BRPI0814318B1 - Forma cristalina, composição, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição, e, composição farmacêutica - Google Patents

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BRPI0814318B1
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micaminosyl
tilonolide
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crystalline
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Fritz Blatter
Meinrad Brenner
Guixian Hu
Timo Rager
Ralf Warrass
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Intervet International B.V.
Microbial Chemistry Research Foundation
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Abstract

forma cristalina, composição, e, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição esta invenção refere-se a fonnas cristalinas solvatadas e não- solvatadas de 20, 23- dipiperidinil-s- o- micaminosil-tilonolida, assim como v a métodos para a produção de tais forrnas cristalinas, e medicamentos que compreendem (ou derivados de) tais formas cristalinas, a métodos de tratamento usando tais formas cristalinas, e a kits que compreendem tais formas cristalinas.

Description

FORMA CRISTALINA, COMPOSIÇÃO, USO DE UMA QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UMA COMPOSIÇÃO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
[0001] Esta invenção refere-se a formas cristalinas solvatadas e nãosolvatadas de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida, assim como a métodos para a produção de tais formas cristalinas, a medicamentos que compreendem (ou derivados de) tais formas cristalinas, a métodos para a produção de medicamentos que compreendem (ou derivados de) tais formas cristalinas, a métodos de tratamento suando tais formas cristalinas, e a kits que compreendem tais formas cristalinas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] Os macrolídeos são há muito conhecidos como sendo efetivos para o tratamento de doenças infecciosas em seres humanos, aves, e em outros animais. Os macrolídeos precedentes incluíram macrolídeos de 16- membros, tais que, por exemplo, tilosina A:
Figure img0001
[0003] Vide, por exemplo, a Patente US N° 4. 920. 103 (col. 5, linhas 12- 38). Vide também a Patente US N° 4. 820. 695 (col. 7, linhas 1-32) e a EP 0103465B1 (página 5, linha 3). Ao longo dos anos , vários derivados de tilosina foram desenvolvidos com o escopo de melhorar a atividade e a seletividade antibacteriana.
[0004] Os derivados de tilosina incluem, por exemplo :
Figure img0002
tilosina B (também conhecido como desmicocina).
Figure img0003
tilosina C (também conhecido como macrocina).
Figure img0004
tilosina D (também conhecido como relomicina).
[0005] Os derivados de tilosina também incluem, por exemplo, os compostos discutidos na Patente US N° 6. 154. 956, que corresponde à estrutura da Fórmula (I).
Figure img0005
em que :
R1 e R3 são cada qual metila, e R2 é hidrogênio; R1 e R3 são cada qual hidrogênio,e R2 é metila; ou R1, R2 e R3 são, cada qual, hidrogênio; e R 4 e R6 são cada qual metila, e R5 e R é hidrogênio;
R4 e R6 são cada qual hidrogênio, e R5 é metila; ou R4 , R5 e R6 são cada qual hidrogênio.
[0006] Tais compostos incluem, por exemplo, 20, 23-dipiperidinil- 5- O- micaminosil- tilonolida, que possui a estrutura que se segue:
Figure img0006
[0007] Estes compostos, e em particular 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida, são tidos como possuindo atributos farmacocinéticos e farmacodinâmicos para um tratamento eficaz, por exemplo a pasteurelose, uma doença respiratória bovina e uma doença respiratória suína. Uma discussão referente ao uso destes compostos para o tratamento de doenças de animais domésticos e de aves está incluída na Patente US Nº 6.514.946. Aquela discussão é incorporada, a título referencial, a esta patente. Os requerentes não estão cientes de qualquer forma cristalina estável de 20, 23- dipiperidinil-5- - O- micaminosil- tilonolida sendo descrita.
[0008] Tendo em vista a importância de macrolídeos no tratamento de uma pletora de condições patológicas, continua a existir uma necessidade quanto a processos com um custo efetivo e um alto rendimento para a produção de macrolídeos. Existe também uma necessidade quanto a formas cristalinas de macrolídeo que, por exemplo, exibem estabilidade física vantajosa, estabilidade química, propriedades de compactação, propriedades termodinâmicas, propriedades cinéticas, propriedades superficiais, propriedades mecânicas, propriedades de filtração, ou pureza química; ou que possam ser também usados, de um modo vantajoso, para a produção de formas em estado sólido, que exibam tais propriedades. A exposição que se segue trata destas necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] Esta invenção refere-se a formas cristalinas de 20, 23- dipiperidinil- 5- O- micaminosil- tilonolida.
[00010] De um modo resumido, esta invenção é dirigida, em parte, a uma primeira forma de 20, 23-dipiperidinil- 5- O-micaminosil-tilonolida (identificada nesta patente como “polimorfo de Forma I”. O polimorfo de Forma I pode ser caracterizado, de um modo geral, como tendo, por exemplo, pelo menos um (e de um modo típico mais do que uma) das características que se seguem:
  • a. um espectro de FT- Raman, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 2935, cerca de 1633, cerca de 1596 , cerca de 1712, cerca de 1683, e cerca de 781 cm-1;
  • b. um espectro de difração em pó para raio X, que compreende pelo menos um pico selecionado a partir do grupo que consiste de 5,0 (± 0,2) e 5,6 (± 0,2 graus 2 Θ;
  • c. um espectro infravermelho de reflexo total atenuado, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 2932, cerca de 1711, cerca de 1682, cerca de 1635, cerca de 1599, cerca de 1442, cerca de 1404, cerca de 1182, cerca de 1079, cerca de 1053, cerca de 1008, cerca de 985, cerca de 842, e cerca de 783 cm-1;
  • d. um ponto de fusão de cerca de 192 a cerca de 195°C; ou
  • e. uma entalpia de fusão de cerca de 57 J/ g.
[00011] Esta invenção é também dirigida, em parte, a uma segunda forma de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida cristalina (identificada nesta patente como o “poliformo da Forma II”. O polimorfo da Forma II pode ser caracterizado, de um modo geral, como tendo, por exemplo, pelo menos uma (e de um modo típico mais do que uma) das características que se seguem:
  • a. um espectro de FT-Raman, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências selecionada a partir do grupo, que consiste de cerca de 2929, cerca de 1625, cerca de 1595, cerca de 1685, e 783 cm-1;
  • b. um espectro de difração em pó para raio X, que compreende um pico de 6,5 (± 0, 2) graus 2 Θ;
  • c. um espectro infravermelho de reflexão total atenuado, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências selecionado a partir do grupo que consiste de 2935, cerca de 1736, cerca de 1668, cerca de 1587, cerca de 1451, cerca de 1165, cerca de 1080, cerca de 1057, cerca de 1042, cerca de 1005, cerca de 981, cerca de 838, e cerca de 755 cm-1;
  • d. um ponto de fusão de cerca de 113 a 119°C; ou
  • e. uma entalpia de fusão de cerca de 15 J/ g.
[00012] Esta invenção é também dirigida, em parte, a uma terceira forma de 20,23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida cristalina “Polimorfo da Forma III”). O polimorfo da forma III sendo caracterizado por ter, por exemplo, pelo menos uma (e de um modo típico mais do que uma) das características que se seguem:
  • a. um espectro de FT- Raman, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais das frequências selecionadas a partir do grupo que consiste de cerca de 2943, cerca de 2917, cerca de 1627, cerca de 1590, cerca de 1733, cerca de 1669, cerca de 1193, cerca de 1094, e cerca de 981 cm-1;
  • b. um espectro de difração em pó para raio X, que compreende pelo menos um pico selecionado a partir do grupo, que consiste de 5,6 (± 0,2) e 6,1 (± 0,2) graus 2 Θ;
  • c. um espectro infravermelho de reflexão total atenuado, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais das frequências selecionadas a partir do grupo que consiste de cerca de 2931, cerca de 1732, cerca de 1667, cerca de 1590, cerca de 1453, cerca de 1165, cerca de 1081, cerca de 1057, cerca de 1046, cerca de 1005, cerca de 981, cerca de 834, e cerca de 756 cm-1;
  • d. um ponto de fusão de cerca de 107 a cerca de 134°C; ou
  • e. uma entalpia de fusão de cerca de 38 J/ g.
[00013] Esta invenção é também dirigida, em parte, a uma quarta forma de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida (identificada nesta patente como o “Polimorfo da Forma IV”). O polimorfo de Forma IV pode ser caracterizado, de um modo geral, por ter, por exemplo, pelo menos uma (e de um modo típico ambas) das características que se seguem:
  • a. um espectro infravermelho de reflexo total atenuado, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 3559, cerca de 2933, cerca de 1743, cerca de 1668, cerca de 1584, cerca de 1448, cerca de 1165, cerca de 1075, cerca de 1060, cerca de 1045, cerca de 1010, cerca de 985, cerca de 839, e cerca de 757 cm-1; ou
  • b. um ponto de fusão de cerca de 149 a cerca de 155°C.
[00014] A invenção é também dirigida, em parte, a formas cristalinas solvatadas de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[00015] Em algumas modalidades, a forma cristalina solvatada compreende um acetato de etila (ou “EtOAc”), etanol, ou uma forma cristalina solvatada de dietil cetona de 20, 23- dipepiridinil -5- O-micaminosil- tilonolida; assim como qualquer outro solvato cristalino, que seja isomórfico para o acetato de etila, etanol, ou forma cristalina solvatada de dietil cetona. Estes solventes cristalinos são identificados, de um modo coletivo nesta patente como “solvatos cristalinos” de A1.
[00016] Em algumas modalidades, a forma cristalina solvatada compreende uma forma cristalina solvatada do éter terc-butil metílico (ou “tBME”) de 20, 2 3- dipiperidinil- 5- O-micaminosol- tilonolida, assim como qualquer outro solvato cristalino, que seja isomórfico para a forma cristalina solvatada de tBME. Estes solvatos cristalinos são identificados, de um modo coletivo nesta patente como “solvatos cristalinos S2”
[00017] Em algumas modalidades, a forma cristalina solvatada compreende uma forma cristalina solvatada de tetraidrofurano (ou “THF”) de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida, assim como qualquer outro solvato cristalino, que seja isomórfico para a forma cristalina solvatada de THF. Estes solvatos cristalinos são identificados nesta patente, de um modo coletivo, como “solvatos cristalinos S3”.
[00018] Em algumas modalidades, a forma cristalina solvatada compreende uma forma cristalina solvatada de acetato de metila ou formato de metila de 20, 23- dipiperidinil- 5- O-micaminosil - tilonolida, assim como qualquer outro solvato cristalino, que seja isomórfico para a forma cristalina de acetato de metila ou de formato de etila. Estes solvatos cristalinos são identificados, de um modo coletivo nesta patente, como “Solvatos cristalinos S4”.
[00019] Esta invenção é dirigida, em parte, a composições que compreendem 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosol- tilonolida. Nestas modalidades, uma quantidade (de um modo geral uma quantidade pelo menos detectável) de 20, 23-dipiperidinil- 5- O-micaminosol -tolinolida na composição consiste de uma das formas cristalinas solvatadas ou nãosolvatadas acima discutidas de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosiltilonolida.
[00020] Esta invenção é dirigida, em parte, a um método para tratar uma doença, tal que pasteurelose, doença respiratória suína ou doença respiratória bovina. O método compreende:
combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição contendo cristal acima discutida com pelo menos um excipiente, de um modo a formar uma composição farmacêutica, e
administrar a composição farmacêutica a um animal, que esteja em necessidade de um tal tratamento.
[00021] Em algumas tais modalidades, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição contendo cristal é dissolvida em um excipiente (s) líquido(s), de um modo a formar uma solução, que pode, por sua vez, ser usada para a administração parenteral ou oral. Em uma outra tal modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição contendo cristal é suspensa em um excipiente (s) líquido(s), de um modo a formar uma suspensão, que pode, por sua vez, ser usada para a administração parenteral ou oral.
[00022] Esta invenção é também dirigida, em parte, a um uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição contendo cristal acima discutida, de um modo a preparar um medicamento para tratar uma doença (por exemplo, pasteurelose, doença respiratória suína, ou doença respiratória bovina) em um animal.
[00023] Esta invenção é também dirigida, em parte, a uma composição farmacêutica preparada através de um processo, que compreende combinar pelo menos um excipiente com uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição contendo o cristal acima discutida. Em algumas tais modalidades, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição contendo o cristal, a composição é dissolvida em um excipiente(s) líquido(s), de um modo a formar uma solução, que pode, por sua vez, ser usada para a administração parenteral ou oral. Em outras tais modalidades, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição contendo cristal é suspensa em um excipiente(s) líquido(s), de um modo a formar uma suspensão que pode, por sua vez, ser usada para a administração parenteral ou oral.
[00024] Esta invenção é também dirigida, em parte, a um kit. O kit compreende:
uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição contendo cristal acima discutida, e
instruções para combinar a composição contendo cristal com pelo menos um excipiente.
[00025] O kit pode ainda (ou de um modo alternativo) compreender componentes adicionais, tais que, por exemplo, um ou mais excipientes, um ou mais materiais farmacêuticos ou biológicos adicionais, e / ou uma ou mais ferramentas de diagnóstico.
[00026] Outros aspectos e benefícios da invenção do requerente serão evidentes para aqueles versados na arte a partir da leitura deste relatório.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00027] A Figura 1 mostra um espectro de difração em pó para raio X ilustrativo (“PXRD”) para o polimorfo da Forma I de 20, 23-dipiperidinil- 5- O micaminosil- tilonolida.
[00028] A Figura 2 mostra um espectro de Raman de transformada de Fourier (“FT-Raman”) para o polimorfo da Forma I de 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida.
[00029] A Figura 3 mostra os resultados ilustrativos de termogravimetria acoplada à espectroscopia infravermelha de transformação de (“TG- FTIR”) para o polimorfo da Forma I de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida.
[00030] A Figura 4 mostra os resultados ilustrativos de calorimetria de varredura diferencial para o polimorfo da Forma I de 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosil-tilonolida.
[00031] A Figura 5 mostra os resultados ilustrativos de sorção de vapor dinâmica (“DVS”) para o polimorfo da Forma I de 20, 23-dipiperidinil- 5- O micaminosil- tilononida.
[00032] A Figura 6 mostra um espectro infravermelho de reflexão total atenuada ilustrativo (“ATR- IR”) (ou “perfil de faixa de absorção”) para o polimorfo da Forma I de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida.
[00033] A Figura 7 mostra um espectro de IR ilustrativo para uma suspensão de nujol contendo o polimorfo da Forma I de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[00034] A Figura 8 mostra um espectro de PXRD ilustrativo para o polimorfo de Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida.
[00035] A Figura 9 mostra um espectro de FT-Raman ilustrativo para o polimorfo de Forma II de 20, 23-dipiperidinil- 5- O- micaminosil- tilononida.
[00036] A Figura 10 mostra os resultados de TG- FTIR ilustrativos para o polimorfo de Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosiltilonolida.
[00037] A Figura 11 mostra os resultados de DSC ilustrativos para o polimorfo de Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilononida. A linha contínua corresponde à primeira varredura e a linha tracejada corresponde à segunda varredura.
[00038] A Figura 12 mostra os resultados de DVS ilustrativos para o polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[00039] A Figura 13 mostra um espectro de ATR-IR ilustrativo para o polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[00040] A Figura 14 mostra um espectro de IR ilustrativo para uma suspensão de nujol contendo o polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil-tilonolida.
[00041] A Figura 15 mostra um espectro de PXRD ilustrativo para o polimorfo da Forma III de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida.
[00042] A Figura 16 mostra um espectro de FT- Raman ilustrativo para o polimorfo da Forma III de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[00043] A Figura 17 mostra os resultados de TG ilustrativos para o polimorfo de Forma III de 20, 23-dipiperidinil-5-micaminosil- tolinonida.
