包含以下步驟：
(1)在適量的水性溶劑或溶劑的混合物中溶解吡蟲啉，得到一種水溶液；
(2)緩慢冷卻水溶液，從而形成吡蟲啉多晶型I的晶體；
(3)分離出晶體。
另一方面，本文提供的製備吡蟲啉結晶多晶型II晶體的方法，包含以下步驟：
(1)在適量的非水性溶劑或非水性溶劑的混合物中溶解吡蟲啉，得到一種非水溶液；
(2)快速冷卻溶液，從而形成吡蟲啉多晶型II的晶體；
(3)分離出晶體。
參照本文中的附圖，有助於更清楚理解本文中的實施例，且這些圖式乃做說明之用，並非對本發明的限制，其中：
圖1是吡蟲啉多晶型I經由DSC方法得到的熱譜圖；
圖2是吡蟲啉多晶型II經由DSC方法得到的熱譜圖；及
圖3是吡蟲啉多晶型I和吡蟲啉多晶型II的混合物經由DSC方法得到的熱譜圖。
本文所述的結晶方法可用來達成吡蟲啉晶型I或晶型II或兩種晶型混合物的形成。現所揭露的結晶方法能夠選擇性控制吡蟲啉多晶型的結晶。
在一個實施例中，可由水性溶劑或溶劑的混合物使吡蟲啉結晶而製備晶型I吡蟲啉。本文中所用“水性溶劑或溶劑的混合物”一詞是指水或水和一種或多種溶劑的混合物，其中溶劑可選自由下列組成的群組：甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸，當使用水和溶劑的混合物時，水對溶劑或溶劑混合物的重量比範圍為99.9：1至1：9。吡蟲啉或包含吡蟲啉的混合物在水性溶劑或溶劑的混合物中溶解，得到溶解於水性溶劑或溶劑混合物的吡蟲啉水溶液。然後緩慢冷卻該水溶液，以形成吡蟲啉晶型I的晶體，從而得到晶體。
在一個較佳實施例中，方法包括將上述一種或多種水性溶劑或溶劑的混合物加熱直至完全溶解，以製備吡蟲啉水溶液，然後以大約1℃/15-30分鐘的冷卻速度緩慢冷卻水溶液，直至出現晶體，然後將晶體分離出來。
在另一個實施例中，通過將吡蟲啉由一種非水性溶劑或非水性溶劑混合物結晶可製備吡蟲啉晶型II。本處所用“非水性溶劑或非水性溶劑的混合物”一詞是指不含水之一種或多種選自下列組成群組的溶劑：甲
醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、甲苯、苯、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。將吡蟲啉或含吡蟲啉的混合物溶解在非水性溶劑或非水性溶劑混合物中，得到溶解於非水性溶劑或溶劑混合物的吡蟲啉的非水溶液。然後快速冷卻該非水溶液，從而形成吡蟲啉晶型II的晶體，然後將晶體分離出來。
在一個較佳實施例中，該方法包括將吡蟲啉於一種或多種上述非水性溶劑中加熱，直至全部溶解，以製備吡蟲啉的非水溶液，然後以大概1-2℃/分鐘的冷卻速度快速冷卻非水溶液直至出現晶體，然後將晶體分離出來。
在一個實施例中，揭露了一種製備指定為晶型I的吡蟲啉結晶多晶型的方法。該多晶型的特徵可以通過例如DSC或X-射線粉末繞射等方法識別。
如表1所示，吡蟲啉晶型I顯示X-射線粉末繞射形態，其在以下位置會出現特徵峰(以2θ值表示，誤差範圍在+/-0.2°θ內)：9.560、16.040、19.220、19.720、23.560、24.440、25.740、29.020及29.110。在下列條件下，X-射線粉末繞射形態可以用Rigaku的自動粉末繞射儀D/max-rB 12KW來確定：
銅(K-α1)輻射，40kv,60mA
C.Monochro：單色器(彎曲晶體)
發散夾縫：”1度”
散射夾縫：”1度”
接受夾縫：”0.15mm”
掃描模式：持續
掃描速率：4.000度/分
掃描步徑：0.020度
掃描軸：2 θ/θ
掃描區間：2.5000->45.000度
用瑪瑙研缽和研杵研磨而製備樣本，然後將得到的粉末擠壓至具有20mm×15mm及0.5mm深度的矩形腔體之鋁樣本夾持器。
另外，圖1顯示了用差示掃描量熱法(DSC)測定晶型I的熱譜，在差示掃描量熱儀以掃描速度10℃/分鐘測量時，熱譜之特徵在於在溫度為約145.7℃時出現之主吸熱峰。
為進行此項測量，在測量過程中，秤重的樣本(2-4mg)需以10℃/分鐘的掃描速度經氮氣流淨化。使用40μL鋁製標準穿孔坩堝。評估係使用STAR軟體進行。本文中所用詞彙“約145.7℃”是指144℃至147℃的溫度範圍。因此，理應明白，一個特定的吸熱掃描量熱儀測定的吸熱量由多種因素決定，包括加熱速度(即掃描速度)、採用的校準標準、設備校準、相對濕度和測試樣本中化學成分純度。因此，用差示掃描量熱法在上述所確認的儀器上測定的吸熱量可能出現如±1.6℃的變化。
