CN111201212A - 一种非罗考昔及其中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，提供了一种非罗考昔及其中间体的合成方法。该非罗考昔中间体的合成方法，以对溴苯丙酮或溴苯为起始原料，避免使用环境不友好的硫醚作为起始原料，对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应或溴苯与酰基化试剂进行傅克酰基化反应得到第一中间体；第一中间体经磺化反应直接获得第二中间体，将硫化反应和氧化反应缩短为一步取代反应，极大地简化了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应效率。同时，本发明还采用NBS催化体系，使第二中间体羟基化反应直接得到非罗考昔中间体，环境更友好，适合大规模生产，提高了反应速率。此外，该非罗考昔的合成方法包括上述非罗考昔中间体的合成方法，其能以反应条件更温和、环境更友好的方式合成非罗考昔。

Description

一种非罗考昔及其中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种非罗考昔及其中间体的合成方法。
背景技术
非罗考昔，即3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，分子式：C17H20O5S。
非罗考昔是一种重要的非甾体抗炎药物，目前关于非罗考昔的合成报道并不多，主要有以下两种方法：
方法一为专利文献US5981576，US6020343A，WO9716435A1报道的非罗考昔合成路线。以苯甲硫醚为起始原料，与异丁酰氯反应生成化合物A，化合物A羟基化生成化合物B，化合物B经氧化剂如(MMPP单过氧邻苯二甲酸镁)氧化生成化合物C，化合物C与乙酰氧基乙酰氯反应生成化合物D，化合物D经DBU处理关环生成化合物E，化合物E与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔。合成路线如图一所示：
Figure BDA0002387930830000021
式一
方法二为专利文献CN104803956A报道的非罗考昔合成路线。以苯甲硫醚为起始原料，与异丁酰氯反应生成化合物A，化合物A经液溴处理得到溴代产物，溴代产物羟基化生成化合物B，化合物B经氧化剂如氧化生成化合物C，化合物C与乙酰氧基乙酰氯反应生成化合物D，化合物D经DBU处理关环生成化合物E，化合物E与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔。反应式为式二：
Figure BDA0002387930830000031
式二
以上两种非罗考昔的合成方法具有以下缺点：
缺点1：起始原料采用苯甲硫醚，硫醚类物质普遍具有难闻的气味，遇明火、高热极易燃烧爆炸，此物质对环境会造成污染，生产上有很大的环保压力。
缺点2：上述提供了两种制备化合物B的方法，方法一采用氢氧化钠溶液和四氯化碳两相体系中加入相转移催化剂Aliquat336(三辛基甲基氯化铵)反应制得。该方法需要使用四氯化碳，四氯化碳为第一类溶剂是已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。同时，该方法在后处理过程中，需要过硅胶层析柱才能得到较纯的化合物B，不适合大规模工业化生产；方法二采用液溴先对化合物A进行溴代，再用氢氧化钠溶液在相转移催化剂的作用下进行羟基化反应制得化合物B，该方法使用液溴，有极强烈的毒害性与腐蚀性，极不利于环境与职业健康，经尽量避免使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非罗考昔中间体的合成方法，通过不同起始原料的选择，采用更温和的条件进行反应，避免了对环境不友好的硫醚作为起始物料，适合大规模生产。
本发明涉及：
一种非罗考昔中间体的合成方法，其包括：
以对溴苯丙酮为起始原料，将对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应，或者以溴苯为起始原料进行傅克酰基化反应得到第一中间体；
将第一中间体在碘化亚铜催化下与甲基亚磺酸钠进行磺化反应得到第二中间体；
将第二中间体在N-溴代琥珀酰亚胺催化下进行羟基化反应得到非罗考昔中间体；
第一中间体的结构式为
Figure BDA0002387930830000051
第二中间体的结构式为
Figure BDA0002387930830000052
非罗考昔中间体的结构式为
Figure BDA0002387930830000053
进一步地，在本发明的优选实施方式中，上述甲基化试剂选自卤代甲烷、硫酸二甲酯或对甲苯磺酸甲酯中的一种，优选地，甲基化试剂为卤代甲烷，更优选地，卤代甲烷为碘甲烷。
进一步地，在本发明的优选实施方式中，上述甲基化反应包括：将对溴苯丙酮溶解于第一溶剂中，加入强碱和甲基化试剂，反应完全后加入有机溶剂和水，萃取分液、干燥、蒸发得到第一中间体；
