CN111269168B - 一种阿比朵尔中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿比朵尔中间体的制备方法，以乙酰乙酸乙酯、一甲胺、对苯醌为起始原料，经过甲胺化，环合，乙酰化，溴化，苯硫化制备目标化合物5‑羟基‑6‑溴‑2‑苯基硫甲基‑1‑甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯。本发明阿比朵尔中间体的制备方法，操作简便，原材料价廉易得，收率高，成本低，质量好，绿色环保，反应条件温和，安全生产系数高，适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种阿比朵尔中间体的制备方法。
背景技术
盐酸阿比朵尔（Arbidol）是一种抗病毒药物，由苏联药物化学研究中心研制开发，主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒，同时对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。
6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯是合成阿比朵尔的重要中间体，其结构式如下：
分子式：C19H18BrNO3S；CAS号：131707-24-9。
目前涉及6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯合成方法阿比朵尔的方法主要有：
1、盐酸阿比朵尔的合成中国医药工业杂志 2017,48（1）,30-32
以4-硝基苯酚为原料，经乙酰化，硝基还原得4-乙酰氧基苯胺，与乙酰乙酸乙酯在溴化铟作用下反应，再在碳酸钾，乙酸钯及乙酸铜作用下闭环得2-甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，再经甲基化，溴代，苯硫酚取代和脱保护制得6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯，然后以氨基磺酸为酸试剂，水为溶剂经Mannich反应得盐酸阿比朵尔，总收率45.4%（以4-硝基苯酚计）。
2、一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法 CN102260205A 湖北丽益医药科技有限工司
该发明公开了一种抗流感病毒药物甲磺酸阿比朵尔的合成方法，该合成方法提供了一条新的阿比朵尔碱基合成路线，以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过胺化，再和对苯醌经过Nenitzescu反应，溴化，缩合，Mannich反应，得到的阿比朵尔碱基最后再和甲磺酸成盐得到产物甲磺酸阿比朵尔。
3、盐酸阿比朵尔的合成沈阳药科大学制药工程学院
以对苯醌、3-氨基巴豆酸乙酯经Nenitzescu反应、O-酰化、N-甲基化制得关键中间体5-乙酰氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，再经溴代、缩合、Mannich反应合成目标化合物，总收率22．9％。
4、阿比朵尔衍生物的合成武汉工业学院生物与制药工程学院
以阿比朵尔为先导化合物，以对苯醌和3-(甲基氨基)-2-丁烯酸乙酯为起始原料，设计并合成了20个新型的阿比朵尔衍生物，其结构经1H NMR和MS表征。
5、5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酯类衍生物的合成贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室
以阿比朵尔为先导化合物，设计合成 5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酯类衍生物；以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经加成、Nenitzescu 环合，脱酯、酰化、加成和 Mannich 反应得到目标化合物；目标化合物经核磁共振氢谱及质谱确证。
还有一些文献所述工艺基本与以上所列工艺基本相同或相近，都或多或少存在“三废”多，收率低，原料不易得，操作烦琐等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿比朵尔中间体的制备方法，其操作简便，原材料价廉易得，收率高，成本低，质量好，绿色环保，反应条件温和，安全生产系数高，适合大规模的工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种阿比朵尔中间体的制备方法，该阿比朵尔中间体为5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯，包括以下几步：
第一步：
乙酰乙酸乙酯与一甲胺缩合得3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯；
第二步：
3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯与对苯醌环合得环合产物：1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
第三步：
环合产物用乙酸酐酰化得乙酰化物：1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
第四步：
乙酰化物经氢溴酸，双氧水溴化得溴化物：5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯；
第五步：
溴化物与苯硫酚钠缩合得5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯。
优选的，第二步反应中采用催化剂，催化剂为氯化锌、氯化铝、氯化钴、路易氏酸或多聚磷酸。
优选的，第三步反应中以二氯乙烷为溶剂，以乙酸酐为酰化剂，以乙酸钠、乙酸钾或乙酸锂为催化剂。
优选的，上述阿比朵尔中间体的制备方法，包括以下具体步骤：
第一步：室温下将乙酰乙酸乙酯滴入一甲胺乙醇溶液中，反应完成后，蒸去酒精得3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯；
第二步：将对苯醌溶于二氯乙烷中，加入氯化锌，氯化铝，氯化钴等路易氏酸或多聚磷酸作为催化剂，优选氯化锌，低温下滴加3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯，反应完成后，过滤得1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，用丙酮，水重结晶；
第三步：将1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯加入二氯乙烷中，加入乙酸酐为酰化剂，加入乙酸钠，乙酸钾，乙酸锂等为催化剂，优选乙酸钠，加热回流，反应完成后，蒸去二氯乙烷，加入甲醇，冷却，结晶，过滤得1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
