CN108264530A - 20,23-二卤代-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了20,23‑二卤代‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯及其合成方法和应用，其结构式如下：

Description

20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法和 应用
技术领域
本发明涉及大环内酯类药物技术领域，具体涉及20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法和应用。
背景技术
20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Tildipirosin)，别名：泰地罗新，是大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。结构式如下：
20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯是默克公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，对牛、猪的呼吸道疾病具有十分明显的治疗效果，药效强于泰乐菌素、替米考星，而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留等优点。
关于20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的化学合成方法，国内外相关资料已报到了多种合成路线，其合成方法基本相同或类似，绝大多数为泰乐菌素胺化、水解、碘代、二次胺化而制备最终产品：
WO 2008012343、WO 2009013351：英特威国际有限公司公开了两份国际专利申请，其中WO 2008012343为化合物合成专利，WO 2009013351为化合物晶型专利，两份专利中皆提到了20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，该方法以泰乐菌素/泰乐菌素盐为起始原料，经胺化、水解、二次水解、碘代、二次胺化得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，反应简单，原料易得，有一定的工业化价值。
CN102863487：公开了一种新的制备方法，该方法以酒石酸泰乐菌素为起始原料，经水解、胺化、碘代、二次胺化得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，其基本方法与英特威公司方法类似，只是第一、二步反应互换，第三、四步反应一致。
诚如上述，现有泰地罗新的化学合成工艺基本上都是以泰乐菌素为起始原料，经过水解、胺化、碘代、二次胺化得到泰地罗新原料药，步骤复杂、收率较低、后处理繁琐，三废量较高。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法和应用，20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯是一种新的化合物，是合成泰地罗新的中间体，可用于合成20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(泰地罗新)。其合成方法反应路线简单，操作方便，经还原、水解、碘代三步反应便可得到目标产物，大幅度降低了合成成本。
为了实现上述的目的，本发明采用以下技术方案：
20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，其结构式如下：
其中，R1为F、Cl、Br或I，R2为F、Cl、Br或I，所述R1和R2相同。
一种20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，包括如下步骤：
1)将装有极性溶剂的反应容器置于冰水浴中，所述的极性溶剂为水、醇类溶剂、低级酮类溶剂或腈类溶剂，在氮气保护下，将磷酸泰乐菌素溶解于反应容器中，在搅拌下加入还原剂，所述的还原剂为碱金属、锌汞齐、金属氢化物或醇铝，磷酸泰乐菌素与还原剂的质量比为3.0-6.0:1，搅拌反应3-24小时后，停止氮气保护，得混合产物；
2)向盛有混合产物的反应容器中加入酸溶液至体系的pH值为1-2，在45-50℃下水解1-24小时，得到中间体粗品，中间体粗品经精制后得到白色固体中间体；
3)在-5-0℃下，将中间体溶解于二氯甲烷中，搅拌下加入三苯基膦、催化剂和卤化剂，中间体、三苯基膦和卤化剂的质量比为1:0.5:1，所述的催化剂为咪唑类化合物或吡啶类化合物，加完后继续在低温-5-0℃下反应1-8h，得到20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品经精制后得到20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
其合成方法的反应路线如下：
进一步，步骤3)中，将中间体溶解于二氯甲烷中，加入三苯基膦和催化剂搅拌至溶解，再分3-10次缓慢加入碘，保持反应体系内的温度不高于5℃。
进一步，步骤2)中，中间体粗品精制的方法为：将中间体粗品用水和二氯甲烷稀释，搅拌下加入氢氧化钠溶液调整pH值为6-7，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入氢氧化钠溶液调整pH值为9-10，静置分层，得水层和有机层，将水层用二氯甲烷提取，所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得泡沫状固体，将泡沫状固体溶于叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得白色固体中间体。
进一步，步骤3)中，20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品精制的方法为：向20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入亚硫酸钠饱和溶液，搅拌均匀后静置分层，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干，得浓缩物，向浓缩物中加入乙酸乙酯和盐酸，搅拌后静置分层，将所得的水层冷却至0℃，用氢氧化钠溶液调节pH值为10-11，静置分层，所得水相用二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取所得的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到残留物，将残留物溶解于叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得到20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
进一步，所述的还原剂为硼氢化锂、异丙醇铝或硼氢化钠。
进一步，所述的卤代剂为卤族单质或卤化物，所述的卤族单质为F2、Cl2、Br2或I2，所述的卤化物为溴化氢、三氟化溴或溴化碘。
进一步，所述的催化剂为咪唑、甲基咪唑或吡啶。
进一步，所述的酸溶液为85wt％甲酸溶液、0.5mol/L硫酸溶液、5mol/L盐酸溶液、45wt％氢碘酸溶液或40wt％氢溴酸溶液。
