CN104497082B - 一种泰地罗新的合成方法 - Google Patents
一种泰地罗新的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104497082B CN104497082B CN201510016390.6A CN201510016390A CN104497082B CN 104497082 B CN104497082 B CN 104497082B CN 201510016390 A CN201510016390 A CN 201510016390A CN 104497082 B CN104497082 B CN 104497082B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- piperidyl
- tylono
- mole
- acid
- lides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- IKLNOINQWYDQGM-UHFFFAOYSA-N C1CC[IH]CC1 Chemical compound C1CC[IH]CC1 IKLNOINQWYDQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC[C@](C=C(C=CC(C(C)CC(CCC*)C(C(C)C(*)CC(O1)=*)[U]C(CC(*)C2)*C(*)C(*)C2N([*+])*)=C)[O+])C1=C* Chemical compound CC[C@](C=C(C=CC(C(C)CC(CCC*)C(C(C)C(*)CC(O1)=*)[U]C(CC(*)C2)*C(*)C(*)C2N([*+])*)=C)[O+])C1=C* 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种泰地罗新的合成方法，该方法包括23‑羟基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯、23‑磺酸酯基‑20‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯等合成步骤。本发明方法的反应收率高，每步反应的转化率均可达到80％以上；产品的纯度高，可达到98.2％以上。本发明所用的主要原料是泰乐菌素，反应试剂为常规试剂，在市场上易得、价廉、不需要超低温保存，本发明工艺操作安全简单、不需要高温、高压等设备，不具有危险性；有效解决了反应物转化的完全性，避免了对中间产物进行柱层析分离以及副产物三苯基氧膦回收难和环境污染等问题，缩短了反应周期、提高了产品的收率、降低了生产成本，具有工业化应用价值。
Description
【技术领域】
本发明属于有机化合物合成的技术领域。更具体地，本发明涉及一种泰地罗新的合成方法。
【背景技术】
泰地罗新(Tildipirosin)是一种用于兽医的新大环内酯类抗生素，是泰乐菌素的半合成药物同系物。泰地罗新具有独特的化学结构，它在C20与C23位被两个哌啶取代，此外，在C5位连接一个碳霉胺糖内酯环。由于这三个氮原子易于质子化，所以泰地罗新是三碱式分子。泰地罗新用于治疗和预防牛、猪的呼吸系统疾病，具有抗耐药性、用量少、一次给药、低残留、动物专用等诸多优点。泰地罗新具有大环内酯类药物优点的同时，还具备高的生物利用度(78.9％)，优于其它大环内酯类抗生素的超长半衰期(9Day)，它可以在体内保持长时间的有效治疗浓度，从而达到更好的抑菌和杀菌作用。泰地罗新对革兰氏阳性菌、支原体、衣原体等病原微生物均有效，通过单剂量皮下注射给药方式防治猪和牛的呼吸系统疾病；同时，它能够使治疗动物次数降到最低，以获得最大的顺应性，从而减少对动物的应激反应。目前，该药在国外广泛用于治疗猪和牛的呼吸道感染，但在我国尚未上市，因此具有良好的开发应用价值。
在国外，这种化合物主要有两种合成方法，其中一种方法是日本微生物化学研究基金会申请的US 6514946B1公开的方法，该方法是让20,23-二碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯与哌啶在乙腈溶剂中进行反应，制得泰地罗新，而原料20,23-二碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯是按照US 4604380制备得到的。另一种合成方法是荷兰英特威国际有限公司等申请的WO2008/012343(CN 200780031395.X)公开的方法，该方法以泰乐菌素及其盐为原料，先在20位醛基上连接哌啶，然后经两次水解脱去糖基、再经23位羟基活化与胺化取代等五个步骤制得泰地罗新。
在国内，CN 102863487A公开了一种泰地罗新的合成方法，其合成工艺流程基本沿袭了US 6514946B1的技术方案，以酒石酸泰乐菌素为原料，首先采用氢溴酸对原料进行水解，制备出23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，接着制得20-哌啶基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；然后对23位进行活化与哌啶基加成，其活化方法与WO2008/012343所描述的类似。
通过上述分析和试验对比发现:现有技术在反应关键步骤——23位的活化的处理方式，主要采用三苯基膦和单质碘的加成方法，但这种方法存在下述技术缺陷:
1、反应结束后，有粘稠状的副产物——三苯基氧磷固体析出，其中会包裹一定量的目标产物，影响产品的收率。
2、未反应的三苯基膦与副产物三苯基氧膦混合物的毒性大，不能直接排放或者掩埋，否则会造成环境污染，并且目前国内尚未解决其“三废”治理问题。现在这类废物的处理方法是采用蒸发沉淀的方式，但这种方法会消耗大量的能源，造成资源浪费和环境污染。
3、利用常规的生成沉淀和重结晶的方法不能完全去除产物中混杂的三苯基氧膦，需要柱层析工艺对中间生成物质进行提纯，否则影响下一步的反应，不适合大规模生产。
2014年3月，CN 201410108841.4公开了另一种泰地罗新制备方法，该方法的主要特征是使23位的羟基反应生成醛基，是选择性氧化反应；接着再进行Leuckart-Wallach反应，在23位连接上哌啶环。该方法的主要缺陷在于羟基生成醛的反应是选择性氧化反应，人们不易将其反应过程严格控制在生成醛基阶段，并且醛一般都不稳定。所以反应进程难以精确控制，容易造成反应进行得不完全，或者导致反应继续进行而生成羧酸的情况。另一方面，与CN 200780031395.X所描述的第一步——Leuckart-Wallach反应使用的溶剂相同，该方法的第一步与最后一步反应均以易制毒试剂甲苯为反应介质，使用量大，在实际生产过程中会增加管理成本并造成风险，尤为重要的是此种试剂对人体具有积蓄性毒性并会对血液系统造成不可逆转的伤害，不利于现场操作者进行劳动防护。
【发明内容】
[要解决的技术问题]
本发明的目的是提供一种由泰乐菌素(I)合成化学结构式(V)泰地罗新化合物的方法。
[技术方案]
本发明是通过下述技术方案实现的。
本发明涉及一种由泰乐菌素(I)合成化学结构式(V)泰地罗新化合物的方法。该方法的步骤如下:
A、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成(II)
由下述化学结构式(I)的泰乐菌素合成下述化学结构式(II)的23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯:
在水溶液中，让0.04～0.10摩尔泰乐菌素(I)与0.5～1.0摩尔无机酸或有机酸在pH 1～3与反应温度60～95℃的条件下反应0.5～1.5h，然后让其反应混合物冷却，再用氨水将其反应混合物的pH调节至9～11，该调节pH的反应混合物按照它与有机溶剂的体积比1.0～0.5用有机溶剂萃取2～5次，合并萃取液，与0.05～0.15摩尔哌啶和0.5～2.0摩尔无机酸或有机酸在pH 1～3与反应温度40～90℃的条件下反应1～4h；将其反应混合物冷却至室温，加水，用氢氧化钠水溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9～10，接着按照其反应溶液与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤1～3次，用无水硫酸钠干燥，接着进行减压蒸馏，得到0.036～0.081摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)；
B、23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成
由下述化学结构式(II)的23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下述化学结构式(III)的23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯:
