CN106470984A - 制备吡虫啉多晶型的方法 - Google Patents

Abstract

一种制备吡虫啉结晶多晶型I的方法，其包括：(i)将吡虫啉溶解于适量的水性溶剂或溶剂的混合物中，得到水性溶液；(ii)缓慢冷却水性溶液，从而形成吡虫啉多晶型I的晶体；(iii)将晶体分离。一种制备吡虫啉结晶多晶型II的方法，其包括：(i)将吡虫啉溶解于适量的非水性溶剂或非水性溶剂的混合物中，得到非水性溶液；(ii)迅速冷却该溶液，从而形成吡虫啉多晶型II的晶体；(iii)将晶体分离。

Description

制备吡虫啉多晶型的方法

背景技术

本文公开选择性制备化合物1-((6-氯-3-吡啶基)甲基)-N-硝基-2-咪唑啉亚胺(也称为吡虫啉)结晶多晶型的方法。

技术领域

固体以非结晶和结晶的形式存在。固体为结晶形式时，分子排列在三维晶格中。由溶液结晶成固体为本领域已知，例如通过将所需化合物和适量的溶剂或溶剂混合物混合，加热至溶解，并冷却以沉淀出产物。或者，可将化合物溶于一种溶剂中，然后加入第二种溶剂，直至出现沉淀。同样，如本领域中已知，在反应中可加入适量的化合物作为晶种以诱发结晶化。

当化合物由溶液或浆料再结晶时，它可以不同空间格排列形成结晶，此性质被称为“多晶型性”，而每个不同的结晶形式被单独称为一种“多晶型”。同一物质的不同多晶型也可能在一种或多种的物理性质上彼此不同，如溶解度、真密度、结晶形状、压实行为、流动特性及/或固体状态的稳定性。

当一种化学物质存在两种(或更多种)具有不同热力学稳定性的多晶型时，通常在一定温度下经过一段足够时间后，较不稳定的形式会转变为热力学更稳定的形式。当此转变过程不快时，热力学不稳定形式被称为“亚稳定(metastable)”形式。通常，稳定形式在不同多晶型中显示最高的熔点，最低的溶解度及最强的化学稳定性。然而，在普通储存条件下，亚稳定形式可显示足够的化学和物理稳定性，使其可作为商业形式使用。另外，亚稳定形式虽然与大多数热力学稳定多晶型相比较不稳定，但可显示出比那些更稳定形式更有利的性质，如较好的调配能力，改进的水分散性等。

现已发现化合物吡虫啉存在两种多晶型：热力学稳定型(已知为晶型I)和亚稳定型(已知为晶型II)。这两种多晶型的粉末X射线衍射(powder XRD)谱图和数据也完全不一样。表1大体上显示了晶型I的X-射线粉末衍射的形态，其具有在以下一个或多个位置的特征峰(以2θ角度表示，误差范围在+/-0.2°θ内)：9.560、16.040、19.220、19.720、23.560、24.440、25.740、29.020及29.100。

表1

图1中大体上显示了吡虫啉晶型I差示扫描热量法(DSC)的热谱。当差示扫描量热仪以扫描速度10℃/分钟测量时，此热谱的特征在于在温度为约145.7℃时的主吸热峰。

表2中大体上显示了吡虫啉晶型II的X-射线粉末衍射谱图，其具有在以下一个或多个位置的特征峰(以2θ角度表示，误差范围在+/-0.2°θ内)：4.580、13.780、15.000、18.220、18.420、18.880及23.120。

表2

图2中还大体上显示了晶型II差示扫描热量法(DSC)的热谱。当差示扫描量热仪以扫描速度10℃/分钟测量时，该热谱的特征在于在温度为约136.5℃时的主吸热峰。

图3中还大体上显示了吡虫啉晶型I和II的混合物的差示扫描热量法(DSC)热谱。当差示扫描量热仪以扫描速度10℃/分钟测量时，该热谱的特征在于在温度为约138.2℃和145.7℃时的两个主吸热峰。