进一步，所述的极性溶剂为水、甲醇、乙醇、丁酮或乙腈。
20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯在制备泰地罗新中的应用。
进一步，利用20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯在制备泰地罗新的步骤如下：
1)向反应容器中加入20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、哌啶和碳酸钾，20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、哌啶和碳酸钾的质量比为1:2.4:4.2，搅拌下加热回流4-6h，回流完成后，将所得的混合体系过滤，向滤液中加入纯水，充分搅拌后静置分层，分离得有机层；
2)向步骤1)所得的有机层中重新加入纯水，用盐酸调节pH值至2-3，静置分层，分离得水层，将水层冷却至0-5℃，用NaOH溶液调节pH值至8.0-8.5，静置分层，分离得水相，将水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯固体粗品；
3)用乙腈对20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品进行重结晶，得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
其合成方法的反应路线如下：
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
现有泰地罗新的化学合成工艺基本上都是以泰乐菌素为起始原料，经过水解、胺化、碘代、二次胺化得到泰地罗新原料药，步骤复杂、收率较低、后处理繁琐，三废量较高。我们设计了全新的泰地罗新合成路线，其中以泰乐菌素为起始原料，经过还原、水解、碘代三步反应得到重要中间体20，23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，该中间体的制备成功为泰地罗新原料药的合成提供了全新的参考，摒弃了现行工艺中甲苯等一类溶剂的使用，避免水解反应中大量氢溴酸的使用，整个工艺仅进行一次胺化反应，因此，20，23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成成功，大大简化泰地罗新的合成工艺，节约原料药成本，减少三废产生量，具有较好的经济、社会及生态效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
1、在1000毫升三口烧瓶中，将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升甲醇中，将三口烧瓶置于冰浴中冷却，同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中，搅拌下慢慢添加50g固体硼氢化钠，搅拌反应3小时，反应完毕后，停止通入氮气，将三口烧瓶降温至30℃，得混合产物。
2、向盛有混合产物的三口烧瓶中加入0.5mol/L硫酸溶液，调节体系的pH值为2，升温至50℃，保温水解3小时，得到中间体粗品，将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯甲烷稀释，搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5，静置分层，得水层和有机层，将水层用700mL二氯甲烷萃取两次，将两次萃取所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得310.7g泡沫状固体，将泡沫状固体溶于500mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用141mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得137.1g白色固体中间体。
3、在低温-5-0℃下，将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中，搅拌下加入50g三苯基膦和52g咪唑，搅拌40min后，分3次缓慢加入碘100g，保持反应体系内的温度不高于5℃，加完后维持低温-5-0℃反应1h，反应完成后，得20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，向20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入500mL亚硫酸钠饱和溶液，搅拌30min后静置分层，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至近干，得浓缩物，向浓缩物中加入500mL乙酸乙酯和500mL 0.5mol/L盐酸，搅拌30min后静置分层，将所得的水层冷却至0℃，用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10-10.5，静置分层，所得水相用240mL二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取所得的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到84.6g残留物，将残留物溶解于250mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用50mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得到68.4g 20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体。
总收率：36.57％；颜色：白色；纯度：94.54％。样品通过华中科技大学分析测试中心结构确证，其中元素分析(C31H51I2NO8)理论值(实测值，％)：C 45.622(45.43)；H 6.38(6.27)；I 30.98(30.97)；N 1.71(1.71)。FT-IR(KBr)ν/cm-1：3467，(环烷醇羟基伸缩振动特征吸收峰νO-H)；2969～2690，(甲基、亚甲基饱和碳氢特征吸收峰νC-H)；1593，(杂环多取代共轭骨架振动峰)；1450，(亚甲基的变形振动δC-H)；1054，1081，(碳氧单键特征吸收峰νC-O)；905，932，(乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰δC＝C)；655，(碳碘单键特征吸收峰νC-I)，以下实施例不再赘述。
所得20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯结构式如下：
实施例2
一种20，23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
1、在1000毫升三口烧瓶中，将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升乙醇中，将三口烧瓶置于冰浴中冷却，同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中，搅拌下慢慢添加80g锌汞齐，搅拌反应8小时，反应完毕后，停止通入氮气，将三口烧瓶降温至30℃，得混合产物。