在有机溶剂中，让在步骤A得到的0.036～0.081摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与0.05～0.20摩尔含磺酰基化合物，在碱性与反应温度20～40℃的条件下进行磺酸酯化反应1～5h；让该反应混合物冷却，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取1～3次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.034～0.066摩尔23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)；
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成
由下述化学结构式(III)的23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下述化学结构式(IV)的23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯:
按照23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与有机溶剂的质量比为1:5～30，往步骤B得到的0.034～0.066摩尔23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与0.05～0.40摩尔碘化试剂的混合物中加入有机溶剂，在反应温度30～80℃的条件下进行碘代反应1～4h；然后将该反应混合物冷却，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取1～3次，再用无水硫酸钠干燥，接着进行减压蒸馏，得到0.031～0.062摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)；
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成
由下述化学结构式(IV)的23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下述化学结构式(V)的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，即泰地罗新:
按照23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)与有机溶剂的质量比1:5～40，往在步骤C得到的0.031～0.062摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)中加入有机溶剂，搅拌溶解，加入0.01～0.05摩尔有机碱或无机碱，滴加0.05～0.40摩尔哌啶，在温度40℃～90℃的条件下加热反应2～4h，反应结束后，通过减压蒸馏去除所述的有机溶剂，按照其反应残余物与水的质量比1:5～20往其中加水，再用氢氧化钠水溶液将其pH调节至9～11，生成白色沉淀，过滤，洗涤，接着减压干燥，于是得到0.025～0.058摩尔20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤A中，所述的无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸，所述的有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲酸、乙酸、丙酸或乙二酸。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤A中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤A中，所述氨水的浓度是以体积计25～28％。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、吡啶、二氯甲烷或三氯甲烷。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B中，所述的含磺酰基化合物是对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯或三氟甲基磺酸酐。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤B与D中，所述的碱性是用无机碱或有机碱调节获得的；所述的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、乙二胺、二甲胺、丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、己胺或乙醇胺。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤C中，所述的碘化试剂选自氢碘酸、碘、碘化钾或碘化钠；所述的溶剂选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤D中，所述的有机溶剂选自甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、乙腈、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤A至步骤D中，所述的减压蒸馏是在真空度0.01～0.02MPa与温度20℃～60℃的条件下进行的。
下面将更详细地描述本发明。
本发明涉及一种由泰乐菌素(I)合成化学结构式(V)泰地罗新化合物的方法。该方法的步骤如下:
A、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成(II)
由下述化学结构式(I)的泰乐菌素合成下述化学结构式(II)的23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯:
在水溶液中，让0.04～0.10摩尔泰乐菌素(I)与0.5～1.0摩尔无机酸或有机酸在pH 1～3与反应温度60～95℃的条件下反应0.5～1.5h，然后让其反应混合物冷却，再用氨水将其反应混合物的pH调节至9～11，该调节pH的反应混合物按照它与有机溶剂的体积比1.0～0.5用有机溶剂萃取2～5次，合并萃取液，与0.05～0.15摩尔哌啶和0.5～2.0摩尔无机酸或有机酸在pH 1～3与反应温度40～90℃的条件下反应1～4h；将其反应混合物冷却至室温，加水，用氢氧化钠水溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9～10，接着按照其反应溶液与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤1～3次，用无水硫酸钠干燥，接着进行减压蒸馏，得到0.036～0.081摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)。
在这个步骤中，pH 1～3酸性条件是使用无机酸或有机酸调节获得的。在这个步骤使用的无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸，所述的有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲酸、乙酸、丙酸或乙二酸。
所有这些无机酸或有机酸都是目前市场上销售的产品。
在这个步骤使用的有机溶剂的目的在于将泰乐菌素(I)从碱性溶液体系中提取它们的反应产物。
所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮。这个步骤使用的有机溶剂都是目前市场上销售的产品。
本发明使用氨水的浓度通常是以体积计25～28％。
在这个步骤中，所使用的氢氧化钠水溶液的浓度不是特别关键的，通常是1-3摩尔。
在这个步骤中，所述有机相用水洗涤时，有机相与水的体积比为1:1-0.5，当然，该体积比稍微高些或低些都不是特别重要，但不能过高或过低。
在这个步骤中，所述的减压蒸馏是在真空度0.01～0.02MPa与温度20℃～80℃的条件下进行的。减压蒸馏所使用的设备是目前市场上销售的产品，例如由BUCHI公司以商品名R-210型旋转蒸发仪销售的产品。
B、23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成
由下述化学结构式(II)的23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下述化学结构式(III)的23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯:
在有机溶剂中，让在步骤A得到的0.036～0.081摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与0.05～0.20摩尔含磺酰基化合物，在碱性与反应温度20～40℃的条件下进行磺酸酯化反应1～5h；让该反应混合物冷却，加水，接着按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取1～3次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.034～0.066摩尔23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)。
