CN113316573A - 用于制备i型吡虫啉多晶型体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备1‑[(6‑氯‑3‑吡啶基)甲基]‑N‑硝基咪唑啉啶‑2‑亚基胺(吡虫啉)的I型多晶型体的方法。具体地讲，本发明涉及用于制备包含≤0.5％二聚体杂质的I型吡虫啉的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-硝基咪唑啉啶-2-亚基胺(吡虫啉)的多晶型体的方法。具体地讲，本发明涉及用于制备I型吡虫啉的方法。
背景技术
由式1表示的也称为1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N-硝基咪唑啉啶-2-亚基胺的吡虫啉是用于防治吸啜昆虫、白蚁、一些土壤昆虫和宠物蚤的新烟碱类杀昆虫剂。
它是具有高效率和低残留的广谱昆虫神经毒素。
US6818769公开了用于制备杂环二胺单侧缩合产物的方法。该专利还公开了二缩合副产物(二聚体化合物)。本专利中所公开的方法可改善收率，使双侧缩合副产物最小化，并且制得高质量的产物
已知的是，吡虫啉以两种多晶型体形式存在，其中I型为热力学稳定的形式，并且II型为亚稳态的形式(Org.Process Res.Dev.2013,Vol.17,Pg.No.375-381)。
本发明的发明人发现，杂质影响所需多晶型体形式的选择性形成。发明人观察到，杂质诸如二聚体化合物的存在抑制了I型吡虫啉多晶型体的形成，并且致使形成亚稳态形式(II型吡虫啉多晶型体)，并且最终导致形成I型吡虫啉多晶型体和II型吡虫啉多晶型体的混合物。因此，迫切需要用于选择性制备I型吡虫啉多晶型体的有效方法，并且尚未满足。
发明目的
本发明的目的是减少作为吡虫啉中的杂质存在的二聚体和未反应的反应物的含量。
本发明的另一个目的是提供用于制备吡虫啉多晶型体的结晶形式的方法。
本发明的另一个目的是提供用于纯化和选择性形成I型吡虫啉多晶型体的方法。
因此，本发明的目的是制备I型吡虫啉，其特征在于由图1的差示扫描量热法(DSC)测定的熔点为145.23±2℃。
发明内容
在本发明的一个方面，提供了用于制备I型吡虫啉的方法。
在另一方面，用于制备I型吡虫啉的方法包括
a)精制吡虫啉以及
b)选择性结晶I型吡虫啉多晶型体
本发明提供了通过选择性结晶I型吡虫啉并减少杂质含量来选择性制备I型吡虫啉的方法，其中所述杂质包含由式(2)表示的化合物，其在本文中称为二聚体杂质。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备I型吡虫啉的方法，该方法包括：
步骤-1：
a)将吡虫啉溶解在有机溶剂中；
b)以预定速率冷却溶液；以及
c)执行结晶，得到具有显著较少杂质的吡虫啉
步骤-2：
a)将得自步骤-1的吡虫啉溶解在有机溶剂中；
b)以预定速率冷却溶液；以及
c)执行结晶，得到I型吡虫啉多晶型体
还提供了选择性制备I型吡虫啉多晶型体的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将杂质≤0.5％的吡虫啉溶解在有机溶剂中；
b)以预定速率冷却溶液；以及
c)执行结晶，得到I型吡虫啉多晶型体
本发明还提供了用于制备包含I型吡虫啉多晶型体的组合物的方法，该I型吡虫啉多晶型体具有小于或等于约0.5％的二聚体杂质含量。
本发明还提供了用于制备包含I型吡虫啉多晶型体的组合物的方法，该I型吡虫啉多晶型体具有小于约0.2％的二聚体杂质含量。
还提供了农用化学品组合，该农用化学品组合包含根据本发明的方法制备的I型吡虫啉结晶多晶型体与一种或多种其他杀虫剂。
本发明还提供了农用化学品组合物以及用于制备此类组合物的方法，所述农用化学品组合物包含根据本发明的方法制备的I型吡虫啉多晶型体与一种或多种其他杀虫剂的组合。
附图说明
图1是通过DSC获得的根据本发明制备的I型吡虫啉的热谱图。
图2是根据本发明制备的基本上纯的I型结晶吡虫啉多晶型体的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