2、向盛有混合产物的三口烧瓶中加入40wt％氢溴酸溶液，调节体系的pH值为2，升温至50℃，保温水解8小时，得到中间体粗品，将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯甲烷稀释，搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5，静置分层，得水层和有机层，将水层用700mL二氯甲烷萃取两次，将两次萃取所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得171.3g泡沫状固体，将泡沫状固体溶于500mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用150mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得148.6g白色固体中间体。
3、在低温-5-0℃下，将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中，搅拌下加入50g三苯基膦和60g吡啶，搅拌40min后，分5次缓慢加入碘100g，保持反应体系内的温度不高于5℃，加完后维持低温-5-0℃反应5h，反应完成后，得20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，向20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入500mL亚硫酸钠饱和溶液，搅拌30min后静置分层，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至近干，得浓缩物，向浓缩物中加入500mL乙酸乙酯和500mL 0.5mol/L盐酸，搅拌30min后静置分层，将所得的水层冷却至0℃，用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10-10.5，静置分层，所得水相用240mL二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取所得的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到91.7g残留物，将残留物溶解于450mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用50mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得到71.4g 20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体。总收率：41.84％；颜色：白色；纯度：95.60％。
实施例3
一种20，23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
1、在1000毫升三口烧瓶中，将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升丁酮中，将三口烧瓶置于冰浴中冷却，同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中，搅拌下慢慢添加50g异丙醇铝，搅拌反应10小时，反应完毕后，停止通入氮气，将三口烧瓶降温至30℃，得混合产物。
2、向盛有混合产物的三口烧瓶中加入85wt％甲酸溶液，调节体系的pH值为2，升温至50℃，保温水解24小时，得到中间体粗品，将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯甲烷稀释，搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5，静置分层，得水层和有机层，将水层用700mL二氯甲烷萃取两次，将两次萃取所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得152.8g泡沫状固体，将泡沫状固体溶于500mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用141mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得139.8g白色固体中间体。
3、在低温-5-0℃下，将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中，搅拌下加入50g三苯基膦和62g甲基咪唑，搅拌40min后，分10次缓慢加入碘100g，保持反应体系内的温度不高于5℃，加完后维持低温-5-0℃反应8h，反应完成后，得20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，向20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入500mL亚硫酸钠饱和溶液，搅拌30min后静置分层，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至近干，得浓缩物，向浓缩物中加入500mL乙酸乙酯和500mL 0.5mol/L盐酸，搅拌30min后静置分层，将所得的水层冷却至0℃，用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10-10.5，静置分层，所得水相用240mL二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取所得的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到66.0g残留物，将残留物溶解于450mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用50mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得到58.4g 20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体。总收率：32.13％；颜色：白色；纯度：95.41％。
实施例4
一种20，23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
1、在1000毫升三口烧瓶中，将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升甲醇中，将三口烧瓶置于冰浴中冷却，同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中，搅拌下慢慢添加50g固体硼氢化钠，搅拌反应3小时，反应完毕后，停止通入氮气，将三口烧瓶降温至30℃，得混合产物。