优选地，第一溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或叔丁醇中的一种，强碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾以及叔丁醇钾中的一种或多种。
进一步地，在本发明的优选实施方式中，上述傅克酰基化反应包括：将溴苯溶解于第四溶剂中，加入路易斯酸和酰基化试剂，反应完全后加入乙酸乙酯和水，萃取分液、干燥、蒸发得到第一中间体，其中，酰基化试剂为异丁酸酐或异丁酰氯。
进一步地，所述第四溶剂选自庚烷、环己烷或二氯甲烷，路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝或四氯化钛。
进一步地，所述溴苯、路易斯酸、酰基化试剂的摩尔比为1:(2～3):(1～1.5)，所述溴苯与第四溶剂的质量体积比为1g/0.5mL～1g/5mL。
进一步地，在本发明的优选实施方式中，上述磺化反应包括：将第一中间体、甲基亚磺酸钠、L-脯氨酸加入第二溶剂中，升温至80～120℃时再加入碘化亚铜，反应40～50h，冷却至室温，加入有机溶剂和水，萃取，干燥，减压蒸除溶剂后，加入正庚烷析晶，得到第二中间体；其中，第二溶剂为二甲基亚砜。
进一步地，在本发明的优选实施方式中，上述磺化反应包括：将第一中间体、甲基亚磺酸钠、L-脯氨酸加入二甲基亚砜中，升温至100℃时再加入碘化亚铜，反应48h，冷却至室温，加入有机溶剂和水，萃取，干燥，减压蒸除溶剂后，加入正庚烷析晶，得到第二中间体。
进一步地，在本发明的优选实施方式中，在上述析晶之后，得到第二中间体之前，还包括将析晶后的产物用乙酸乙酯-正庚烷进行重结晶。
进一步地，在本发明的优选实施方式中，上述羟基化反应包括：将第二中间体溶解于第三溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺，升温至80～120℃反应10～14h，冷却至室温，加入有机溶剂和水，萃取、干燥、减压蒸除溶剂后，加入甲基叔丁基醚-正庚烷结晶，得到非罗考昔中间体，其中，第三溶剂为二甲基亚砜。
进一步地，在本发明的优选实施方式中，上述羟基化反应包括：将第二中间体溶解于二甲基亚砜中，加入N-溴代琥珀酰亚胺，升温至100℃反应12h，冷却至室温，加入有机溶剂和水，萃取、干燥、减压蒸除溶剂后，加入甲基叔丁基醚-正庚烷结晶，得到非罗考昔中间体。
本发明的另一目的在于提供一种非罗考昔的合成方法，其包括上述非罗考昔中间体的合成方法，其能以反应条件更温和、环境更友好的方式合成非罗考昔。
一种非罗考昔的合成方法，其包括上述非罗考昔中间体的合成方法。
进一步地，在本发明的优选实施方式中，包含以下步骤：
将通过上述非罗考昔中间体的合成方法制备的非罗考昔中间体与乙酰氧基乙酰氯反应制备2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-乙酰氧基乙酰氧基)-1-丙酮，其反应式如下；
Figure BDA0002387930830000071
将2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-乙酰氧基乙酰氧基)-1-丙酮经DBU处理关环生成3-羟基-5,5二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，其反应式如下；
Figure BDA0002387930830000081
将3-羟基-5,5二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔，其反应式如下；
Figure BDA0002387930830000082
本发明非罗考昔中间体的制备以及以该中间体制备非罗考昔具有以下优点：
(1)本发明提供的非罗考昔中间体的合成方法，以对溴苯丙酮或溴苯为起始原料，避免使用环境不友好的硫醚作为起始原料，并且，第一中间体经磺化反应直接获得第二中间体，将硫化反应和氧化反应缩短为一步取代反应，极大地简化了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应效率。
(2)本发明还采用NBS催化体系，使第二中间体羟基化反应直接得到非罗考昔中间体，与现有技术的方法一相比，避免使用四氯化碳这种有害试剂，并且不需进行柱层析，适合大规模生产；与现有技术的方法二相比，避免使用液溴并且将两步反应缩减为一步反应，极大地提高了反应速度。此外，反应试剂均为常用试剂，可直接购得，对环境更友好的方式。
(3)采用发明的合成方法合成的非罗考昔，以反应条件更温和、对环境更友好的方式合成非罗考昔，有利于提升非罗考昔的制备效率和产率，更适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明的非罗考昔及其中间体的合成方法进行具体说明。
实施例中，室温是指10至25℃的环境温度。
一种具有化合物C所示结构的非罗考昔中间体的合成方法，其反应式如式三所示：