出于以下详细描述的目的，应当理解，除非明确相反地指明，否则本发明可采取各种替代变型和步骤顺序。此外，除了在任何操作示例中或另外指示之外，表示例如在说明书中使用的材料/成分的量的所有数字在所有情况下均应理解为由术语“约”来修饰。
术语“约”应解释为意指“大约”或“相当接近”以及由此产生的任何统计学上不显著的变化。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”、“涉及”等应理解为开放式的，即意指包括但不限于。术语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些益处的本发明的实施方案。
在一个实施方案中，本文所述的方面和实施方案还应解释为将子句“包含”替换为“由…组成”或“基本上由…组成”或“实质上由…组成”。
本发明的发明人发现，根据US6307053或通过任何其它已知方法合成的化合物吡虫啉包含多晶型体、由式(2)表示的二缩合副产物和未反应的反应物的混合物作为杂质。
式(2)
在本发明中，下文由式(2)表示的二缩合副产物被称为“二聚体杂质”。
本发明人惊奇地发现，通过减少合成的吡虫啉中的二聚体杂质，以基本上纯的形式制备I型结晶吡虫啉。具体地讲，本发明涉及将所制得的吡虫啉和/或其多晶型体形式中二聚体杂质的含量降低至0.5％以下，以获得所需的基本上纯形式的吡虫啉。
就本公开而言，I型吡虫啉是指熔点为145.23±2℃的单斜吡虫啉改性I。
就本公开而言，II型吡虫啉是指熔点为137.72±2℃的单斜吡虫啉改性I。
在一个实施方案中，本发明提供由式(2)表示的二聚体杂质的含量小于或等于0.5％w/w的I型吡虫啉。
在一个实施方案中，本发明提供由式(2)表示的二聚体杂质的含量小于0.2％w/w的I型吡虫啉。
在另一方面，本发明提供用于选择性制备I型吡虫啉结晶多晶型体的方法。
如本文所用，术语“基本上纯的”是指至少约90％纯的I型或II型吡虫啉的多晶型体形式。这是指吡虫啉多晶型体不包含大于约10％的任何其它化合物，并且具体地讲，不包含大于约10％的任何其它形式的吡虫啉。优选地，术语“基本上纯的”是指大于约95％纯的I型或II型吡虫啉多晶型体。这是指吡虫啉多晶型体不包含大于约5％的任何其它化合物，并且具体地讲，不包含大于约5％的任何其它形式的吡虫啉。更优选地，术语“基本上纯的”是指I型或II型吡虫啉的多晶型体；其纯度大于约98％，这是指吡虫啉多晶型体不包含大于约2％的任何其它化合物，并且具体地讲，不包含大于约1％的任何其它形式的吡虫啉。
以角度位置(2θ)报告多晶型体的特征粉末X射线衍射图峰位置，其中允许的波动为±0.1°。当比较两种粉末X射线衍射图时，旨在使用±0.1°的波动。
因此，用于制备基本上纯的吡虫啉多晶型体的方法描述于下文中。
在一个实施方案中，用于选择性制备I型吡虫啉的方法包括以下步骤：
步骤1：精制吡虫啉；以及
步骤2：选择性结晶I型吡虫啉
在另一个实施方案中，用于选择性制备I型吡虫啉的方法包括：
步骤1：从杂质中精制吡虫啉；以及
步骤2：将二聚体杂质(2)含量选择性降低至小于0.5％，并且使纯I型吡虫啉结晶。
在另一个实施方案中，用于选择性制备I型吡虫啉的方法包括：
步骤1：从杂质中精制吡虫啉；以及
步骤2：基本上不含由式(2)表示的二聚体杂质的I型吡虫啉的选择性结晶。
在一个实施方案中，步骤1)中的精制包括吡虫啉的纯化。
在另一个实施方案中，步骤1)包括通过降低杂质含量来纯化吡虫啉，其中所述杂质包含由式(2)表示的二聚体杂质。
在另一个实施方案中，步骤1)包括从杂质中纯化吡虫啉，其中所述杂质包含二聚体和原料以及其它副产物。
在一个实施方案中，步骤1)包括使用合适的溶剂使吡虫啉结晶以获得I型吡虫啉。
在一个实施方案中，步骤1)的吡虫啉包括具有多晶型体和杂质的混合物的吡虫啉。
在另一个实施方案中，步骤1)的吡虫啉包含具有减少的二聚体杂质含量的基本上纯的吡虫啉。
在另一个实施方案中，步骤1)的吡虫啉具有约80％w/w的纯度。
在一个实施方案中，步骤1)的吡虫啉具有约95％w/w的纯度。
在另一个实施方案中，步骤1)的吡虫啉具有约98％w/w的纯度。