[00044] A Figura 18 mostra os resultados de DSC ilustrativos para o polimorfo da Forma III de 20, 23-diperidinil-5-O-micaminosol-tilononida. A linha contínua corresponde à primeira varredura, e a linha tracejada corresponde à segunda varredura.
[00045] A Figura 19 mostra os resultados de DVS ilustrativos para o polimorfo da Forma III de 20, 23-dipiperidinil -5-O-micaminosil-tilononida.
[00046] A Figura 20 mostra um espectro de ATR- IR ilustrativo para o polimorfo da Forma III de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilononida.
[00047] A Figura 21 mostra um espectro de IR ilustrativo para uma suspensão de nujol contendo o polimorfo de Forma III de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil-tilonolida.
[00048] A Figura 22 mostra um espectro de PXRD ilustrativo para o polimorfo da Forma IV de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida.
[00049] A Figura 23 mostra os resultados de DSC ilustrativos para o polimorfo de Forma IV de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida.
[00050] A Figura 24 mostra um espectro de ATR-IR ilustrativo para o polimorfo da Forma IV de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[00051] A Figura 25 mostra um espectro de IR ilustrativo para uma suspensão de nujol contendo o polimorfo da Forma IV de 20, 23-dipepiridinil-5-O- micaminosil- tilonolida.
[00052] A Figura 26 mostra um espectro de PXRD ilustrativo para uma amostra de solvato cristalino S1 de acetato de etila de 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosil - tilonolida.
[00053] A Figura 27 mostra um espectro de FT- Raman ilustrativo para uma amostra de solvato cristalina S1 de acetato de etila de 20, 23- dipiperidinil- 5- micaminosil-tilonolida.
[00054] A Figura 28 ilustra os resultados de TG- FTIR ilustrativos para uma amostra de solvato cristalina de S1 de acetato de etila de 20, 23- dipepiridinil-5-O- micaminosil- tilonolida.
[00055] A Figura 29 ilustra os resultados de TG- FTIR ilustrativos para uma amostra de solvato cristalina S1 de etanol de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[00056] A Figura 30 ilustra os resultados de TG-FTIR ilustrativos para uma amostra de solvato cristalina S1 de etanol de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilononida.
[00057] A Figura 31 ilustra um espectro de PXRD ilustrativo para uma amostra de solvato cristalina S2 de tBME de 20, 23-dipiperidinil- 5- O-micaminosil- tilononida.
[00058] A Figura 32 mostra um espectro de FT- Raman ilustrativo para uma amostra de solvato cristalina S2 de tBME de 20, 23- dipiperidinil- 5- O-micaminosil - tilononida.
[00059] A Figura 33 mostra os resultados de TG-FTIR ilustrativos para uma amostra de solvato cristalina S2 de tBME de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[00060] A Figura 34 mostra um espectro de PXRD ilustrativo para uma amostra de solvato cristalina de THF S3 de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[00061] A Figura 35 mostra um espectro de FT- Raman para uma amostra de solvato cristalina de THF S3 de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilononida.
[00062] A Figura 36 mostra os resultados de TG0- FTIR ilustrativos para uma amostra de solvato cristalina de THF S3 de 20,23- dipiperidinil- 5- O- micaminosil - tilonolida.
[00063] A Figura 37 mostra um espectro de PXRD ilustrativo para uma amostra de solvato cristalina S4 de acetato de metila de 20, 23-dipiperidinil 5- O- micaminosil-tilonolida.
[00064] A Figura 38 mostra um espectro de FT- Raman para uma amostra de solvato cristalina S4 de acetato de metila de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilononida.
[00065] A Figura 39 mostra os resultados de TG- FTIR ilustrativos para uma amostra de solvato cristalina S4 de acetato de metila de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil-tilonolida.
[00066] A Figura 40 mostra os resultados de TG- FTIR ilustrativos para uma amostra de solvato cristalina S4 de formato de etila de 20,23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilononida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
[00067] Esta descrição detalhada de modalidades preferidas destina-se apenas a relacionar outras pessoas versadas na arte com a invenção do Requerente, os seus princípios, e a sua aplicação prática, de um modo tal que outros versados na arte possam adaptar e aplicar a invenção em suas numerosas formas, tal como elas melhor se adequarem aos requerimentos de um uso particular. Esta descrição detalhada e seus exemplos específicos, embora indiquem modalidades preferidas da invenção, destinam-se apenas a propósitos ilustrativos. Esta invenção, portanto, não está limitada às modalidades preferidas descritas neste relatório, e podem ser modificada de vários modos.
A Formas Cristalinas de 20,23-Dipiperidinil-5-O-Micaminosil-Tilonolida
[00068] As propriedades químicas e físicas de macrolídeos, e de um modo particular de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida, são frequentemente importantes em seu desenvolvimento comercial. Estas propriedades incluem, por exemplo : (a) estabilidade física ; (2) estabilidade química; (3) propriedades de compactação, tais que o volume molar, a densidade, e a higroscopicidade; (4) propriedades termodinâmicas, tais que a temperatura de fusão, a pressão do vapor , e a solubilidade; (5) propriedades cinéticas, tais que a taxa e dissolução e a estabilidade (incluindo a estabilidade em condições ambientes, em especial à umidade e sob condições de armazenamento); (6) propriedades superficiais , tais que a área superficial, a umectabilidade, a tensão interfacial, e a forma; (7) propriedades mecânicas, tais que a dureza, a resistência à tração e a compactabilidade, a manipulação, e fluxo e a mistura; (8) propriedades de filtração; e (9) pureza química. Estas propriedades podem afetar, por exemplo, o processamento e o armazenamento de composições farmacêuticas que compreendem 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida são geralmente desejáveis, pois tais formas em estado sólido podem ser usadas como intermediários em processos para a produção das formas em estado sólido desejadas.
[00069] De acordo com a presente invenção, várias formas cristalinas de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida foram preparadas. Estas formas cristalinas possuem, de um modo geral, uma ou mais das propriedades químicas e/ ou físicas vantajosas acima descritas relativas a outras formas em estado sólido de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil – tilonolida e/ ou são úteis como intermediários na preparação de uma ou mais outras formas em estado sólido de 20, 23-dipiperidinil- 5- O- micaminosil- tilonolida. Formas cristalinas específicas de 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida , que foram descobertas, incluem as que se seguem:
  • (1) uma primeira forma cristalina anidra e não- solvatada de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida, que possui propriedades únicas em relação a outras formas em estado sólido de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- O- tilonolida (identificada nesta patente como o “Polimorfo da Forma I”.
  • (2) uma segunda forma cristalina anidra e não- solvatada de 20, 23- dipiperidinil -5- -O- micaminosil- tilonolida, que possui propriedades únicas em relação a outras formas em estado sólido de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida (identificada nesta patente como o “Polimorfo da Forma II”);(3)uma terceira forma cristalina anidra e não-solvatada de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil-tilonolida, que possui propriedades únicas em relação a outras formas em estado sólido de 20, 23- dipiperidinil-5- Omicaminosil – tilonolida (identificada nesta patente como o “Polimorfo da Forma III”);
  • (3) uma terceira forma cristalina anidra e não- solvatada de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida, que possui propriedades únicas em relação a outras formas em estado sólido de 20, 23- dipiperidinil-5-O - micaminosil – tilonolida (identificada nesta patente como o “polimorfo da Forma III”);
  • (4) uma quarta forma cristalina anidra e não- solvatada de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida, que possui propriedades únicas em relação a outras formas em estado sólido de 20, 23- dipiperidinil-5- Omicaminosil- tilonolida (identificada nesta patente como o “Polimorfo da Forma IV”);
  • (5) formas cristalinas solvatadas de acetato de etila isomórfico, etanol, e dietil cetona de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil - tilonolida (coletivamente identificadas nesta patente como “solvatos cristalinos de SI”);
  • (6) uma forma cristalina solvatada do éter terc-butil metílico de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida (identificada nesta patente como um “solvato cristalino S2”);
  • (7) uma forma cristalina solvatada de tetraidrofurano de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida (identificada nesta patente como um “solvato cristalina S3”); e
  • (8) formas cristalinas solvatadas de formato de etila e acetato de metila isomórfico de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida (coletivamente identificadas nesta patente como solvatos cristalinos S4”);
[00070] Em algumas modalidades, a invenção é dirigida ao polimorfo da Forma I de 20, 23- dipiperidinil- 5- O -micaminosil-tilonolida. Métodos ilustrativos para a produção do polimorfo da Forma I incluem, por exemplo, aquelas mostradas nos Exemplos 3 (Parte F) e 12- 16.
[00071] Com base nas observações do Requerente, acredita-se que o polimorfo da Forma I possui, de um modo geral, maior estabilidade em temperatura ambiente do que as outras formas em estado sólido acima relacionadas de 20,23-dipiperidinil- 5- O-micaminosil- tilonolida, em particular na ausência de solvente. Em muitas modalidades, é desejável usar uma forma em estado sólido, tal que o polimorfo da Forma I, que não requer, de um modo típico, um processamento especial ou condições de armazenamento,e que evita a necessidade quanto a substituição de inventário frequente. Por exemplo, a seleção de uma forma em estado sólido, que seja fisicamente estável durante um processo de manufatura (tal que durante a moagem, de um modo a que seja obtido um material com um tamanho de partícula reduzido e área superficial aumentada) pode evitar a necessidade quanto a condições de processamento especiais e os custos aumentados geralmente associados com tais condições de processamento especiais. De um modo similar, a seleção de uma forma em estado sólido, que seja fisicamente estável em uma ampla faixa de condições de armazenamento (em especial considerando as diferentes condições de armazenamento possíveis, que podem ocorrer durante o período de vida útil do produto 20, 23- dipiperidinil - 5-O-micaminosil- tilonolida) pode auxiliar a evitar as alterações polimórficas ou outras alterações degradantes no 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosiltilonolida, que podem conduzir à perda do produto ou à deterioração da eficácia do produto. Deste modo, a seleção de uma forma em estado sólido tendo maior estabilidade física provê um benefício significativo em relação a formas em estado sólido menos estáveis de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida. O polimorfo da Forma I tende também a exibir menos absorção de água do que outras formas em estado sólido de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida sob, por exemplo, condições ambientais (por exemplo, 25°C). É ainda considerada a hipótese de que o polimorfo da Forma I exiba propriedades de compactação vantajosas, propriedades termodinâmicas, propriedades cinéticas, propriedades superficiais, propriedades mecânicas, propriedades de filtração, ou pureza química em relação a outras formas em estado sólido de 20, 23- dipiperidinil5- O- micaminosil- tilonolida.
[00072] O polimorfo da Forma I pode ser identificado através do uso de várias técnicas analíticas. Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma I é definido como tendo uma (e de um modo típico duas, três, quatro ou todas as cinco) das seguintes características:
  • a. um espectro de FT-Raman, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 2935, cerca de 1633, cerca de 1596, cerca de 1712, cerca de 1683, e cerca de 781 cm-1;
  • b. um espectro de difração de raio X de pó, que compreende pelo menos um pico, selecionado a partir do grupo , que consiste de 5,0 (± 0,2) e 5,6 (± 0,2) graus 2 Θ;
  • c. um espectro infravermelho de reflexão total atenuado, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 2932, cerca de 1711, cerca de 1682, cerca de 1635, cerca de 1599, cerca de 1442, cerca de 1404, cerca de 1182, cerca de 1079, cerca de 1053, cerca de 1008, cerca de 985, cerca de 842 , e cerca de 783 cm-1.
  • d. um ponto de fusão de a partir de cerca de 192 a cerca de 195°C; ou
  • e. uma entalpia de fusão de cerca de 57 J/ g.
[00073] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma I é definido como tendo um espectro de FT-Raman, que compreende uma faixa de absorção a 2935 cm-1. Em outras modalidades, o polimorfo da Forma I é definido como tendo um espectro de FT-p Raman, que compreende uma faixa de absorção a cerca de 1633 cm-1.
[00074] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma I é definido como tendo um espectro de difração em pó para raio X, que compreende um pico em 5,0 (± 0,2) graus 2 Θ.
[00075] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma I é definido como tendo um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 1711, cerca de 1682, cerca de 1635, cerca de 1599, cerca de 1404, cerca de 1182, e cerca de 783 cm-1. Em algumas tais modalidades, por exemplo, o polimorfo da Forma I é definido como tendo um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 1711 e cerca de 1682 cm-1. Em outras tais modalidades, o polimorfo da Forma I é definido como tendo um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 1635, cerca de 1404, e cerca de 1182 cm-1.
[00076] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma I é definido como tendo uma (e de um modo típico duas ou todas as três) das características que se seguem:
  • a. um espectro de difração em pó para raio X, substancialmente como mostrado na Figura 1;
  • b. um espectro de FT-Raman atenuado , substancialmente como mostrado na Figura 2; ou
  • c. um espectro infravermelho de reflexão total atenuado, substancialmente como mostrado na Figura 6.
[00077] Algumas modalidades desta invenção são dirigidas a composições, que compreendem 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosiltilonolida, em que pelo menos uma quantidade detectável do 20,23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida na composição é o polimorfo da Forma I. Em algumas tais modalidades, por exemplo, pelo menos cerca de 50% (ou pelo menos cerca de 75%, ou pelo menos cerca de 85%, ou pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, ou pelo menos cerca de 99,9%) do 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosiltilonolida na composição é o polimorfo da Forma I. Em outras tais modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida na composição é o polimorfo da Forma I. Em ainda outras tais modalidades, o 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosiltilonolida na composição é 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida cristalino da Forma I (substancialmente em fase pura).
[00078] Em outras modalidades, a invenção é dirigida a um polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida. Os métodos para a produção do polimorfo da Forma II incluem, por exemplo, o método mostrado no Exemplo 4. Como no caso do polimorfo da Forma I, o polimorfo da Forma II tende a exibir menos absorção de água do que as outras formas em estado sólido de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida sob, por exemplo, condições ambientes. É considerada a hipótese de que o polimorfo da Forma II exiba, de um modo vantajoso,estabilidade física, estabilidade química, propriedades de compactação, propriedades termodinâmicas, propriedades cinéticas, propriedades superficiais, propriedades mecânicas, propriedades de filtração, ou pureza química em relação a outras formas em estado sólido de 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida. O polimorfo da Forma II pode ser também útil como um intermediário para a preparação de várias outras formas em estado sólido. A Tabela I sumaria exemplos de tais métodos.
Tabela 1
Uso do polimorfo da Forma II para Produzir Outras Formas Cristalinas de 20, 23-Dipiperidinil-5- O-Micaminosil- Tilonolida.
Figure img0007
Figure img0008
[00079] O polimorfo da Forma II pode ser identificado usando várias técnicas analíticas. Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma II é definido como tendo uma (e de um modo típico duas, três, quatro, ou todas cinco) das características que se seguem:
  • a. um espectro de FT-Raman, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 2929, cerca de 1625, cerca de 1685, e 783 cm-1;
  • b. um espectro de difração de raio X de pó, que compreende pelo menos um pico, selecionado a partir do grupo , que consiste de 6,5 (± 0,2) graus 2 Θ;
  • c. um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 2935, cerca de 1736, cerca de 1668, cerca de 1587, cerca de 1451 cerca de 1165, cerca de 1080, cerca de 1057, cerca de 1042, cerca de 1005, cerca de 981, cerca de 838, e cerca de 755 cm-1.
  • d. um ponto de fusão de a partir de cerca de 113 a cerca de 119°C; ou
  • e. uma entalpia de fusão de cerca de 15 J/ g.