可以通过传统方法制备同时包含晶型I和晶型II的化合物的有用制剂。这些包括粉剂、片剂、溶液、悬浮剂、乳液、可湿性粉剂、乳油等制剂。具体而言，同时含有晶型I和晶型II的化合物可以配制成溶液和悬浮剂。发明人发现，晶型II比晶型I更容易配制成液态制剂，如溶液、悬浮剂、乳液和乳油。虽然两种晶型都难以配制成农业化学上可接受的制剂，但是晶型I的吡虫啉由于形成凝胶而特别难以配制成液态制剂。

在生产过程中，当吡虫啉在水溶液中再结晶时更容易形成晶型I。由于晶型I很难配制成农业化学上可接受的制剂，所以如果再结晶期间所得到的晶型I物质不能转化为晶型II，则其必须被丢弃，导致收益受损并且生产方法效率低。

目前为止，尚未有用于控制吡虫啉的多晶型结晶的简易方法。因此该领域中，对于能选择性控制吡虫啉的多晶型结晶的有效方法的需求是急切且未被满足的。

发明内容

现已发现，本文所披露的实施方式能够满足上述未被满足的需求，其提供一种能选择性控制吡虫啉的多晶型结晶的方法。

另一方面，本文所披露的实施方式提供一种能便利地将多晶型I转变为多晶型II的方法。

一方面，本文提供的制备吡虫啉结晶多晶型I的方法，包含以下步骤：

(1)在适量的水性溶剂或溶剂的混合物中溶解吡虫啉，得到水性溶液；

(2)缓慢冷却所述水性溶液，从而形成吡虫啉多晶型I的晶体；

(3)将所述晶体分离。

另一方面，本文提供的制备吡虫啉结晶多晶型II晶体的方法，包含以下步骤：

(1)在适量的非水性溶剂或非水性溶剂的混合物中溶解吡虫啉，得到非水性溶液；

(2)迅速冷却溶液，从而形成吡虫啉多晶型II的晶体；

(3)将所述晶体分离。

附图简要说明

参照本文中的附图，有助于更清楚理解本文中的实施方式，且这些附图旨在说明而非限制本发明，其中：

图1是吡虫啉多晶型I通过DSC方法得到的热谱图；

图2是吡虫啉多晶型II通过DSC方法得到的热谱图；及

图3是吡虫啉多晶型I和吡虫啉多晶型II的混合物通过DSC方法得到的热谱图。

实施方式的详细描述

本文所述的结晶方法可用来实现吡虫啉晶型I或晶型II或两种晶型混合物的形成。现所披露的结晶方法能够选择性控制吡虫啉多晶型的结晶。

在一个实施方式中，可由水性溶剂或溶剂的混合物使吡虫啉结晶而制备晶型I吡虫啉。本文中所用术语“水性溶剂或溶剂的混合物”是指水或水和一种或多种溶剂的混合物，其中溶剂可选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，当使用水和溶剂的混合物时，水对溶剂或溶剂混合物的重量比范围为99.9:1至1:9。吡虫啉或包含吡虫啉的混合物用水性溶剂或溶剂的混合物溶解，得到溶解于水性溶剂或溶剂混合物的吡虫啉水性溶液。然后缓慢冷却该水性溶液，以形成吡虫啉晶型I的晶体，从而得到晶体。

在一个优选实施方式中，所述方法包括通过加热直至完全溶解以制备吡虫啉在上述一种或多种水性溶剂或溶剂的混合物中的水性溶液，然后以大约1℃/15-30分钟的冷却速度缓慢冷却所述水性溶液，直至出现晶体，然后将晶体分离出来。

在另一个实施方式中，通过将吡虫啉由非水性溶剂或非水性溶剂混合物结晶来制备晶型II吡虫啉。本文中，术语“非水性溶剂或非水性溶剂的混合物”是指不含水的一种或多种选自下组的溶剂：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、苯、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。将吡虫啉或含吡虫啉的混合物用非水性溶剂或非水性溶剂混合物溶解，得到溶解于非水性溶剂或非水性溶剂混合物的吡虫啉的非水性溶液。然后快速冷却该非水性溶液，从而形成吡虫啉晶型II的晶体，然后将晶体分离出来。