2、向盛有混合产物的三口烧瓶中加入0.5mol/L硫酸溶液，调节体系的pH值为2，升温至50℃，保温水解3小时，得到中间体粗品，将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯甲烷稀释，搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5，静置分层，得水层和有机层，将水层用700mL二氯甲烷萃取两次，将两次萃取所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得199.9g泡沫状固体，将泡沫状固体溶于900mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用150mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得133.2g白色固体中间体。
3、在低温-5-0℃下，将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中，搅拌下加入50g三苯基膦和51.5g咪唑，搅拌40min后，分3次缓慢加入液溴100g，保持反应体系内的温度不高于5℃，加完后维持低温-5-0℃反应1h，反应完成后，得20,23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，向20,23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入500mL亚硫酸钠饱和溶液，搅拌30min后静置分层，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至近干，得浓缩物，向浓缩物中加入500mL乙酸乙酯和500mL 0.5mol/L盐酸，搅拌30min后静置分层，将所得的水层冷却至0℃，用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10-10.5，静置分层，所得水相用240mL二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取所得的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到51.4g残留物，将残留物溶解于480mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用50mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得到37.1g20,23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体。
总收率：18.22％；颜色：白色；纯度：79.14％。样品通过华中科技大学分析测试中心结构确证，其中元素分析(C31H51Br 2NO8)理论值(实测值，％)：C 51.311(51.32)；H 7.16(7.08)；Br 22.01(22.03)；N 1.93(1.93)。FT-IR(KBr)ν/cm-1：3452，(环烷醇羟基伸缩振动特征吸收峰νO-H)；2969～2690，(甲基、亚甲基饱和碳氢特征吸收峰νC-H)；1590，(杂环多取代共轭骨架振动峰)；1457，(亚甲基的变形振动δC-H)；1058，1085，(碳氧单键特征吸收峰νC-O)；9.6，931，(乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰δC＝C)；638，(碳溴单键特征吸收峰νC-Br)。
所得20,23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯结构式如下：
实施例5
一种20，23-二氯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
1、在1000毫升三口烧瓶中，将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升甲醇中，将三口烧瓶置于冰浴中冷却，同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中，搅拌下慢慢添加50g固体硼氢化钠，搅拌反应3小时，反应完毕后，停止通入氮气，将三口烧瓶降温至30℃，得混合产物。
2、向盛有混合产物的三口烧瓶中加入0.5mol/L硫酸溶液，调节体系的pH值为2，升温至50℃，保温水解3小时，得到中间体粗品，将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯甲烷稀释，搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5，静置分层，得水层和有机层，将水层用700mL二氯甲烷萃取两次，将两次萃取所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得150.7g泡沫状固体，将泡沫状固体溶于900mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用110mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得127.7g白色固体中间体。
3、在低温-5-0℃下，将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中，搅拌下加入50g三苯基膦和51.5g咪唑，搅拌40min后，通入干燥的氯气至体系增重11g，保持反应体系内的温度不高于5℃，加完后维持低温-5-0℃反应1h，反应完成后，得20,23-二氯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，向20,23-二氯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入500mL亚硫酸钠饱和溶液，搅拌30min后静置分层，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至近干，得浓缩物，向浓缩物中加入500mL乙酸乙酯和500mL 0.5mol/L盐酸，搅拌30min后静置分层，将所得的水层冷却至0℃，用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10-10.5，静置分层，所得水相用240mL二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取所得的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到64.9g残留物，将残留物溶解于450mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用50mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得到56.3g 20,23-二氯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体。
总收率：31.91％；颜色：白色；纯度：83.60％。样品通过华中科技大学分析测试中心结构确证，其中元素分析(C31H51Cl2NO8)理论值(实测值，％)：C 58.26(58.48)；H 8.01(8.07)；Cl 11.13(11.14)；N 2.20(2.20)。FT-IR(KBr)ν/cm-1：3452，(环烷醇羟基伸缩振动特征吸收峰νO-H)；2969～2690，(甲基、亚甲基饱和碳氢特征吸收峰νC-H)；1587，(杂环多取代共轭骨架振动峰)；1456，(亚甲基的变形振动δC-H)；1052，1075，(碳氧单键特征吸收峰νC-O)；905，932，(乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰δC＝C)；741，(碳氯单键特征吸收峰νC-Cl)。