[00080] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma II é definido como tendo um espectro de FT-Raman, que compreende uma faixa de absorção a 2929 cm-1. Em outras modalidades, o polimorfo da Forma II é definido como tendo um espectro de FT- Raman, que compreende uma faixa de absorção a cerca de 1685 cm-1.
[00081] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma II é definido como tendo um espectro de difração em pó para raio X, que compreende um pico em 6,5 (± 0,2) graus 2 Θ.
[00082] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma II é definido como tendo uma (e de um modo típico duas ou todas as três) das características que se seguem:
  • a. um espectro de difração em pó para raio X, substancialmente como mostrado na Figura 8;
  • b. um espectro de FT-Raman, substancialmente como mostrado na Figura 9; ou
  • c. um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, substancialmente como mostrado na Figura 13.
[00083] Algumas modalidades desta invenção são dirigidas a composições, que compreendem 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosiltilonolida, em que pelo menos uma quantidade detectável do 20,23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida na composição é o polimorfo da Forma II. Em algumas tais modalidades, por exemplo, pelo menos cerca de 50% (ou pelo menos cerca de 75%, ou pelo menos cerca de 85%, ou pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, ou pelo menos cerca de 99,9%) do 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosiltilonolida na composição é o polimorfo da Forma II. Em outras tais modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida na composição é o polimorfo da Forma II. Em ainda outras tais modalidades, o 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosiltilonolida na composição é 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida cristalino da Forma II (substancialmente em fase pura).
[00084] Em outras modalidades, a invenção é dirigida a um polimorfo da Forma III de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida. Os métodos ilustrativos para a produção do polimorfo da Forma III incluem, por exemplo, aqueles mostrados nos Exemplos 7, 10 e 11. Acredita-se que o polimorfo da Forma III exiba maior estabilidade em relação a outras formas em estado sólido de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida. É considerada a hipótese de que o polimorfo da Forma III exiba, de um modo vantajoso, estabilidade física, estabilidade química, propriedades de compactação, propriedades termodinâmicas, propriedades cinéticas, propriedades superficiais, propriedades mecânicas, propriedades de filtração, ou pureza química em relação a outras formas em estado sólido de 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida. O polimorfo da Forma III pode ser também útil para a produção do polimorfo da Forma I de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida. Isto pode ser alcançado através, por exemplo, da dissolução dos cristais do polimorfo da Forma III em um solvente tBME/ hexano, e remoção do solvente. Vide, por exemplo, Exemplo 15.
[00085] O polimorfo da Forma III pode ser identificado usando várias técnicas analíticas. Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma III é definido como tendo uma (e de um modo típico duas, três, quatro, ou todas cinco) das características que se seguem:
  • a. um espectro de FT-Raman, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 2943, cerca de 2917, cerca de 1627, cerca de 1590, cerca de 1733, cerca de 1669, cerca de 1193, cerca de 1094, e cerca de 981 cm-1;
  • b. um espectro de difração de raio X de pó, que compreende pelo menos um pico, selecionado a partir do grupo, que consiste de 5,6 (± 0,2) e 6,1 (± 0,2) graus 2 Θ;
  • c. um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 2931, cerca de 1732, cerca de 1667, cerca de 1590, cerca de 1453 cerca de 1165, cerca de 1081, cerca de 1057, cerca de 1046, cerca de 1005, cerca de 981, cerca de 834, e cerca de 756 cm-1.
  • d. um ponto de fusão de a partir de cerca de 107 a cerca de 134 ºC; ou
  • e. uma entalpia de fusão de cerca de 38 J/ g.
[00086] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma III é definido como tendo um espectro de FT-Raman, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências selecionada a partir do grupo que consiste de cerca de 2943, cerca de 2917, cerca de 1590, cerca de 1733, cerca de 1669, cerca de 1193, cerca de 1094, e cerca de 981 cm-1. Em algumas tais modalidades, por exemplo, o polimorfo da Forma III é definido como tendo um espectro de FT- Raman, que compreende uma faixa de absorção, em uma ou mais frequências, selecionada a partir do grupo, que consiste de cerca de 2943, cerca de 2917, cerca de 1590, cerca de 1733, cerca de 1094, e cerca de 981 cm-1.
[00087] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma III é definido como tendo um espectro de difração em pó para raio X, que compreende um pico em 6,1 (± 0,2) graus 2 Θ.
[00088] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma II é definido como tendo uma (e de um modo típico duas ou todas as três) das características que se seguem:
  • a. um espectro de difração em pó para raio X, substancialmente como mostrado na Figura 15;
  • b. um espectro de FT-Raman, substancialmente como mostrado na Figura 16; ou
  • c. um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, substancialmente como mostrado na Figura 20.
[00089] Algumas modalidades desta invenção são dirigidas a composições, que compreendem 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida, em que pelo menos uma quantidade detectável do 20,23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida na composição é o polimorfo da Forma III. Em algumas tais modalidades, por exemplo, pelo menos cerca de 50% (ou pelo menos cerca de 75%, ou pelo menos cerca de 85%, ou pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, ou pelo menos cerca de 99,9%) do 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosiltilonolida na composição é o polimorfo da Forma III. Em outras tais modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida na composição é o polimorfo da Forma III. Em ainda outras tais modalidades, o 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosiltilonolida na composição é 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida cristalino da Forma III substancialmente em fase pura.
[00090] Em outras modalidades, a invenção é dirigida a um polimorfo da Forma IV de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida. Os métodos para a produção do polimorfo da Forma IV incluem, por exemplo, o método mostrado no Exemplo 23. É considerada a hipótese de que o polimorfo da Forma IV exiba, de um modo vantajoso, estabilidade física, estabilidade química, propriedades de compactação, propriedades termodinâmicas, propriedades cinéticas, propriedades superficiais, propriedades mecânicas, propriedades de filtração, ou pureza química em relação a outras formas em estado sólido de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[00091] O polimorfo da Forma IV pode ser identificado usando várias técnicas analíticas. Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma IV é definido como tendo uma (e de um modo típico ambas) das características que se seguem:
  • a. um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de cerca de 3559, cerca de 2933, cerca de 1743, cerca de 1668, cerca de 1584 cerca de 1448, cerca de 1165, cerca de 1075, cerca de 1060, cerca de 1045, cerca de 1010, cerca de 985, cerca de 839, e cerca de 757 cm-1; ou
  • b. um ponto de fusão de a partir de cerca de 149 a cerca de 155°C.
[00092] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma IV é definido como tendo um espectro infravermelho de reflexão total atenuada tendo uma faixa de absorção em 1743 cm-1. Em algumas outras modalidades, o polimorfo da Forma IV é definido como tendo um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, que compreende uma faixa de absorção em 3559 cm-1.
[00093] Em algumas modalidades, o polimorfo da Forma IV é definido como tendo uma (e de um modo típico ambas) das características que se seguem:
  • a. um espectro de difração em pó para raio X, substancialmente como mostrado na Figura 22; ou
  • b. um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, substancialmente como mostrado na Figura 24.
[00094] Algumas modalidades desta invenção são dirigidas a composições, que compreendem 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosiltilonolida, em que pelo menos uma quantidade detectável do 20,23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida na composição é o polimorfo da Forma IV. Em algumas tais modalidades, por exemplo, pelo menos cerca de 50% (ou pelo menos cerca de 75%, ou pelo menos cerca de 85%, ou pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, ou pelo menos cerca de 99,9%) do 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosiltilonolida na composição é o polimorfo da Forma IV. Em outras tais modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida na composição é o polimorfo da Forma IV. Em ainda outras tais modalidades, o 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosil-tilonolida na composição é 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida cristalino da Forma IV substancialmente em fase pura.
[00095] Em outras modalidades, a forma cristalina de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida compreende uma forma cristalina solvatada. Em algumas modalidades, as formas cristalinas solvatadas de interesse particular são aquelas, que podem ser convertidas em uma forma em estado sólido mais desejável. Em outras modalidades, as formas cristalinas solvatadas farmaceuticamente aceitáveis de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilononida são usadas diretamente em composições farmacêuticas. É considerada a hipótese, por exemplo, de que alguns solvatos cristalinos tendem a exibir estabilidade física vantajosa, estabilidade química, propriedades de compactação, propriedades termodinâmicas, propriedades cinéticas, propriedades superficiais, propriedades mecânicas, propriedades de filtração, ou pureza química em relação a outras formas em estado sólido de 20, 23- dipiperidinil- 5- O- micaminosil- tilononida. Acredita-se também, que as formas cristalinas solvatadas, possam oferecer, de um modo coletivo, uma faixa de diferentes tacas de dissolução em, por exemplo, formas de dosagem sólidas. Quando usadas diretamente em composições farmacêuticas, as formas cristalinas solvatadas são, de um modo preferido, substancialmente exclusivas de solventes que não sejam farmaceuticamente aceitáveis.
[00096] Em algumas modalidades, a forma cristalina de 20, 23- dipiperidinil- 5-O-micaminosil-tolinonida compreende o solvato cristalino de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilononida. Os métodos ilustrativos para a produção do solvato cristalino de acetato de etila S1 incluem, por exemplo, aqueles mostrados nos Exemplos 3 (Parte E), 6, 8, e 9. Os métodos para a produção do solvato cristalino de etanol S1 incluem, por exemplo, o método apresentado no Exemplo 17. E os métodos para a produção do solvato cristalino de dietil cetona S1 incluem, por exemplo, o método apresentado no Exemplo 18. O solvato cristalino de acetato de etila S1, por exemplo, é útil como um intermediário para a preparação de outras formas em estado sólido.
[00097] A Tabela 2 sumaria exemplos de tais métodos.
Tabela 2
Uso de Solvato Cristalino de Acetato de Etila para produzir Outras Formas Cristalinas de 20, 23- Dipiperidinil- 5- O-Micaminosil- Tilononida
Figure img0009
[00098] Em algumas modalidades, a forma cristalina de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil tilononida compreende o solvato cristalino S2 de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilononida. Os métodos para a produção do solvato cristalino S2 incluem, por exemplo, o método apresentado no Exemplo 19. É contemplado que o solvato cristalino S2 (isto é, a forma cristalina solvatada de tBME) pode ser, de um modo particular, adequada para o uso diretamente em composições farmacêuticas. O solvato cristalino exibe estabilidade a, por exemplo, 60°C a 1 mbar (absoluto) durante 1 dia.
[00099] Em algumas modalidades, a forma cristalina de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil-tilononida compreende o solvato cristalino S3 de 20,23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida. Os métodos para a produção do solvato cristalino S3 incluem, por exemplo, o método mostrado no Exemplo 20.
[000100] Em algumas modalidades, a forma cristalina de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida compreende o solvato cristalino S4 de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida. Os métodos para a produção do solvato cristalino de acetato de metila S4 incluem, por exemplo, o método apresentado no Exemplo 21. E os métodos para a produção do solvato cristalino de formato de etila S4 incluem, por exemplo, o método apresentado no Exemplo 22.
[000101] Algumas modalidades desta invenção são dirigidas a composições, que compreendem 20,23- dipiperidinil-5- O- micaminosil-tilononida, em que pelo menos uma quantidade detectável de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida na composição consiste em uma das formas de solvato cristalino acima referidas. Em algumas modalidades, por exemplo, pelo menos cerca de 50% (ou pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, ou pelo menos cerca de 99,9%) do 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida na composição consistem na forma de solvato cristalino. Em algumas tais modalidades, pelo menos cerca de 50% (pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, ou pelo menos cerca de 99,9% do 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilononida na composição consistem no solvato cristalino de acetato de etila S1. Em ainda outras modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do 20, 23- dipiperidinil -5-O-micaminosil- tilononida na composição estão substancialmente em fase pura, como para uma das formas de solvato cristalinas acima discutidas. Em algumas tais modalidades, por exemplo, o 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilononida na composição é o solvato cristalino de acetato de etila S1 em fase substancialmente pura.
[000102] Em outras modalidades, a invenção é dirigida a uma combinação de duas ou mais formas em estado sólido, selecionadas a partir do grupo, que consiste do polimorfo da Forma I, do polimorfo da Forma II, do polimorfo da Forma III, do polimorfo da Forma IV, e das formas cristalinas solvatadas de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida. Tais composições podem ser úteis, por exemplo, na preparação de composições farmacêuticas sólidas tendo uma variedade de perfis de dissolução, incluindo composições para a liberação controlada. Em uma modalidade, uma combinação compreende o polimorfo da Forma I em uma quantidade pelo menos detectável, com o 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilononida sendo constituído por uma ou mais formas em estado sólido, selecionadas a partir do grupo, que consiste do polimorfo da Forma II, do polimorfo da Forma III, do polimorfo da Forma IV e das formas cristalinas solvatadas. Em ainda uma outra modalidade, a combinação compreende o polimorfo da Forma II em uma quantidade pelo menos detectável, com o 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilononida restante sendo constituído por uma ou mais formas em estado sólido, selecionadas a partir do grupo, que consiste do polimorfo da Forma I, polimorfo da Forma III, polimorfo da Forma IV, e de formas cristalinas solvatadas. Em ainda uma outra modalidade, a combinação compreende o polimorfo da Forma III em uma quantidade pelo menos detectável, o 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida restante sendo constituído por uma ou mais formas em estado sólido, selecionadas a partir do grupo, que consiste do polimorfo da Forma I, polimorfo da Forma II, polimorfo da Forma IV, e formas cristalinas solvatadas. Em ainda uma outra modalidade, a combinação compreende o polimorfo da Forma IV em uma quantidade pelo menos detectável, o 20, 23- dipiperidinil- 5- O- micaminosil- tilononida restante sendo constituído por uma ou mais formas em estado sólido, selecionadas a partir do grupo, que consiste do polimorfo da Forma I, polimorfo da Forma II, polimorfo da Forma III, e de formas cristalinas solvatadas.
[000103] Dependendo do uso intencionado da forma em estado sólido de 20, 23- dipiperidil-5-O-micaminosil-tilononida, as considerações quanto ao processamento podem favorecer a seleção de uma forma em estado sólido específico ou de uma combinação específica de tais formas em estado sólido. A facilidade de preparação das formas em estado sólido de 20, 23- dipiperidinil -5-O- micaminosil- tilononida (ou de formas em estado sólido de 20,23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilononida tendo uma pureza de fase mínima) difere, de um modo geral, de uma forma em estado sólido para a outra.
Caracterização das Formas em Estado Sólido Técnicas
[000104] As amostras das formas em estado sólido de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida, preparadas de acordo com esta invenção. Foram caracterizadas através do uso de várias técnicas diferentes. Estas técnicas incluem as que se seguem.
[000105] Espectros de difração em pó para raio X (“PXRD”) para todas as amostras, mas com a exceção de um polimorfo IV foram obtidas com um difractômetro de raio X Bruker D8 Advance, usando radiação de Cu Kα (comprimento de onda para o cálculo de valores d: λ= 1,5418 Å); pó de tubo 35 kV/ 45 mA; um detetor VANTEC 1; e um tamanho de estágio de 0-, 017° 2Θ, 105 ± 5 segundos por estágio, e de 2° - 50° de faixa de varredura 2Θ. Retentores de amostra de cristal único de silício tendo um diâmetro de 12 mm e uma profundidade de 0,1 mm foram usados. O espectro de PXRD para o polimorfo da Forma IV foi obtido com um difractômetro de raio X Siemens D 5000, usando o software Diffract Plus, um tamanho de estágio de 0,04° 2 Θ, uma duração de estágio de 2 segundos, uma faixa de varredura de 5,0° - 80, 0 2Θ, a fenda de divergência sendo ajustada em V20, a fenda antiespalhamento em V20, abertura do detetor, rotação, tensão do gerador de 40 kV, corrente do gerador de 30 mA, um contador de cintilação de alta sensibilidade, e um tubo de raio C de Cu.