第四步：将1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯溶于二氯乙烷中，加入氢溴酸，回流下，滴加双氧水，反应完成后，蒸去二氯乙烷，加入酒精，过滤，得5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯；
第五步：将5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯，苯硫酚钠加入甲醇中，滴加30%液碱；反应完成后，用冰乙酸中和，过滤，得目标产物5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯。
本发明的优点和有益效果在于：提供一种阿比朵尔中间体的制备方法，其操作简便，原材料价廉易得，收率高，成本低，质量好，绿色环保，反应条件温和，安全生产系数高，适合大规模的工业化生产。
第二步采用氯化锌、氯化铝、氯化钴、路易氏酸或多聚磷酸作为催化剂，大大提高了环合收率。
第三步反应中以二氯乙烷为溶剂，乙酸酐为酰化剂，以乙酸钠、乙酸钾或乙酸锂为催化剂，可以大大减少乙酸酐的用量，缩短反应时间，降低原料残留。
第四步反应体系中采用氢溴酸与双氧水替代溴素，双氧水氧化氢溴酸生成溴素，溴素溴化乙酰化物生成的溴化氢又可以被双氧水氧化成溴素继续反应，所以，溴的消耗料量降低了一半，并且不产生氢溴酸废料，是一种清洁工艺。
第五步反应体系中采用苯硫酚钠与溴化物缩合，降低了苯硫酚的臭味，改善了操作环境。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明以乙酰乙酸乙酯、一甲胺、对苯醌为起始原料，经过甲胺化，环合，乙酰化，溴化，苯硫化制备目标化合物：5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯；
第一步：乙酰乙酸乙酯与一甲胺缩合得3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯；
第二步：3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯与对苯醌环合得1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（以下称环合产物）；
第三步：环合产物用乙酸酐酰化得1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（以下称乙酰化物）；
第四步：乙酰化物经氢溴酸，双氧水溴化得5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯（以下称溴化物）；
第五步：溴化物与苯硫酚钠缩合得5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯（以下称苯硫化物）。
具体实施步骤如下：
第一步：3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯的合成
乙酰乙酸乙酯130克加入500毫升四口瓶中，搅拌，水浴冷却，20℃，滴加17%一甲胺酒精液200克，约1-2小时滴完，20-30℃反应3小时，减压蒸酒精,50℃-80℃，至无酒精蒸出，得3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯136克，含量98.6%（气相色谱），收率95.1%。
第二步：1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成
合成1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的实施例之一
将对苯醌60克，氯化锌7克，二氯乙烷 600毫升加入1000毫升四口瓶中，搅拌，冷却，10℃-20℃，滴加3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯72克，约2-3小时滴完，10-20℃保温4小时，升温至60-70℃，保温4小时，冷至10-20℃，过滤，二氯乙烷洗涤，得产物110克；产物1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯加入1000毫升四口瓶中，加入300克纯水，300毫升丙酮，搅拌，加热回流，66℃，回流1小时，冷却，10-20℃，过滤，50%丙酮洗涤，85℃烘干，得1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯86克；含量98.3%（液相色谱）；收率73.3%。
合成1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的实施例之二
将对苯醌60克，多聚磷酸12克，二氯乙烷 600毫升加入1000毫升四口瓶中，搅拌，冷却，10℃-20℃，滴加3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯72克，约2-3小时滴完，10-20℃保温4小时，升温至60-70℃，保温4小时，冷至10-20℃，过滤，二氯乙烷洗涤，得产物101克；产物1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯加入1000毫升四口瓶中，加入300克纯水，300毫升丙酮，搅拌，加热回流，66℃，回流1小时，冷却，10-20℃，过滤，50%丙酮洗涤，85℃烘干，得1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯80克；含量97.8%（液相色谱）；收率68.2%。
第三步：1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成
合成1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的实施例之一
将1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯100克，乙酸酐50克，二氯乙烷500毫升，乙酸钠3克加入1000毫升四口瓶中，搅拌，升温，回流3小时；蒸去二氯乙烷，冷至50℃加入400毫升甲醇，冷却至10-15℃，过滤，甲醇洗涤，烘干，得1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯108克，含量98.8%；收率91.5%。
合成1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的实施例之二
将1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯100克，乙酸酐50克，二氯乙烷500毫升，乙酸钾4克加入1000毫升四口瓶中，搅拌，升温，回流3小时；蒸去二氯乙烷，冷至50℃加入400毫升甲醇，冷却至10-15℃，过滤，甲醇洗涤，烘干，得1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯107克，含量98.6%（液相色谱）；收率90.6%。