在这个步骤中，使用有机溶剂的目的在于为23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与含磺酰基化合物反应提供一种反应介质。
所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、吡啶、二氯甲烷或三氯甲烷。优选地，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、吡啶、二氯甲烷或三氯甲烷。更优选地，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶或乙酸异丙酯。所有这些溶剂都是目前市场上销售的产品。
本发明使用的含磺酰基化合物例如是对三氟甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酸酐或甲基磺酰氯。这些化合物都是目前市场上销售的产品，例如由北京化学试剂公司以商品名甲基磺酰氯销售的产品。
在这个步骤中，所述的碱性是用无机碱或有机碱调节获得的，所述的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、乙二胺、二甲胺、丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、己胺或乙醇胺。所述的无机碱或有机碱都是目前市场上销售的产品。
在这个步骤中，使用的二氯甲烷的目的在于从23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与含磺酰基化合物的反应体系中提取磺酸酯化反应产物。
在这个步骤中，减压蒸馏时所使用的设备均与步骤A的相同，在此不再赘述。
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成
由下述化学结构式(III)的23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下述化学结构式(IV)的23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯:
按照23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与有机溶剂的质量比为1:5～30，往步骤B得到的0.034～0.066摩尔23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与0.05～0.40摩尔碘化试剂的混合物中加入有机溶剂，在反应温度30～80℃的条件下进行碘代反应1～4h；然后将该反应混合物冷却，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取1～3次，再用无水硫酸钠干燥，接着进行减压蒸馏，得到0.031～0.062摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)。
在这个步骤中，首先通过碘代反应，23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)在23位的磺酸酯基被碘化试剂中的碘取代，接着用二氯甲烷从其碘代反应混合物中萃取得到碘代化合物。
所述的碘化试剂选自氢碘酸、碘、碘化钾或碘化钠。这个步骤使用的碘化试剂都是目前市场上销售的产品。
这个步骤使用的有机溶剂选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。这个步骤使用的溶剂都是目前市场上销售的产品。
在这个步骤中，所述的减压蒸馏所使用的设备均与步骤A的相同，在此不再赘述。
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成
由下述化学结构式(IV)的23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下述化学结构式(V)的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，即泰地罗新:
按照23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)与有机溶剂的质量比1:5～40，往在步骤C得到的0.031～0.062摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)中加入有机溶剂，搅拌溶解，加入0.01～0.05摩尔有机碱或无机碱，滴加0.05～0.40摩尔哌啶，在温度40℃～90℃的条件下加热反应2～4h，反应结束后，通过减压蒸馏去除所述的有机溶剂，按照残余物与水的质量比1:5～20往其中加水，再用氢氧化钠水溶液将其pH调节至9～11，生成白色沉淀，过滤，洗涤，接着减压干燥，于是得到0.025～0.058摩尔20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)。
在这个步骤中，所述的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、乙二胺、二甲胺、丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、己胺或乙醇胺。这个步骤使用的无机碱或有机碱都是目前市场上销售的产品。
所述的溶剂选自甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、乙腈、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。这个步骤使用的溶剂都是目前市场上销售的产品。
在这个步骤中，所使用的氢氧化钠水溶液的浓度不是特别关键的，通常是1-3摩尔。
在这个步骤中，所述的减压蒸馏实施情况均与步骤A的相同，在此不再赘述。
在这个步骤中，所述的减压干燥是在温度58-60℃与真空度0.01～0.02MPa.的条件下进行，直到产物(V)的水含量以产物总重量计<0.5％以下。
下面对本发明制备的泰地罗新(V)白色结晶体产物进行了核磁共振谱与质谱分析。
(一)核磁共振氢谱分析
分析条件:使用布鲁克公司以商品名Avance DRX 500销售的核磁共振仪在500HZ、脉冲zg30、扫描次数(ns)8、弛豫时间(D1)1s与CDCl3溶剂的条件下测定了采用本发明方法制备得到的泰地罗新白色粉末的核磁共振氢谱，其分谱图列于附图1中。
所述核磁共振氢谱化学位移归属如下:δ7.29(1H,H-11)、δ6.32(1H,H-10)、δ5.81(1H,H-13)、δ4.75(1H,H-15)、δ4.29(1H,H-1”’)、δ3.08(1H,H-4”’)、δ3.54(1H,H-5”’)、δ3.30(1H,H-3”’)、δ3.82(1H,H-3)、δ3.65(1H,H-5)、δ2.41(1H,H-3”’)、δ2.91(1H,H-14)、δ2.69(2H,H-8)、δ2.69(2H,H-8)、δ2.33(2H×4,H-1’，5’，1”，5”)、δ1.51(2H×4,H-2’，4’，2”，4”)、δ1.38(2H×2,H-3’，8”)、δ2.41(2H,H-2)、δ2.41(2H,H-2)、δ2.03(3H×2,H-24，25)、δ2.41(2H,H-17)、δ1.81(3H,H-22)、δ1.59(H,H-4，6)、δ1.70(2H,H-19)、δ1.87(2H,H-16)、δ2.03(2H,H-20)、δ1.68(2H,H-7)、δ1.01(3H,H-18)、δ1.22(3H,H-21)、δ1.01(3H,H-17)。
(二)质谱分析
分析条件:使用沃特世公司以商品名TQD销售的高分辨质谱仪，锥孔电压50V、毛细管电压为3.0kV、源温为105℃、脱溶剂温度350℃、锥孔反吹气速50L/h、雾化气速为450L/h、乙腈/水为溶剂。
分析结果:采用本发明方法制备得到的泰地罗新在乙腈/水溶剂中的质谱谱图列于附图2中。
泰地罗新的理论分子质量是734.0。在电喷雾质谱中，采用正离子扫描模式得到[M+H]m/z 735.8的分子离子峰，其余碎片离子均可得到合理解释。
上述核磁共振氢谱分析了样品分子的核磁共振信号、化学位移大小及原因、原子结构之间的连接方式及其构型；质谱分析表明所测样品的分子量与理论结果一致。综合上述分析试验数据结果表明:泰地罗新化学结构与波谱解析数据一致，因此可以确定采用本发明方法制备得到的产品为泰地罗新。
[有益效果]
与现有技术相比，本发明方法的有益效果是:
1、对原料泰乐菌素16元环上所连接的两个吡喃糖基进行的水解反应简便、高效，仅需一步反应、0.5-1.5小时即可完成。而CN 200780031395.X采用氢溴酸经两步反应，需要2-4小时完成，CN 102863487A采用浓硫酸反应，所需时间为6-8小时，CN 201410108841.4采用氢溴酸，需要反应5-6小时。