在一個實施例中，揭露了製備吡蟲啉多晶型I的方法。製備多晶型I，可將吡蟲啉溶解於適量(即足以溶解吡蟲啉的溶劑之量)水性溶劑或水性溶劑的混合物中，再將該混合物加熱至回流溫度以達到溶解，然後緩慢冷卻該溶液，以沉澱出產物。
根據揭露的方法，用於製備晶型I的吡蟲啉起始原料可以為任何形式的吡蟲啉，包括根據美國專利號6,307,053製備的吡蟲啉、非晶型吡蟲啉、晶型II吡蟲啉、晶型I和晶型II吡蟲啉的混合物，或該領域中已知的
任何一種形式的吡蟲啉。
例如，在一個實施例中，可以將吡蟲啉由一種水性溶劑或溶劑混合物結晶而製備吡蟲啉晶型I，該溶劑係選自由下列組成的群組：甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、異丙醇、丙酮、，,N-二甲基甲醯胺及二甲亞碸；然後分離得到的晶體。在一個當前較佳實施例中，該方法包括製備吡蟲啉水溶液於一種或多種上述溶劑，其藉由加熱至回流溫度，直到完全溶解，然後將該溶液緩慢冷卻至室溫(本文中的室溫是界定為約20℃至約25℃間)。然而，該溶液可以緩慢冷卻至更低溫度，如0℃-5℃。接著，可以用本領域中的常用方法將該晶體分離，如過濾、離心分離等。
另一個實施例揭露了一種提供指定為晶型II的結晶多晶型吡蟲啉之方法。該晶型可以通過例如DSC或X-射線粉末繞射光譜法識別。
例如，如表2所示，吡蟲啉晶型II顯示X-射線粉末繞射圖，其具有在以下一個或多個位置之特徵峰(以2θ表示，誤差度數為+/-0.2°θ)：4.580、13.780、18.420、18.880及23.120。然後用上述X-射線粉末繞射法測定。
另外，如圖2所示，晶型II亦顯示用差示掃描量熱法(DSC)測定晶型I的熱譜，在差示掃描量熱儀以掃描速度10℃/分鐘測量時，熱譜之特徵在於在溫度約為136.5℃時之主吸熱峰。本文中所說的“約136.5℃”是指溫度約135℃至約138℃。因此，上述用DSC法在上述所確認的儀器上測定的吸熱量可能出現±1.5℃的變化。
另一個實施例中，揭露了製備晶型II吡蟲啉的方法。製備晶型II可將吡蟲啉溶解於一種適量的非水性溶劑或非水性溶劑的混合物中，得到非水溶液。該非水性溶劑係選自由下列組成的群組：甲醇、乙醇、四氫
呋喃、乙腈、二氯甲烷、異丙醇、丙酮，N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、甲苯、苯、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。
在一個當前較佳實施例中，該方法包括製備吡蟲啉的非水溶液於上述一種或多種溶劑中，其藉由加熱至回流溫度，直至完全溶解，然後將該溶液快速冷卻至室溫(即在15-30分鐘以內)。本文中界定的室溫是指約20℃至約25℃間。然而，該溶液可以快速冷卻至更低的溫度，如以1-2℃/分鐘的冷卻速度冷卻至0℃-5℃。接著，可以用本領域任何一種常用方法將該晶體分離，如過濾、離心分離等。
用於製備晶型II的吡蟲啉起始原料可以為任何一種形式的吡蟲啉，包括根據美國專利號6,307,053製備的吡蟲啉、非晶型吡蟲啉、晶型II吡蟲啉、晶型I和晶型II吡蟲啉的混合物，或該領域中已知的任何其他形式的吡蟲啉。
為進一步描述本發明，將參考以下實施例方式說明，唯該等例子僅作說明之用，而非對所附請求項範圍的限制。
在回流瓶中將7.8克(60mmol)的2-硝基亞胺基咪唑烷和12.1克(87.5mmol)的碳酸鉀溶解於60毫升的乙腈。將該混合物加熱至能夠進行回流操作的溫度。將8.1克(50.0mole)的2-氯-5-氯甲基吡啶溶解於40毫升的乙腈中，然後在回流條件下，一滴滴地連續在0.5小時期間加入瓶中，即滴加速度為約1.5毫升/分鐘(反應開始時的滴加速度相當於每分鐘每當量2-硝基亞胺基咪唑烷有每0.0278當量2-氯-5-氯甲基吡啶)。反應完成後，需將該混合物過濾，將濾液濃縮和進一步純化。