所得20,23-二氯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯结构式如下：
实施例6
一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
1、在低温-5-0℃下，向具塞的三口烧瓶中加入300mL二氯甲烷，再加入50g实施例1中制备的20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、120g哌啶和210gK2CO3，开启搅拌，加热至45℃并回流5h，回流完成后，将所得的混合体系过滤去除K2CO3，向滤液中加入250mL纯水，搅拌30min，静置分层，分离，去水层得有机相；
2、向有机相中重新加入250mL纯水，用750mL 2mol/L盐酸溶液调节pH值至2，搅拌30分钟，静置分层，分离得水层，将水层冷却至0℃，用6mol/L NaOH溶液调节pH值至8.0，静置分层，分离得水相，将水相用250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得48.63g20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯固体粗品；
3、用乙腈加热溶解20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，放置于冰箱内，有固体析出，直至沉淀完全，过滤，将滤饼用冷乙腈淋洗，40℃真空干燥过夜，得到32.38g20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体，即泰地罗新。
总收率：72.50％；颜色：白色；纯度：94.79％。样品通过华中科技大学分析测试中心结构确证，其中元素分析(C41H71N3O8)理论值(实测值，％)：C 67.09(66.97)；H 9.75(9.77)；N 5.72(5.70)；O 17.44(17.28)。FT-IR(KBr)ν/cm-1：3457，(环烷醇羟基伸缩振动特征吸收峰νO-H)；2968～2690，(甲基、亚甲基饱和碳氢特征吸收峰νC-H)；1593，(杂环多取代共轭骨架振动峰)；1451，(亚甲基的变形振动δC-H)；1057，1084，(碳氧单键特征吸收峰νC-O)；904，932，(乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰δC＝C)。
实施例7
一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
1、在1000毫升三口烧瓶中，将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升甲醇中，将三口烧瓶置于冰浴中冷却，同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中，搅拌下慢慢添加50g固体硼氢化钠，搅拌反应3小时，反应完毕后，停止通入氮气，将三口烧瓶降温至30℃，得混合产物。
2、向盛有混合产物的三口烧瓶中加入0.5mol/L硫酸溶液，调节体系的pH值为2，升温至50℃，保温水解3小时，得到中间体粗品，将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯甲烷稀释，搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5，静置分层，得水层和有机层，将水层用700mL二氯甲烷萃取两次，将两次萃取所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得310.7g泡沫状固体，将泡沫状固体溶于500mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用141mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得137.1g白色固体中间体。
3、在低温-5-0℃下，将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中，搅拌下加入50g三苯基膦和52g咪唑，搅拌40min后，分3次缓慢加入碘100g，保持反应体系内的温度不高于5℃，加完后维持低温-5-0℃反应1h，反应完成后，向所得的混合物中加入650mLNa2SO3水溶液淬灭，搅拌30min，静置分层，分离得有机层，向有机层中加入240g哌啶和420gK2CO3，开启搅拌，加热至45℃并回流5h，回流完成后，将所得的混合体系过滤去除K2CO3，向滤液中加入500mL纯水，搅拌30min，静置分层，分离，去水层得有机相；
4、向有机相中重新加入500mL纯水，用1500mL 2mol/L盐酸溶液调节pH值至2，搅拌30分钟，静置分层，分离得水层，将水层冷却至0℃，用6mol/LNaOH溶液调节pH值至8.0，静置分层，分离得水相，将水相用500mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得80.6g 20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯固体粗品；
5、用乙腈加热溶解20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，放置于冰箱内，有固体析出，直至沉淀完全，过滤，将滤饼用冷乙腈淋洗，40℃真空干燥过夜，得到63.9g20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体，即泰地罗新。
总收率：42.08％；颜色：白色；纯度：92.50％。样品通过华中科技大学分析测试中心结构确证，其中元素分析(C41H71N3O8)理论值(实测值，％)：C 67.09(66.94)；H 9.75(9.72)；N 5.72(5.72)；O 17.44(17.12)。FT-IR(KBr)ν/cm-1：3456，(环烷醇羟基伸缩振动特征吸收峰νO-H)；2969～2690，(甲基、亚甲基饱和碳氢特征吸收峰νC-H)；1592，(杂环多取代共轭骨架振动峰)；1452，(亚甲基的变形振动δC-H)；1058，1085，(碳氧单键特征吸收峰νC-O)；905，932，(乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰δC＝C)，以下实施例不再赘述。
实施例8
一种20，23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
1、在1000毫升三口烧瓶中，将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升乙醇中，将三口烧瓶置于冰浴中冷却，同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中，搅拌下慢慢添加80g锌汞齐，搅拌反应8小时，反应完毕后，停止通入氮气，将三口烧瓶降温至30℃，得混合产物。