在一个优选实施方式中，该方法包括通过加热直至完全溶解以制备吡虫啉在一种或多种上述非水性溶剂中的非水性溶液，以大概1-2℃/分钟的冷却速度快速冷却所述非水性溶液直至出现晶体，然后将晶体分离出来。

吡虫啉晶型I

在一个实施方式中，披露了一种制备指定为晶型I的吡虫啉结晶多晶型的方法。该多晶型可以通过例如DSC或X-射线粉末衍射等方法进行表征。

如表1所示，吡虫啉晶型I显示X-射线粉末衍射谱图，其在以下一个或多个位置出现特征峰(以2θ角表示，误差范围在+/-0.2°θ内)：9.560、16.040、19.220、19.720、23.560、24.440、25.740、29.020及29.110。在下列条件下，X-射线粉末衍射谱图可以用Rigaku自动粉末衍射仪D/max-rB 12KW来确定：

铜(K-α1)辐射，40kv,60mA

C.Monochro：单色器(弯曲晶体)

发散夹缝：”1度”

散射夹缝：”1度”

接受夹缝：”0.15mm”

扫描模式：持续

扫描速率：4.000度/分

扫描步径：0.020度

扫描轴：2θ/θ

扫描区间：2.5000->45.000度

用玛瑙研钵和研杵研磨制备样本。然后将得到的粉末按压至具有20mm×15mm及0.5mm深度的矩形腔体的铝样本夹持器。

另外，图1显示了用差示扫描量热法(DSC)测定晶型I的热谱，在差示扫描量热仪以扫描速度10℃/分钟测量时，该热谱的特征在于在温度为约145.7℃时出现主吸热峰。

为进行此项测量，在测量过程中，秤重的样本(2-4mg)以10℃/分钟的扫描速度经氮气流吹扫。使用40μL铝制标准穿孔坩埚。评估使用STAR软件进行。本文中所用术语“约145.7℃”是指144℃至147℃的温度范围。因此，应理解，特定的差示扫描量热仪测定的吸热量由多种因素决定，包括加热速度(即扫描速度)、采用的校准标准、设备校准、相对湿度和测试样本的化学纯度。因此，用差示扫描量热法在上述所确认的仪器上测定的吸热量可能出现高达±1.6℃的变化。

在一个实施方式中，披露了制备吡虫啉多晶型I的方法。可通过以下方式制备多晶型I，将吡虫啉溶解于适量(即足以溶解吡虫啉的溶剂量)水性溶剂或水性溶剂的混合物中，将该混合物加热至回流温度以达到溶解，并缓慢冷却该溶液，以沉淀出产物。

根据所披露的方法，用于制备晶型I的吡虫啉起始原料可以为任何形式的吡虫啉，包括根据美国专利号6,307,053制备的吡虫啉、非晶型吡虫啉、晶型II吡虫啉、晶型I和晶型II吡虫啉的混合物，或本领域中已知的任何其它形式的吡虫啉。

例如，在一个实施方式中，可以通过以下方式制备吡虫啉晶型I：将吡虫啉由水性溶剂或溶剂混合物结晶，该溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺及二甲亚砜；并分离得到的晶体。在一个当前优选实施方式中，该方法包括通过加热至回流温度，直到完全溶解制备吡虫啉在一种或多种上述溶剂中的水性溶液：然后将该溶液缓慢冷却至室温(本文中的室温界定为约20℃至约25℃间)。然而，该溶液可以缓慢冷却至更低温度，如0℃–5℃。接着，可以用本领域已知的常用方法将该晶体分离，如通过过滤、离心分离等。

吡虫啉晶型II

另一个实施方式披露了一种提供指定为晶型II的结晶多晶型吡虫啉的方法。该晶型可以通过例如DSC或X-射线粉末衍射光谱法表征。

例如，如表2所示，吡虫啉晶型II显示X-射线粉末衍射图，其具有在以下一个或多个位置的特征峰(以2θ角表示，误差度数为+/-0.2°θ)：4.580、13.780、18.420、18.880及23.120。该X-射线粉末衍射如上文所述测定。