2.经磺酸酯化反应后再进行碘代的方法简单易行、且有利于下一步胺化反应的完全进行，收效明显。
(1)本发明的后处理方法与CN 102863487A和US 6514946B1描述的三苯基膦加碘单质的碘取代法相比相对简单、反应副产物容易除掉。未反应完全的磺酰化试剂直接加水会生成溶于水的磺酸，用常规的萃取方法可达到与产物较好地分离，避免了繁琐的柱层析步骤；
(2)经多次试验证明:经磺酸酯化反应后再生成性质活泼的碘代中间产物、在加热条件下更容易与哌啶基进行胺化反应，有利于反应进行完全。
本发明所描述的23位活化步骤与CN 200780031395.X相比有以下优势
a、反应进行得比较完全。将23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯经磺酸酯化反应后，再生成性质更活泼的碘代中间产物，更有利于进行下一步的哌啶基加成-消除反应，此反应可将原料完全转化。CN 200780031395.X采用的方法是将23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯经磺酸酯化反应，然后直接将生成的活化产物直接进行哌啶基的胺化加成、消除反应。通过高效液相色谱-质谱联用仪对CN 200780031395.X所描述的方法进行反应进程监控证实，经28h后反应底物——磺酸酯取代物仍然剩余25％，不能完全转化为目标化合物。
b、反应时间短。经高效液相色谱-质谱联用仪进行反应进程监控证实，本发明碘代与哌啶胺化取代两个步骤的反应时间最短可在3h内进行完全，而按照CN 200780031395.X描述的方法进行试验，将羟基活化物——磺酸酯取代化合物直接与哌啶进行胺化反应，在连续28h之后始终有25％的底物无法转化。
(3)本发明所描述的胺化生成哌啶基的方法反应条件温和，对设备、操作环境安全，避免使用有毒溶剂甲苯、对反应温度、压力没有特殊要求，反应收率高、成本低、废水排放少(仅有水洗工序排放碱性废水)。
3、反应收率高，每步反应均可达到80％以上的转化率；产品的纯度高，可达到98.2％以上。
4、反应试剂均为常规试剂，在市场上都非常易得、价廉，且工艺操作简单、不需要高温、高压设备，避免使用对人体有较大毒性和超低温保存的试剂，不具有危险性，提高了反应收率，降低了成本，具有工业化应用价值，如投入生产将产生巨大的社会效益和经济效益。
【附图说明】
图1是采用本发明方法制备得到的泰地罗新的核磁共振氢谱图；
图2是采用本发明方法制备得到的泰地罗新的全扫描质谱图。
【具体实施方式】
通过下述实施例将能够更好地理解本发明。
实施例1:泰地罗新的合成
该实施例的实施步骤如下:
A、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)的合成
在水溶液中，让0.08摩尔泰乐菌素(I)与0.6摩尔硫酸在pH 1.8与反应温度60℃的条件下进行反应1.2h，然后让反应混合物冷却，再用以体积计25％氨水将其反应混合物的pH调节至pH 10，按照反应混合物与乙酸乙酯的体积比1.0:1.0，用乙酸乙酯在碱性条件下对调节pH的反应混合物进行萃取3次，合并萃取液，然后与0.10摩尔哌啶和2.0摩尔盐酸在pH 1.6与反应温度70℃的条件下进行反应1h；将反应混合物冷却后转移到分液漏斗中，加水，用氢氧化钠水溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9.4，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1:1.0用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.069摩尔23-哌啶基-20-醛基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)；
B、23-三氟甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成
在有机溶剂二氯甲烷中，让在步骤A得到的0.069摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与0.10摩尔三氟甲基磺酰氯，在三乙胺提供的碱性介质与反应温度38℃的条件下进行磺酸酯化反应2h；待该反应混合物冷却，再转移到分液漏斗中，加水，接着按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取1次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.066摩尔23-三氟甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)；
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成
往在步骤B得到的0.066摩尔23-三氟甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与0.1摩尔氢碘酸的混合物中加入有机溶剂丙酮，其中23-三氟甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与有机溶剂的质量比为1:20，在反应温度40℃的条件下进行碘代反应2h；反应完毕后将该反应混合物冷却、转移到分液漏斗中，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取2次，再用无水硫酸钠干燥，减压减压蒸馏，得到0.059摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)；
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成
往在步骤C得到的0.059摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)中加入有机溶剂甲醇，其中23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)与有机溶剂的质量比为1:20，搅拌直至完全溶解，加入0.01摩尔吡啶，滴加0.10摩尔哌啶，在温度40℃的条件下加热反应4h，反应完毕后，蒸馏除去有机溶剂，加水，其中反应残余物与水的质量比为1:5，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9.4，白色沉淀析出，过滤，洗涤，接着减压干燥，得到0.048摩尔20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)(泰地罗新)；
该实施例制备的泰地罗新(V)产物的核磁共振氢谱与质谱分析结果见附图1。
实施例2:泰地罗新的合成
该实施例的实施步骤如下:
A、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)的合成
在水溶液中，让0.04摩尔泰乐菌素(I)与0.8摩尔盐酸在pH 1.0与反应温度90℃的条件下进行反应0.5h，然后让反应混合物冷却，再用以体积计28％氨水将其反应混合物的pH调节至pH 9，按照反应混合物与乙酸乙酯的体积比1.0:0.5，用乙酸乙酯在碱性条件下对调节pH的反应混合物进行萃取，合并萃取液，将其与0.05摩尔哌啶和0.5摩尔硫酸在pH 1.0与反应温度60℃的条件下进行反应4h；反应完毕后将反应混合物冷却至室温，转移到分液漏斗中，加水，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9.0，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1:0.5用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.036摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)；
B、23-三氟甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成
在乙酸甲酯有机溶剂中，让在步骤A得到的0.036摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与0.05摩尔三氟甲基磺酸酐，在氢氧化钠提供的碱性介质与反应温度20℃的条件下进行磺酸酯化反应1h；待该反应混合物冷却，再转移到分液漏斗中，加水，接着按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取3次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.034摩尔23-三氟甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)；
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成