在一个实施方案中，步骤2)包括使用合适的溶剂使吡虫啉结晶以获得基本上纯的I型吡虫啉。
在另一个实施方案中，步骤2)包括I型吡虫啉的选择性结晶，其中吡虫啉具有大于98％w/w的纯度。
本发明还提供了用于选择性制备I型吡虫啉的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1：
a)将吡虫啉溶解在有机溶剂中以获得溶液；
b)以预定速率冷却溶液；以及
c)执行结晶，得到具有较少杂质的吡虫啉
步骤-2：
a)将得自步骤1的吡虫啉溶解在有机溶剂中以获得溶液；
b)以预定速率冷却溶液；以及
c)实现结晶，得到I型吡虫啉。
在一个实施方案中，步骤1(a)的起始化合物吡虫啉包含具有多晶型体和杂质的混合物的吡虫啉。
在一个实施方案中，步骤1(a)的吡虫啉包含II型吡虫啉和杂质。
在一个实施方案中，步骤1(a)的吡虫啉包含II型吡虫啉和作为杂质之一的由式2表示的二聚体杂质。
在本发明的一个实施方案中，在步骤1(a)中，有机溶剂选自但不限于醇、醚、芳族烃、酮、氯化溶剂、酯、脂族烃、腈、酰胺、有机硫溶剂、水以及它们的混合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，有机溶剂选自但不限于以下所述的溶剂：
醇可包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等。
醚可包括二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二丁基醚等；
芳族烃可包括甲苯、苯、二甲苯等；
酮可包括丙酮、MIBK等；
氯化溶剂可包括亚甲基氯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳等；
酯可包括乙酸乙酯、乙酸甲酯等；
脂族烃可包括正己烷、石油醚等；
腈可包括乙腈等；
酰胺可包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等；以及
有机硫溶剂可包括二甲基亚砜(DMSO)等。
在一个优选的实施方案中，有机溶剂选自醇、脂族烃或芳族烃、腈、水以及它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，有机溶剂选自腈以及腈任选地与其它有机溶剂的混合物。
在本发明的一个实施方案中，步骤-1(a)在约25℃至约120℃范围内的温度处进行。
在本发明的一个实施方案中，步骤-1(b)在约20℃至约50℃范围内的温度处进行。
在本发明的一个实施方案中，步骤-1(b)，冷却吡虫啉溶液持续15分钟至3小时的时间段。
根据本发明的一个实施方案，步骤-1(c)在约-15℃至约30℃范围内的温度处执行。
根据本发明的一个实施方案，在步骤-1(c)中，通过突然冷却来执行结晶。
根据本发明的一个实施方案，在步骤-1(c)中，通过在少于15分钟内突然冷却来执行结晶。
根据本发明的一个实施方案，在步骤-1(c)中，通过逐渐冷却来执行结晶，将溶液保持在约-15℃至约0℃范围内的温度处保持15分钟至3小时。
在本发明的一个实施方案中，将溶液在有机溶剂中在回流温度处搅拌1小时，然后以约0.3-0.5℃/min的冷却速率冷却至20-22℃。
在一个实施方案中，有机溶剂为乙腈。
在一个实施方案中，有机溶剂为甲醇。
根据本发明的一个实施方案，步骤-1(c)，任选地通过用纯度≥98％w/w的吡虫啉接种溶液来引发结晶。
在本发明的一个实施方案中，在步骤1(c)中，通过过滤或滗析分离具有较少杂质的吡虫啉。
在另一个实施方案中，步骤1(c)提供了具有由式2表示的二聚体杂质的吡虫啉，该二聚体杂质含量减少至小于或等于0.5％w/w。
在另一个实施方案中，步骤1(c)提供了具有I型吡虫啉和II型吡虫啉的混合物的吡虫啉。
在一个实施方案中，本发明提供由式(2)表示的二聚体杂质的含量减小至小于或等于0.5％w/w的I型吡虫啉。
在一个实施方案中，步骤2)包括用于使I型吡虫啉选择性结晶的方法。
在另一个实施方案中，步骤2(a)的吡虫啉包含I型吡虫啉和II型吡虫啉的混合物。
在另一个实施方案中，步骤2(a)的吡虫啉包含任选地作为步骤-1(c)的产物获得的I型吡虫啉和II型吡虫啉的混合物。
在另一个实施方案中，步骤2(a)的吡虫啉包含II型吡虫啉。
在本发明的一个实施方案中，在步骤2(a)中，有机溶剂选自但不限于醇、醚、芳族烃、酮、氯化溶剂、酯、脂族烃、腈、酰胺、有机硫溶剂、水以及它们的混合物。
在一个优选的实施方案中，有机溶剂选自：
醇可包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等。
醚可包括二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二丁基醚等。
芳族烃可包括甲苯、苯、二甲苯等。
酮可包括丙酮、MIBK等。
氯化溶剂可包括亚甲基氯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳等。
酯可包括乙酸乙酯、乙酸甲酯等。
脂族烃可包括正己烷、石油醚等。
腈可包括乙腈等。
酰胺可包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等，并且
有机硫溶剂可包括二甲基亚砜(DMSO)等。
在一个优选的实施方案中，有机溶剂选自醇、脂族烃或芳族烃、腈、水以及它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，有机溶剂选自腈以及腈任选地与其它有机溶剂的混合物。
在本发明的一个实施方案中，步骤2(a)在约25℃至约120℃范围内的温度处进行。
在本发明的一个实施方案中，步骤2(b)在约20℃至约50℃范围内的温度处进行。
在本发明的一个实施方案中，步骤2(b)进行约15分钟至3小时的时间段。
根据一个实施方案，步骤2(c)在约-15℃至约30℃范围内的温度处进行。
根据一个实施方案，在步骤2(c)中，通过逐渐冷却执行结晶。
在本实施方案中，步骤2(c)进行约15分钟至3小时的时间段。
在一个实施方案中，将溶液在回流温度处搅拌1小时，然后冷却至20-22℃以形成1型吡虫啉的晶体。
根据本发明的一个实施方案，在步骤2(c)中，任选地通过用纯度≥98％w/w的I型吡虫啉接种溶液来引发结晶。
在本发明的一个实施方案中，在步骤2(c)中通过过滤分离I型吡虫啉晶体。
在另一个实施方案中，提供了用于选择性制备I型吡虫啉的方法，该方法包括：
a)将二聚体含量≤0.5％w/w的吡虫啉溶解在有机溶剂中以获得溶液；
b)以预定速率冷却溶液；以及
c)执行结晶，得到I型吡虫啉
在一个实施方案中，步骤a)的吡虫啉包含I型吡虫啉和II型吡虫啉的混合物，并且具有≤0.5％w/w的二聚体杂质。
在一个实施方案中，步骤a)的吡虫啉包含杂质≤0.5％w/w的II型吡虫啉。
在一个实施方案中，步骤a)中所用的有机溶剂选自但不限于醇、醚、芳族烃、酮、氯化溶剂、酯、脂族烃、腈、酰胺、有机硫溶剂、水以及它们的混合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，有机溶剂选自：
醇可包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等。
醚可包括二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二丁基醚等。
芳族烃可包括甲苯、苯、二甲苯等。
酮可包括丙酮、MIBK等。
氯化溶剂可包括亚甲基氯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳等。
酯可包括乙酸乙酯、乙酸甲酯等。
脂族烃可包括正己烷、石油醚等。
腈可包括乙腈等。
酰胺可包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等。
有机硫溶剂可包括二甲基亚砜(DMSO)等。
在一个优选的实施方案中，有机溶剂选自醇、脂族烃或芳族烃、腈、水以及它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，有机溶剂选自腈以及腈任选地与其它有机溶剂的混合物。
