CN101353325A - 稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法 - Google Patents

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CN101353325A CNA200710044290XA CN200710044290A CN101353325A CN 101353325 A CN101353325 A CN 101353325A CN A200710044290X A CNA200710044290X A CN A200710044290XA CN 200710044290 A CN200710044290 A CN 200710044290A CN 101353325 A CN101353325 A CN 101353325A
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Abstract

本发明公开了稳定型盐酸伊伐布雷定结晶(式I)，通过DCS差热分析图、熔点和粉末X衍射图确证。利用本发明方法制备得到的盐酸伊伐布雷定结晶对温度、光照和湿度极其稳定，利于长期存放，本发明使用的溶剂安全并易于去除，宜于工业化生产。

Description

稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法
背景技术
盐酸伊伐布雷定(Ivabradine)由施维雅公司研发，并成为过去20年内心血管治疗领域取得的最重要进展之一。盐酸伊伐布雷定是第一个纯粹的心率减低药物，通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用。盐酸伊伐布雷定选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收缩力或心室复极化没有影响。与心绞痛的常用药β受体阻滞剂不同，盐酸伊伐布雷定不引起性功能障碍、因气道收缩和痉挛引起的呼吸系统不良反应以及心动过缓或复发现象。其减慢心率(bradycardic)的特性，从而使得其可用于治疗或预防多种心肌缺血性临床状况，如心绞痛、心肌梗塞及有关的心脏节律紊乱，也可用于多种涉及心脏节律紊乱的病理学，特别是室上性心脏节律紊乱，以及心力衰竭。
欧洲专利说明书EP0534859及美国专利US5296482已经描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸形成的加成盐，特别是其盐酸盐的制备和治疗学用途，后来瑟维尔实验室又在中国申请了新的一系列专利如CN200510051779.0，CN200610058074.6，CN200610058076.5，CN200610058077.X，CN200610058078.4，CN200610132229.6和CN200610132230.9，这些专利涉及结晶方法及晶形，现概述如下：
早期的美国专利US5296482及欧洲专利EP0534859已报道过用乙腈结晶的方法，但对晶形没有详细描述。该方法制备的产品为不完全晶体，稳定性差，难以重现，并且采用乙腈作溶剂毒性较大，不适宜药用。
专利CN200510051779.0提到用N-甲基吡咯烷酮和甲苯结晶得到α晶型。该方法采用药品严格控制的芳香类作溶剂，毒性大、沸点高、难以去除，不能达到药典对药品残留溶剂控制限度。
专利CN200610058076.5和CN200610058074.6分别描述了用水、或异丙醇加水结晶分别得到β-晶形(四水合物)，再脱水得βd-晶形；专利CN200610058078.4和CN200610058077.X分别描述了用2-乙氧基乙醇、或2-乙氧基乙醇与水、或乙醇与水结晶得到γ-晶形(一水合物)，再脱水得γd-晶形；专利CN 200610132229.6和CN200610132230.9分别描述了用乙腈、或乙腈和水得到δ-结晶(含2.8％的水)，再脱水得δd-结晶。这些方法制备盐酸伊伐布雷定的共同点都是选择采用先制备盐酸伊伐布雷定溶剂化物或水合盐酸伊伐布雷定后，经加热脱除溶剂或水，得到多晶形的盐酸伊伐布雷定。这样的产品难以控制在确定的晶形，在差热分析和热分析中表现为多熔点的不稳定性，易变色，易降解产生杂质，不利于制剂加工。
因此，上述专利描述伊伐布雷定及其盐酸盐的不同晶形及其制备方法，其制备过程烦琐，所用溶剂不适合药用，如专利CN200510051779.0用N-甲基吡咯烷酮和甲苯结晶得到α晶型，所用甲苯毒性大，N-甲基吡咯烷酮沸点高，难以除去等弊端；或得到的晶型不够稳定，如专利CN200610058074.6，CN200610058076.5，CN200610058077.X，CN200610058078.4，CN200610132229.6和CN200610132230.9得到晶形均含水，原料含水过多会影响其稳定性，需再次干燥脱水，对得到的晶形的完整性和稳定性不利，而且制备过程烦琐。此外，对其所制备的晶形的熔点、差热分析(DSC图)和热失重及其理化性质均没有研究报道。
获得高纯度适宜制剂加工而且产品稳定可以长期保存的化合物非常重要。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于通过简单的方法和溶剂结晶得到稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶。
本发明提供了一种稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶。
本发明稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其DSC图在100至220℃范围内有单一吸热峰。
本发明涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其DSC图在185至210℃范围内有单一吸热峰。
本发明涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其熔点为190-210℃，在200或210℃以上分解。
本发明涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其热失重图谱显示不含结晶水或溶剂。
本发明的另一目的提供了稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，包括用单一溶剂或混合溶剂加热溶解的方法得到药用稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶。