往在步骤B得到的0.034摩尔23-三氟甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与0.05摩尔碘化钠的混合物中加入甲基异丙基酮有机溶剂，其中23-三氟甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与有机溶剂的质量比为1:5，在反应温度30℃的条件下进行碘代反应4h；反应完毕后将该反应混合物冷却、转移到分液漏斗中，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取1次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.031摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)；
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成
往在步骤C得到的0.031摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)中加入乙酸异丙酯溶剂，其中23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)与有机溶剂的质量比为1:5，搅拌直至完全溶解，加入0.02摩尔三乙胺有机碱，滴加0.05摩尔哌啶，在温度56℃的条件下加热反应3h，反应完毕后，减压蒸馏除去有机溶剂，将反应残余物转移到分液漏斗中，加水，其中反应残余物与水的质量比为1:20，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9.0，白色沉淀析出，过滤，洗涤，接着减压干燥，得到0.026摩尔20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)；
该实施例制备的泰地罗新(VI)产物的核磁共振氢谱与质谱分析结果与实施例1的相同。
实施例3:泰地罗新的合成
该实施例的实施步骤如下:
A、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)的合成
在水溶液中，让0.06摩尔泰乐菌素(I)与1.0摩尔三氟乙酸在pH 2.5与反应温度95℃的条件下进行反应0.8h，然后让反应混合物冷却，再用以体积计28％氨水将其反应混合物的pH调节至pH 10，按照反应混合物与乙酸甲酯的体积比1.0:0.5，用乙酸甲酯在碱性条件下对调节pH的反应混合物进行萃取，合并萃取液，与0.12摩尔哌啶和0.8摩尔甲酸在pH2.4与反应温度50℃的条件下进行反应3h；反应完毕后将反应混合物冷却至室温，转移到分液漏斗中，加水，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 10，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1:0.5用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.054摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)；
B、23-甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成
在乙酸异丙酯有机溶剂中，让在步骤A得到的0.054摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与0.20摩尔甲基磺酰氯，在吡啶提供的碱性介质与反应温度30℃的条件下进行磺酸酯化反应5h；待该反应混合物冷却，再转移到分液漏斗中，加水，接着按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取2次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.047摩尔23-甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)；
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成
往在步骤B得到的0.047摩尔23-甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与0.40摩尔碘化钾的混合物中加入甲基异丁基酮有机溶剂，其中23-甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与有机溶剂的质量比为1:30，在反应温度80℃的条件下进行碘代反应1h；反应完毕后将该反应混合物冷却、转移到分液漏斗中，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取3次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.042摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)；
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成
往在步骤C得到的0.042摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)中加入乙酸乙酯有机溶剂，其中23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)与有机溶剂的质量比为1:40，搅拌直至完全溶解，加入0.04摩尔氢氧化钾无机碱试剂，滴加0.20摩尔哌啶，在温度78℃的条件下加热反应3h，反应完毕后，减压蒸馏除去有机溶剂，加水，其中反应残余物与水的质量比为1:10，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 10，白色沉淀析出，过滤，洗涤，接着减压干燥，得到0.038摩尔20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)(泰地罗新)；
该实施例制备的泰地罗新(V)产物的核磁共振氢谱与质谱分析结果与实施例1的相同。
实施例4:泰地罗新的合成
该实施例的实施步骤如下:
A、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)的合成
在水溶液中，让0.10摩尔泰乐菌素(I)与0.5摩尔三氯乙酸有机酸在pH3.0与反应温度93℃的条件下进行反应1.5h，然后让反应混合物冷却，再用以体积计26％氨水将其反应混合物的pH调节至pH 11，按照反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5，用二氯甲烷在碱性条件下对调节pH的反应混合物进行萃取，合并萃取液，与0.15摩尔哌啶和1.0摩尔乙酸在pH 3.0与反应温度40℃的条件下进行反应2h；将反应混合物冷却至室温，转移到分液漏斗中，加水，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9.7，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1:0.5用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.081摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)；
B、23-对甲苯磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成
在吡啶有机溶剂中，让在步骤A得到的0.081摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与0.16摩尔对甲苯磺酰氯，在氢氧化钾提供的碱性介质与反应温度40℃的条件下进行磺酸酯化反应3h；待该反应混合物冷却，再转移到分液漏斗中，加水，接着按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取2次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.065摩尔23-对甲苯磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)；
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成
往在步骤B得到的0.065摩尔23-对甲苯磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与0.30摩尔碘化钠的混合物中加入甲基乙基酮有机溶剂，其中23-对甲苯磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与有机溶剂的质量比为1:10，在反应温度50℃的条件下进行碘代反应3h；反应完毕后将该反应混合物冷却、转移到分液漏斗中，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取2次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.062摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)；