另外，如图2所示，晶型II亦显示差示扫描量热法(DSC)热谱，在差示扫描量热仪以扫描速度10℃/分钟测量时，热谱的特征在于在温度约为136.5℃时的主吸热峰。本文中所用术语的“约136.5℃”是指温度约135℃至约138℃。因此，在上述所确认的仪器上通过DSC法测定的吸热量可能出现高达±1.5℃的变化。

另一个实施方式中，披露了制备晶型II吡虫啉的方法。制备晶型II可将吡虫啉溶解于适量的非水性溶剂或非水性溶剂的混合物中，得到非水性溶液，该非水性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、苯、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。

在一个当前优选实施方式中，该方法包括通过加热至回流温度直至完全溶解，以制备吡虫啉在上述一种或多种溶剂中的非水性溶液：，并将该溶液迅速冷却至室温(即在15-30分钟以内)。本文中界定的室温是指约20℃至约25℃间。然而，该溶液可以快速冷却至更低的温度，如以1-2℃/分钟的冷却速度冷却至0℃–5℃。接着，可以用本领域已知的任何常用方法将该晶体分离，如通过过滤、离心分离等。

用于制备晶型II的吡虫啉起始原料可以为任何形式的吡虫啉，包括根据美国专利号6,307,053制备的吡虫啉、非晶型吡虫啉、晶型II吡虫啉、晶型I和晶型II吡虫啉的混合物，或本领域中已知的任何其他形式的吡虫啉。

为进一步描述本发明，将参考以下实施例方式说明，该实施例旨在说明而非限制所附权利要求的范围。

实施例1：吡虫啉的合成

在回流瓶中将7.8克(60mmol)的2-硝基亚氨基咪唑烷和12.1克(87.5mmol)的碳酸钾溶解于60毫升的乙腈。将该混合物加热至能够进行回流操作的温度。将8.1克(50.0摩尔)的2-氯-5-氯甲基吡啶溶解于40毫升的乙腈中，然后在回流条件下，一滴滴地连续在0.5小时期间加入烧瓶中，即滴加速度为约1.5毫升/分钟(反应开始时的滴加速度相当于每分钟每当量2-硝基亚氨基咪唑烷对应0.0278当量2-氯-5-氯甲基吡啶)。反应完成后，对该混合物进行过滤。将滤液浓缩和进一步纯化。

实施例2制备吡虫啉晶型I

将根据实施例1制备的2克吡虫啉在10毫升的甲醇和水的混合物中加热至回流温度(甲醇和水的比例为1:1)，直至观察到吡虫啉完全溶解。然后将该溶液以约1℃/15-30分钟的冷却速度缓慢冷却至0-5℃，由该溶液形成晶体。将晶体过滤出且用烘箱在40–50℃温度下干燥。用X-射线粉末衍射法和DSC法确定这些晶体为吡虫啉晶型I。

实施例3制备吡虫啉晶型I

将根据实施例1制备的2克吡虫啉在10毫升的甲醇和水的混合物中加热(甲醇和水的比例为1：2)至回流温度，直至观察到吡虫啉完全溶解。然后在约1℃/15-30分钟的冷却速度下缓慢冷却该溶液至0-5℃，由该溶液形成晶体。将晶体过滤出且用烘箱在40-50℃温度下干燥。用X-射线粉末衍射法和DSC法确定这些晶体为吡虫啉晶型I。

实施例4制备吡虫啉晶型I

将根据实施例1制备的2克吡虫啉于10毫升的DMF和水的混合物中加热(DMF和水的比例为9:1)至回流温度，直至观察到吡虫啉完全溶解。然后在约1℃/15-30分钟的冷却速度下将该溶液缓慢冷却至20-25℃，由该溶液形成晶体。将晶体过滤出且用烘箱在温度为40–50℃下干燥。用X-射线粉末衍射法和DSC法确定这些晶体为吡虫啉晶型I。