[000106] Espectros de Raman de transformada de Fourier (“FTRaman” foram obtidos com um espectrômetro de FT- Raman Bruker RFS 100, com um laser Nd: YAG usando um comprimento de onda de excitação de 1064 mm, um pó de laser de 100 mW, um detector de Ge, 64 varreduras, uma faixa de 50- 3500 cm-1, uma resolução de 2 cm-1, e um retentor de amostra de alumínio.
[000107] Medições de termogravimetria acopladas a uma espectroscopia infravermelha de Fourier (“TG- FTIR”) foram obtidas usando um Netzsch Thermo- Micobalance TG 209 com um Espectrômetro Bruker Vector 22 FT - I usando um cadinho de alumínio (com microorifícios ou aberto), atmosfera de N2, taxa de aquecimento de 10°C/ minuto, e faixa de temperatura de 25- 250°C.
[000108] As medições de termogravimetria (“TG”) foram obtidas com um analisador termogravimétrico Elmer TGS 2, usando um cadinho de alumínio (aberto), atmosfera de N2, taxa de aquecimento de 10°C/ minuto, e faixa de temperaturas de 25- 500°C.
[000109] As medições de calorimetria de varredura diferencial (“DSC”) foram obtidas para os polimorfos da Forma I, II e III com um calorímetro de varredura diferencial Perkin Elmer DSC 7 usando cadinhos de outro; uma taxa de aquecimento de 10°C/ minuto. Estas medições foram executadas em panelas de amostra hermeticamente vedadas, fechadas sob gás inerte (isto é, na ausência de oxigênio) após a remoção de qualquer solvente e umidade residual. Uma varredura foi executada com o polimorfo da Forma I. A varredura foi executada em de - 50°C a cerca de 210°C. Duas varreduras foram executadas para os polimorfos da Forma II e III, a primeira varredura sendo efetuada em de -50° a 150°C, e a segunda varredura sendo executada em de - 50°C a 200°C. As medições de DSC foram obtidas parta o polimorfo da Forma IV com um Mettler DSC – 822e, usando um cadinho de alumínio. Ar como o gás de cobertura, uma taxa de aquecimento de 10 K/ minuto, uma taxa de aquecimento de 30 a 200°C, e um tamanho de amostra de 5 mg. Os requerentes acreditam que o DSC está particularmente propenso a variações, e deveria, portanto, ser usado de um modo cuidadoso.
[000110] As medições de sorção de vapor dinâmica (DVS”) foram obtidas com um analisador de sorção de vapor d'água Projekt Messtechnick SPS11- 100 n. As amostras foram colocadas em cadinhos de alumínio sobre uma microbalança, e deixadas serem equilibradas a 25°C e a 50% de umidade relativa, antes que fosse iniciado o programa de umidade pré- definido a 25°C: 50- 95- 0- 50% de umidade relativa, e varredura com uma alteração de 5% em umidade relativa por hora e com períodos de equilíbrio iso- úmidos em valores extremos.
[000111] Os espectros infravermelhos (“IR”) foram obtidos usando um espectrômetro de FT-IR Excalibur de Portmann Instruments AG (agora Varian). Duas técnicas foram usadas. A primeira técnica foi de reflexão total atenuada (“ATR”). De um modo a que fosse obtido um espectro usando ATR, uma ponta de espátula da amostra foi colocada sobre a área da amostra da célula ATR (torque de 120 n* cm), e os espectros infravermelhos foram registrados a partir de 3600 a 700 cm-1. A segunda técnica usou uma amostra moída em Nujol (isto é, uma suspensão de Nujol). De um modo a que fosse obtido um espectro usando uma tal amostra, uma ponta de espátula da amostra foi inteiramente moída com um pilão , com duas ou três gotas de Nujol, até que uma pasta homogênea fosse obtida. A pasta, por sua vez, foi espalhada sobre uma placa de NaCl, e prensada com uma segunda placa de NaCl, de um modo a formar um filme homogêneo delgado. Para estas amostras, os espectros infravermelhos foram registrados a partir de 3600 a 600 cm-1.
[000112] Finalmente, os Requerentes fizeram várias observações no que se refere às formas e tamanhos das formas em estado sólido 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida, e resumiram aquelas observações abaixo. Os Requerentes observaram, no entanto, que esta informação deve ser usada de um modo cauteloso, porque outras formas e/ ou tamanhos das formas cristalinas podem existir, dependendo do procedimento usado para que sejam produzidas formas em estado sólido.
Polimorfo da Forma I
[000113] A discussão que se segue provê várias das características observadas do polimorfo da Forma I.
i. Aparência do Polimorfo da Forma I
[000114] O polimorfo da Forma I estava, de um modo geral, sob a forma de partículas pequenas.
i. Espectro de Difração de Raio-X de Pó para o Polimorfo da Forma I
[000115] O espectro de PXRD observado para o polimorfo da Forma I é apresentado na Figura 1, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 3 que se segue:
Tabela 3
Dados de Difração por Raio X para o Polimorfo da Forma I
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[000116] Os aspectos característicos do espectro incluem os picos iniciais em 2Θ = 5,0° e 5,6° .
[000117] Com algumas amostras, o espectro de PXRD demonstrou alguma contaminação em alguma extensão com 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida. Acredita-se, no entanto, que não havia essencialmente tal material amorfo na amostra correspondendo ao espectro de PXRD acima discutido.
iii. Espectro de FT-Raman para o Polimorfo da Forma I
[000118] O espectro de FT-Raman observado para o polimorfo da Forma I é mostrado na Figura 2, e os dados correspondentes são mostrados na Tabela 4 que se segue:
Tabela 4
Dados de FT-Raman para o Polimorfo da Forma I
Posição (cm-1) / Intensidade
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[000119] Os aspectos característicos do espectro incluem picos intensos em 2935 cm-1, 1633 cm-1 e 1596 cm-1; e picos menores em 1712 cm-1, 1683 cm-1 e 781 cm-1.
iv. Termogravimetria para o Polimorfo da Forma I
[000120] A Figura 3 mostra os resultados de uma análise de TG- FTIR do polimorfo da forma I. Uma perda de peso de 0, 6% foi observada em uma faixa de temperatura de 60 a 180°C. Os Requerentes acreditam que isto pode ser atribuível à perda de água. Devido à pequena quantidade, os Requerentes acreditam ainda que esta perda de água resultou a partir da água absorvida pela superfície, preferivelmente que sendo atribuível a um hidrato.
v. Calorimetria de Varredura Diferencial para o Polimorfo da Forma I
[000121] A Figura 4 apresenta os resultados de uma análise de DSC para o polimorfo da Forma I. Existe um pico de fusão agudo em 195°C com uma entalpia de fusão de Δhfus d e57 J/ g. Como será mostrado abaixo, estes são ambos maiores do que os pontos de fusão e entalpias de fusão para os polimorfos da Forma II e da Forma III. Na Figura 4, o estágio T8 é fracamente discernível. Acredita-se que isto confirma que a amostra era mais do que 90% cristalina.
[000122] As amostras do polimorfo da Forma I foram analisadas independentemente, de um modo a determinar o ponto de fusão. As amostras tendo uma pureza de cerca de 98% (p/p) exibiram um ponto de fusão de a partir de 192 a 195°C.
iv. Sorção da Vapor Dinâmica para o Polimorfo da Forma I
[000123] A Figura 5 mostra os resultados para uma análise de DVS do polimorfo da Forma I. Esta análise foi conduzida a 25°C. Uma absorção de água máxima inferior a 1% (em peso) em 95% de umidade relativa foi observada.
vii. Espectro de IV para o Polimorfo da Forma I
[000124] A Figura 6 mostra um espectro de ATR-IR para o polimorfo de Forma I, e a Figura 7 provê o espectro de IV para o polimorfo da Forma I em uma suspensão de Nujol. Os dados correspondentes são apresentados na Tabela 5 que se segue:
Tabela 5
Dados de IV para o Polimorfo da Forma I
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[000125] Os aspectos característicos dos espectros, em particular do espectro ATR, incluem faixas de absorção intensa em 2932 cm-1, 1711 cm-1 , 1682 cm-1, 1599 cm-1, 1442 cm-1, 1182 cm-1, 1079 cm-1, 1053 cm-1, 1008 cm-1 , 985 cm-1, 842 cm-1, e 783 cm-1. As faixas de absorção em 1711 cm-1 e 1682 cm1 parecem ser particularmente únicas para este polimorfo. As faixas de absorção em 1635 cm-1, 1404 cm-1, e 1182 cm-1 parecem ser particularmente únicas para este polimorfo.
Polimorfo da Forma II
[000126] A discussão que se segue provêm várias características observadas do polimorfo da Forma II.
i. Aparência do Polimorfo da Forma II
[000127] O polimorfo da Forma II estava, de um modo geral, sob a forma de cristais prismáticos , com um tamanho de até várias centenas de microns.
ii. Espectro de Difração em pó para raio X para o Polimorfo da Forma II
[000128] O espectro de PXRD observado para o polimorfo da Forma II é mostrado na Figura 8, e os dados correspondentes são mostrados na Tabela 6, que se segue:
Tabela 6
Dados de Difração de Raio-X para o Polimorfo da Forma II
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[000129] Os aspectos característicos do espectro incluem, o pico inicial e mais intenso estando em 2 Θ = 6,5º.
iii. Espectro de FT-Raman para o Polimorfo da Forma II
[000130] O espectro de FT-Raman observado para o polimorfo da Forma II é mostrado na Figura 9, e os dados correspondentes são mostrados na Tabela 7 que se segue:
Tabela 7
Dados de FT- Raman para o Polimorfo da Forma II
Posição (cm-1)/ Intensidade
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[000131] Os aspectos característicos do espectro incluem picos intensos em 2929 cm-1; e picos menores, mas agudos, em 1685 cm-1 e 783 cm-1.
iv. Termogravimetria para o Polimorfo da Forma II
[000132] A Figura 10 mostra os resultados de uma análise de TG-FTIR do polimorfo da Forma II. Foi observada uma perda de peso de 0,7%, principalmente na faixa de temperatura de 50 a 100°C. Os Requerentes consideram que isto é atribuível à perda de peso. A decomposição foi iniciada em uma temperatura de mais do que 220°C.
v. Calorimetria de Varredura Diferencial para o Polimorfo da Forma II
[000133] A Figura 11 mostra os resultados de uma análise de DSC do polimorfo da Forma II. A primeira varredura (a linha contínua) mostra um pico de fusão a 113°C com uma entalpia de fusão de ΔHfus = 15 J/g. A segunda varredura (a linha pontilhada) apresenta uma temperatura de transição vítrea (Tg”) de 96,1 °C. A recristalização não foi observada.
[000134] Amostras do polimorfo da Forma II foram independentemente analisadas para determinar o ponto de fusão. Amostras tendo uma pureza de cerca de 96% (p/p) exibiram um ponto de fusão de a partir de 113 a 119°C.
vi. Sorção de Vapor Dinâmica para o Polimorfo da Forma II
[000135] A Figura 12 mostra os resultados de uma análise de DVS do polimorfo da Forma II. Esta análise foi conduzida a 25°C. Uma absorção de água máxima de cerca de 2 % (em peso) em uma umidade relativa de 95% foi observada.
vii. Espectro IV para o Polimorfo de Forma II
[000136] A Figura 13 mostra um espectro de ATR- IV para o polimorfo da Forma II, e a Figura 14 provê o espectro IV para o polimorfo da Forma II em uma suspensão de Nujol. Os dados correspondentes são apresentados na Tabela 8 que se segue.
Tabela 8
Dados de IV para o Polimorfo da Forma II
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[000137] Os aspectos característicos dos espectros, em particular do espectro de ATR , incluem faixas de absorção intensa em 2935 cm-1, 1736 cm-1 , 1668 cm-1, 1587 cm-1, 1451 cm-1, 1165 cm-1, 1080 cm-1, 1057 cm-1, 1042 cm-1, 1005 cm-1, 981 cm-1, 838 cm-1 e 755 cm-1.
Polimorfo da Forma III
[000138] A discussão que se segue provê várias características observadas do polimorfo da Forma III.
i. Aparência do Polimorfo da Forma III
[000139] O polimorfo da Forma III estava, de um modo geral, sob a forma de agulhas finas.
ii. Espectro de Difração em pó para raio X para o Polimorfo da Forma III
[000140] O espectro de PXRD observado para o polimorfo da Forma III é apresentado na Figura 15, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 9, que se segue:
Tabela 9
Dados de Difração por Raio X para o Polimorfo da Forma III
ângulo (graus 2 Θ)/ valor d (Å)/ Intensidade (cps)/ Intensidade Relativa (%)/
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[000141] Os aspectos característicos do espectro incluem que o pico mais intenso esteja em 2 Θ = 6,1 º, que é acompanhado por um pico menor em 2 Θ = 5, 6º. Foi observado que a intensidade relativa destes dois picos varias de batelada para batelada, como o fazem as intensidades relativas de outros picos no espectro. Tais variações não são incomuns ao PXRD. Com frequência, elas se originam a partir de efeitos de orientação, de um modo particular no contexto de cristais anisotrópicos (isto é, tipo agulha e placa). Estas variações, no entanto, não influenciam, de um modo geral, a identificação da forma polimórfica, porque esta normalmente depende de posições de pico, preferivelmente do que de intensidades.
iii. Espectro de FT-Raman para o Polimorfo da Forma III
[000142] O espectro de FT-Raman observado para o polimorfo da Forma III é apresentado na Figura 16, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 10 que se segue:
Tabela 10
Dados de FT-Raman para o Polimorfo da Forma III
Posição cm-1/ Intensidade
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[000143] Os aspectos característicos do espectro incluem picos intensos em 2943 cm-1, 2917 cm-1, 1627 cm-1, e 1590 cm -1; e picos menores em 1733 cm-1, 1669 cm-1, 1193 cm-1, 1094 cm-1, e 981 cm-1.
iv. Termogravimetria para o Polimorfo da Forma III
[000144] A análise de TG- FTIR de uma amostra apresentou uma perda de peso de 1,7% em até 220°C, com a maior parte da perda ocorrendo entre 50 a 120°C. É considerada a hipótese de que esta perda de peso foi devida à água ou acetonitrila na amostra (a sensibilidade do detector de IV para acetonitrila é baixa).
[000145] A Figura 17 mostra os resultados de uma análise de TG do polimorfo da Forma III. Uma perda de peso de menos do que 0,05% foi observada em até 200°C. A decomposição foi iniciada em uma temperatura de mais do que 270°C.
v. Calorimetria de Varredura Diferencial para o Polimorfo da Forma III
[000146] A Figura 18 apresenta os resultados de uma análise de DSC do polimorfo da Forma III. A primeira varredura (a linha contínua) mostra um pico de fusão a 134°C com uma entalpia de fusão de ΔHfus = 38 J/ g. Mediante resfriamento, o material foi solidificado a um estado amorfo. A segunda varredura (a linha pontilhada) apresenta uma Tg de 96°C, recristalização, e fusão novamente a 195°C.
[000147] As amostras do polimorfo da Forma III foram independentemente analisadas, de um modo a determinar o ponto de fusão. As amostras tendo uma pureza de cerca de 99% exibiram um ponto de fusão de a partir de 122 a 126°C .
vi. Sorção de Vapor Dinâmica para o Polimorfo da Forma III
[000148] A Figura 19 apresenta os resultados de uma análise de DVS do polimorfo da Forma III. Esta análise foi conduzida a 25°C. Uma absorção de água de cerca de 6% foi observada entre 70 e 85% de umidade relativa.
vii. Espectro de IV para o Polimorfo da Forma III
[000149] A Figura 20 apresenta um espectro de ATR-IV para o polimorfo da Forma III, e a Figura 21 provê o espectro de IV para o polimorfo da Forma III em uma suspensão de Nujol. Os dados correspondentes são apresentados na Tabela 11 que se segue:
Tabela 11
Dados de IV para o Polimorfo da Forma III
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[000150] Os aspectos característicos dos espectros, em particular do espectro ATR, incluem faixas de absorção intensa em 2931 cm-1, 1732 cm-1 , 1667 cm-1, 1590 cm-1, 1453 cm-1, 1165 cm-1, 1081 cm-1, 1057 cm-1, 1046 cm-1, 1005 cm-1, 981 cm-1, 834 cm-1, e 756 cm-1.
Polimorfo da Forma IV
[000151] A discussão que se segue fornece várias características observadas do polimorfo da Forma IV.
i. Espectro de Difração em pó para raio X para o Polimorfo da Forma IV
[000152] O espectro de PXRD observado para o polimorfo da Forma IV é apresentado na Figura 22, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 12, que se segue:
Tabela 12
Dados de Difração de Raio- X para o Polimorfo da Forma IV
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ii. Calorimetria de Varredura Diferencial para o Polimorfo da Forma IV
[000153] A Figura 23 mostra os resultados de uma análise de DSC do polimorfo da Forma IV. A curva mostra um pico em 155°C, que é tido como correspondendo ao polimorfo da Forma IV. A curva também mostra um pico em 191°C, que é tido como correspondendo ao polimorfo da Forma I. Acredita-se que a amostra continha tanto os polimorfos da Forma I e da Forma IV, ou que o polimorfo da Forma IV é convertido ao polimorfo da Forma I durante o aquecimento.
[000154] Amostras do polimorfo da Forma IV foram analisadas independentemente, de um modo a determinar o ponto de fusão. As amostras que eram cerca de 90,0% (p/p) puras exibiram pontos de fusão de 149 a 152°C.
iv. Espectro de IV para o Polimorfo da Forma IV
[000155] A Figura 24 mostra o espectro de ATR-IV para o polimorfo da Forma IV, e a Figura 25 fornece o espectro de IV para o polimorfo da Forma IV em uma suspensão de Nujol.
[000156] Os dados correspondentes são apresentados na Tabela 13 que se segue:
Tabela 13
Dados de IV para o Polimorfo da Forma IV
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[000157] Os aspectos característicos dos espectros, em particular o espectro de ATR, incluem faixas de absorção intensa em 2933 cm-1, 1743 cm-1, 1668 cm-1, 1584 cm-1, 1448 cm-1, 1165 cm-1, 1075 cm-1, 1060 cm-1, 1045 cm-1, 1010 cm-1, 985 cm-1, 839 cm-1 e 757 cm-1. A faixa de absorção em 3559 cm-1 parece ser particularmente única para este polimorfo.
Solvato Cristalino S1
[000158] A discussão que se segue fornece várias características observadas do solvato cristalino S1. Embora os dados de PXRD FT-Raman abaixo correspondam ao solvato cristalino de acetato de etila S1, estes dados são, de um modo geral, aplicáveis à caracterização de solvatos cristalinos de dietil cetona e etanol, assim como devido ao fato de que eles sejam isomórficos com o solvato cristalino de acetato de etila.
i. Aparência do Solvato Cristalino S1 de Acetato de Etila
[000159] O solvato cristalino de acetato de etila S1 estava, de um modo geral, sob a forma de agulhas finas, ou de cristais maiores, com uma tendência a que fossem rompidos sob a forma de fibras.
ii. Espectro de Difração em pó para raio X para o Solvato Cristalino S1 de Acetato de Etila
[000160] O espectro de PXRD observado para o solvato cristalino de acetato de etila S1 é mostrado na Figura 26, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 14, que se segue:
Tabela 14
Dados de Difração por Raio X para o Solvato Cristalino S1 de Acetato de Etila
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[000161] Os aspectos característicos do espectro incluem picos iniciais em 2 Θ = 5, 6° e 6,1°.
iii. Espectro de FT-Raman para o Solvato Cristalino S1 de Acetato de Etila
[000162] O espectro de FT-Raman observado para o solvato cristalino S1 de acetato de etila é apresentado na Figura 27, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 15 que se segue:
Tabela 15
Dados de FT- Raman para o Solvato Cristalino S1 de Acetato de Etila
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[000163] Os aspectos característicos do espectro incluem picos intensos em 2936 cm-1, 1625- 1627 cm-1 e 1586 cm-1, e picos menores, mas agudos, em 1745 cm-1, 1669 cm-1 e 978 cm-1.
iv. Termogravimetria para os Solvatos Cristalinos S1
[000164] As Figuras 28, 29, e 30 apresentam os resultados de TG- FTIR para acetato de etila, etanol, e solvatos cristalinos S1 de dietil cetona, respectivamente. Estes resultados confirmam a existência de solvatos cristalinos com aproximadamente uma molécula de solvente por molécula de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida, assumindo-se o 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida essencialmente puro. O solvato cristalino S1 de acetato de etila exibiu uma perda de peso de aproximadamente 43,1 %, resultante a partir da liberação de acetato de etila. Isto corresponde a uma razão molar de acetato de etila para 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida de 0,36. O solvato cristalino S1 de etanol exibiu uma perda de peso de aproximadamente 6,6 % em até 200°C, resultante a partir da liberação de etanol (o solvato cristalino S1 podendo também conter uma pequena quantidade de água, que foi igualmente liberada). Isto corresponde a uma razão molar de etanol para 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida de 1,1. E o solvato cristalino S1 de dietil cetona exibiu uma perda de peso de 10%, resultante a partir da liberação de dietil cetona. Isto corresponde a uma razão molar de dietil cetona para 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida de 1,0. Estes resultados estão sumariados na Tabela 16.
Tabela 16
Resultados de TG- FTIR para Solvatos Cristalinos S1
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[000165] Para cada um dos solvatos cristalinos, a perda de peso é iniciada em de 40 a 50°C. Isto indica uma estabilidade relativamente baixa, e é consistente com a observação de que o solvato cristalino de acetato de etila pode, por exemplo, ser prontamente convertido ao polimorfo da Forma III, através de secagem a vácuo, em temperatura ambiente. Vide, por exemplo, o Exemplo 7. Os resultados para o solvato cristalino de acetato de etila indicam que a molécula de solvente pode ser substituída por água, e é consistente com os resultados de DVS para o polimorfo da Forma III.
Solvato Cristalino S2
[000166] A discussão que se segue provê várias características observadas do solvato cristalino S2.
i. Aparência do Solvato Cristalino de tBME S2
[000167] O solvato cristalino de tBME S2 estava, de um modo geral, sob a forma de cristais fracamente definidos, e não exibiu uma tendência para que fosse rompido sob a forma de fibras, quando comparado aos cristais de solvato cristalino S1 de acetato de etila.
ii. Estabilidade do Solvato Cristalino de tBME S2 em tBME está entre 40 e 50 mg/ ml. Deste modo, a solubilidade é de uma ordem de magnitude inferior à solubilidade do polimorfo da Forma II em tBME.
iii. Espectro de Difração em pó para raio X para o Solvato Cristalino tBME S2.
[000168] O espectro de PXDR observado para o solvato cristalino de tBME é apresentado na Figura 31, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 17 que se segue:
Tabela 17
Dados de Difração por Raio X para o Solvato Cristalino S2 de tBME
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[000169] Os aspectos característicos do espectro incluem vários picos com intensidade similar em 2 Θ = 6,1º, 10,0º, 10,3º, 17,0º, 18,6º, e 20,1º.
iv. Espectro de FT- Raman para o Solvato Cristalino de tBME S2.
[000170] O espectro de FT- Raman observado para o solvato cristalino de tBME S2 é apresentado na Figura 32, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 18, que se segue:
Tabela 18
Dados de FT- Raman para o Solvato Cristalino S2 de t BME
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[000171] Os aspectos característicos do espectro incluem picos 2928 cm-1, 1623 cm-1, e 1587 cm-1; e picos menores, mas agudos, em 1674 cm-1 , 1244 cm-1, 1190 cm-1, 780 cm-1, e 728 cm-1.
v. Termogravimetria para o Solvato Cristalino de tBME S2
[000172] A Figura 33 apresenta os resultados de TG-FTIR para uma amostra de solvato cristalino S2 de tBME. Uma perda de peso de cerca de 8,7- 10% ocorreu devido à libração de tBME. Esta perda de peso corresponde a de 0,8- 0,9 moléculas de tBME por molécula de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida, assumindo-se o 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil-tilonolida essencialmente puro. Embora toda a perda de peso ocorra cima de 90°C, com um estágio agudo quando a temperatura aumenta a mais do que 100°C. Deste modo, a maior parte da perda de peso ocorre em temperaturas maiores do que o ponto de ebulição de tBME. O solvato cristalino de tBME parece ser mais estável do que o solvato cristalino S1 de acetato de etila. A estabilidade foi confirmada através de um experimento de dessolvação, em que não foi observada perda de solvente mediante a secagem sob vácuo, tanto em temperatura ambiente, como a 70°C.
Solvato Cristalino S3
[000173] A discussão que se segue provê várias características do solvato cristalino S3.
i. Aparência do Solvato Cristalino THF S3
[000174] O solvato cristalino THF S3 estava, de um modo geral, sob a forma de pedaços irregulares, e não exibiu uma tendência para que fosse rompido sob a forma de fibras, quando comparado aos cristais de solvato S1.
ii. Espectro de Difração em pó para raio X para o Solvato Cristalino THF S3
[000175] O espectro de PXRD observado para o solvato cristalino THF S3 é apresentado na Figura 34, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 19, que se segue:
Tabela 19
Dados de Difração por Raio X para o Solvato Cristalino THF S3
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[000176] Os aspectos característicos do espectro incluem vários picos com intensidade similar em 2 Θ = 6,2º, 10,1º, 10,5º, 13,6º, 16,7º, 17,2º, 18,8º, e 20,5º.
iii. Espectro de FT-Raman para o Solvato Cristalino THF S3
[000177] O espectro de FT-Raman para o solvato cristalino THF S3 é apresentado na Figura 35, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 20, que se segue:
Tabela 20
Dados de FT- Raman para o Solvato Cristalino THF S3
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[000178] Os aspectos característicos do espectro incluem os picos intensos em 2928 cm-1, 1622 cm-1, e 1586 cm-1; e picos menores, mas agudos, em 1673 cm-1, 1244 cm-1, 1191 cm-1, e 782 cm-1.
iv. Termogravimetria para o Solvato Cristalino THF S3
[000179] A Figura 36 apresenta os resultados de TG- FTIR para o solvato cristalino THF S3. A maior parte da perda de peso ocorreu em temperaturas, que são mais altas do que o ponto de ebulição de THF. De um modo específico, menos do que 10% da perda de peso ocorreu em de 60 a 100°C, enquanto que aproximadamente 80% da perda ocorreu em de 110 a 180°C. Os resultados mostram uma perda de peso de cerca de 8,1 % ocorrendo em temperaturas superiores a 100°C, devido à liberação de THF. Isto corresponde a cerca de 0, 8 de moléculas de THF por molécula de 20, 23- dipiperidinil-5- O micaminosil- tilonolida, assumindo-se 20, 23-dipiperidinil-5-O micaminosil- tilonolida.
Solvato Cristalino S4
[000180] A discussão que se segue provê várias das características observadas do solvato cristalino S4. Embora os dados de PXRD e de FT-Raman abaixo correspondam ao solvato cristalino S4 de acetato de metila, estes dados são, de um modo geral, aplicáveis igualmente à caracterização do solvato cristalino de formato de etila, também porque ele é isomórfico com o solvato cristalino de acetato de metila.
Aparência do Solvato Cristalino S4 de Acetato de Metila
[000181] O solvato cristalino S4 de acetato de metila continha alguns cristais prismáticos bem desenvolvidos. Os cristais não exibiram uma tendência a que fossem rompidos sob a forma de fibras, quando comparados aos cristais de solvato S1.
Espectro de Difração em pó para raio X para o Solvato Cristalino S4 de Acetato de Metila
[000182] O espectro de PXRD observado para o solvato cristalino S4 de acetato de etila é mostrado na Figura 37, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 21 que se segue:
Tabela 21
Dados de Difração por Raio X para o Solvato Cristalino de Acetato de Metila S4
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[000183] Os aspectos característicos do espectro incluem vários picos com intensidade similar em 2Θ = 6,3º, 10,1º, 10,5º, 14,8º, 16,8º, 17,4º, 18,9º, e 20,9º.
iii. Espectro de FT-Raman para o Solvato Cristalino S4 de Acetato de Metila
[000184] O espectro de FT- Raman para o Solvato Cristalino S4 de Acetato de Metila é apresentado na Figura 38, e os dados correspondentes são apresentados na Tabela 22, que se segue:
Tabela 22
Dados de FT-Raman para o Solvato Cristalino de Acetato de Metila S4
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[000185] Os aspectos característicos do espectro incluem os picos intensos em 2949 cm-1, 2934 cm-1, e 1619-1621 cm-1; e picos menores, mas agudos, em 1671 cm-1, 1243 cm-1, 1191 cm-1, 981 cm-1 e 782 cm-1.
iv. Termogravimetria para os Solvatos Cristalinos S4
[000186] As Figuras 39 e 40 mostram os resultados de TG- FTIR para os solvatos cristalinos S4 de acetato de metila e formato de etila, respectivamente. Estes resultados confirmam a existência de solvatos cristalinos. Para o solvato cristalino de acetato de metila, houve uma perda de peso de cerca de 8,4%, devido à liberação de acetato de metila. E para o solvato cristalino formato de etila, houve uma perda de peso de cerca de 7,7%. Com base nos resultados observados, é estimado que o solvato cristalino de acetato de metila possua cerca de 0,9 moléculas de acetato de etila por molécula de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida, e o solvato cristalino de formato de etila possua de cerca de 0,6 a cerca de 0,8 moléculas de formato de etila por molécula de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida. Ambas estas estimativas assumem o 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida essencialmente puro. Menos do que 10% da perda de peso ocorreu em de 70 a 110°C do solvato cristalino de acetato de metila, e de 60 a 90°C para o solvato cristalino de formato de etila. Para ambos os solvatos cristalinos, a dessolvação ocorreu de um modo rápido. A dessolvação foi quase completada a 160°C para o solvato cristalino de acetato de metila, e a 130°C para o solvato cristalino de formato de etila.
B. Preparação de Medicamentos e Métodos de Tratamento Usando Macrolídeos
[000187] Várias formas cristalinas de 20, 23- diperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida descritas acima podem ser usadas, por exemplo, para tratar a pasteurelose em animais, em particular em animais domésticos e em aves. Em algumas modalidades, a(s) forma(s) de macrolídeo cristalina(s) é(são) usada(s) para o tratamento de animais bovinos tendo doença respiratória bovina (BRD) associada com Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilusa somni. Em outra(s) modalidade(s), a forma(s) de macrolídeo cristalina(s) é (são) usada(s) para tratar animais porcinos tendo doença respiratória porcina associada com Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, e Bordetella bronchiseptica.
[000188] De um modo geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz do macrolídeo é administrada ao animal receptor. Como usado nesta patente, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” constitui uma quantidade , que é suficiente para prevenir, ou reduzir o risco de retardar o início de, melhorar, suprimir, ou erradicar uma infecção de patógeno(s) objetivada (s). De um modo geral, a quantidade terapeuticamente eficaz é definida como a quantidade necessária para que seja alcançada uma concentração, eficaz para o controle do(s) patógeno(s) objetivado(s) no sítio de infecção (ou, quando usada para prevenir, reduzir o risco de, ou retardar o início da infecção, em um sítio suscetível à infecção). A concentração no sítio de infecção (ou em um sítio suscetível à invenção) é, de um modo preferido, pelo menos igual ao nível MIC90 (concentração inibitória mínima, isto é, a concentração que inibe o crescimento de 90 % do patógeno alvo) do macrolídeo para o patógeno objetivado. Uma tal quantidade para ser administrada ao animal receptor em duas ou mais doses separadas, embora seja administrada, de um modo preferido, em uma única dose. Na extensão em que o macrolídeo é administrado com outro(s) ingrediente(s) ativo(s), o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se às quantidades totais de macrolídeo e de outro(s) ingrediente (s) ativo(s), que são , de um modo conjunto, suficientes para prevenir, reduzir o risco de, retardar o início de, melhorar, suprimir, ou erradicar uma infecção de patógeno(s) objetivado(s).
[000189] Os fatores, que afetam o regime de dosagem preferido, incluem o tipo (por exemplo, a espécie, e a origem), idade, peso, sexo, dieta, atividade, e condição do animal receptor; a severidade da condição patológica; o aparelho usado para administrar a composição, assim como o tipo de administração usada; as considerações farmacológicas, tais que a atividade, a eficácia, a farmacocinética, e os perfis toxicológicos da composição particular administrada; a existência de ingrediente(s) ativo(s) adicional (ais) na composição; e se a composição está sendo administrada como parte de uma combinação de vacina e/ ou droga. Deste modo, a dosagem eficazmente empregada pode variar para pacientes animais específicos, e pode, portanto, ser desviada das dosagens típicas, tal como acima exposto. A determinação de tais ajustes de dosagem está, de um modo geral, dentro da habilidade daqueles na arte, através do uso de meios convencionais.
[000190] De um modo geral, o macrolídeo pode ser administrado uma vez a um animal, embora seja contemplado que este pode, em vez disso, ser administrado múltiplas vezes.
[000191] Para o gado, a quantidade total de macrolídeo administrada é, de um modo típico, de cerca de 0,1 a cerca de 40 mg por kg de peso corpóreo, e de um modo mais típico de cerca de 1 a cerca de 10 mg por kg de peso corpóreo. Por exemplo, em algumas modalidades, a quantidade administrada ao gado é de cerca de 4 mg por kg de peso corpóreo. Embora o macrolídeo possa ser administrado ao gado em qualquer idade, em algumas modalidades, o macrolídeo é administrado ao gado, que possua de cerca de 1 mês a cerca de 1,5 anos de idade, ou de cerca de 6 meses a cerca de 1 ano de idade. Em algumas modalidades, o macrolídeo é administrado a bezerros desmamados que são introduzidos nos lotes de alimentação (muitas vezes com cerca de 6 meses de idade). Em ainda outras modalidades, o gado é constituído por bezerros de cerca de 2 a 12 semanas de idade, e o macrolídeo é administrado, a título de profilaxia, em uma dosagem de cerca de 1 a cerca de 10 mg por kg de peso corpóreo; ou para o tratamento de uma infecção existente, em uma dosagem de cerca de 2 a cerca de 20 mg, por kg do peso corpóreo.
[000192] Para os porcos, a quantidade total de macrolídeo administrada é, de um modo típico, de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg por kg de peso corpóreo, e de um modo mais típico de cerca de 1 a cerca de 10 mg de peso corpóreo. Por exemplo, em algumas modalidades, a quantidade administrada aos porcos é de cerca de 4 mg por kg de peso corpóreo. Em outras modalidades, a quantidade administradas aos porcos é de cerca de 5 mg por kg de peso corpóreo. Embora o macrolídeo possa ser administrado aos porcos em qualquer idade, em algumas modalidades, o macrolídeo é administrado aos porcos em crescimento para o abate.
[000193] O método de administração pode ser variado dependendo dos animais, mas no caso de mamíferos grandes, tais que gado, porcos, e cavalos, a administração é efetuada, de um modo preferido, por via oral ou parenteral. “Administração Parenteral” inclui, por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intramusculares, injeções intraexternais, injeções na submucosa, e infusão. Em algumas modalidades, por exemplo, o animal receptor é um animal bovino, e a composição de macrolídeo é administrada por via subcutânea, tal que no pescoço. Em ainda outras modalidades, por exemplo, o animal receptor é um animal porcino, e a composição de macrolídeo é administrada por via intramuscular.
[000194] A(s) forma (s) de macrolídeo cristalina pode(m) ser usada(s) para formar uma composição farmacêutica (ou “medicamento”). É contemplado que uma tal composição possa compreender inteiramente uma ou mais de tais formas de macrolídeo cristalinas. Normalmente, no entanto, a composição compreende igualmente outros ingredientes.
[000195] Os outros ingredientes na composição podem compreender, por exemplo, outros ingredientes ativos. De um modo alternativo (ou em adição), tais outros ingredientes podem compreender um ou mais agentes de transporte farmaceuticamente aceitáveis, veículos, e/ ou adjuvantes (coletivamente referidos como a “excipientes”). A seleção de tais excipientes irá depender de vários fatores, tais que o modo de administração; o aparelho usado para administrar a composição; considerações farmacológicas, tais que a atividade, a eficácia, farmacocinética, e perfis toxicológicos da composição particular; a existência de um ingrediente (s) ativo(s) na composição; e se a composição está sendo administrada como parte de uma combinação de droga e/ ou vacina.
[000196] As composições de macrolídeo sólidas podem compreender, por exemplo, sacarídeos, tais que lactose, glicose e sacarose; amidos, tais que o amido de milho e o amido de batata; derivados de celulose, tais que carboximetilcelulose sólida, etil celulose, e acetato de celulose; etc.
[000197] As composições de macrolídeo podem compreender, por exemplo, água, solução salina fisiológica isotônica, solução de Ringer, álcool etílico, e/ ou solução de tampão de fosfato podem estar presentes. Tais composições podem também compreender óleos, tais que óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafrão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja e/ ou álcoois poliídricos, tais que glicerol, propileno glicol, sorbitol, manitol, polietileno glicol, e poli (etileno glicol -2- propileno glicol-2- polietileno glicol). Pode ser também desejável, por exemplo, em alguns casos, que a composição compreenda um ou mais conservantes. A presença de um conservante pode, por exemplo, proporcionar um benefício para as composições ou solventes, que podem ser armazenados durante períodos de tempo mais longos, por exemplo, durante dias, semanas, meses ou anos. Quando da seleção de um conservante adequado, os fatores a serem considerados incluem, por exemplo, a sua atividade antimicrobiana; a faixa de pH na qual ele possui a atividade antimicrobiana desejada; a concentração mínima, na qual ele possui a atividade antimicrobiana desejada; a sua solubilidade aquosa e outras características físicas (por exemplo, o potencial para causar a produção de espuma); a sua adequabilidade para o uso parenteral; as suas possíveis interações com o(s) ingrediente (s) ativo(s) (por exemplo, o seu efetivo sobre a solubilidade de um ingrediente ativo); as suas possíveis interações com os ingredientes não- ativos (por exemplo, o seu efeito sobre a estabilidade do solvente); e quaisquer regulações governamentais que possam ser aplicáveis, em que a composição ou o solvente esteja sendo manufaturado, vendido, ou usado. Os conservantes contemplados incluem, por exemplo, parabeno, propileno glicol, cloreto de benzalcônio, feniletanol, clorocresol, metacresol, etanol, fenoxietanol, e álcool benzílico.
[000198] A discussão adicional, referente a excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser adequados para a composição de macrolídeo, pode ser encontrada, por exemplo, em “Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20a Edição, 2000) (incorporada, a título referencial, a esta patente). A título ilustrativo, outros excipientes adequados podem incluir, por exemplo, os agentes de coloração; os agentes aromatizantes; e os agentes espessantes, tais que povidona carboximetil celulose, e/ ou hidroxipropil metil celulose.
[000199] Normalmente, o macrolídeo ocupa pelo menos cerca de 0,5%, em peso, da composição farmacêutica. Por exemplo, em algumas modalidades para o uso porcino, as concentrações de macrolídeo adequadas para a administração parenteral podem ser, por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 500 mg/ ml, de cerca de 10 a cerca de 100 mg/ ml, e de cerca de 20 a cerca de 60 mg/ ml (por exemplo, de cerca de 40 mg/ ml). A título de exemplificação adicional, em algumas modalidades para o uso bovino, as concentrações de macrolídeo adequadas para a administração parenteral podem ser, por exemplo, de cerca de 5 mg/ ml a cerca de 2,0 g/ ml, de cerca de 10 mg/ ml a cerca de 1,0 g/ ml, de 50 a cerca de 500 mg/ ml, ou de cerca de 100 a cerca de 300 mg/ ml (por exemplo, de cerca de 180 mg/ ml).
[000200] Deve ser reconhecido que a concentração de macrolídeo pode ser variada dependendo da forma de dosagem. Quando, por exemplo, o macrolídeo for administrado por via parenteral, a concentração de macrolídeo é suficiente, de um modo preferido, para prover a quantidade terapeuticamente eficaz desejada do macrolídeo em um volume que seja aceitável para a administração parenteral. O volume aceitável máximo pode variar, dependendo, por exemplo, do aparelho sendo usado para a administração, do tipo de administração parenteral, do tipo de animal receptor, e dos desejos subjetivos do usuário.
[000201] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma composição líquida, formada através de um processo, que compreenda dissolver a(s) forma(s) cristalina(s) de 20, 23-dipiperidinil- 5- O-micaminosil- tilononida no(s) excipiente(s). Em outras modalidades, a composição compreende uma suspensão formada através de um processo, que compreende suspender a (s) forma (s) cristalina(s) de 20, 23- dipiperidinil-5 - O-micaminosil- tilononida no(s) excipiente(s).
[000202] Uma outra discussão, relativa ao uso de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilononida e de derivados do mesmo para tratar a doença de animais domésticos e de aves pode ser encontrada, por exemplo, na Patente US N° 6. 514. 946. Como indicado precedentemente, aquela discussão é incorporada, a título referencial, a esta patente.
[000203] Esta invenção é também dirigida a kits, que são, por exemplo, adequados para o uso na execução dos métodos de tratamento acima descritos. Em algumas modalidades, o kit compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma das formas cristalinas acima descritas de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilononida (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo da Forma I), e instruções para combinar a forma cristalina com pelo menos um excipiente, tais que, por exemplo, as instruções para dissolver ou suspender a forma cristalina em um excipiente líquido. O kit pode ainda (ou de um modo alternativo) compreender componentes adicionais, tais que, por exemplo, um ou mais aparelhos (por exemplo, uma seringa) para a administração de uma composição, que compreenda (ou derivada da(s)) forma(s) cristalina (s)de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilononida, e/ ou de uma ou mais ferramentas de diagnóstico.
EXEMPLOS
[000204] Os exemplos que se seguem são meramente ilustrativos de modalidades da invenção, e não são limitativos ao restante desta exposição de modo algum.
Exemplo 1. Preparação de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilononida de tilosina A .
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Parte A. Aminação redutiva. Preparação do Composto 23- O-Micinosil- 20- Piperidinil-5- O- Micaminosil- Tilononida (2)
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[000205] Tolueno (19,2 kg), tilosina A (1) (3, 68 kg; ≥ 80% Tilosina A ; ≥ 95% Tilosina A, B, C, & D), piperidina (0, 40 kg), e ácido fórmico (0,55 kg) foram carregados a um reator. A mistura foi aquecida a de 70- 80°C, enquanto era mantida sob agitação. A agitação foi então continuada naquela temperatura durante mais 1-2 horas. A formação do composto 20-piperidinil-tilosina (2) foi monitorada através de HPLC. Após ser completada a reação (≤ 2 % de tilosina A (1)), a mistura do produto foi resfriada à temperatura ambiente.
Parte B. Hidrólise ácida do substituinte micarosilóxi. Preparação do composto 23-O-micinosil-20- piperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida (3).
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[000206] HBr (48% de HBr diluído a 24%) foi adicionado à mistura do produto da Parte A, ao mesmo tempo em que foi mantida sob agitação e a mistura foi mantida a menos do que 40°C. Depois disto, as fases na mistura do produto foram separadas usando um período de separação de fase de 20 minutos. A mistura do produto estava em de 20-25°C durante esta separação de fase. O HPLC da fase inferior foi usado para confirmar que a reação havia sido completada (≤ 2% do composto 20- piperidinil- tilosina (2)).
Parte C. Hidrólise ácida do substituinte micinosilóxi. Preparação de 23- hidroxil-20-piperidinil-5-O-Micaminosil-Tilonolida (4).
Figure img0042
[000207] Vinte e quatro por cento de HBr (18,4 L) foi adicionado, em temperatura ambiente, à fase aquosa obtida a partir da Parte B, seguido pelo aquecimento a 54 ± 3ºC, dentro de cerca de 1 hora, enquanto sob agitação. A agitação foi continuada nesta temperatura durante um período de 2- 4 horas, enquanto a reação foi monitorada usando HPLC. Após a reação ter sido completada (≤ 2% do composto 23-O-micinosil-20-piperidinil-5-Omicaminosil-tilonolida (3)), a mistura foi resfriada , em temperatura ambiente, usando uma camisa de resfriamento a -10°C. Após o resfriamento, a mistura foi extraído com diclorometano três vezes (9,8 kg, a cada vez). O produto aquoso foi resfriado a de 4-8ºC, e então NaOH 6 N (33, 6 kg) foi lentamente adicionado para ajustar o pH a ≥ 10. A mistura resultante foi extraída com diclorometano três vezes (com 32, 6 Kg, 20, 3 Kg e 24, 5 Kg) em temperatura ambiente. As fases orgânicas combinadas foram carregadas a um reator separado. Sulfato de sódio (2,9 kg; Na2SO4) foi adicionado e filtrado. Diclorometano (4,9 kg) foi então adicionado e removido através de destilação. O produto bruto resultante foi dissolvido e novamente cristalizado, duas vezes, em éter terc- butil metílico (6,1 kg, a cada vez) em temperatura ambiente. Depois disso, o produto foi isolado em um filtro Nutsch, lavado duas vezes com éter terc-butil metílico (1,0 kg a cada vez) e secado em um secador de bandeja, sob vácuo, durante a noite, a 40°C. O produto final foi analisado usando HPLC.
Parte D. Iodinação. Preparação do composto ativado (5).
Figure img0043
[000208] Trifenilfosfina (0,9 kg) e piridina (0,3 kg: isenta de água) foram dissolvidas em diclorometano (11, 7 kg), em temperatura ambiente. Iodo (0,8 kg) foi então adicionado. A mistura resultante foi então agitada até que todo o iodo fosse dissolvido. A mistura foi então resfriada a 13ºC. A mistura resfriada foi adicionada ao produto da Parte C em diclorometano (11,7 kg), enquanto sob agitação em de 15 ± 3ºC. A reação foi monitorada através de HPLC, e foi determinado que fosse completada em um período de 2- 2,5 horas (≤ 2 % do composto 23- hidroxil- 20- piperidinil-5-Omicaminosil- tilonolida).
Parte E. Aminação. Preparação de 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosiltilonolida (6)
Figure img0044
[000209] Carbonato de potássio (1,8 kg), acetonitrila (16,7 kg), e piperidina (1,1 kg) foram adicionados ao produto da Parte D. A mistura resultante foi então aquecida a 78ºC, ao mesmo tempo em que diclorometano era destilado. Após a troca de solvente para acetonitrila, a mistura foi agitada em de 2-2,5 horas em refluxo, e então resfriada à temperatura ambiente. Depois disso, o carbonato de potássio residual foi filtrado, a torta do filtro foi lavada com acetonitrila (2, 8 kg), e o solvente foi destilado, sob vácuo, em uma temperatura de camisa de 50°C. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (15, 8 kg) e misturado com HCl 0,5 N (35, 6 kg). As fases foram separadas em temperatura ambiente, e a fase aquosa inferior foi extraída, três vezes, com acetato de etila (15,8 kg foram usados, a cada vez). A fase aquosa resultante foi ajustada a um pH de 11, através da adição de NaOH 6 N (6,4 kg)(e extraída, três vezes, com diclorometano (18,7 kg, a cada vez) em temperatura ambiente. As fases orgânicas inferiores combinadas foram recarregadas ao reator com sulfato de sódio (5,3 kg). A mistura foi então filtrada de um modo a formar uma torta que, por sua vez, foi lavada com diclorometano (4, 9 kg) e secada sob vácuo em uma temperatura de camisa de 50°C, de um modo a formar um produto macrolídeo. Este produto, por sua vez, foi misturado com acetonitrila (21,71) e novamente cristalizado. Os cristais resultantes foram isolados em um filtro Nutsch, lavados duas vezes com acetonitrila fria (3, 5 L a cada vez), e secados sob vácuo a 40°C durante a noite para formar o produto macrolídeo (5). A composição do produto foi confirmada através do uso de HPLC.
Exemplo 2. Aminação Alternativa. Preparação de 20, 23-Dipiperidinil-5- O-Micaminosil- Tilononida (2)
Figure img0045
[000210] Carbonato de potássio (0,94 kg), xileno (5L), e piperidina (0, 55 kg) foram adicionados a 1,0 kg de composto ativado (1), produzido de acordo com o procedimento na Parte D. A mistura resultante foi então aquecida a de 95- 105°C durante 15 horas. A elaboração inclui a dissolução de K2CO3; a remoção de piridina em excesso; a extração em HCl diluído; a extração em éter terc- butil metílico em um pH de 11; a condução em um solvente alternativo a etanol; e a precipitação, isolamento e secagem do produto bruto. O produto é então novamente cristalizado a partir de acetato de metila ou de acetato de etila. A composição do produto é confirmada através do uso de HPLC.
Exemplo 3. Preparação do polimorfo da Forma I de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
Parte A. Aminação redutiva. Preparação do composto 23-O-micinosil- 20- piperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida (2)
Figure img0046
[000211] Fosfato de tilosina (1) e diclorometano (1,3 L por kg de fosfato de tilosina) foram carregados a um reator. A mistura resultante foi agitada de um modo a produzir uma solução clara. A seguir, piperidina (1,2 eq., com base no fosfato de tilosina), ácido fórmico (4,5 eq., com base no fosfato de tilosina), e tolueno (6,7 L por kg de fosfato de tilosina) foram carregados, de um modo sequencial, ao reator. A mistura resultante foi aquecida a 76°C, enquanto era mantida sob agitação. A agitação foi então continuada, naquela temperatura, durante 2,5 horas. Piperidina adicional (0,1 eq. , com base no fosfato de tilosina) foram então carregados, e a mistura resultante foi agitada, a 76°C, durante um período adicional de uma hora. A mistura do produto foi resfriada a 50°C.
Parte B. Hidrólise ácida do substituinte micarosilóxi. Preparação de 23- hidroxil-20-piperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida (4).
Figure img0047
[000212] HBr aquoso (23,3 eq. Baseado no fosfato de tilosina usado na Parte A) foi adicionado à mistura do produto da Parte A a 50°C. A mistura resultante foi agitada a 56°C, durante 5 horas. HPLC foi usado para monitorar a reação.
[000213] Uma vez obtida a conversão desejada, a mistura do produto foi resfriada. A fase aquosa foi extraída, duas vezes, com diclorometano, a de 25-30°C. A fase aquosa foi então resfriada a 0°C, e o pH foi ajustado para de 10- 10,5 com NaOH, a ≤ 5°C. Depois disso, a fase aquosa foi extraída, duas vezes, com diclorometano, a 20°C. As fases orgânicas combinadas resultantes foram extraída, duas vezes, com NaHCO3. O diclorometano foi então removido a parti r das fases orgânicas combinadas através de destilação, e substituído por álcool isopropílico. Depois disso, heptano a 45°C foi8 adicionado de um modo a iniciar a precipitação. A mistura foi então agitada a 0°C. Depois disso, o produto cristalino foi isolado através de filtração. Os cristais isolados foram lavados com heptano e álcool isopropílico, secados , e analisados usando HPLC.
[000214] O procedimento acima produziu 0,23 kg do produto por quilograma de fosfato de tilosina usado na Parte A . Este produto pode conter álcool isopropílico. De um modo a remover o álcool isopropílico, o produto pode ser dissolvido em tolueno e diclorometano, seguido por destilação.
Parte C. Iodinação. Preparação do composto ativado (5).
Figure img0048
[000215] Trifenil fosfina (0,41 kg do produto da Parte B) foram dissolvidos em diclorometano (12 L por kg de trifenil fosfina, ≤ 100 ppm de H2O) a 25°C. Piridina (0,3 kg por kg de trifenil fosfina) foram então adicionados. A seguir, iodo (0,9 kg por kg de trifenil fosfina) foi adicionado em 5 porções, a 25°C. A mistura resultante foi agitada durante 40 minutos, a 25°C, e então resfriada a - 6°C. A mistura foi então adicionada ao produto da Parte B, durante 50 minutos, enquanto sob agitação a -6°C. Depois disso, a agitação foi continuada durante 7 horas, ao mesmo tempo em que a mistura era mantida a -5°C. A reação foi monitorada através de HPLC (se não for alcançada conversão suficiente, a mistura pode ser agitada a -5°C, durante um período de tempo adicional, por exemplo, 1,5 horas).
[000216] Quando a conversão desejada foi alcançada, a mistura do produto foi lavada com solução de Na2SO3 a - 5°C. Diclorometano foi então removido a partir da fase orgânica através de destilação, e substituído por tetraidrofurano.
Parte D. Aminação. Preparação de 20, 23-dipiperidinil- 5-O-micaminosil-tilonolida (6)
Figure img0049
[000217] Piperidina (0,55 kg por kg de produto da Parte B foram adicionados ao produto da Parte C, seguida por carbonato de potássio (0, 94 kg por kg de produto a partir da Parte B). A mistura resultante foi aquecida a 55°C, e então mantida naquela temperatura, durante 3 horas, enquanto sob agitação. Depois disso, a mistura foi aquecida a 72°C, durante 1 hora, e então agitada, em temperatura ambiente, durante 6 horas. A composição do produto foi analisada usando HPLC.
[000218] Uma vez que a conversão desejada foi obtida, a mistura do produto foi resfriada a 20°C,e tolueno foi adicionado. A mistura resultante foi lavada duas vezes com água, e a fase orgânica foi extraída, duas vezes, com HCl aquoso, resultando em uma fase aquosa tendo um pH ≤ 3. Esta mistura foi resfriada a de 0-5°C.
Parte E. Preparação de solvato cristalino S1 de acetato de etila de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[000219] A solução do produto aquoso ácido preparada de acordo com a Parte D foi combinada com acetato de etila (6, 7 L por kg de produto da Parte B), a 3°C. A fase orgânica foi lavada, uma única vez, com água. Após a separação de fase, a fase orgânica foi concentrada através de destilação, resultando em uma solução de acetato de etila. Mediante a semeadura, foi iniciada a cristalização. O produto resultante foi filtrado, de um modo a obter uma torta do filtro de solvato cristalino de acetato de etila. A torta do filtro foi lavada com heptano a 0°C. Isto forneceu aproximadamente 0,78 kg do solvato cristalino úmido bruto por kg do produto da Parte B usado.
Parte F. Preparação do polimorfo da Forma I de 20,23-dipiperidinil -5- O-micaminosil- tilonolida.
[000220] Uma torta úmida de solvato cristalino lavada, formada de acordo com a Parte E, foi combinada com heptano (6,1 L por kg de torta úmida. A suspensão resultante foi aquecida a 72°C e semeada. Depois disso, a suspensão foi agitada a 72°C, e então a 20°C . A suspensão foi então filtrada, e os sólidos resultantes foram lavados com heptano e secados. Isto forneceu aproximadamente 0,53 kg dos cristais da Forma I por kg do produto da Parte B usado (ou 0,68 kg de cristais da Forma I por kg de produto do solvato cristalino úmido produto a partir da Parte E usada.
Exemplo 4. Preparação do polimorfo da Forma II de 20, 23- dipiperidinil- 5- O- micaminosil- tilonolida. Parte A . Preparação do composto ativado.
[000221] 23-Hidroxil-20- piperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida (50 g) foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, Partes A-C, exceto que o ácido usado nas reações de hidrólise ácida (isto é, Partes B e C) foi HCl, em vez de HBr. O 23-hidroxil-20- piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida a 13°C foi carregado a um reator agitado, contendo diclorometano (250 ml a 13°C). A mistura resultante foi agitada durante cerca de 5 minutos, a 13°C. Em paralelo, diclorometano (250 ml em temperatura ambiente) foi carregado a um reator separado, e a agitação foi iniciada. Trifenil fosfina (24,6 g, em temperatura ambiente) foi então carregada ao reator, seguida por piridina (7,8 ml, em temperatura ambiente) e então iodo (22, 83 g em temperatura ambiente). Depois disso, a mistura foi agitada durante 2 minutos em temperatura ambiente, e então combinada com a mistura de diclorometano contendo 23-hidroxil-20- piperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida, a 13°C, usando um funil de gotejamento. A mistura resultante foi agitada durante 130 minutos a 13°C, de um modo a formar um produto ativado.
Parte B. Preparação do polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[000222] Carbonato de potássio (51, 81 g) e então acetonitrila (600 ml), e finalmente piperidina (37,1) foram adicionados ao produto ativado da Parte A, a 13°C. A mistura resultante foi então aquecida a 78°C durante 90 minutos, e então agitada naquela temperatura (refluxo) durante um período adicional de 130 minutos. A mistura foi então resfriada a de 15- 25°C durante 60 minutos, e a agitação foi interrompida. Depois disso, o carbonato de potássio residual foi filtrado, a torta do filtro foi lavada com acetonitrila (100 ml), e o solvente foi destilado, sob vácuo, a 50°C, durante 60 minutos. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (500 ml), misturado com HCl 0,5 N (1000 ml). Após a agitação durante 5 minutos, a agi9tação foi interrompida, e as fases foram separadas. A fase aquosa inferior foi extraída, três vezes, com acetato de etila (500 ml foram usados a cada vez). A agitação da fase aquosa resultante foi iniciada, e a temperatura foi reduzida a de 5- 8°C. O pH foi então ajustado a um pH de 11 através da adição de NaOH 6 N (150 ml). A mistura com o pH ajustado foi então extraída, três vezes, com diclorometano (400 ml a cada vez) , em temperatura ambiente. As fases orgânicas inferiores combinadas foram recarregadas ao reator com sulfato de sódio (150 g), em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos, e então filtrada para que fosse formada uma torta, a qual, por sua vez, foi lavada com diclorometano (100 ml). O solvente foi removido através de destilação, e o produto resultante foi secado sob vácuo, a 50°C, durante 60 minutos. Este forneceu 57, 5 g do produto macrolídeo bruto.
[000223] O produto bruto foi cristalizado a partir de acetonitrila (90 ml) a 50°C. De um modo a evitar a formação de óleo, os cristais de semeadura de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida foram adicionados em temperatura ambiente (os cristais de semeadura foram obtidos precedentemente pela dissolução de 3 g de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida em 12 ml de acetonitrila, e a coleta, através de filtração, dos cristais que haviam sido formados após 24 horas em temperatura ambiente). O produto foi precipitado como um sólido bege, durante 5 horas em temperatura ambiente e durante a noite (15 horas), a 5°C . O sólido foi separado através de filtração, e lavado duas vezes com acetonitrila fria (2 x 25 ml). O sólido resultante foi secado sob pressão reduzida (8 mbar) a 40°C durante a noite, resultando em 18,2 g de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida (conteúdo: 90% (p/p) conforme determinado através de HPLC). O produto (15 g) foi adicionalmente purificado através de recristalização em acetonitrila. Isto resultou em 10,7 g do produto (pureza HPLC em 254 nm: 100%; conteúdo: 94% (p/p) conforme determinado por HPLC).
Exemplo 5. Recristalização do polimorfo da Forma II de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida em acetonitrila.
[000224] O polimorfo da Forma II de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil – tilonolida (80 mg), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em acetonitrila (2 ml). A solução resultante foi filtrada, e a acetonitrila foi deixada evaporar, em temperatura ambiente, de um modo a formar cristais. O espectro de FT- Raman dos cristais do produto foi aproximadamente idêntico ao espectro dos cristais do Produto no Exemplo 4.
Exemplo 6. Preparação do solvato cristalino S1 de acetato de etila de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida.
[000225] O polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil – tilonolida (312 mg) preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em acetato de etila (0,5 ml). Alguns minutos após a dissolução completa, novos cristais foram formados, e, após alguns minutos adicionais, a solução foi enchida. Acetato de etila adicional (1 ml) foi adicionado, e os cristais foram filtrados e secados, em temperatura ambiente e sob pressão atmosférica.
Exemplo 7. Preparação do polimorfo da Forma III de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida.
[000226] O polimorfo da Forma III de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida foi preparado através de secagem, sob vácuo, em temperatura ambiente, durante 20 horas, e o solvato cristalino S1 de acetato de etila de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil-tilonolida (50 mg) foi preparado de acordo com o Exemplo 6.
Exemplo 8. Preparação do solvato cristalino S1 de acetato de etila de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida.
[000227] O polimorfo de Forma II de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida (146,1 mg) preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em acetato de etila (0, 5 ml), com agitação. Após a cristalização ter sido iniciada, heptano (5 ml) foi adicionado e agitação foi continuada. O sólido resultante foi filtrado após 3 dias. Todos estes estágios foram conduzidos em temperatura ambiente. Os cristais resultantes estavam sob a forma de agulhas muito finas. O espectro de FT- Raman dos cristais coincidiu com o espectro de FT- Raman dos cristais do Exemplo 6.
Exemplo 9. Preparação do solvato cristalino S1 de acetato de etila de 20, 23- dipiperidinil- 5- O- micaminosil- tilonolida.
[000228] O polimorfo de Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil -tilonolida (99, 6 mg) , preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em acetato de etila (2 ml). A solução resultante foi filtrada, e o solvente foi deixado evaporar. Após a evaporação de quase todo o solvente, um resíduo amorfo restou. Acetato de etila foi novamente adicionado, e deixado evaporar. Alguns cristais de semente preparados no Exemplo 6 foram adicionados em diferentes estágios de evaporação. Isto forneceu os cristais sob a forma de agulhas. O espectro de FT- Raman destes cristais coincidiu com o FT- Raman dos cristais do Exemplo 6.
Exemplo 10. Preparação do polimorfo da Forma III de 20,23-dipiperidinil-5- O-micaminosil-tilonolida.
[000229] O polimorfo da Forma III de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida foi preparado através de secagem, sob vácuo, em de 40 a 70°C durante 3 dias, o solvato cristalino S1 de acetato de etila de 20, 23- dipepiridinil- 5-O-micaminosil- tilonolida, preparado de acordo com o Exemplo 9. O espectro de FT- Raman para estes cristais coincidiu com o espectro de FT- Raman dos cristais do Exemplo 7.
Exemplo 11. Preparação do polimorfo da Forma III de 20, 23-diperidinil- 5- O-micaminosil- tilonolida.
[000230] O polimorfo de Forma II de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida (150, 5 mg), preparado de acordo com o Exemplo 4 , e acetonitrila (1 ml) foram combinados e submetidos a um ciclização de temperatura entre 20 e 40°C, com intervalos de tempo de 1 hora para cada estágio de aquecimento resfriamento e retenção de temperatura. Esta ciclização foi interrompida após 5 dias. Os cristais resultantes (sob a forma de agulhas) foram filtrados e deixados secar, em temperatura ambiente. O espectro de PXRD para estes cristais coincidiu com o espectro de PXRD dos cristais no Exemplo 7.