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成
往在步骤C得到的0.062摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)中加入乙腈有机溶剂，其中23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)与有机溶剂的质量比为1:35，搅拌直至完全溶解，加入0.05摩尔氢氧化钠无机碱试剂，滴加0.40摩尔哌啶，在温度80℃的条件下加热反应2h，反应完毕后，减压蒸馏除去有机溶剂，加水，其中反应残余物与水的质量比为1:16，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 11，白色沉淀析出，过滤，洗涤，接着减压干燥，得到0.058摩尔20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)(泰地罗新)；
该实施例制备的泰地罗新产物的核磁共振氢谱与质谱分析结果与实施例1的相同。
实施例5:泰地罗新的合成
该实施例的实施步骤如下:
A、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)的合成
在水溶液中，让0.07摩尔泰乐菌素(I)与0.5摩尔高氯酸有机酸在pH 1.5与反应温度85℃的条件下进行反应1h，然后让反应混合物冷却，再用以体积计25％氨水将其反应混合物的pH调节至pH 10，按照反应混合物与异丙醇的体积比1.0:1.0，用乙酸异丙酯在碱性条件下对调节pH的反应混合物进行萃取，合并萃取液，与0.15摩尔哌啶和1.5摩尔丙酸在pH3.0与反应温度90℃的条件下进行反应2h；将反应混合物冷却至室温，转移到分液漏斗中，加水，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9.5，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1:0.5用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.057摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)；
B、23-对甲苯磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成
在乙酸乙酯有机溶剂中，让在步骤A得到的0.057摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与0.16摩尔对甲苯磺酰氯，在乙二胺提供的碱性介质与反应温度25℃的条件下进行磺酸酯化反应4h；待该反应混合物冷却，再转移到分液漏斗中，加水，接着按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取2次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.054摩尔23-对甲苯磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)；
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成
往在步骤B得到的0.054摩尔23-对甲苯磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与0.30摩尔碘化钠的混合物中加入乙酸乙酯有机溶剂，其中23-对甲苯磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与有机溶剂的质量比为1:25，在反应温度65℃的条件下进行碘代反应3h；反应完毕后将该反应混合物冷却、转移到分液漏斗中，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取2次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.049摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)；
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成
往在步骤C得到的0.049摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)中加入丙醇有机溶剂，其中23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)与有机溶剂的质量比为1:30，搅拌直至完全溶解，加入0.05摩尔氢氧化钠无机碱试剂，滴加0.30摩尔哌啶，在温度90℃的条件下加热反应3h，反应完毕后，减压蒸馏除去有机溶剂，加水，其中反应残余物与水的质量比为1:15，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 11，白色沉淀析出，过滤，洗涤，接着减压干燥，得到0.043摩尔20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)(泰地罗新)；
该实施例制备的泰地罗新产物的核磁共振氢谱与质谱分析结果与实施例1的相同。
实施例6:泰地罗新的合成
该实施例的实施步骤如下:
A、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)的合成
在水溶液中，让0.05摩尔泰乐菌素(I)与0.5摩尔三氯乙酸有机酸在pH1.5与反应温度80℃的条件下进行反应1.5h，然后让反应混合物冷却，再用以体积计25％氨水将其反应混合物的pH调节至pH 10，按照反应混合物与异丙醇的体积比1.0:0.5，用乙酸异丙酯在碱性条件下对调节pH的反应混合物进行萃取，合并萃取液，与0.07摩尔哌啶和1.0摩尔乙酸在pH 2.5与反应温度75℃的条件下进行反应2h；将反应混合物冷却至室温，转移到分液漏斗中，加水，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9.0，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1:1.0用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.041摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)；
B、23-甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成
在乙酸异丙酯有机溶剂中，让在步骤A得到的0.041摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与0.08摩尔甲基磺酰氯，在三乙胺提供的碱性介质与反应温度20℃的条件下进行磺酸酯化反应3h；待该反应混合物冷却，再转移到分液漏斗中，加水，接着按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:1.0用二氯甲烷萃取2次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.037摩尔23-甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)；
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成
往在步骤B得到的0.037摩尔23-甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与0.10摩尔碘化钾的混合物中加入乙酸乙酯有机溶剂，其中23-甲基磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与有机溶剂的质量比为1:20，在反应温度70℃的条件下进行碘代反应4h；反应完毕后将该反应混合物冷却、转移到分液漏斗中，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0:0.5用二氯甲烷萃取2次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.031摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)；
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成