Figure BDA0002387930830000101
式三
具体来说，非罗考昔中间体的合成方法包括以下步骤：
S1：第一中间体A1有两种合成路线：
1)以对溴苯丙酮为起始原料，将对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应得到第一中间体A1。
具体地，将对溴苯丙酮溶解于第一溶剂中，加入强碱和甲基化试剂，反应完全后加入乙酸乙酯和水萃取分液、有机相无水硫酸钠干燥、减压蒸除溶剂得到第一中间体A1。
本发明以对溴苯丙酮为起始原料，经甲基化反应生成第一中间体A1，该甲基化反应于室温下反应，反应条件温和，避免使用环境不友好的硫醚作为起始原料。先将对溴苯丙酮加入第一溶剂中，再加入强碱，搅拌至固体溶解后，最后滴加甲基化试剂，室温搅拌过夜。甲基化试剂以滴加的方式缓慢加入，滴加速度不宜过快，以防止反应过于激烈造成冲料。
其中，第一溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、叔丁醇中的一种；强碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、以及叔丁醇钾中的一种或多种；甲基化试剂选自卤代甲烷、硫酸二甲酯或对甲苯磺酸甲酯中的一种。甲基化试剂使得对溴苯丙酮的氢被甲基取代，优选地，甲基化试剂为卤代甲烷，特别优选碘甲烷。这些试剂均为化学反应中的常用试剂，可直接购得，搭配使用可以得到高产率的甲基化产物。
对溴苯丙酮、强碱、甲基化试剂的摩尔比为1:1～4:1～2，对溴苯丙酮与第一溶剂的用量比为1g/2mL～1g/10mL，该摩尔比和该用量比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，在该优选值范围内进行甲基化反应，反应速度更快、产率更高，副反应更少。更优选地，对溴苯丙酮、强碱、甲基化试剂的摩尔比为1:1.5～4:1.5～2；对溴苯丙酮与第一溶剂的用量比为1g/4mL～1g/8mL，特别地，当对溴苯丙酮与第一溶剂的用量比为1g/4mL时最佳。
2)以溴苯为起始原料，将溴苯与酰基化试剂进行傅克酰基化反应得到第一中间体A1。
具体地，将对溴苯溶解于第四溶剂中，加入路易斯酸和酰基化试剂，反应完全后加入二氯甲烷和水萃取分液、有机相无水硫酸钠干燥、减压蒸除溶剂得到第一中间体A1。
本发明以溴苯为起始原料，经傅克酰基化反应生成第一中间体A1，该酰基化反应相对于Rennison等人报道(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2013,vol.23,#24p.6629–6635)的方法，产率更高，更容易监控反应，利于放大生产。先将溴苯加入第四溶剂中，再加入路易斯酸，升温，最后滴加酰氯或酰酐，搅拌过夜。酰氯或酰酐以滴加的方式缓慢加入，滴加不宜过快，以防止反应激烈而造成冲料。
其中，第四溶剂选自庚烷、环己烷、二氯甲烷中的一种；路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、以及四氯化钛中的一种或多种；傅克酰基化试剂选自异丁酰氯或异丁酰酐中的一种。这些试剂均为化学反应中的常用试剂，可直接购得，搭配使用可以得到高产率的傅克酰基化产物。
溴苯、路易斯酸、酰基化试剂的摩尔比为1:(2～3):(1～1.5)，溴苯与第四溶剂的用量比为1g/0.5mL～1g/5mL。该摩尔比和该用量比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，在该优选值范围内进行傅克酰基化反应，反应速度更快、产率更高，副反应更少。
S2：将第一中间体A1在碘化亚铜催化下与甲基亚磺酸钠进行磺化反应得到第二中间体B1。
具体地，将第一中间体A1、甲基亚磺酸钠、L-脯氨酸加入第二溶剂中，升温至80～120℃时再加入碘化亚铜，在80～120℃下反应40～50h，反应完全后冷却至室温，加入乙酸乙酯-水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后加入正庚烷析晶，得到第二中间体B1，本实施例中，第二溶剂为二甲基亚砜。
进一步地，在析晶之后，得到第二中间体B1之前，还包括将析晶后的产物用乙酸乙酯-正庚烷进行重结晶，析晶后的产物溶于乙酸乙酯-正庚烷中，又重新从乙酸乙酯-正庚烷中重结晶，重结晶可以使析晶后的粗品获得纯化，进而得到纯的第二中间体B1。
第一中间体A1、甲基亚磺酸钠、L-脯氨酸、碘化亚铜的摩尔比为1:1～2:0.2～0.5:0.2～0.5，优选地，摩尔比为1:1.5:0.2:0.2；第一中间体A1与第二溶剂的用量比为1g/1mL～1g/5mL，优选地，用量比为1g/1mL～1g/3mL；当用量比为1g/2mL最佳。该摩尔比和该用量比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，在该优选值范围内进行磺化反应，反应速度更快、产率更高，副反应更少。
S3：将第二中间体B1在N-溴代琥珀酰亚胺催化下进行羟基化反应得到非罗考昔中间体C。
具体地，将第二中间体B1溶解于第三溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺，升温至80～120℃反应10～14h，反应完全后冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取、有机相无水硫酸钠干燥、减压蒸除溶剂后加入甲基叔丁基醚-正庚烷结晶，得到非罗考昔中间体C，本实施例中，第三溶剂也为二甲基亚砜(DMSO)。
本发明实施例采用NBS/DMSO体系，使第二中间体B1羟基化反应直接得到非罗考昔中间体C，与现有技术的方法一相比，避免了使用四氯化碳这种会对环境和人体造成的危害试剂，并且不需进行柱层析，适合大规模生产；与现有技术的方法二相比，方法二使用了对环境极不友好的液溴，并且是两步反应，本发明避免了使用液溴，并且是一步反应，极大地提高了反应速度和简化了反应步骤。
第二中间体B1、N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.2～0.5，优选地，摩尔比为1:0.2；第二中间体B1与第三溶剂的用量比为1g/2mL～1g/10mL，优选地，用量比为1g/3mL～1g/7mL；更优选地用量比1g/5mL。该摩尔比和该用量比是发明人经过创造性劳动并结合自身经验得到的优选值，在该优选值范围内进行羟基化反应，反应速度更快、产率更高，副反应更少。
一种非罗考昔的合成方法，其包括上述非罗考昔中间体的合成方法。
进一步地，在本发明的优选实施例中，非罗考昔的合成方法包含以下步骤：
将通过上述非罗考昔中间体的合成方法制备的非罗考昔中间体与乙酰氧基乙酰氯反应制备2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-乙酰氧基乙酰氧基)-1-丙酮，其反应式如下；
Figure BDA0002387930830000141
将2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-乙酰氧基乙酰氧基)-1-丙酮经DBU处理关环生成3-羟基-5,5二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，其反应式如下；
Figure BDA0002387930830000142
将3-羟基-5,5二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔，其反应式如下；
Figure BDA0002387930830000151
实施例
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1～5提供了第一中间体A1的制备方法。
Figure BDA0002387930830000152
实施例1 1-(4-溴苯基)-2-甲基丙酮的制备
本实施例提供一种第一中间体A1的制备方法，其以对溴苯丙酮为起始原料，将对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应得到第一中间体A1，其具体制备步骤如下：
在室温下将对溴苯丙酮(100g，1eq)溶解于400mL二甲基甲酰胺中，再加入氢氧化钠(56.3g，3eq)和碘甲烷(133.3g，2eq)，室温搅拌过夜。反应完全后加入500mL乙酸乙酯和500mL水，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到第一中间体A1，即：1-(4-溴苯基)-2-甲基丙酮，(110g，淡黄色液体)。
实施例2 1-(4-溴苯基)-2-甲基丙酮的制备
本实施例提供一种第一中间体A1的制备方法，其以对溴苯丙酮为起始原料，将对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应得到第一中间体A1，其具体制备步骤如下：
在室温下将对溴苯丙酮(5.0g，1eq)溶解于20mL DMSO中，再加氢氧化锂(2.0g，3.7eq)。搅拌至固体溶解后滴加碘甲烷(5.0g，1.5eq)，室温搅拌过夜。反应完全后加入30mL乙酸乙酯和30mL水，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到中间体A1，即：1-(4-溴苯基)-2-甲基丙酮，(5.8g，淡黄色液体)。
实施例3 1-(4-溴苯基)-2-甲基丙酮的制备
本实施例提供一种第一中间体A1的制备方法，其以对溴苯丙酮为起始原料，将对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应得到第一中间体A1，其具体制备步骤如下：
在室温下将对溴苯丙酮(5.0g，1eq)溶解于20mL叔丁醇中，再加叔丁醇钾(3.9g，1.5eq)，然后滴加碘甲烷(5.0g，1.5eq)，室温搅拌过夜。反应完全后加入30mL乙酸乙酯和30mL水，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到中间体A1，即：1-(4-溴苯基)-2-甲基丙酮，(5.4g，淡黄色液体)。
实施例4 1-(4-溴苯基)-2-甲基丙酮的制备
将对溴苯丙酮(21.3g，0.1moL)室温溶于100mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入氢氧化钾(11.2g，0.2moL)，再加入硫酸二甲酯(25.2g，0.2moL)室温反应过夜。反应完全后加入100mL乙酸乙酯，滤去不溶物，再加入水萃取、分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到中间体A1(4-溴苯基)-2-甲基-1-丙酮)(22g，淡黄色液体)。
实施例5 1-(4-溴苯基)-2-甲基丙酮的制备
将对溴苯丙酮(21.3g，0.1moL)室温溶于100mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入氢氧化钾(11.2g，0.2moL)，再加入对甲苯磺酸甲酯(37.2g，0.2moL)室温反应过夜。反应完全后加入100mL乙酸乙酯，滤去不溶物，再加入水萃取、分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到中间体A1(4-溴苯基)-2-甲基-1-丙酮)(22.5g，淡黄色液体)。
实施例6-9提供另外一种第一中间体A1的制备方法，其以溴苯为起始原料，与酰基化试剂进行傅克酰基化反应得到第一中间体A1。
实施例6
氮气保护下于100mL三口烧瓶内加入4.5mL庚烷，4.5g溴苯(28.7mmol)，8.4g(63.2mmol)三氯化铝，磁力搅拌均匀。用冰水浴冷却至内温10℃，滴加5.0g(31.6mmol)异丁酸酐。滴加完毕后，升温至50±5℃反应12h。
冰浴降温，然后缓慢滴加25mL水淬灭反应。分层，上层水相再用25mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相，加入25mL饱和食盐水洗涤。最后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液于80℃下减压蒸馏至无明显馏分。得到粗品6.1g。产率93.8％。
实施例7
氮气保护下于100mL三口烧瓶内加入9.0mL二氯甲烷，4.5g溴苯(28.7mmol)，19.1.g(71.6mmol)三溴化铝，磁力搅拌均匀。用冰水浴冷却至内温10℃，滴加4.6g(43mmol)异丁酰氯。滴加完毕后，升温至25±5℃反应12h。
冰浴降温，然后缓慢滴加25mL水淬灭反应。分层，上层水相再用25mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相，加入25mL饱和食盐水洗涤。最后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液于80℃下减压蒸馏至无明显馏分。得到粗品5.9g。产率90.7％。
实施例8
氮气保护下于100mL三口烧瓶内加入22.5mL环己烷，4.5g溴苯(28.7mmol)，16.3g(86.1mmol)四氯化钛，磁力搅拌均匀。用冰水浴冷却至内温10℃，滴加3.3g(30.1mmol)异丁酰氯。滴加完毕后，升温至50±5℃反应12h。
冰浴降温，然后缓慢滴加25mL水淬灭反应。分层，上层水相再用25mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相，加入25mL饱和食盐水洗涤。最后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液于80℃下减压蒸馏至无明显馏分。得到粗品6.0g。产率92.3％。
实施例9
氮气保护下于100mL三口烧瓶内加入12mL庚烷，4.5g溴苯(28.7mmol)，7.7g(57.7mmol)三氯化铝，磁力搅拌均匀。用冰水浴冷却至内温10℃，滴加5.4g(34.4mmol)异丁酸酐。滴加完毕后，升温至50±5℃反应12h。
冰浴降温，然后缓慢滴加25mL水淬灭反应。分层，上层水相再用25mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相，加入25mL饱和食盐水洗涤。最后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液于80℃下减压蒸馏至无明显馏分。得到粗品5.9g。产率90.7％。
实施例10～13提供了第二中间体B1的制备方法。
Figure BDA0002387930830000191
实施例10 2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙酮的制备
本实施例提供了一种第二中间体B1的制备方法，其以第一中间体A1为反应底物，得到第二中间体B1，其具体制备步骤如下：
将第一中间体A1(110g，1eq)、甲基亚磺酸钠(74.1g，1.5eq)和L-脯氨酸(11.1g，0.2eq)加入220mL二甲基亚砜中，升温至100℃时再加入碘化亚铜(18.5g，0.2eq)，在100℃下反应48h。反应完全后冷却至室温，加入乙酸乙酯-水萃取，有机相干燥，减压蒸除溶剂后加入正庚烷析晶得到粗品，粗品用乙酸乙酯-正庚烷重结晶得到纯的第二中间体B1，即：2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙酮，(80g，收率72.7％，淡黄色固体)。
实施例11 2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙酮的制备
本实施例提供了一种第二中间体B1的制备方法，其以第一中间体A1为反应底物，得到第二中间体B1，其具体制备步骤如下：
将第一中间体A1(165g，1eq)、甲基亚磺酸钠(111.2g，1.5eq)和L-脯氨酸(16.5g，0.2eq)加入330mL二甲基亚砜中，升温至100℃时再加入碘化亚铜(27.8g，0.2eq)，在100℃下反应48h。反应完全后冷却至室温，加入乙酸乙酯-水萃取，有机相干燥，减压蒸除溶剂后加入乙酸乙酯-正庚烷得到第二中间体B1，即：2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙酮，(124.8g，收率75.6％，淡黄色固体)。
实施例12 2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙酮的制备
本实施例提供了一种第二中间体B1的制备方法，其以第一中间体A1为反应底物，得到第二中间体B1，其具体制备步骤如下：
将第一中间体A1(227g，1eq)、甲基亚磺酸钠(102.1g，1eq)和L-脯氨酸(34.53g，0.3eq)加入681mL二甲基亚砜中，升温至80℃时再加入碘化亚铜(57.1g，0.3eq)，在80℃下反应50h。反应完全后冷却至室温，加入乙酸乙酯-水萃取，有机相干燥，减压蒸除溶剂后加入正庚烷析晶得到粗品，粗品用乙酸乙酯-正庚烷重结晶得到纯的第二中间体B1，即：2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙酮，(166g，收率73.1％，淡黄色固体)。
实施例13 2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙酮的制备
本实施例提供了一种第二中间体B1的制备方法，其以第一中间体A1为反应底物，得到第二中间体B1，其具体制备步骤如下：
将第一中间体A1(110g，1eq)、甲基亚磺酸钠(99g，2eq)和L-脯氨酸(27.9g，0.5eq)加入110mL二甲基亚砜中，升温至120℃时再加入碘化亚铜(46.1g，0.5eq)，在120℃下反应40h。反应完全后冷却至室温，加入乙酸乙酯-水萃取，有机相干燥，减压蒸除溶剂后加入正庚烷析晶得到粗品，粗品用乙酸乙酯-正庚烷重结晶得到纯的到纯的第二中间体B1，即：2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙酮，(78.4g，收率72.2％，淡黄色固体)。
实施例14～16提供了非罗考昔中间体C的制备方法。
Figure BDA0002387930830000211
实施例14 2-羟基-2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙酮的制备
本实施例提供了一种非罗考昔中间体C的制备方法，其以第二中间体B1为反应底物，得到中间体C，其具体制备步骤如下：
室温下将B1(80g，1eq)溶解在400mL DMSO中，再加入NBS(12.6g，0.2eq)。升温至100℃反应12h。反应完全后冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，减压蒸除溶剂后用甲基叔丁基醚-正庚烷结晶，得到纯的C，即：2-羟基-2-甲基-(4-甲基磺酰基)苯基-1-丙酮，(72.8g，收率85％，淡黄色固体)。
本实施例提供的非罗考昔中间体C的表征结果如下：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.62(6H，s)，2.63(1H，s)，3.09(3H，s)，8.01-8.21(4H，M)
实施例15 2-羟基-2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙酮
本实施例提供了一种非罗考昔中间体C的制备方法，其以第二中间体B1为反应底物，得到第二中间体C，其具体制备步骤如下：
室温下将B1(80g，1eq)溶解在560mL DMSO中，再加入NBS(31.1g，0.5eq)。升温至80℃反应14h。反应完全后冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，减压蒸除溶剂后用甲基叔丁基醚-正庚烷结晶，得到纯的C，即：2-羟基-2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙酮，(75g，收率86％，淡黄色固体)。
实施例16 2-羟基-2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙酮
本实施例提供了一种非罗考昔中间体C的制备方法，其以第二中间体B1为反应底物，得到第二中间体C，其具体制备步骤如下：
室温下将B1(80g，1eq)溶解在240mL DMSO中，再加入NBS(18.9g，0.3eq)。升温至120℃反应10h。反应完全后冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，减压蒸除溶剂后用甲基叔丁基醚-正庚烷结晶，得到纯的C，即：2-羟基-2-甲基-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙酮，(71.2g，收率82.8％，淡黄色固体)。
实施例17 2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-乙酰氧基乙酰氧基)-1-丙酮的制备
本实施例提供了中间体D的制备方法：
Figure BDA0002387930830000231
将中间体C 5.0g，三乙胺4.2g，DMAP 0.5g加入50mL二氯甲烷中，搅拌。降温至0℃滴加4.2g乙酰氧基乙酰氯。反应完全后加水萃取，干燥，减压蒸除溶剂得中间体D，即：2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-乙酰氧基乙酰氧基)-1-丙酮(7.0g，收率99.5％，黄色固体)。
实施例18 3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮的制备
本实施例提供了中间体E的制备方法：
Figure BDA0002387930830000232
将中间体D 7.0g溶解在50mL乙腈中，加入DBU 6.2g回流反应12h。反应完全后冷却至室温，旋干，加二氯甲烷和水，萃取，干燥。减压蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯搅拌，析出固体，过滤后再用乙酸乙酯重结晶得到中间体E，即：3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮。(4.0g，收率70％，淡黄色固体)。
实施例19
本实施例提供了非罗考昔的制备方法：
Figure BDA0002387930830000241
将中间体E 7.0g加入400ml甲苯中，搅拌溶解，加入2.4g浓度为50％的氢氧化钠水溶液，2.6ml环丙基溴甲烷和0.92g四丁基溴化铵，加热至70℃反应10-18小时，过滤，将滤液静置分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得非罗考昔，收率54％。
本实施例提供的非罗考昔的表征结果如下：
非罗考昔的表征结果：1HNMR(CD3COCD3)δ0.30(2H，m)，5(2H，m)，1.15(1H，m)，1.60(6H，s)，3.32(3H，s)，4.20(2H，d)，8.00(4H，s)
终上所述，本发明提供的非罗考昔中间体的合成方法，以对溴苯丙酮或溴苯为起始原料，避免使用环境不友好的硫醚作为起始原料。并且，第一中间体经磺化反应直接获得第二中间体，将硫化反应和氧化反应缩短为一步取代反应，极大地简化了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应效率。同时，本发明还采用NBS/DMSO体系，使第二中间体羟基化反应直接得到非罗考昔中间体，与现有技术的方法一相比，避免了使用四氯化碳这种会对环境和人体造成的危害试剂，并且不需进行柱层析，适合大规模生产；与现有技术的方法二相比，方法二使用了对环境极不友好的液溴，并且是两步反应，本发明避免了使用液溴，并且是一步反应。此外，反应试剂均为常用试剂，对人体和环境无明显危害，并且容易获得，可直接从市面上直接购得，搭配使用可以得到高产率的非罗考昔中间体。
此外，本发明提供的非罗考昔的合成方法，其包括上述非罗考昔中间体的合成方法，其能以反应条件更温和、环境更友好的方式合成非罗考昔，有利于提升非罗考昔的制备效率和产率，更适合工业化大规模生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，其包括：
以对溴苯丙酮或溴苯为起始原料，将所述对溴苯丙酮与甲基化试剂进行甲基化反应得到第一中间体或将所述溴苯与酰基化试剂进行傅克酰基化反应得到第一中间体；将所述第一中间体在碘化亚铜催化下与甲基亚磺酸钠进行磺化反应得到第二中间体；将所述第二中间体在N-溴代琥珀酰亚胺催化下进行羟基化反应得到所述非罗考昔中间体；
所述第一中间体的结构式为
Figure FDA0002387930820000011
所述第二中间体的结构式为
Figure FDA0002387930820000012
所述非罗考昔中间体的结构式为
Figure FDA0002387930820000013
2.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述甲基化试剂选自卤代甲烷、硫酸二甲酯或对甲苯磺酸甲酯中的一种，优选地，所述甲基化试剂为卤代甲烷，更优选地，所述卤代甲烷为碘甲烷。
3.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述甲基化反应包括：将所述对溴苯丙酮溶解于第一溶剂中，加入强碱和所述甲基化试剂，反应完毕后,加入有机溶剂和水，萃取分液、干燥、蒸发得到所述第一中间体；优选地，所述第一溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或叔丁醇中的一种，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾以及叔丁醇钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述磺化反应包括：将所述第一中间体、所述甲基亚磺酸钠、L-脯氨酸加入第二溶剂中，升温至80～120℃时再加入所述碘化亚铜，反应40～50h，冷却至室温，加入有机溶剂和水，萃取，干燥，减压蒸除溶剂后加入正庚烷析晶，得到所述第二中间体；其中，所述第二溶剂为二甲基亚砜。
5.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述磺化反应包括：将所述第一中间体、所述甲基亚磺酸钠、L-脯氨酸加入二甲基亚砜中，升温至100℃时再加入所述碘化亚铜，反应48h，冷却至室温，加入有机溶剂和水，萃取，干燥，减压蒸除溶剂后加入正庚烷析晶，得到所述第二中间体。
6.根据权利要求4或5所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，在析晶之后，得到所述第二中间体之前，还包括将析晶后的产物用乙酸乙酯-正庚烷进行重结晶。
7.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述羟基化反应包括：将所述第二中间体溶解于第三溶剂中，加入所述N-溴代琥珀酰亚胺，升温至80～120℃反应10～14h，冷却至室温，加入有机溶剂和水，萃取、干燥、减压蒸除溶剂后加入甲基叔丁基醚-正庚烷结晶，得到所述非罗考昔中间体，其中，所述第三溶剂为二甲基亚砜。
8.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述羟基化反应包括：将所述第二中间体溶解于二甲基亚砜中，加入所述N-溴代琥珀酰亚胺，升温至100℃反应12h，冷却至室温，加入有机溶剂和水，萃取、干燥、减压蒸除溶剂后加入甲基叔丁基醚-正庚烷结晶，得到所述非罗考昔中间体。
9.根据权利要求1所述的非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，所述傅克酰基化反应包括：将所述溴苯、酰基化试剂、路易斯酸在第四溶剂中进行反应得到第一中间体，所述酰基化试剂为异丁酸酐或异丁酰氯，所述第四溶剂选自庚烷、环己烷、二氯甲烷中的一种；所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛中的一种；优选地，所述溴苯、路易斯酸、酰基化试剂的摩尔比为1:(2～3):(1～1.5)，所述溴苯与第四溶剂的质量体积比为1g/0.5mL～1g/5mL。
10.一种非罗考昔的合成方法，其特征在于，其包括如权利要求1～9任一项所述的非罗考昔中间体的合成方法。
11.根据权利要求10所述的非罗考昔的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：
将通过所述非罗考昔中间体的合成方法制备的所述非罗考昔中间体与乙酰氧基乙酰氯反应制备2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-乙酰氧基乙酰氧基)-1-丙酮，其反应式如下；
Figure FDA0002387930820000031
将所述2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-乙酰氧基乙酰氧基)-1-丙酮经DBU处理关环生成3-羟基-5,5二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，其反应式如下；
Figure FDA0002387930820000041
将所述3-羟基-5,5二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔，其反应式如下；
Figure FDA0002387930820000042
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