將根據實施例1製備之2克的吡蟲啉在10毫升的甲醇和水的混合物中加熱至回流溫度(甲醇和水的比例為1：1)，直至觀察到吡蟲啉完全溶解。然後將該溶液以約1℃/15-30分鐘的冷卻速度緩慢冷卻至0-5℃，接著由該溶液中形成晶體。將晶體過濾出且用烤箱在40-50℃溫度下乾燥。用X-射線粉末繞射法和DSC法確定這些晶體為吡蟲啉晶型I。
將根據實施例1製備的2克吡蟲啉在10毫升的甲醇和水的混合物中加熱(甲醇和水的比例為1：2)至回流溫度，直至觀察到吡蟲啉完全溶解。然後在約1℃/15-30分鐘的冷卻速度下緩慢冷卻該溶液至0-5℃，接著由該溶液中形成晶體。將晶體過濾出且用烤箱在40-50℃溫度下乾燥。用X-射線粉末繞射法和DSC法確定這些晶體為吡蟲啉晶型I。
將根據實施例1製備的2克吡蟲啉於10毫升的DMF和水的混合物中加熱(DMF和水的比例為9：1)至回流溫度，直至觀察到吡蟲啉完全溶解。然後在約1℃/15-30分鐘的冷卻速度下降該溶液緩慢冷卻至20-25℃，接著由該溶液中形成晶體。將晶體過濾出且用烤箱在溫度為40-50℃下乾燥。用X-射線粉末繞射法和DSC法確定這些晶體為吡蟲啉晶型I。
將根據實施例1製備的2克吡蟲啉於10毫升的甲醇中加熱至
回流溫度，直至觀察到吡蟲啉完全溶解。然後在約1-2℃/分鐘的冷卻速度下將該溶液快速冷卻至0-5℃，接著由該溶液中形成晶體。將晶體過濾出且用烤箱在40-50℃溫度下乾燥。用X-射線粉末繞射法和DSC法確定這些晶體為吡蟲啉晶型II。
將根據實施例1製備的2克吡蟲啉於10毫升的二氯甲烷物中加熱至回流溫度，直至觀察到吡蟲啉完全溶解。然後在約1-2℃/分鐘的冷卻速度下將該溶液快速冷卻至0-5℃，接著由該溶液中形成晶體。將晶體過濾出且用烤箱在40-50℃溫度下乾燥。用X-射線粉末繞射法和DSC法確定這些晶體為吡蟲啉晶型II。
將根據實施例2-4製備的2克吡蟲啉晶型I於10毫升的甲醇中加熱至回流溫度，直至觀察到吡蟲啉完全溶解。然後在約1-2℃/分鐘的冷卻速度下將該溶液快速冷卻至0-5℃，接著由該溶液中形成晶體。將晶體過濾出且用烤箱在40-50℃溫度下乾燥。用X-射線粉末繞射法和DSC法確定這些晶體為吡蟲啉晶型II。
將根據實施例1製備的2克吡蟲啉晶型I和晶型II的混合物於10毫升的申醇中加熱至回流溫度，直至觀察到吡蟲啉完全溶解。然後在約1-2℃/分鐘的冷卻速度下將該溶液快速冷卻至0-5℃，接著由溶液中形成晶體。將晶體過濾出且用烤箱在40-50℃溫度下乾燥。用X-射線粉末繞射
法和DSC法確定這些晶體為吡蟲啉晶型II。
儘管本發明是通過若干具體的實施例和示例來說明，但應當理解，這些具體的實施例和示例只做本發明說明之用，而非限制所附請求項的範圍。
Claims (8)
- 一種製備吡蟲啉結晶多晶型II的方法，該吡蟲啉結晶多晶型II顯示具有以下位置的特徵峰(以2θ值表示，誤差範圍在+/-0.2°θ內)之X-射線粉末繞射的形態：4.580、13.780、18.420、18.880及23.120，或顯示特徵在於在約136.5℃的主吸熱峰之差示掃描熱量法(DSC)的熱譜，或二者，該方法包括：(i)在適量非水性溶劑或非水性溶劑混合物中溶解吡蟲啉，得到非水溶液；(ii)在約1-2℃/分鐘的冷卻速度下快速冷卻該溶液，從而形成吡蟲啉多晶型II的晶體；(iii)將晶體分離。
- 根據請求項1的方法，其中步驟(i)包括加熱吡蟲啉或非水性溶劑或溶劑的混合物，或兩者都加熱。
- 根據請求項2的方法，其中在步驟(ii)中，溶液的溫度快速冷卻至室溫。
- 根據請求項2的方法，其中在步驟(ii)中，溶液的溫度在15-30分鐘內快速冷卻至室溫。
- 根據請求項2的方法，其中在步驟(ii)中，溶液的溫度被快速冷卻至0-5℃。
- 根據請求項2的方法，其中在步驟(ii)中，溶液溫度在15-30分鐘內被快速冷卻至0-5℃。
- 根據請求項1的方法，其中在步驟(i)中，非水性溶劑係選自由下列組成的群組：甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯、苯、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙醚、氯仿和四氯化碳。
- 根據請求項1的方法，其中溶解於非水性溶劑或溶劑混合物中的吡蟲啉包含吡蟲啉多晶型I，或吡蟲啉多晶型I和多晶型II的混合物。
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