2、向盛有混合产物的三口烧瓶中加入40wt％氢溴酸溶液，调节体系的pH值为2，升温至50℃，保温水解8小时，得到中间体粗品，将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯甲烷稀释，搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5，静置分层，得水层和有机层，将水层用700mL二氯甲烷萃取两次，将两次萃取所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得171.3g泡沫状固体，将泡沫状固体溶于500mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用150mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得148.6g白色固体中间体。
3、在低温-5-0℃下，将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中，搅拌下加入50g三苯基膦和60g吡啶，搅拌40min后，分5次缓慢加入碘100g，保持反应体系内的温度不高于5℃，加完后维持低温-5-0℃反应5h，反应完成后，向所得的混合物中加入650mLNa2SO3水溶液淬灭，搅拌30min，静置分层，分离得有机层，向有机层中加入240g哌啶和420gK2CO3，开启搅拌，加热至45℃并回流5h，回流完成后，将所得的混合体系过滤去除K2CO3，向滤液中加入500mL纯水，搅拌30min，静置分层，分离，去水层得有机相；
4、向有机相中重新加入500mL纯水，用1500mL 2mol/L盐酸溶液调节pH值至3，搅拌30分钟，静置分层，分离得水层，将水层冷却至0℃，用6mol/LNaOH溶液调节pH值至8.5，静置分层，分离得水相，将水相用500mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得84.6g 20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯固体粗品；
5、用乙腈加热溶解20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，放置于冰箱内，有固体析出，直至沉淀完全，过滤，将滤饼用冷乙腈淋洗，40℃真空干燥过夜，得到68.4g20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体，即泰地罗新。总收率：41.87％；颜色：白色；纯度：90.24％。
实施例9
一种20，23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
1、在1000毫升三口烧瓶中，将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升丁酮中，将三口烧瓶置于冰浴中冷却，同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中，搅拌下慢慢添加50g异丙醇铝，搅拌反应10小时，反应完毕后，停止通入氮气，将三口烧瓶降温至30℃，得混合产物。
2、向盛有混合产物的三口烧瓶中加入85wt％甲酸溶液，调节体系的pH值为2，升温至50℃，保温水解24小时，得到中间体粗品，将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯甲烷稀释，搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5，静置分层，得水层和有机层，将水层用700mL二氯甲烷萃取两次，将两次萃取所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得152.8g泡沫状固体，将泡沫状固体溶于500mL叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用141mL冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得139.8g白色固体中间体。
3、在低温-5-0℃下，将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中，搅拌下加入50g三苯基膦和62g甲基咪唑，搅拌40min后，分10次缓慢加入碘100g，保持反应体系内的温度不高于5℃，加完后维持低温-5-0℃反应8h，反应完成后，向所得的混合物中加入650mLNa2SO3水溶液淬灭，搅拌30min，静置分层，分离得有机层，向有机层中加入240g哌啶和420gK2CO3，开启搅拌，加热至45℃并回流5h，回流完成后，将所得的混合体系过滤去除K2CO3，向滤液中加入500mL纯水，搅拌30min，静置分层，分离，去水层得有机相；
4、向有机相中重新加入500mL纯水，用1500mL 2mol/L盐酸溶液调节pH值至3，搅拌30分钟，静置分层，分离得水层，将水层冷却至0℃，用6mol/LNaOH溶液调节pH值至8，静置分层，分离得水相，将水相用500mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得72.8g 20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯固体粗品；
5、用乙腈加热溶解20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，放置于冰箱内，有固体析出，直至沉淀完全，过滤，将滤饼用冷乙腈淋洗，40℃真空干燥过夜，得到62.4g20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体，即泰地罗新。总收率：43.78％；颜色：白色；纯度：96.37％。

Claims (12)

1.20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，其结构式如下：
其中，R1为F、Cl、Br或I，R2为F、Cl、Br或I，所述R1和R2相同。
2.一种权利要求1所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将装有极性溶剂的反应容器置于冰水浴中，所述的极性溶剂为水、醇类溶剂、低级酮类溶剂或腈类溶剂，在氮气保护下，将磷酸泰乐菌素溶解于反应容器中，在搅拌下加入还原剂，所述的还原剂为碱金属、锌汞齐、金属氢化物或醇铝，磷酸泰乐菌素与还原剂的质量比为3.0-6.0:1，搅拌反应3-24小时后，停止氮气保护，得混合产物；
2)向盛有混合产物的反应容器中加入酸溶液至体系的pH值为1-2，在45-50℃下水解1-24小时，得到中间体粗品，中间体粗品经精制后得到白色固体中间体；
3)在-5-0℃下，将中间体溶解于二氯甲烷中，搅拌下加入三苯基膦、催化剂和卤化剂，所述的催化剂为咪唑类化合物或吡啶类化合物，加完后继续在-5-0℃下反应1-8h，得到20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品，20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品经精制后得到20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