具体说，本发明涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，单一溶剂采用酮类或酯类溶剂，混合溶剂采用N-甲基吡咯烷酮加酮类或酯类溶剂结晶得到，使用的溶剂更安全并易于去除。
本发明涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，单一溶剂为丁酮、戊酮；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯，用量为盐酸伊伐布雷定结晶20-100倍量w/v，优选20-80倍量的溶剂w/v；采用混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮加乙酸乙酯或丁酮；或N-甲基吡咯烷酮加丁酮和乙酸乙酯，混合溶剂用量为盐酸伊伐布雷定的1-10倍量w/v，优选1-3倍量。
在利用混合溶剂制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，将盐酸伊法布雷定与N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯或丁酮混合物；或与N-甲基吡咯烷酮加丁酮和乙酸乙酯混合物，加热溶解，然后逐步冷却直至晶体完全析出，并且通过过滤收集形成的晶体。
有利地，可以在冷却步骤中加入盐酸伊法布雷定的种晶。
本发明人发现，稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备也可以经过简单的从适当的溶剂中加热蒸煮盐酸伊伐布雷定而得到，其特别的意义在于溶剂用量小，处理简单，容易干燥。
本发明的又一目的提供了稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的另一制备方法，即将盐酸伊法布雷定与单一溶剂或混合溶剂的悬浮物，加热蒸煮适当的时间，然后逐步冷却直至晶体完全析出，通过过滤收集所形成的晶体，得到稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶。
加热蒸煮时优选溶剂为对盐酸伊法布雷定热溶解性小的溶剂，包含选自酮类，如丁酮、2-戊酮等，优选丁酮；或酯类溶剂，如乙酸甲酯，乙酸乙酯、乙酸丙酯等，优选乙酸乙酯；或者酮类加酯类溶剂，如丁酮加乙酸乙酯。
在利用溶剂加热蒸煮方法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，有利地，优选大于盐酸伊伐布雷定1倍量(V/W)的溶剂，更优选1-100倍量的溶剂，最优选1-10倍量的溶剂。
在利用加热蒸煮方法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，有利地，加热温度优选0℃-100℃，更优选70℃-100℃，最优选在溶剂回流温度下蒸煮。
在利用加热蒸煮方法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，有利地，蒸煮时间优选大于1分钟，更优选1-60分钟，最优选1-30分钟。
通过考察显示利用本发明方法制备得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶对温度、光照和湿度极其稳定，见下表：
Figure A20071004429000151
在本发明的结晶方法中，可以使用由任何方法获得的盐酸伊伐布雷定作为原料。
由于用本发明方法制备得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶对温度、光照和湿度极其稳定，显示其在制剂加工和储存过程中具有很高的优越性。
本发明人在下述实验条件下测量本发明方法制备得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的差热分析和热失重图：
仪器：TGA/SDTA-851e分析仪METTLER TOLEDO公司
测试条件：600/10/N2   25.0-400.0℃(或25.0-600.0℃)  10℃/minN2  50.0ml/min
在下述实验条件下测量盐酸伊伐布雷定X射线粉末衍射光谱：(图中可能出现峰位置的较小位移(±0.2°2θ)
检测仪器型号：RIGAKU D/max 2550VB/PC衍射计
测试条件：
SCAN：3.0/60.0/0.02/0.15(sec)，Cu(40Kv，100mA)，I(cps)＝7945
PEAK：27-pts/Parabolic Filter，Threshold＝10.0，Cutoff＝3.0％，
BG＝6/2.0，Peak-Top＝Summit
NOTE：Intensity＝CPS，2T(0)＝0.0(°)，Wavelength to Compute
d-Spacing＝1.54056A(Cu/K-alphal)
检测依据：JY/T009-1996转靶多晶体X射线方法通则
谱图说明：以2-Theta(射线的位置)、d(A)(晶面间距d，以
Figure A20071004429000161
表示)、Heigt(射线高度)、Area(射线面积)和FWHM(半高射线宽度)来表示。
熔点：用B形管测，温度计未校正。
附图说明
图1：用丁酮结晶得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的差热分析和热失重图。
图2：用丁酮加热蒸煮得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的差热分析和热失重图。
图3：用乙酸乙酯加热蒸煮得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的差热分析和热失重图。
图4：用N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯结晶得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的差热分析和热失重图。
下面的实施例阐述了本发明，所述实施例是用来说明本发明而不是限制本发明。
具体实施方式
实施例1：
将盐酸伊伐布雷定5g和400ml丁酮的混合物加热溶解，然后慢慢冷却至第二天直至析晶完全，真空过滤出晶体，于60℃下真空干燥得到类白色结晶，mp：193-196℃，210℃以上开始分解。
实施例2：
将350ml丁酮加热至70℃，然后分批加入盐酸伊伐布雷定5g，加毕回流搅拌至溶解，然后慢慢冷却至第二天直至析晶完全，真空过滤出晶体，于70℃下真空干燥得到类白色结晶，mp：192-195℃，210℃以上开始分解。
用丁酮结晶产物X-射线粉末衍射图谱数据(一)
【F762.raw】YFBLD(DT)
Figure A20071004429000181
Figure A20071004429000191
实施例3：
将6g盐酸伊伐布雷定、15mlN-甲基吡咯烷酮加热溶解，然后搅拌下，慢慢滴加乙酸乙酯30ml，搅拌均匀，然后慢慢冷却直至析晶完全，真空过滤出晶体，用乙酸乙酯洗涤，于70℃下真空干燥得到无色结晶，mp：193-196℃。210℃以上开始分解。
用N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯结晶产物X-射线粉末衍射图谱数据
【D349.raw】YFBLD
Figure A20071004429000201
Figure A20071004429000211
实施例4：
将5g盐酸伊伐布雷定和30ml丁酮的悬浮物加热至回流，然后在该温度下搅拌30分钟，然后冷却至室温，真空过滤出晶体，于70℃下真空干燥得到无色结晶，mp：192-194℃，210℃以上开始分解。
用丁酮加热蒸煮所得产物的X-射线粉末衍射图谱数据
【F679.raw】YFBLD(DT-ZZ)
Figure A20071004429000212
Figure A20071004429000221
Figure A20071004429000231
实施例5
将5g盐酸伊伐布雷定和50ml乙酸乙酯的悬浮物加热至回流，然后在该温度下搅拌10分钟，然后冷却至室温，真空过滤出晶体，于60℃下真空干燥得到无色结晶，mp：193-196℃，210℃以上开始分解。
乙酸乙酯加热蒸煮所得产物X-射线粉末衍射图谱数据
【F680.raw】YFBLD(YSYZ-ZZ)
Figure A20071004429000232
Figure A20071004429000241

Claims (10)

1、一种式I的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶，其特征在于其DSC图在100至220℃内为单一吸热峰
Figure A2007100442900002C1
2、一种式I的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶，其特征在于其DSC图在185至210℃内为单一吸热峰
Figure A2007100442900002C2
3、根据权利要求1所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶，其特征在于其熔点为190-210℃，在200或210℃以上分解；其热失重图谱显示不含结晶水或溶剂。
4、一种如权利要求1所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于该方法为加热溶解法，即将盐酸伊法布雷定和单一溶剂或N-混合溶剂加热溶解，然后逐步冷却结晶，过滤收集所形成的晶体；或
加热蒸煮法，即将盐酸伊法布雷定与单一溶剂或混合溶剂的混悬物加热蒸煮，然后逐步冷却结晶，过滤收集所形成的晶体。
5、根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于所述加热溶解法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，采用的单一溶剂为丁酮、戊酮；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯，用量为盐酸伊伐布雷定结晶20-100倍量w/v，优选20-80倍量的溶剂w/v；采用混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮加乙酸乙酯或丁酮；或N-甲基吡咯烷酮加丁酮和乙酸乙酯，混合溶剂用量为盐酸伊伐布雷定的1-10倍量w/v，优选1-3倍量。
6、根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于所述在用加热蒸煮法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，采用的溶剂为丁酮或2-戊酮、优选丁酮；或乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯、优选乙酸乙酯；或混合溶剂为丁酮加乙酸乙酯，用量为盐酸伊伐布雷定结晶1-100倍量w/v的溶剂，优选1-10倍量w/v的溶剂；加热蒸煮温度0℃-100℃，优选70℃-100℃，最优选在溶剂回流温度；加热蒸煮时间1-60分钟，优选1-30分钟。
7、根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于采用丁酮为溶剂时，加热溶解得到的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶有下述的粉末X-射线衍射图：
                   【F762.raw】YFBLD(DT)
     2-Theta     d(A)          Height    Area      FWHM
1    4.02        21.959        1224      20893     0.29
2    7.69        11.474        1402      25906     0.314
3    8.03        10.989        1525      17758     0.198
4     9.13     9.67     260     2466     0.152
5     10.37    8.516    1818    17352    0.162
6     11.81    7.481    1665    18944    0.193
7     12.09    7.309    495     13166    0.452
8     13.10    6.752    1479    21939    0.252
9     13.72    6.448    1259    13833    0.187
10    14.77    5.99     216     854      0.063
11    15.24    5.808    471     5835     0.211
12    15.64    5.661    360     4399     0.196
13    16.41    5.394    7116    109787   0.262
14    17.32    5.115    2721    37576    0.235
15    18.12    4.891    1364    20466    0.255
16    19.38    4.576    701     29597    0.718
17    20.02    4.431    6163    153874   0.424
18    20.52    4.324    1848    26637    0.245
19    21.30    4.168    1788    40361    0.384
20    21.86    4.062    3514    47178    0.228
21    22.28    3.986    1415    26947    0.324
22    22.94    3.873    591     7911     0.214
23    23.25    3.821    627     5562     0.151
24    24.22    3.671    936     14715    0.267
25    24.95    3.564    853     26526    0.529
26    25.72    3.46     3044    86420    0.483
27    26.42    3.37     4756    87441    0.313
28    26.74    3.331    1382    38801    0.477
29    27.66    3.222    1038    19019    0.311
30    28.38    3.142    1237    71159    0.978
                                                     。
8.根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于采用乙酸乙酯为溶剂加热蒸煮得到的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶有下述的粉末X-射线衍射图：
               【F680.raw】YFBLD(YSYZ-ZZ)
     2-Theta  d(A)      Height    Area      FWHM
1    4.00     22.065    2334      34593     0.252
2    7.67     11.505    1844      30891     0.285
3    8.00     11.04     3047      28525     0.159
4    10.35    8.533     2685      32327     0.205
5    11.79    7.494     1910      25056     0.223
6    12.03    7.345     843       11374     0.216
7    13.08    6.762     1661      26300     0.269
8    13.73    6.44      1666      22052     0.225
9    15.22    5.816     770       13890     0.307
10   16.08    5.506     2853      141603    0.844
11    16.40    5.4      7334    101008    0.234
12    17.35    5.104    3540    47643     0.229
13    18.08    4.902    1231    13476     0.186
14    19.36    4.581    867     14326     0.281
15    20.13    4.405    6925    162626    0.399
16    20.53    4.32     1728    28359     0.279
17    21.06    4.215    1445    45880     0.508
18    21.28    4.171    1769    32805     0.315
19    21.85    4.062    4321    53648     0.211
20    22.28    3.986    1473    22166     0.256
21    22.88    3.882    456     1156      0.041
22    23.26    3.821    732     4971      0.116
23    24.25    3.666    1193    18797     0.268
24    24.92    3.57     1166    27140     0.396
25    25.72    3.46     3355    68623     0.348
26    26.41    3.37     4988    85776     0.292
27    26.71    3.333    1427    37917     0.452
28    27.66    3.222    1084    16744     0.263
29    28.39    3.14     1718    69329     0.686
30    28.58    3.12     1514    75929     0.802
。
9.根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于采用N-甲基吡咯烷酮加乙酸乙酯混合溶剂时，得到的稳定型盐酸伊伐布雷定有下述的粉末X-射线衍射图：
            【D349.raw】YFBLD
      2-Theta  d(A)      Height  Area     FWHM
1     4.04     21.847    2704    50317    0.316
2     7.70     11.470    1949    36371    0.317
3     8.06     10.960    3612    41501    0.195
4     10.38    8.515     2907    35028    0.205
5     11.83    7.468     2017    32125    0.271
6     12.09    7.310     1152    21663    0.301
7     13.12    6.741     1853    28290    0.260
8     13.74    6.439     1963    23190    0.201
9     15.25    5.802     870     6864     0.126
10    16.14    5.486     3725    132834   0.606
11    16.43    5.387     8110    119466   0.250
12    17.37    5.098     3925    58601    0.254
13    18.10    4.896     1528    15192    0.159
14    19.36    4.581     985     17311    0.281
15    20.15    4.401     8417    197524   0.399
16    20.54    4.320     2088    42634    0.347
17    21.08    4.210     1907    79192    0.664
18    21.30    4.167    2208    51441    0.396
19    21.87    4.058    4994    65414    0.223
20    22.33    3.976    1767    28236    0.272
21    22.94    3.873    399     2909     0.117
22    23.26    3.820    665     5598     0.135
23    24.24    3.668    1332    15223    0.183
24    24.94    3.567    1377    20841    0.257
25    25.22    3.528    978     22974    0.376
26    25.77    3.453    4673    81344    0.296
27    26.44    3.368    5855    101302   0.294
28    26.75    3.328    1827    46395    0.432
29    27.68    3.22     1410    20496    0.247
30    28.42    3.137    1823    93182    0.869
。
10、根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于采用丁酮为溶剂加热蒸煮，所得产物稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的X-射线粉末衍射图谱：
            【F679.raw】YFBLD(DT-ZZ)
     2-Theta     d(A)      Height    Area     FWHM
1    3.99        22.09     2950      39272    0.226
2    7.65        11.533    2113      31730    0.255
3     8.00    11.041    3776    30637     0.138
4     10.33    8.549    3579    38331     0.182
5     11.78    7.506    1485    19569     0.224
6     12.01    7.357    938     8844      0.160
7     13.07    6.763    1667    14890     0.152
8     13.69    6.459    1763    17708     0.171
9     15.22    5.816    704     -5305     0.020
10    16.06    5.513    2959    90819     0.522
11    16.38    5.407    6298    88729     0.240
12    17.32    5.115    3725    48063     0.219
13    18.07    4.903    1135    7435      0.111
14    19.33    4.586    395     1832      0.074
15    20.10    4.413    7753    141989    0.311
16    20.50    4.328    1344    17525     0.222
17    21.00    4.226    1171    28711     0.392
18    21.27    4.172    1555    26702     0.292
19    21.83    4.066    3880    46348     0.203
20    22.25    3.99     1205    20609     0.291
21    22.92    3.877    557     3438      0.099
22    23.21    3.827    646     4878      0.128
23    24.17    3.677    1200    15692     0.222
24    24.88    3.575    1064    23967     0.383
25    25.69    3.463    3052    53694    0.299
26    26.39    3.373    5312    84213    0.270
27    26.69    3.336    1718    34987    0.346
28    27.63    3.224    1191    18187    0.260
29    28.35    3.144    1683    49265    0.498
30    29.12    3.064    1041    34813    0.569
。
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