往在步骤C得到的0.031摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)中加入乙腈有机溶剂，其中23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)与有机溶剂的质量比为1:40，搅拌直至完全溶解，加入0.04摩尔氢氧化钠无机碱试剂，滴加0.10摩尔哌啶，在温度75℃的条件下加热反应2h，反应完毕后，减压蒸馏除去有机溶剂，加水，其中反应残余物与水的质量比为1:20，用氢氧化钠溶液将其反应溶液的pH调节至pH 11，白色沉淀析出，过滤，洗涤，接着减压干燥，得到0.025摩尔20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)(泰地罗新)；
该实施例制备的泰地罗新产物的核磁共振氢谱与质谱分析结果与实施例1的相同。
Claims (8)
1.一种由泰乐菌素(I)合成化学结构式(V)泰地罗新化合物的方法，其特征在于该方法的步骤如下：
A、23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成(II)
由下述化学结构式(I)的泰乐菌素合成下述化学结构式(II)的23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：
在水溶液中，让0.04～0.10摩尔泰乐菌素(I)与0.5～1.0摩尔无机酸或有机酸在pH 1～3与反应温度60～95℃的条件下反应0.5～1.5h，然后让其反应混合物冷却，再用氨水将其反应混合物的pH调节至9～11，该调节pH的反应混合物按照它与有机溶剂的体积比1.0～0.5用有机溶剂萃取2～5次，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮，合并萃取液，与0.05～0.15摩尔哌啶和0.5～2.0摩尔无机酸或有机酸在pH 1～3与反应温度40～90℃的条件下反应1～4h；将其反应混合物冷却至室温，加水，用氢氧化钠水溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9～10，接着按照其反应溶液与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤1～3次，用无水硫酸钠干燥，接着进行减压蒸馏，得到0.036～0.081摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)；所述的无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸，所述的有机酸选自三氟乙酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸或乙二酸；
B、23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)的合成
由下述化学结构式(II)的23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下述化学结构式(III)的23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：
在有机溶剂中，让在步骤A得到的0.036～0.081摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(II)与0.05～0.20摩尔含磺酰基化合物，在碱性与反应温度20～40℃的条件下进行磺酸酯化反应1～5h；让该反应混合物冷却，加水，接着按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取1～3次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.034～0.066摩尔23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)；
C、23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)的合成
由下述化学结构式(III)的23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下述化学结构式(IV)的23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：
按照23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与有机溶剂的质量比为1：5～30，往步骤B得到的0.034～0.066摩尔23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(III)与0.05～0.40摩尔碘化试剂的混合物中加入有机溶剂，在反应温度30～80℃的条件下进行碘代反应1～4h；然后将该反应混合物冷却，加水，按照该反应混合物与二氯甲烷的体积比1.0～0.5用二氯甲烷萃取1～3次，再用无水硫酸钠干燥，接着进行减压蒸馏，得到0.031～0.062摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)；
D、20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)的合成
由下述化学结构式(IV)的23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下述化学结构式(V)的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，即泰地罗新：
按照23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)与有机溶剂的质量比1：5～40，往在步骤C得到的0.031～0.062摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(IV)中加入有机溶剂，搅拌溶解，加入0.01～0.05摩尔有机碱或无机碱，滴加0.05～0.40摩尔哌啶，在温度40℃～90℃的条件下加热反应2～4小时，反应结束后，通过减压蒸馏去除所述的有机溶剂，按照其反应残余物与水的质量比1：5～20往其中加水，再用氢氧化钠水溶液将其pH调节至9～11，生成白色沉淀，过滤，洗涤，接着减压干燥，于是得到0.025～0.058摩尔20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(V)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤A中，所述氨水的浓度是以体积计25～28％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤B中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、吡啶、二氯甲烷或三氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤B中，所述的含磺酰基化合物是对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯或三氟甲基磺酸酐。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤B与D中，所述的碱性是用无机碱或有机碱调节获得的；所述的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、乙二胺、二甲胺、丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、己胺或乙醇胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤C中，所述的碘化试剂选自氢碘酸、碘、碘化钾或碘化钠；所述的溶剂选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤D中，所述的有机溶剂选自甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、乙腈、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤A至步骤D中，所述的减压蒸馏或减压干燥是在真空度0.01～0.02MPa与温度20℃～80℃的条件下进行的。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510016390.6A CN104497082B (zh) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | 一种泰地罗新的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510016390.6A CN104497082B (zh) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | 一种泰地罗新的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104497082A CN104497082A (zh) | 2015-04-08 |