3.根据权利要求2所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于：步骤3)中，将中间体溶解于二氯甲烷中，加入三苯基膦和催化剂搅拌至溶解，再分3-10次缓慢加入碘，保持反应体系内的温度不高于5℃。
4.根据权利要求3所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于，步骤2)中，中间体粗品精制的方法为：将中间体粗品用水和二氯甲烷稀释，搅拌下加入氢氧化钠溶液调整pH值为6-7，静置分层，取下层水相，向水相中加入新鲜的二氯甲烷，搅拌下继续加入氢氧化钠溶液调整pH值为9-10，静置分层，得水层和有机层，将水层用二氯甲烷提取，所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥，过滤，将滤饼减压蒸发去除有机溶剂，得泡沫状固体，将泡沫状固体溶于叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得白色固体中间体。
5.根据权利要求4所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于，步骤3)中，20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品精制的方法为：向20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入亚硫酸钠饱和溶液，搅拌均匀后静置分层，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干，得浓缩物，向浓缩物中加入乙酸乙酯和盐酸，搅拌后静置分层，将所得的水层冷却至0℃，用氢氧化钠溶液调节pH值为10-11，静置分层，所得水相用二氯甲烷萃取两次，合并两次萃取所得的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，得到残留物，将残留物溶解于叔丁基甲醚，在室温下搅拌使其结晶沉淀，收集沉淀，将沉淀用冷叔丁基甲醚淋洗，干燥，得到20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
6.根据权利要求2-5任一所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于：所述的还原剂为硼氢化锂、异丙醇铝或硼氢化钠。
7.根据权利要求6所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于：所述的卤代剂为卤族单质或卤化物，所述的卤族单质为F2、Cl2、Br2或I2，所述的卤化物为溴化氢、三氟化溴或溴化碘。
8.根据权利要求7所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为咪唑、甲基咪唑或吡啶。
9.根据权利要求8所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于：所述的酸溶液为85wt％甲酸溶液、0.5mol/L硫酸溶液、5mol/L盐酸溶液、45wt％氢碘酸溶液或40wt％氢溴酸溶液。
10.根据权利要求9所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为水、甲醇、乙醇、丁酮或乙腈。
11.权利要求1所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯在制备泰地罗新中的应用。
12.根据权利要求11所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯在制备泰地罗新中的应用，其特征在于利用20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯在制备泰地罗新的步骤如下：
1)向反应容器中加入20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、哌啶和碳酸钾，搅拌下加热回流4-6h，回流完成后，将所得的混合体系过滤，向滤液中加入纯水，充分搅拌后静置分层，分离得有机层；
2)向步骤1)所得的有机层中重新加入纯水，用盐酸溶液调节pH值至2-3，静置分层，分离得水层，将水层冷却至0-5℃，用NaOH溶液调节pH值至8.0-8.5，静置分层，分离得水相，将水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯固体粗品；
3)用乙腈对20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品进行重结晶，得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，即泰地罗新。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115304654A (zh) * 2022-08-25 2022-11-08 四川博大金点生物技术有限公司 一种泰乐菌素的精制方法及所得产品的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016148A1 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Macrolide antibiotics and treatment of pasteurellosis
CN104497082A (zh) * 2015-01-13 2015-04-08 中国兽医药品监察所 一种泰地罗新的合成方法
CN104558076A (zh) * 2015-02-10 2015-04-29 上海皓元化学科技有限公司 一种泰地罗新的制备方法及其中间体化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016148A1 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Macrolide antibiotics and treatment of pasteurellosis
CN104497082A (zh) * 2015-01-13 2015-04-08 中国兽医药品监察所 一种泰地罗新的合成方法
CN104558076A (zh) * 2015-02-10 2015-04-29 上海皓元化学科技有限公司 一种泰地罗新的制备方法及其中间体化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAJIME MATSUBARA ET AL.: "Chemical transformation of tylosin, a 16-membered macrolide, and its structure-activity relationship", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115304654A (zh) * 2022-08-25 2022-11-08 四川博大金点生物技术有限公司 一种泰乐菌素的精制方法及所得产品的应用

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