Exemplo 12. Preparação do polimorfo da Forma I de 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida.
[000231] O polimorfo da Forma II de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida (170, 5 mg), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi agitado em temperatura ambiente durante 4 dias com um solvente (1 ml), que consiste de heptano e éter terc-butil metílico (“tBME”)(em uma razão de heptano/ tBME de 95: 5 (vol/ vol). Depois disso, os cristais resultantes foram filtrados, lavados com solvente heptano / tBME adicional (95:5 vol/ vol), e secados a vácuo.
Exemplo 13. Preparação do polimorfo da Forma I de 20,23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida.
[000232] O polimorfo da Forma II de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida (147, 4 mg), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em tBME (0, 5ml), com agitação, de um modo a formar uma solução clara. Heptano foi então adicionado, conduzindo a uma leve precipitação. Os cristais foram então isolados após 3 dias. Todos estes estágios foram conduzidos em temperatura ambiente. O espectro de FTRaman dos cristais resultante coincidiu com o espectro de FT- Raman dos cristais no Exemplo 12.
Exemplo 14.Preparação do polimorfo da Forma I de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil-tilonolida.
[000233] O polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida (164, 5 mg), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi agitado com heptano (1ml), em temperatura ambiente, durante 4 dias. O sólido resultante foi filtrado, lavado com heptano, e secado a vácuo. O produto lavado e secado (90 mg) e os cristais do polimorfo da Forma III de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida (98 mg) foram suspensos em heptano e agitados. A temperatura foi mantida a 25°C durante 10 dias, exceto por um breve aumento da temperatura para 60°C durante a quinta noite. O espectro de FT- Raman dos cristais resultantes coincidiu com o espectro de FT- Raman dos cristais do Exemplo 12.
Exemplo 15. Preparação do polimorfo da Forma I de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[000234] Os cristais do polimorfo da Forma III de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil-tilonolida (171, 8 mg) foram suspensos em um solvente (1 ml) de heptano e tBME, em uma razão de heptano / tBME de 95: 5 (vol/ vol). A solução resultante foi agitada durante 9 dias. O sólido foi filtrado e lavado com heptano (1 ml). Todos estes estágios foram conduzidos em temperatura ambiente. O espectro de FT-Raman dos cristais resultantes coincidiu com o espectro de FT- Raman dos cristais do Exemplo 12.
Exemplo 16. Preparação do polimorfo da Forma I de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[000235] O polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil – tilonolida (150 mg) preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em etanol (1 ml). Após a filtração, o etanol foi deixado evaporar, em temperatura ambiente. Um sólido foi formado, que foi novamente dissolvido em etanol (1 ml). Após a filtração, o etanol foi deixado evaporar, em temperatura ambiente. Os espectros de PXRD e de FT- Raman para os cristais resultantes coincidiram com os espectros correspondentes para o produto do cristal do Exemplo 6.
Exemplo 17. Preparação do solvato cristalino S1 de etanol de 20,23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[000236] O polimorfo da Forma II de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida (150 mg), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em etanol (1 ml). Após a filtração, o etanol foi deixado evaporar em temperatura ambiente. Um sólido foi formado, que foi mais uma vez dissolvido em etanol (1 ml). Após a filtração, o etanol foi deixado evaporar em temperatura ambiente. O PXRD e os espectros de FT-Raman para os cristais resultantes coincidiram com os espectros correspondentes para o produto do cristal do Exemplo 6.
Exemplo 18. Preparação do solvato cristalino S1 de dietil cetona de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[000237] O polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil -5-O-micaminosil- tilonolida (206, 6 mg), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em dietil cetona (0,5 ml), e então deixado assentar durante a noite. Na manhã seguinte, os cristais foram obtidos usando filtração. O espectro de PXRD para os cristais resultantes coincidiu com o espectro de PXRD para o produto do cristal do Exemplo 6.
Exemplo 19. Preparação do solvato cristalino de tBME de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[000238] O polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida (304 mg), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em éter terc-butil metílico (0, 5 ml). Durante a noite, um cristal grande foi formado no fundo do vaso. Mediante arranhadura, o volume da solução total foi enchido com cristais dentro de 15 minutos. Éter terc- butil metílico adicional (1 ml) foi adicionado. Os cristais foram então filtrados e secados em temperatura ambiente.
[000239] Embora este procedimento tenha sido repetido com sucesso para a formação de cristais de solvato S2, bateladas adicionais de cristais de solvato S2 foram formadas pela dissolução de uma quantidade adicional do polimorfo de Forma II de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida em éter terc-butil metílico, semeando os cristais de solvato S2 a partir da primeira batelada, e removendo o éter terc- butil metílico. Em um experimento, o solvato cristalino S2 foi preparado através da dissolução do polimorfo da Forma II de 20, 23- dipiperidnil-5- O- micaminosil- tilonolida (245,7 mg) em éter terc- butil metílico (0,5 ml), e lentamente evaporando uma porção do solvente, em temperatura ambiente. Após não haver ocorrido a formação de cristais, foi adicionado o éter terc-butil metílico adicional, seguido pela semeadura dos cristais de solvato S23 da primeira batelada. O solvente foi então deixado ser completamente evaporado. O espectro de FT-Raman para estes cristais foi aproximadamente idêntico ao espectro de FT-Raman para os cristais da primeira batelada. Em testes adicionais, os cristais foram secados a vácuo, em temperatura ambiente, durante 20 horas, e então secados sob vácuo durante 24 horas, a cerca de 70°C. Os espectros de FTRaman dos cristais após cada estágio de secagem coincidiram com o espectro de FT- Raman da primeira batelada.
Exemplo 20. Preparação do solvato cristalino S3 de tetraidrofurano de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida.
[000240] O polimorfo da Forma II de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida (150 g), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em tetraidrofurano (1,0 ml). A mistura resultante foi filtrada, e então o solvente foi deixado evaporar, em temperatura ambiente. A cristalização ocorreu após uma proporção relativamente grande do solvente ter sido evaporada.
Exemplo 21. Preparação do solvato cristalino S4 de acetato de metila de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida.
[000241] O polimorfo da Forma II de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida (204, 0 mg), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em acetato de metila (0, 5 ml). A recristalização foi iniciada durante a dissolução. Após 15 minutos, o volume todo foi enchido com agulhas. O sólido foi filtrado. Os cristais finais apresentaram uma forma prismática.
Exemplo 22. Preparação do solvato cristalino S4 de formato de etila de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[000242] O polimorfo da Forma II de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida (208, 3 mg), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi dissolvido em formato de etila (0,5 ml). O frasco foi deixado aberto durante alguns minutos, após o que, o material foi lentamente cristalizado, de um modo a formar agulhas grandes. O sólido foi filtrado. Os cristais finais apresentaram uma forma prismática. O espectro de PXRD para os cristais resultantes coincidiu com o espectro de PXRD para o produto do cristal do Exemplo 21.
Exemplo 23. Preparação do polimorfo da Forma IV de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[000243] O solvato cristalino S1 de acetato de etila umedecido com solvente de 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida (3,4 g, correspondendo a 2,0 g de produto seco) foi misturado com 27,7 g de heptano (que corresponde a uma razão de 14 g de solvente para 1 g de produto). A mistura foi destilada a de 73-95°C, de um modo a remover 8,4 g do solvente (acetato de etila e heptano combinados), o que também resultou em uma dissolução do produto. A solução foi resfriada a 45°C dentro de 2 horas, o que conduziu à precipitação de algum sólido pegajoso a 45°C. A solução foi aquecida a 60°C, e foram adicionados cristais de semeadura (estes cristais de semeadura foram precedentemente preparados através da mistura de 20,23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida (0,9 g) com heptano (4,5 g), agitação da mistura a 80°C durante 8 horas, e agitação da mistura a 23°C durante 21 horas, e filtração dos cristais resultantes). A solução foi resfriada a 45°C, após o que, algum sólido foi formado. A mistura foi aquecida a 80°C, e então mantida naquela temperatura, ao mesmo tempo em que é agitada durante 8 horas. Depois disso, a mistura foi resfriada a 22°C, causando com que o produto fosse formado na parede do frasco de reação. Este produto foi separado.
[000244] As palavras “compreendem”, “compreende”, e “compreendendo” nesta patente (inclusive nas reivindicações) devem ser interpretadas de um modo inclusivo, antes que exclusivo. Esta interpretação possui a intenção de ser a mesma que a interpretação que estes palavras recebem sob a Lei de Patentes nos USA.
[000245] O termo “farmaceuticamente aceitável” é usado adjetivamente nesta patente, de um modo a compreende que o nome modificado é apropriado para o uso em um produto farmacêutico. Quando este é usado, por exemplo, de um modo a descrever um excipiente ou um sal, ele caracteriza o excipiente ou o sal que possua um benefício(s), que contrabalance qualquer efeito(s) deletério(s) que o excipiente ou o sal possa apresentar ao animal receptor objetivado.
[000246] A não ser que caracterizado de um outro modo por esta patente, o termo “ temperatura ambiente “ compreende uma temperatura de a partir de cerca de 20 a cerca de 25°C.
[000247] O termo “amorfo” como aplicado a 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida nesta patente refere-se ao estado sólido, em que as moléculas de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida estão presentes em um arranjo desordenado, e não formam uma treliça de cristal distinguível ou uma célula unitária. Quando submetido à difração de raio X de pó, o 20, 23- dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida não produz quaisquer picos cristalinos característicos.
[000248] O termo “forma cristalina”, quando aplicado a 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida nesta patente refere-se a uma forma em estado sólido, em que as moléculas de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida são arranjadas de um modo a formar uma treliça de cristal distinguível que : (i) compreende células unitárias distinguíveis, e (ii) fornece picos de difração, quando submetida à radiação por raio X de pó.
[000249] O termo “cristalização” pode referir-se à cristalização e/ ou recristalização, dependendo das circunstâncias aplicáveis, relativas à preparação do material de partida 20,23-dipiperidinil-5- O-micaminosiltilonolida.
[000250] O termo “cristalização direta” refere-se à cristalização de 20,23- dipiperidinil- 5-O-micaminosil-tilonolida diretamente a partir de um solvente adequado, sem a formação e a dessolvação de uma forma em estado sólido cristalina solvatada intermediária de 20, 23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[000251] O termo “tamanho de partícula” refere-se ao tamanho de partícula, conforme medido através de técnicas d e medição de tamanho de partícula convencionais bem conhecidas na arte, tais que dispersão luminosa a laser, fracionamento de fluxo de campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fóton, ou centrifugação de disco. Um exemplo não- limitativo de uma técnica, que pode ser usada para medir o tamanho de partícula é uma técnica de dispersão de líquido, que emprega um Analisador de Tamanho de Partícula Sympatec.
[000252] O termo “HPLC” significa cromatografia líquida sob alta pressão.
[000253] A não ser que caracterizado de um outro modo por esta patente, o termo “pureza” significa a pureza química de 20, 23- dipiperidinil-5-O-micaminosil- tilonolida, de acordo com um ensaio de HPLC convencional.
[000254] O termo “pureza de fase”, tal como usado nesta patente, significa a pureza em estado sólido de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosiltilonolida com relação a uma forma cristalina ou amorfa particular de 20, 23- dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida, conforme determinado através de métodos analíticos de difração de pó por raio X, descritos nesta patente. O termo “pureza de fase” refere-se à pureza com relação a outras formas em estado sólido de 20,23- dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida, e não implica necessariamente em um alto grau de pureza química com relação a outros compostos. O termo “ substancialmente em fase pura” refere-se a pelo menos cerca de 90% de pureza (por exemplo, pelo menos cerca de 95% de pureza) com relação a outras formas em estado sólido de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil- tilonolida.
[000255] Todas as referências citadas nesta patente são incorporadas, a título referencial, a esta patente.
[000256] A descrição acima detalhada das modalidades preferidas possui a intenção apenas de relacionar outras pessoas versadas na arte com a invenção, os seus princípios, e a sua aplicação prática, de tal modo que aqueles versados na arte possam adaptar e aplicar a invenção em suas numerosas formas, tal como elas possam ser melhor adequadas aos requerimentos de um uso particular. Esta invenção, no entanto, não está limitada às modalidades acima, e pode ser, de um modo vantajoso, modificada.

Claims (11)

  1. Forma cristalina de 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosiltilonolida, caracterizada pelo fato de que tem pelo menos uma das características que se seguem:
    • - um espectro de FT-Raman conforme mostrado na Figura 2;
    • - um espectro de difração em pó para raio X, que compreende um pico de 5,0 (± 0,2) graus 2Θ;
    • - um espectro infravermelho de reflexão total atenuada como mostrado na Figura 6; ou
    • - um ponto de fusão de a partir de cerca de 192 a cerca de 195°C.
  2. Forma cristalina de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil tilonolida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um espectro de difração em pó para raio X conforme mostrado na Figurar 1.
  3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem pelo menos uma das características que se seguem:
    • - um espectro de FT- Raman, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de 2929, 1625, 1959, 1685, e 783 cm-1;
    • - um espectro de difração em pó para raio X, que compreende um pico em 6,5 (± 0,2) graus 2Θ; ou
    • - um espectro infravermelho de reflexão total atenuada, que compreende uma faixa de absorção em uma ou mais frequências, selecionadas a partir do grupo, que consiste de 2935, 1736, 1668, 1587, 1451, 1165, 1080, 1057, 1042, 1005, 981, 838, e 755 cm-1;
    como intermediário para produzir a forma cristalina como definida na reivindicação 1, em que a referida forma cristalina da reivindicação 1 é produzida por recristalização.
  4. Forma cristalina solvatada, caracterizada pelo fato de ser de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida, para uso como um intermediário para produzir a forma de estado sólido como definida na reivindicação 1, em que a referida forma de estado sólido da reivindicação 1 é produzida por recristalização.
  5. Forma cristalina solvatada de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina solvatada compreende pelo menos uma das que se seguem:
    uma forma cristalina solvatada com acetato de etila de 20,23- dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida;
    uma forma cristalina solvatada com etanol de 20,23- dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida;
    uma forma cristalina solvatada com dietilcetona de 20,23- dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida;
    uma forma cristalina solvatada de éter terc-butilmetílico de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida;
    uma forma cristalina solvatada com tetra-hidrofurano de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida;
    uma forma cristalina solvatada com acetato de metilo de 20,23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida; ou
    uma forma cristalina solvatada em formato de etila de 20,23- dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida.
  6. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende 20, 23-dipiperidinil-5-O- micaminosil- tilonolida, em que pelo menos 50% de 20, 23-dipiperidinil-5- O- micaminosil- tilonolida na composição consiste de uma forma cristalina como definida na reivindicação 1 ou 2.
  7. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende 20, 23-dipiperidinil-5-O-micaminosil-tilonolida, em que pelo menos 90% de 20, 23-dipiperidinil-5- O-micaminosil-tilonolida na composição consiste de uma forma cristalina como definida na reivindicação 1 ou 2.
  8. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição como definida na reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de uma doença em um animal.
  9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada a partir do grupo que consiste de pasteurelose, doença bovina respiratória, e doença porcina respiratória.
  10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que:
    • - a doença respiratória bovina está associada com pelo menos um de Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni; e
    • - a doença respiratória suína está associada com pelo menos um de Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, e Bordetella bronchiseptica.
  11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma suspensão formada através de um processo que compreende suspender uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição como definida na reivindicação 6 ou 7, em pelo menos um excipiente.
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