第四步：5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯的合成
将1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯100克，二氯乙烷400毫升，40%氢溴酸155克加入1000毫升四口瓶中，搅拌，升温至回流，滴加50%双氧水51克（200毫升水稀释），约4小时滴完；保温30分钟，蒸去约300毫升二氯乙烷，冷却至10℃，过滤，酒精洗涤，烘干，得5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯123克，含量97.2%（液相色谱）；收率78.1%。
第五步：5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯的合成
将5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯50克，苯硫酚钠16克，甲醇500毫升加入1000毫升四口瓶中，搅拌，冷却，在15-20℃滴加30%液碱35克，约1小时滴完，保温至固体全溶，加入10克冰乙酸，过滤，甲醇洗涤，烘干得45克；含量95.8%；用220毫升丙酮，10克36%盐酸，回流1小时，冷至室温；过滤，丙酮洗涤，烘干，得5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯43克；含量98.6%（液相色谱）；收率88.6%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种阿比朵尔中间体的制备方法，其特征在于，包括以下几步：
第一步、合成3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯：
乙酰乙酸乙酯130克加入四口瓶中，搅拌，水浴冷却至20℃，滴加17%一甲胺酒精液200克，1-2小时滴完，于20-30℃反应3小时，减压蒸酒精，温度控制在50-80℃，至无酒精蒸出，得3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯136克；
第二步、合成1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯：
将对苯醌60克、氯化锌7克、二氯乙烷600毫升加入四口瓶中，搅拌，冷却至10-20℃，滴加3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯72克，2-3小时滴完，于10-20℃保温4小时，升温至60-70℃，保温4小时，冷至10-20℃，过滤，二氯乙烷洗涤，得产物1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯110克；产物1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯加入四口瓶中，加入300克纯水，300毫升丙酮，搅拌，加热回流，温度控制在66℃，回流1小时，冷却至10-20℃，过滤，50%丙酮洗涤，于85℃烘干，得1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯86克；
或者，
将对苯醌60克，多聚磷酸12克，二氯乙烷600毫升加入四口瓶中，搅拌，冷却至10-20℃，滴加3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯72克，2-3小时滴完，于10-20℃保温4小时，升温至60-70℃，保温4小时，冷至10-20℃，过滤，二氯乙烷洗涤，得产物1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯101克；产物1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯加入四口瓶中，加入300克纯水，300毫升丙酮，搅拌，加热回流，温度控制在66℃，回流1小时，冷却至10-20℃，过滤，50%丙酮洗涤，于85℃烘干，得1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯80克；
第三步、合成1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯：
将1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯100克，乙酸酐50克，二氯乙烷500毫升，乙酸钠3克加入四口瓶中，搅拌，升温，回流3小时；蒸去二氯乙烷，冷至50℃加入400毫升甲醇，冷却至10-15℃，过滤，甲醇洗涤，烘干，得1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯108克；
或者，
将1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯100克，乙酸酐50克，二氯乙烷500毫升，乙酸钾4克加入四口瓶中，搅拌，升温，回流3小时；蒸去二氯乙烷，冷至50℃加入400毫升甲醇，冷却至10-15℃，过滤，甲醇洗涤，烘干，得1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯107克；
第四步、合成5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯：
将1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯100克，二氯乙烷400毫升，40%氢溴酸155克加入四口瓶中，搅拌，升温至回流，滴加50%双氧水51克，4小时滴完；保温30分钟，蒸去300毫升二氯乙烷，冷却至10℃，过滤，酒精洗涤，烘干，得5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯123克；
第五步、合成5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯：
将5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯50克，苯硫酚钠16克，甲醇500毫升加入四口瓶中，搅拌，冷却，于15-20℃滴加30%液碱35克，1小时滴完，保温至固体全溶，加入10克冰乙酸，过滤，甲醇洗涤，烘干；用220毫升丙酮，10克36%盐酸，回流1小时，冷至室温；过滤，丙酮洗涤，烘干，得5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯43克。
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