在一个实施方案中，步骤a)在约25℃至约120℃范围内的温度处进行。
在一个实施方案中，步骤b)在约20℃至约50℃范围内的温度处进行。
在一个实施方案中，步骤b)进行约15分钟至3小时的时间段。
根据一个实施方案，步骤c)在约-15℃至约30℃范围内的温度处进行。
根据一个实施方案，在步骤c)中，通过逐渐冷却约15分钟至3小时的时间段来执行结晶。
根据一个实施方案，步骤c)中的结晶任选地通过用纯度大于或等于(≥)98％w/w的I型吡虫啉接种溶液来引发。
根据本发明，包含I型吡虫啉和II型吡虫啉的混合物并且二聚体杂质含量≥0.5％的吡虫啉经历纯化，以降低二聚体杂质的含量，然后经历多态转化以形成1型吡虫啉。已出乎意料地发现，使用适宜的溶剂，使二聚体杂质含量≤0.5％的吡虫啉结晶，提供了所需的吡虫啉多晶型体即I型的选择性形成。
在上述实施方案中，二聚体化合物杂质的水平是形成所需多晶型体的关键因素。如表1所示，二聚体含量≥0.5％的I型吡虫啉和II型吡虫啉的混合物需要两步方法来选择性形成所需多晶型体形式的吡虫啉，即：I型，而二聚体含量≤0.5％的包含I型和型II的混合物的吡虫啉需要一步方法，以选择性形成所需的吡虫啉多晶型体形式，即I型。
表1
在上述实施方案中，公开了在步骤-2中任选地提供吡虫啉的结晶多晶型体形式的方法，所述方法被指定为I型。该多晶型体通过例如DSC来表征。
如图1所示，I型表现出差示扫描量热法(DSC)热谱图，其由144.87℃处的主要吸热峰表征。
现在将通过参考以下实施例来进一步描述本发明，这些实施例旨在例示而不是限制所附权利要求的范围。
实施例：
实施例1
步骤1：
将10g吡虫啉(纯度97.6％w/w，二聚体含量2.4％w/w)在30mL乙腈中加热至回流温度，直至观察到吡虫啉完全溶解。将溶液在回流温度处搅拌1小时。然后以约0.3-0.5℃/min的冷却速率将溶液冷却至20-22℃。滤出所形成的纯吡虫啉晶体，用乙腈洗涤，并且在60-65℃烘箱中干燥。
收率：80％。
纯度：98.27％w/w；二聚体含量：使用HPLC测得0.13％w/w。
步骤2
将得自步骤1的5g吡虫啉在10mL乙腈中加热至回流温度，直至完全溶解。将溶液在回流温度处搅拌1小时。然后将溶液冷却至20-22℃。将形成的1型吡虫啉晶体过滤，并且在烘箱中于60-65℃干燥。
收率：93％。
HPLC纯度：98.46％w/w，二聚体含量：0.04％
DSC吸热峰：144.87℃。
实施例2
步骤1：
将10g吡虫啉(纯度98.5％，二聚体含量1.5％)在40mL乙腈中加热至回流温度，直至观察到吡虫啉完全溶解。将溶液在回流温度处搅拌1小时。然后以约0.3-0.5℃/min的冷却速率将溶液冷却至20-22℃。滤出所形成的纯吡虫啉晶体，用乙腈洗涤，并且在60-65℃烘箱中干燥。
收率：79％。
HPLC纯度：98.39％w/w；二聚体含量：0.31％w/w)。
步骤2：
将得自步骤1的5g吡虫啉在10mL乙腈中加热至回流温度，直至完全溶解。将溶液在回流温度处搅拌1小时。然后将溶液冷却至20-22℃。滤出形成的1型吡虫啉晶体，并且在烘箱中于60-65℃干燥。
收率：92％。
HPLC纯度：98.58％w/w；二聚体含量：0.15％w/w；DSC吸热峰在：146.3℃。
实施例3
步骤1：
将10g吡虫啉(纯度98.2％，二聚体含量1.8％)在30mL甲醇中加热至回流温度，直至观察到吡虫啉完全溶解。将溶液在回流温度处搅拌1小时。然后将溶液在45-50℃处热过滤。滤出所形成的纯吡虫啉晶体，并在烘箱中于60-65℃干燥。
收率：81％。
HPLC纯度：98.52％，二聚体含量：0.18％w/w。
步骤2：
将得自步骤1的5g吡虫啉在10mL乙腈中加热至回流温度，直至完全溶解。将溶液在回流温度处搅拌1小时。然后将溶液冷却至20-22℃。滤出形成的1型吡虫啉晶体，并且在烘箱中于75-85℃干燥。
收率：93.8％。
HPLC纯度：99.74％w/w；二聚体含量：0.11％w/w；DSC吸热峰：143.3℃。
Claims (20)
1.一种用于制备I型吡虫啉的方法，包括：
a)精制吡虫啉；以及
b)选择性结晶I型吡虫啉多晶型体。
2.根据权利要求1所述的方法，包括通过减少杂质来纯化吡虫啉，其中所述杂质包含由式2表示的二聚体杂质。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法提供具有由式2表示的二聚体杂质的I型吡虫啉，所述杂质降低至小于或等于0.5％w/w。
4.一种用于制备I型吡虫啉的方法，包括：
步骤-1：
a)将吡虫啉溶解在有机溶剂中；
b)以预定速率冷却溶液；以及
c)执行结晶，得到具有显著较少杂质的吡虫啉
步骤-2：
a)将得自步骤-1的吡虫啉溶解在有机溶剂中；
b)以预定速率冷却溶液；以及
c)执行结晶，得到基本上纯的I型吡虫啉多晶型体。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述杂质包含由式2表示的二聚体。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂选自醇、醚、芳族烃、酮、氯化溶剂、酯、脂族烃、腈、酰胺、有机硫溶剂、水或它们的混合物。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂选自醇、脂族烃或芳族烃、腈、水或它们的混合物。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈或它们的组合。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法包括选自以下的至少一个步骤：步骤-1(a)在约25℃至约120℃范围内的温度处进行，步骤-1(b)在约20℃至约50℃范围内的温度处进行，或步骤-1(c)结晶通过突然或逐渐冷却来执行。
10.根据权利要求4所述的方法，其中步骤1(a)包含II型吡虫啉和由式2表示的二聚体杂质。
11.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法包括选自以下的至少一个步骤：步骤2(a)在约25℃至约120℃范围内的温度处进行，步骤2(b)在约20℃至约50℃范围内的温度处进行，步骤2(c)在约-15℃至约30℃范围内的温度处进行，或步骤2(c)结晶通过逐渐冷却来执行。
12.根据权利要求4所述的方法，其中步骤2(a)包含II型吡虫啉或者I型吡虫啉和II型吡虫啉的混合物。
13.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法提供具有由式2表示的二聚体杂质的I型吡虫啉，所述杂质降低至小于或等于0.5％w/w。
14.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法提供具有至少98％纯度的I型吡虫啉。
15.一种用于选择性制备I型吡虫啉多晶型体的方法，所述方法包括：
a)将杂质小于0.5％的吡虫啉溶解在有机溶剂中；
b)以预定速率冷却溶液；以及
c)执行结晶，得到I型吡虫啉多晶型体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述杂质包含由式2表示的二聚体。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述有机溶剂选自醇、醚、芳族烃、酮、氯化溶剂、酯、脂族烃、腈、酰胺、有机硫溶剂、水或它们的混合物。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述有机溶剂选自醇、脂族烃或芳族烃、腈、水或它们的混合物。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述方法提供具有由式2表示的二聚体杂质的I型吡虫啉，所述杂质降低至小于或等于0.5％w/w。
20.基本上纯的I型吡虫啉，其具有大于98％的纯度和小于或等于0.5％w/w的式2的二聚体杂质。
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