实施例5制备吡虫啉晶型II

将根据实施例1制备的2克吡虫啉于10毫升的甲醇中加热至回流温度，直至观察到吡虫啉完全溶解。然后在约1-2℃/分钟的冷却速度下将该溶液快速冷却至0–5℃，由该溶液形成晶体。将晶体过滤出且用烘箱在40–50℃温度下干燥。用X-射线粉末衍射法和DSC法确定这些晶体为吡虫啉晶型II。

实施例6制备吡虫啉晶型II

将根据实施例1制备的2克吡虫啉于10毫升的二氯甲烷中加热至回流温度，直至观察到吡虫啉完全溶解。然后在约1-2℃/分钟的冷却速度下将该溶液快速冷却至0–5℃，由该溶液形成晶体。将晶体过滤出且用烘箱在40–50℃温度下干燥。用X-射线粉末衍射法和DSC法确定这些晶体为吡虫啉晶型II。

实施例7制备吡虫啉晶型II

将根据实施例2-4制备的2克吡虫啉晶型I于10毫升的甲醇中加热至回流温度，直至观察到吡虫啉完全溶解。然后在约1-2℃/分钟的冷却速度下将该溶液快速冷却至0–5℃，由该溶液形成晶体。将晶体过滤出且用烘箱在40–50℃温度下干燥。用X-射线粉末衍射法和DSC法确定这些晶体为吡虫啉晶型II。

实施例8制备吡虫啉晶型II

将根据实施例1制备的2克吡虫啉晶型I和晶型II的混合物于10毫升的甲醇中加热至回流温度，直至观察到吡虫啉完全溶解。然后在约1-2℃/分钟的冷却速度下将该溶液快速冷却至0–5℃，由溶液形成晶体。将晶体过滤出且用烘箱在40–50℃温度下干燥。用X-射线粉末衍射法和DSC法确定这些晶体为吡虫啉晶型II。

尽管本发明是通过若干具体的实施方式和实施例来说明，但应当理解，这些具体的实施方式和实施例旨在描述本发明，而非限制所附权利要求的范围。

Claims (14)

1.一种制备吡虫啉结晶多晶型I的方法，所述方法包括：

(i)在适量水性溶剂或溶剂混合物中溶解吡虫啉，得到水性溶液；

(ii)缓慢冷却所述水性溶液，从而形成吡虫啉多晶型I的晶体；

(iii)将所述晶体分离。

2.一种制备吡虫啉结晶多晶型II的方法，所述方法包括：

(i)在适量非水性溶剂或非水性溶剂混合物中溶解吡虫啉，得到非水性溶液；

(ii)迅速冷却该溶液，从而形成吡虫啉多晶型II的晶体；

(iii)将所述晶体分离。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)包括加热吡虫啉或水性溶剂或溶剂的混合物，或两者都加热。

4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(ii)中，所述溶液的温度从高于室温缓慢冷却至室温。

5.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(ii)中，所述溶液缓慢冷却至0–5℃的温度。

6.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(i)中，所述水性溶剂或溶剂的混合物包含一种或多种选自下组的溶剂：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。

7.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(i)包括加热吡虫啉或非水性溶剂或溶剂的混合物，或两者都加热。

8.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(ii)中，所述溶液的温度从高于室温迅速冷却至室温。

9.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(ii)中，所述溶液的温度在15-30分钟内从高于室温迅速冷却至室温。

10.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(ii)中，所述溶液的温度迅速冷却至0–5℃。

11.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(ii)中，所述溶液的温度在15-30分钟内迅速冷却至0–5℃。

12.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤(i)中，所述非水性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。

13.根据权利要求1所述的方法，其中溶解于水性溶剂或溶剂混合物中的吡虫啉包含吡虫啉多晶型II，或吡虫啉多晶型I和多晶型II的混合物。

14.根据权利要求2所述的方法，其中溶解于非水性溶剂或溶剂混合物中的吡虫啉包含吡虫啉多晶型I，或吡虫啉多晶型I和多晶型II的混合物。