| CN104497082B true CN104497082B (zh) | 2017-12-12 |
Family
ID=52938551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510016390.6A Active CN104497082B (zh) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | 一种泰地罗新的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104497082B (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105440093A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-03-30 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种泰地罗新的合成方法 |
| CN106749457B (zh) * | 2016-11-11 | 2019-05-17 | 湖北龙翔药业科技股份有限公司 | 一种泰地罗新的制备方法 |
| CN108264530A (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-10 | 湖北回盛生物科技有限公司 | 20,23-二卤代-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法和应用 |
| CN108033988A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-15 | 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 | 一种泰地罗新的制备方法 |
| CN108822162B (zh) * | 2018-08-22 | 2020-03-17 | 山东久隆恒信药业有限公司 | 一种泰地罗新中间体的合成方法 |
| CN113121625B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-05-23 | 湖北龙翔药业科技股份有限公司 | 一种泰地罗新的制备方法 |
| CN114920789B (zh) * | 2022-07-07 | 2024-06-14 | 京山瑞生制药有限公司 | 一种泰地罗新关键中间体的制备方法 |
| CN115073545B (zh) * | 2022-08-05 | 2023-08-25 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种泰地罗新的合成方法 |
| CN116478217A (zh) * | 2023-04-24 | 2023-07-25 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种连续化合成泰地罗新的方法 |
| CN116731096A (zh) * | 2023-06-10 | 2023-09-12 | 中国兽医药品监察所 | 20-醛基-23-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法及它的用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2391834C (en) * | 1999-08-30 | 2008-08-05 | Toshiaki Miyake | Macrolide antibiotics and treatment of pasteurellosis |
| CN102875622B (zh) * | 2006-07-28 | 2016-12-07 | 英特威国际有限公司 | 大环内酯合成方法 |
| EP2019112A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-28 | Intervet International BV | Macrolide solid-state forms |
| CN101172989B (zh) * | 2006-11-03 | 2012-06-06 | 上海睿智化学研究有限公司 | 5-O-乙酰基-3-脱氧-1,2-异亚丙基-α-D-呋喃木糖的制备方法及一种中间体 |
| CN102863487B (zh) * | 2012-10-08 | 2014-11-05 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法 |
| CN103880903B (zh) * | 2014-03-21 | 2016-06-15 | 烟台万润药业有限公司 | 一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法 |
-
2015
- 2015-01-13 CN CN201510016390.6A patent/CN104497082B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104497082A (zh) | 2015-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104497082B (zh) | 一种泰地罗新的合成方法 | |
| CN108424388B (zh) | 一种慢性贫血药物的制备方法 | |
| CN1067077C (zh) | 新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途 | |
| CN113461653B (zh) | 一种制备氟雷拉纳中间体的方法以及其制备中间体和应用 | |
| CN103880903B (zh) | 一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法 | |
| CN106699690B (zh) | 一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN111087344A (zh) | 含有双吖丙啶基团的氨基酸类化合物及其合成方法 | |
| CN101993400A (zh) | 一种沃尼妙林的合成方法 | |
| CN113135971A (zh) | 一种失碳胆甾醛及其制备方法和用途 | |
| CN106366057B (zh) | 一种索非布韦中间体的合成方法 | |
| CN108586399A (zh) | 一种非罗考昔的合成方法 | |
| DK159853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| FR2458556A1 (fr) | Derives de la paromomycine, procede pour les preparer et leur usage comme medicament | |
| CN106905397B (zh) | 一种以泰乐菌素d为原料制备替米考星的方法 | |
| CN111574416B (zh) | 一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法 | |
| CN111393346B (zh) | N-Boc-Dolaproine及Boc-Dap DCHA的合成方法 | |
| CN103382172A (zh) | 一种盐酸沃尼妙林的合成方法 | |
| CN111269168B (zh) | 一种阿比朵尔中间体的制备方法 | |
| CN108997121A (zh) | 厚朴酚衍生物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用 | |
| CN113788796A (zh) | 千金二萜烷分子拼合衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN111393426A (zh) | 利伐沙班噻吩羧酸酯杂质对照品及其制备方法 | |
| CN114163348A (zh) | 一种氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法 | |
| CN113493483A (zh) | 一种泰拉霉素的合成方法 | |
| CN109879775A (zh) | 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法 | |
| SE445223B (sv) | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |