RU2476438C2

RU2476438C2 - Твердые формы макролидов

Info

Publication number: RU2476438C2
Application number: RU2010107057/04A
Authority: RU
Inventors: Фритц Блаттер; Майнрад Бреннер; Гуйсянь ХУ; Тимо РАГЕР; Ральф ВАРРАСС
Original assignee: Интервет Интернэшнл Б.В.; Майкробайл Кемистри Рисерч Фаундейшн
Priority date: 2007-07-26
Filing date: 2008-07-25
Publication date: 2013-02-27
Also published as: JP2020172517A; EP3170833A1; TWI427083B; ES2805534T3; CN103467548A; CN103360446B; CN103360447A; CN103360445B; WO2009013351A3; HUE031449T2; JP6343624B2; KR20160003899A; JP5925989B2; ZA201000188B; EP3170833B1; CA2693801C; CN103360445A; JP2016147858A; JP2018109020A; CN101778858A

Abstract

Настоящее изобретение относится к сольватированным и несольватированным кристаллическим формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, которые имеют характеристики, указанные в описании. В материалах заявки также представлены способы получения таких кристаллических форм. В изобретении заявлена фармацевтическая композиция для лечения геморрагической септицемии, респираторного заболевания жвачных животных и респираторного заболевания свиней, содержащая 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид в твердой форме, где терапевтически эффективное количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции состоит из по существу чистой фазы кристаллической формы или, по меньшей мере, 50% 20,23-дипиперидинил-5-О-микаминозил-тилонолида в композиции состоит из кристаллической формы. Описывается также применение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения геморрагической септицемии, респираторного заболевания жвачных животных и респираторного заболевания свиней. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 23 пр., 22 табл., 40 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к сольватированным и несольватированным кристаллическим формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, а также к способам получения таких кристаллических форм, к лекарственным средствам, содержащим такие кристаллические формы (или полученным из них), к способам получения лекарственных средств, содержащих такие кристаллические формы (или полученных из них), к способам лечения с использованием таких кристаллических форм и к наборам, содержащим такие кристаллические формы.

Уровень техники

Макролиды, как давно известно, являются эффективными для лечения инфекционных заболеваний у людей, домашнего скота, домашней птицы и других животных. Давно известные макролиды включают 16-членные макролиды, такие как, например, тилозин A:

См., например, патент США № 4920103 (столб. 5, строки 12-38). См. также патент США № 4820695 (столб. 7, строки 1-32) и EP 0103465B1 (стр.5, строка 3). С течением лет были разработаны различные производные тилозина с целью повышения антибактериальной активности и селективности.

Производные тилозина включают, например:

тилозин B (также известный как десмикозин)

тилозин C (также известный как макроцин) и

тилозин D (также известный как реломицин).

Производные тилозина также включают, например, соединения, описанные в патенте США № 6514946, структура которых соответствует формуле (I):

Здесь:

каждый R¹ и R³ представляет собой метил и R² представляет собой водород; каждый R¹ и R³ представляет собой водород и R² представляет собой метил или каждый R¹, R² и R³ представляет собой водород и

каждый R⁴ и R⁶ представляет собой метил и R⁵ представляет собой водород; каждый R⁴ и R⁶ представляет собой водород и R⁵ представляет собой метил или каждый R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой водород.

Такие соединения включают, например, 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, который имеет следующую структуру:

Эти соединения и, в частности, 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, как предполагается, имеют фармакокинетические и фармакодинамические свойства для безопасного и эффективного лечения, например, геморрагической септицемии, респираторного заболевания жвачных животных и респираторного заболевания свиней. Обсуждение относительно использования этих соединений для лечения заболеваний домашнего скота и домашней птицы включено в патент США № 6514946. Это обсуждение включается в качестве ссылки в настоящий патент. Заявителям неизвестны какие-либо описанные стабильные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

С точки зрения важности макролидов при лечении разнообразных патологических состояний, по-прежнему имеется необходимость в экономически эффективных, высокопроизводительных способах их получения. Имеется также необходимость в кристаллических формах макролида, которые демонстрируют преимущества, например, с точки зрения физической стабильности, химической стабильности, возможности упаковки, термодинамических свойств, кинетических свойств, поверхностных свойств, механических свойств, свойств фильтрации или химической чистоты; или могут преимущественно использоваться для получения твердых форм, которые демонстрируют такие свойства. Следующее далее описание удовлетворяет эти потребности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Кратко, настоящее изобретение направлено, частично, на первую кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма I"). Полиморфная форма I, как правило, может характеризоваться как вещество, имеющее, например, по меньшей мере, одну (а обычно более чем одну) из следующих характеристик:

a. спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2935, примерно 1633, примерно 1596, примерно 1712, примерно 1683 и примерно 781 см^-1;

b. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из 5,0 (±0,2) и 5,6 (±0,2) градусов угла 2θ;

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2932, примерно 1711, примерно 1682, примерно 1635, примерно 1599, примерно 1442, примерно 1404, примерно 1182, примерно 1079, примерно 1053, примерно 1008, примерно 985, примерно 842 и примерно 783 см^-1;

d. температуру плавления от примерно 192 до примерно 195°C или

e. энтальпию плавления примерно 57 Дж/г.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на вторую кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма II"). Полиморфная форма II, как правило, может характеризоваться как вещество, имеющее, например, по меньшей мере, одну (а обычно более чем одну) из следующих характеристик:

a. спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2929, примерно 1625, примерно 1595, примерно 1685 и 783 см^-1;

b. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий пик при 6,5 (±0,2) градуса 2θ;

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2935, примерно 1736, примерно 1668, примерно 1587, примерно 1451, примерно 1165, примерно 1080, примерно 1057, примерно 1042, примерно 1005, примерно 981, примерно 838 и примерно 755 см^-1;

d. температуру плавления от примерно 113 до примерно 119°C или

e. энтальпию плавления примерно 15 Дж/г.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на третью кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма III"). Полиморфная форма III, как правило, может характеризоваться как вещество, имеющее, например, по меньшей мере, одну (а обычно более чем одну) из следующих характеристик:

a. спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2943, примерно 2917, примерно 1627, примерно 1590, примерно 1733, примерно 1669, примерно 1193, примерно 1094 и примерно 981 см^-1;

b. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из 5,6 (±0,2) и 6,1 (±0,2) градусов угла 2θ;

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2931, примерно 1732, примерно 1667, примерно 1590, примерно 1453, примерно 1165, примерно 1081, примерно 1057, примерно 1046, примерно 1005, примерно 981, примерно 834 и примерно 756 см^-1;

d. температуру плавления от примерно 107 до примерно 134°C или

e. энтальпию плавления примерно 38 Дж/г.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на четвертую кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма IV"). Полиморфная форма IV, как правило, может характеризоваться как вещество, имеющее, например, по меньшей мере, одну (а обычно обе) из следующих характеристик:

a. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 3559, примерно 2933, примерно 1743, примерно 1668, примерно 1584, примерно 1448, примерно 1165, примерно 1075, примерно 1060, примерно 1045, примерно 1010, примерно 985, примерно 839 и примерно 757 см^-1 или

b. температуру плавления от примерно 149 до примерно 155°C.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на сольватированные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

В некоторых вариантах осуществления сольватированная кристаллическая форма включает этилацетатную (или "EtOAc"), этанольную или диэтилкетоновую сольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, а также любой другой кристаллический сольват, который является изоморфным для этилацетатной, этанольной или диэтилкетоновой сольватированной кристаллической формы. Эти кристаллические сольваты совместно идентифицируются в этом патенте как "кристаллические сольваты S1".

В некоторых вариантах осуществления сольватированная кристаллическая форма включает кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, сольватированную трет-бутилметиловым эфиром (или "tBME"), а также любой другой кристаллический сольват, который является изоморфным для сольватированной tBME кристаллической формы. Эти кристаллические сольваты все вместе идентифицируются в этом патенте как "кристаллические сольваты S2".

В некоторых вариантах осуществления сольватированная кристаллическая форма включает тетрагидрофурановую (или "ТГФ") сольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, а также любой другой кристаллический сольват, который является изоморфным для сольватированной ТГФ кристаллической формы. Эти кристаллические сольваты совместно идентифицируются в этом патенте как "кристаллические сольваты S3".

В некоторых вариантах осуществления сольватированная кристаллическая форма включает метилацетатную или этилформиатную сольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, а также любой другой кристаллический сольват, который является изоморфным для метилацетатной или этилформиатной сольватированной кристаллической формы. Эти кристаллические сольваты совместно идентифицируются в этом патенте как "кристаллические сольваты S4".

Настоящее изобретение также направлено, частично, на композиции, содержащие 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид. В этих вариантах осуществления количество (как правило, по меньшей мере, детектируемое количество) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции состоит из одной из рассмотренных выше сольватированных или несольватированных кристаллических форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на способ лечения заболевания, такого как геморрагическая септицемия, респираторное заболевание свиней или респираторное заболевание жвачных животных. Способ включает:

объединение терапевтически эффективного количества рассмотренной выше кристаллосодержащей композиции, по меньшей мере, с одним носителем с получением фармацевтической композиции и

введение фармацевтической композиции животному, нуждающемуся в таком лечении.

В некоторых таких вариантах осуществления, например, терапевтически эффективное количество кристаллосодержащей композиции растворяют в жидком носителе(ях) с получением раствора, который может, в свою очередь, использоваться для парентерального или перорального введения. В других таких вариантах осуществления терапевтически эффективное количество кристаллосодержащей композиции суспендируют в жидком носителе(ях) с получением суспензии, которая может, в свою очередь, использоваться для парентерального или перорального введения.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на применение терапевтически эффективного количества рассмотренной выше кристаллосодержащей композиции для получения лекарственного средства для лечения заболевания (например, геморрагической септицемии, респираторного заболевания свиней или респираторного заболевания жвачных животных) у животного.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на фармацевтическую композицию, полученную способом, включающим объединение, по меньшей мере, одного носителя с терапевтически эффективным количеством рассмотренной выше кристаллосодержащей композиции. В некоторых таких вариантах осуществления, например, терапевтически эффективное количество кристаллосодержащей композиции растворяют в жидком носителе(ях) с получением раствора, который может, в свою очередь, использоваться для парентерального или перорального введения. В других таких вариантах осуществления терапевтически эффективное количество кристаллосодержащей композиции суспендируют, например, в жидком носителе(ях) с получением суспензии, которая может, в свою очередь, использоваться для парентерального или перорального введения.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на набор. Набор содержит:

терапевтически эффективное количество рассмотренной выше кристаллосодержащей композиции и

инструкции для объединения кристаллосодержащей композиции, по меньшей мере, с одним носителем.

Набор может дополнительно (или альтернативно) содержать дополнительные компоненты, такие, например, как один или несколько носителей, один или несколько дополнительных фармацевтических или биологических материалов и/или один или несколько диагностических инструментов.

Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области из прочтения настоящего описания.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает иллюстративный спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке ("PXRD") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.2 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье ("FT-Raman") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.3 показывает иллюстративные результаты термогравиметрии в сочетании с инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье ("TG-FTIR") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.4 показывает иллюстративные результаты дифференциальной сканирующей калориметрии ("DSC") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.5 показывает иллюстративные результаты динамической адсорбции паров ("DVS") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.6 показывает иллюстративный инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения (ATR-IR") (или "профиль полос поглощения") для полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.7 показывает иллюстративный ИК спектр для суспензии в медицинском масле, содержащей полиморфную форму I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.8 показывает иллюстративный спектр PXRD для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.9 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.10 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.11 показывает иллюстративные результаты DSC для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Непрерывная линия соответствует первому сканированию, а пунктирная линия соответствует второму сканированию.

Фиг.12 показывает иллюстративные результаты DVS для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.13 показывает иллюстративный спектр ATR-IR для полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.14 показывает иллюстративный ИК спектр для суспензии в медицинском масле, содержащей полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.15 показывает иллюстративный спектр PXRD для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.16 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.17 показывает иллюстративные результаты TG для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.18 показывает иллюстративные результаты DSC для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Непрерывная линия соответствует первому сканированию, а пунктирная линия соответствует второму сканированию.

Фиг.19 показывает иллюстративные результаты DVS для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.20 показывает иллюстративный спектр ATR-IR для полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.21 показывает иллюстративный ИК спектр для суспензии в медицинском масле, содержащей полиморфную форму III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.22 показывает иллюстративный спектр PXRD для полиморфной формы IV 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.23 показывает иллюстративные результаты DSC для полиморфной формы IV 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.24 показывает иллюстративный спектр ATR-IR для полиморфной формы IV 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.25 показывает иллюстративный ИК спектр для суспензии в медицинском масле, содержащей полиморфную форму IV 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.26 показывает иллюстративный спектр PXRD для образца этилацетатного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид.

Фиг.27 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для образца этилацетатного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.28 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца этилацетатного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.29 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца этанольного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.30 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца диэтилкетонового кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.31 показывает иллюстративный спектр PXRD для образца tBME кристаллического сольвата S2 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.32 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для образца tBME кристаллического сольвата S2 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.33 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца tBME кристаллического сольвата S2 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.34 показывает иллюстративный спектр PXRD для образца ТГФ кристаллического сольвата S3 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.35 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для образца ТГФ кристаллического сольвата S3 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.36 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца ТГФ кристаллического сольвата S3 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.37 показывает иллюстративный спектр PXRD для образца метилацетатного кристаллического сольвата S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.38 показывает иллюстративный спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для образца метилацетатного кристаллического сольвата S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.39 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца метилацетатного кристаллического сольвата S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Фиг.40 показывает иллюстративные результаты TG-FTIR для образца этилформиатного кристаллического сольвата S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Настоящее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначается только для ознакомления других специалистов в данной области с настоящим изобретением, его принципами и его практическими применениями таким образом, чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применять настоящее изобретение в его многочисленных формах, как они могут быть наилучшим образом приспособлены к требованиям конкретного использования. Настоящее подробное описание и его конкретные примеры, хотя и показывают предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для целей иллюстрации. Настоящее изобретение по этой причине не ограничивается предпочтительными вариантами осуществления, описанными в настоящем описании, и может модифицироваться различными способами.

A. Кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Химические и физические свойства макролидов и, в частности, 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида часто являются важными при их промышленной разработке. Эти свойства включают, например: (1) физическую стабильность; (2) химическую стабильность; (3) свойства, имеющие значение при упаковке, такие как молярный объем, плотность и гигроскопичность; (4) термодинамические свойства, такие как температура плавления, давление паров и растворимость; (5) кинетические свойства, такие как скорость растворения и стабильность (включая стабильность в условиях окружающей среды, в особенности по отношению к влажности и при условиях хранения); (6) поверхностные свойства, такие как площадь поверхности, смачиваемость, поверхностное натяжение и форма; (7) механические свойства, такие как твердость, прочность на разрыв, совместимость, простота манипулирования, текучесть и смешиваемость; (8) свойства при фильтрации и (9) химическую чистоту. Эти свойства могут влиять, например, на обработку и хранение фармацевтических композиций, содержащих 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид. Хотя Заявители полагают, что все твердые формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, описанные в настоящем патенте, являются терапевтически эффективными, твердые формы, которые обеспечивают улучшение одного или нескольких из перечисленных выше свойств по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, являются, как правило, желательными, поскольку имеются твердые формы, которые могут использоваться как промежуточные соединения в способах получения желаемых твердых форм.

В соответствии с настоящим изобретением получают несколько кристаллических форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Эти кристаллические формы, как правило, обладают одним или несколькими из описанных выше преимуществ химических и/или физических свойств по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида и/или являются пригодными для использования в качестве промежуточных соединений при получении одной или нескольких других твердых форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Конкретные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, которые обнаружены, включают следующие:

(1) первую безводную и несольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, обладающую уникальными свойствами по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма I");

(2) вторую безводную и несольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, обладающую уникальными свойствами по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма II");

(3) третью безводную и несольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, обладающую уникальными свойствами по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма III");

(4) четвертую безводную и несольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, обладающую уникальными свойствами по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "Полиморфная форма IV");

(5) изоморфные этилацетатные, этанольные и диэтилкетоновые сольватированные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (все вместе идентифицируется в этом патенте как "кристаллические сольваты S1");

(6) сольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в трет-бутилметиловом эфире (идентифицируется в этом патенте как "кристаллический сольват S2");

(7) тетрагидрофурановую сольватированную кристаллическую форму 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (идентифицируется в этом патенте как "кристаллический сольват S3") и

(8) изоморфные метилацетатную и этилформиатную сольватированные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (вместе идентифицируются в этом патенте как "кристаллические сольваты S4").

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на полиморфную форму I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Иллюстративные способы получения полиморфной формы I включают, например, те, которые показаны в примерах 3 (часть F) и 12-16.

Основываясь на наблюдениях заявителей, предполагается, что полиморфная форма I, как правило, обладает большей стабильностью при температуре окружающей среды, чем другие перечисленные выше твердые формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, в частности, в отсутствие растворителя. Во многих вариантах осуществления является желательным использование твердой формы, такой как полиморфная форма I, которая обычно не требует специальной обработки или условий хранения и устраняет необходимость в частых заменах при инвентаризациях. Например, выбор твердой формы, которая является физически стабильной во время процесса производства (например, во время измельчения для получения материала с уменьшенным размером частиц и повышенной площадью поверхности) может устранить необходимость в специальных условиях обработки и в повышении затрат, как правило, связанных с такими специальными условиями обработки. Подобным же образом, выбор твердой формы, которая является физически стабильной в широком диапазоне условий хранения (в особенности, учитывая различные возможные условия хранения, которые могут иметь место во время срока использования продукта 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида), может помочь в устранении полиморфных или других деградационных изменений в 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолиде, которые могут приводить к потере продукта или к ухудшению его эффективности. Таким образом, выбор твердой формы, имеющей более высокую физическую стабильность, дает значительное преимущество над менее стабильными твердыми формами 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Полиморфная форма I также имеет тенденцию меньшего поглощения воды, чем другие твердые формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, например, при условиях окружающей среды (например, 25°C). Дополнительно предполагается, что полиморфная форма I демонстрирует преимущественные свойства, имеющие значение при упаковке, термодинамические свойства, кинетические свойства, поверхностные свойства, механические свойства, фильтрационные свойства или химическую чистоту по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Полиморфная форма I может идентифицироваться с использованием различных аналитических методик. В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее одну (а обычно две, три, четыре или все пять) из следующих характеристик:

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2932, примерно 1711, примерно 1682, примерно 1635, примерно 1599, примерно 1442, примерно 1404, примерно 1182, примерно 1079, примерно 1053, примерно 1008, примерно 985, примерно 842 и примерно 783 см^-1.

e. энтальпию плавления примерно 57 Дж/г.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на частоте 2935 см^-1. В других вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения примерно на частоте 1633 см^-1.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий пик при 5,0 (±0,2) градусах 2θ.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 1711, примерно 1682, примерно 1635, примерно 1599, примерно 1404, примерно 1182, и примерно 783 см^-1. В некоторых таких вариантах осуществления например, полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 1711 и примерно 1682 см^-1. В других таких вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 1635, примерно 1404 и примерно 1182 см^-1.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму I определяют как вещество, имеющее одну (а обычно две или все три) из следующих характеристик:

a. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке по существу, как показано на фиг.1,

b. спектр нарушенного Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье по существу, как показано на фиг.2, или

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения по существу, как показано на фиг.6.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на композиции, содержащие 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, где, по меньшей мере, детектируемое количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой полиморфную форму I. В некоторых таких вариантах осуществления, например, по меньшей мере, примерно 50% (или, по меньшей мере, примерно 75%, по меньшей мере, примерно 85%, по меньшей мере, примерно 90%, по меньшей мере, примерно 95%, по меньшей мере, примерно 99% или, по меньшей мере, примерно 99,9%) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляют собой полиморфную форму I. В других таких вариантах осуществления терапевтически эффективное количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой полиморфную форму I. В других таких вариантах осуществления 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид в композиции по существу представляет собой фазово-чистую форму I кристаллического 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Способы получения полиморфной формы II включают, например, способ, показанный в примере 4. Как и для полиморфной формы I, полиморфная форма II имеет тенденцию к меньшему поглощению воды, чем другие твердые формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, например, при условиях окружающей среды. Предполагается, что полиморфная форма II демонстрирует преимущественную физическую стабильность, химическую стабильность, свойства, имеющие значение при упаковке, термодинамические свойства, кинетические свойства, поверхностные свойства, механические свойства, фильтрационные свойства или химическую чистоту по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Полиморфная форма II также является пригодной для использования в качестве промежуточного соединения для получения различных других твердых форм. Таблица 1 приводит примеры таких способов.

Таблица 1 Использование полиморфной формы II для получения других кристаллических форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида
Кристаллическая форма, полученная из полиморфной формы II	Пример способа, который может использоваться	Иллюстрация примерного способа
Полиморфная форма I	Растворение полиморфной формы II в растворителе tBME/гептан и удаление растворителя	Примеры 12, 13 и 16
Полиморфная форма III	Растворение полиморфной формы II в ацетонитрильном растворителе, воздействие на полученную смесь повторяющихся циклов нагрева и охлаждения и удаление растворителя	Пример 11
Этилацетатный кристаллический сольват S1	Растворение полиморфной формы II в этилацетатном растворителе и удаление растворителя	Примеры 6, 8 и 9
Этанольный кристаллический сольват S1	Растворение полиморфной формы II в этанольном растворителе и удаление растворителя	Пример 17
Диэтилкетоновый кристаллический сольват S1	Растворение полиморфной формы II в диэтилкетоновом растворителе и удаление растворителя	Пример 18
tBME кристаллический сольват S2	Растворение полиморфной формы 11 в растворителе tBME и удаление растворителя	Пример 19
ТГФ кристаллический сольват S3	Растворение полиморфной формы II в растворителе ТГФ и удаление растворителя	Пример 20
Мэтилацетатный кристаллический сольват S4	Растворение полиморфной формы II в метилацетатном растворителе и удаление растворителя	Пример 21
Этилформиатный кристаллический сольват S4	Растворение полиморфной формы II в этилформиатном растворителе и удаление растворителя	Пример 22

Полиморфная форма II может идентифицироваться с использованием различных аналитических методик. В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму II определяют как вещество, имеющее одну (и обычно две, три, четыре или все пять) из следующих характеристик:

e. энтальпию плавления примерно 15 Дж/г.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму II определяют как вещество, имеющее спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения примерно на частоте 2929 см^-1. В других вариантах осуществления полиморфную форму II определяют как вещество, имеющее спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения примерно на частоте 1685 см^-1.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму II определяют как вещество, имеющее спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий пик при 6,5 (±0,2) градуса 2θ.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму II определяют как вещество, имеющее одну (и обычно две или все три) из следующих характеристик:

a. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке по существу, как показано на фиг.8,

b. спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье по существу, как показано на фиг.9, или

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения по существу, как показано на фиг.13.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на композиции, содержащие 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, где, по меньшей мере, детектируемое количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой полиморфную форму II. В некоторых таких вариантах осуществления, например, по меньшей мере, примерно 50% (или, по меньшей мере, примерно 75%, по меньшей мере, примерно 85%, по меньшей мере, примерно 90%, по меньшей мере, примерно 95%, по меньшей мере, примерно 99% или, по меньшей мере, примерно 99,9%) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляют собой полиморфную форму II. В других таких вариантах осуществления терапевтически эффективное количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой полиморфную форму II. В других таких вариантах осуществления 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид в композиции по существу представляет собой фазово-чистую форму II кристаллического 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на полиморфную форму III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Иллюстративные способы получения полиморфной формы III включают, например, те, которые показаны в примерах 7, 10 и 11. Предполагается, что полиморфная форма III демонстрирует более высокую стабильность по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Также предполагается, что полиморфная форма III демонстрирует преимущественные свойства, имеющие значение при упаковке, термодинамические свойства, кинетические свойства, поверхностные свойства, механические свойства, фильтрационные свойства или химическую чистоту по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Полиморфная форма III также является пригодным для использования, например, для получения полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Это может достигаться, например, посредством растворения кристаллов полиморфной формы III в растворителе tBME/гептан и удаления растворителя. См., например, пример 15.

Полиморфная форма III может идентифицироваться с использованием различных аналитических методик. В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму III определяют как вещество, имеющее одну (а обычно две, три, четыре или все пять) из следующих характеристик:

e. энтальпию плавления примерно 38 Дж/г.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму III определяют как вещество, имеющее спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2943, примерно 2917, примерно 1590, примерно 1733, примерно 1669, примерно 1193, примерно 1094 и примерно 981 см^-1. В некоторых таких вариантах осуществления, например, полиморфную форму III определяют как вещество, имеющее спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2943, примерно 2917, примерно 1590, примерно 1733, примерно 1094 и примерно 981 см^-1.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму III определяют как вещество, имеющее спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий пик при 6,1 (±0,2) градуса 2θ.

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму III определяют как вещество, имеющее одну (и обычно две или все три) из следующих характеристик:

a. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке по существу, как показано на фиг.15,

b. спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье по существу, как показано на фиг.16, или

c. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения по существу, как показано на фиг.20.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на композиции, содержащие 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, где, по меньшей мере, детектируемое количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой полиморфную форму III. В некоторых таких вариантах осуществления, например, по меньшей мере, примерно 50% (или, по меньшей мере, примерно 75%, по меньшей мере, примерно 85%, по меньшей мере, примерно 90%, по меньшей мере, примерно 95%, по меньшей мере, примерно 99% или, по меньшей мере, примерно 99,9%) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляют собой полиморфную форму III. В других таких вариантах осуществления терапевтически эффективное количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой полиморфную форму III. В других таких вариантах осуществления 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид в композиции по существу представляет собой фазово-чистую форму III кристаллического 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на полиморфную форму IV 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Способы получения полиморфной формы IV включают, например, способ, показанный в примере 23. Предполагается, что полиморфная форма IV демонстрирует преимущественную физическую стабильность, химическую стабильность, свойства, имеющие значение при упаковке, термодинамические свойства, кинетические свойства, поверхностные свойства, механические свойства, фильтрационные свойства или химическую чистоту по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Полиморфная форма IV может идентифицироваться с использованием различных аналитических методик. В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму IV определяют как вещество, имеющее одну (а обычно обе) из следующих характеристик:

a. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 3559, примерно 2933, примерно 1743, примерно 1668, примерно 1584, примерно 1448, примерно 1165, примерно 1075, примерно 1060, примерно 1045, примерно 1010, примерно 985, примерно 839 и примерно 757 см^-1; или

В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму IV определяют как вещество, имеющее инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, имеющий полосу поглощения при 1743 см^-1. В других вариантах осуществления полиморфную форму IV определяют как вещество, имеющее инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения при 3559 см^-1.

В других вариантах осуществления полиморфную форму IV определяют как вещество, имеющее одну (а обычно обе) из следующих характеристик:

a. спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке по существу, как показано на фиг.22, или

b. инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения по существу, как показано на фиг.24.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на композиции, содержащие 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид где, по меньшей мере, детектируемое количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой полиморфную форму IV. В некоторых таких вариантах осуществления, например, по меньшей мере, примерно 50% (или, по меньшей мере, примерно 75%, по меньшей мере, примерно 85%, по меньшей мере, примерно 90%, по меньшей мере, примерно 95%, по меньшей мере, примерно 99% или, по меньшей мере, примерно 99,9%) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляют собой полиморфную форму IV. В других таких вариантах осуществления терапевтически эффективное количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой полиморфную форму IV. В других таких вариантах осуществления 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид в композиции по существу представляет собой фазово-чистую форму IV кристаллического 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

В других вариантах осуществления кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида включает сольватированную кристаллическую форму. В некоторых вариантах осуществления сольватированные кристаллические формы, представляющие особенный интерес, представляют собой те, которые могут преобразовываться в более желательную твердую форму. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые сольватированные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида непосредственно используются в фармацевтических композициях. Предполагается, например, что некоторые кристаллические сольваты имеют тенденцию к тому, чтобы демонстрировать преимущественную физическую стабильность, химическую стабильность, свойства, имеющие значение при упаковке, термодинамические свойства, кинетические свойства, поверхностные свойства, механические свойства, фильтрационные свойства или химическую чистоту по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Предполагается также, что сольватированные кристаллические формы совместно могут предложить некоторый диапазон различных скоростей растворения, например, в твердых дозированных формах. Когда они непосредственно используются в фармацевтических композициях, сольватированные кристаллические формы предпочтительно по существу исключают растворители, которые не являются фармацевтически приемлемыми.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида включает кристаллический сольват S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Иллюстративные способы получения этилацетатного кристаллического сольвата S1 включают, например, те, которые показаны в примерах 3 (часть E), 6, 8 и 9. Способы получения этанольного кристаллического сольвата S1 включают, например, способ, показанный в примере 17. И способы получения диэтилкетонового кристаллического сольвата S1 включают, например, способ, показанный в примере 18. Этилацетатный кристаллический сольват S1 является пригодным для использования, например, в качестве промежуточного соединения для получения других твердых форм. Таблица 2 приводит примеры таких способов.

Таблица 2 Использование этилацетатного кристаллического сольвата для получения других кристаллических форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида
Кристаллическая форма, полученная из сольвата S1	Пример способа, который может использоваться	Иллюстрации примера способа
Полиморфная форма I	Объединение кристаллов этилацетатного сольвата S1 с гептаном, нагрев полученной смеси и удаление гептана	Пример 3, часть F
Полиморфная форма III	Сушка кристаллов этилацетатного сольвата S1 в вакууме	Примеры 7 и 10
Полиморфная форма IV	Объединение кристаллов этилацетатного сольвата S1 с гептаном; нагрев полученной смеси, по меньшей мере, например, до примерно 80°C в течение продолжительного периода времени при перемешивании и удаление гептана	Пример 23

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида включает кристаллический сольват S2 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Способы получения кристаллического сольвата S2 включают, например, способ, показанный в примере 19. Предполагается, что кристаллический сольват S2 (то есть сольватированная tBME кристаллическая форма) может быть особенно пригодным для использования непосредственно в фармацевтических композициях. Этот кристаллический сольват демонстрирует стабильность, например, при 60°C при 1 мбар (абсолютн.) в течение 1 дня.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида включает кристаллический сольват S3 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Способы получения кристаллического сольвата S3 включают, например, способ, показанный в примере 20.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида включает кристаллический сольват S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Способы получения метилацетатного кристаллического сольвата S4 включают, например, способ, показанный в примере 21. И способы получения этилформиатного кристаллического сольвата S4 включают, например, способ, показанный в примере 22.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на композиции, содержащие 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, где, по меньшей мере, детектируемое количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляет собой одну из упоминаемых выше форм кристаллических сольватов. В некоторых вариантах осуществления, например, по меньшей мере, примерно 50% (или, по меньшей мере, примерно 75%, по меньшей мере, примерно 85%, по меньшей мере, примерно 90%, по меньшей мере, примерно 95%, по меньшей мере, примерно 99% или, по меньшей мере, примерно 99,9%) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляют собой форму кристаллического сольвата. В некоторых таких вариантах осуществления, по меньшей мере, примерно 50% (или, по меньшей мере, примерно 75%, по меньшей мере, примерно 85%, по меньшей мере, примерно 90%, по меньшей мере, примерно 95%, по меньшей мере, примерно 99% или, по меньшей мере, примерно 99,9%) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции представляют собой этилацетатный кристаллический сольват S1. В других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции находится в одной из перечисленных выше форм кристаллических сольватов. В других вариантах осуществления 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид в композиции по существу представляет собой фазово-чистую, как одна из рассмотренных выше, форму кристаллического сольвата. В некоторых таких вариантах осуществления, например, 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид в композиции по существу представляет собой фазово-чистый этилацетатный кристаллический сольват S1.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на сочетание двух или более твердых форм, выбранных из группы, состоящей из полиморфной формы I, полиморфной формы II, полиморфной формы III, полиморфной формы IV и сольватированных кристаллических форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Такие сочетания могут быть пригодными для использования, например, при получении твердых фармацевтических композиций, имеющих разнообразные профили растворения, включая композиции с контролируемым высвобождением. В одном из вариантов осуществления сочетание содержит полиморфную форму I, по меньшей мере, в детектируемом количестве, при этом остальная часть 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида представляет собой одну или несколько твердых форм, выбранных из группы, состоящей из полиморфной формы II, полиморфной формы III, полиморфной формы IV и сольватированных кристаллических форм. В другом варианте осуществления сочетание содержит полиморфную форму II, по меньшей мере, в детектируемом количестве, при этом остальная часть 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида представляет собой одну или несколько твердых форм, выбранных из группы, состоящей из полиморфной формы I, полиморфной формы III, полиморфной формы IV и сольватированных кристаллических форм. В другом варианте осуществления сочетание содержит полиморфную форму III, по меньшей мере, в детектируемом количестве, при этом остальная часть 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида представляет собой одну или несколько твердых форм, выбранных из группы, состоящей из полиморфной формы I, полиморфной формы II, полиморфной формы IV и сольватированных кристаллических форм. Еще в одном варианте осуществления сочетание содержит полиморфную форму IV, по меньшей мере, в детектируемом количестве, при этом остальная часть 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида представляет собой одну или несколько твердых форм, выбранных из группы, состоящей из полиморфной формы I, полиморфной формы II, полиморфной формы III и сольватированных кристаллических форм.

В зависимости от предполагаемого использования твердой формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида технологические соображения могут способствовать выбору конкурентных твердых форм или конкретного сочетания таких твердых форм. Простота получения твердых форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (или твердых форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, имеющих минимальную фазовую чистоту), как правило, различается от одной твердой формы до другой.

Характеризация твердых форм

Методики

Образцы твердых форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, которые получают в соответствии с настоящим изобретением, характеризуют с использованием нескольких различных методик. Эти методики включают следующее.

Спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке ("PXRD") для всех образцов, но не для полиморфной формы IV получают с помощью рентгеновского дифрактометра Bruker D8 Advance с использованием излучения Cu Kα (длина волны для вычисления значения d: λ=1,5418 Å); мощность на трубке 35 кВ/45 мА; детектор VANTECl и размер шага 2θ 0,017°, время на один шаг 105±5 сек и диапазон сканирования 2θ 2°-50°. Используют держатели образца из монокристаллического кремния, имеющие диаметр 12 мм и глубину 0,1 мм. Спектр PXRD для полиморфной формы IV получают с помощью рентгеновского дифрактометра Siemens D5000 с использованием программного обеспечения Diffract Plus, размер шага 2θ 0,04°, время на один шаг 2 сек, диапазон сканирования 2θ 5,0°-80,0, щель расхождения установлена при V20, противорассеивательная щель установлена при V20, щели детектора нет, вращение, напряжение генератора 40 kV, ток генератора 30 мА, сцинтилляционный счетчик высокой чувствительности и рентгеновская трубка на Cu.

Рамановский спектр с преобразованием Фурье ("FT-Raman") получают с помощью спектрометра Bruker RFS100 FT-Raman с Nd:YAG лазером, с использованием длины волны возбуждения 1064 нм, мощности лазера 100 мВт, Ge детектора, 64 сканирований, диапазон 50-3500 см^-1, разрешения 2 см^-1 и алюминиевого держателя образца.

Термогравиметрические измерения в сочетании с инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье ("TG-FTIR") проводят с использованием микровесов Netzsch TG 209 вместе со спектрометром Bruker Vector 22 FT-IR с использованием алюминиевого тигля (с микроскопическим отверстием или открытого), атмосферы N₂, скорости нагрева 10°C/мин и диапазона температур 25-250°C.

Термогравиметрические измерения ("TG") проводят с помощью термогравиметрического анализатора Perkin Elmer TGS 2 с использованием алюминиевого тигля (открытого), атмосферы N₂, скорости нагрева 10°C/мин и диапазона температур 25-500°C.

Измерения дифференциальной сканирующей калориметрии ("DSC") проводят для полиморфной формы I, II и III с помощью дифференциального сканирующего калориметра Perkin Elmer DSC 7 с использованием золотых тиглей; скорости нагрева 10°C/мин. Эти измерения осуществляют в герметически закрытых поддонах для образцов, закрываемых в атмосфере инертного газа (то есть в отсутствие кислорода) после удаления любого остаточного растворителя и влажности. Осуществляют одно сканирование с полиморфной формы I. Это сканирование осуществляют от -50°C до примерно 210°C. Два сканирования осуществляют для полиморфной формы II и III, при этом первое сканирование осуществляют от -50°C до 150°C, а второе сканирование осуществляют от -50°C до 200°C. Измерения DSC для полиморфной формы IV получают с помощью Mettler DSC-822e с использованием алюминиевого тигля, воздуха в качестве защитного газа, скорости нагрева 10 K/мин, диапазона нагрева от 30 до 200°C и размера образца 5 мг. Заявители считают DSC особенно склонной к разбросу, и по этой причине его нужно использовать осторожно.

Измерения динамической адсорбции паров ("DVS") получают с помощью анализатора сорбции паров воды Projekt Messtechnik SPS11-100n. Образцы помещают в алюминиевых тиглях на микровесы и позволяют уравновеситься при 25°C и при 50% относительной влажности до запуска следующей заданной программы влажности при 25°C: относительная влажность 50-95-0-50% и сканирование с 5% изменением относительной влажности в час и с периодами уравновешивания при постоянной влажности при крайних значениях.

Инфракрасные спектры ("IR") получают с использованием спектрометра FT-IR Excalibur от Portmann Instruments AG (теперь Varian). Используют две методики. Первая методика представляет собой инфракрасную спектроскопию нарушенного полного внутреннего отражения ("ATR"). Для получения спектра с использованием ATR образец на кончике шпателя помещают на участок для образца ячейки ATR (вращательный момент 120 Н·см) и регистрируют инфракрасные спектры от 3600 до 700 см^-1. Вторая методика использует образец, суспендированный в медицинском масле (то есть суспензию в медицинском масле). Для получения спектра с использованием такого образца образец на кончике шпателя тщательно измельчают в ступке вместе с двумя или тремя каплями медицинского масла до получения гомогенной пасты. Пасту, в свою очередь, распределяют на пластинке из NaCl и спрессовывают вместе со второй пластинкой из NaCl с получением тонкой гомогенной пленки. Для этих образцов инфракрасные спектры регистрируют от 3600 до 600 см^-1.

Наконец, заявители сделали различные наблюдения относительно форм и размеров твердых форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида и приводят эти наблюдения ниже. Заявители отмечают, однако, что эта информация должна использоваться с осторожностью, поскольку могут существовать другие формы и/или размеры кристаллических форм в зависимости от процедур, используемых для получения твердых форм.

Полиморфная форма I

Следующее далее обсуждение дает различные наблюдаемые характеристики полиморфной формы I.

i. Внешний вид полиморфной формы I

Полиморфная форма I, как правило, находится в форме мелких частиц.

ii. Спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке для полиморфной формы I

Наблюдаемый спектр PXRD для полиморфной формы I показан на фиг.1, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 3:

Характерные особенности спектров включают начальные пики при 2θ=5,0° и 5,6°.

Для некоторых образцов спектр PXRD показывает загрязнение до некоторой степени аморфным 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолидом. Предполагается, однако, что такого аморфного материала по существу нет в образце, соответствующем рассмотренному выше спектру PXRD.

iii. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полиморфной формы I

Наблюдаемый спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полиморфной формы I показан на фиг.2, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 4:

Характерные особенности спектров включают интенсивные пики при 2935 см^-1, 1633 см^-1 и 1596 см^-1 и меньшие пики при 1712 см^-1, 1683 см^-1 и 781 см^-1.

iv. Термогравиметрия для полиморфной формы I

Фиг.3 показывает результаты анализа TG-FTIR полиморфной формы I. Потеря массы в 0,6% наблюдается в диапазоне температур от 60 до 180°C. Заявители предполагают, что это связано с потерей воды. Из-за малого количества заявители, кроме того, предполагают, что эта потеря воды возникает скорее из-за адсорбированной на поверхности воды, чем связана с существованием гидрата.

v. Дифференциальная сканирующая калориметрия для полиморфной формы I

Фиг.4 показывает результаты анализа DSC для полиморфной формы I. Имеется острый пик плавления при 195°C с энтальпией плавления ΔH_fus 57 Дж/г. Как будет показано ниже, оба эти параметра больше, чем температуры плавления и энтальпии плавления для полиморфной формы II и формы III. На фиг.4 стадия T_g едва различима. Предполагается, что это подтверждает, что образец кристаллический более чем на 90%.

Образцы полиморфной формы I независимо анализируют для определения температуры плавления. Образцы, имеющие чистоту примерно 98% (мас./мас.), демонстрируют температуры плавления от 192 до 195°C.

vi. Динамическая адсорбция паров для полиморфной формы I

Фиг.5 показывает результаты анализа DVS полиморфной формы I. Этот анализ осуществляют при 25°C. Наблюдается максимальное поглощение воды меньше чем 1% (мас.) при 95% относительной влажности.

vii. ИК спектр для полиморфной формы I

Фиг.6 показывает спектр ATR-IR для полиморфной формы I, и фиг.7 приводит ИК спектр для полиморфной формы I в суспензии в медицинском масле. Соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 5:

Характерные особенности спектров, в частности, спектров ATR, включают интенсивные полосы поглощения при 2932 см^-1, 1711 см^-1, 1682 см^-1, 1599 см^-1, 1442 см^-1, 1182 см^-1, 1079 см^-1, 1053 см^-1, 1008 см^-1, 985 см^-1, 842 см^-1 и 783 см^-1. Полосы поглощения при 1711 см^-1 и 1682 см^-1, видимо, являются совершенно уникальными для этой полиморфной формы. Полосы поглощения при 1635 см^-1, 1404 см^-1 и 1182 см^-1 также, видимо, являются совершенно уникальными для этой полиморфной формы.

Полиморфная форма II

Следующее далее обсуждение дает различные наблюдаемые характеристики полиморфной формы II.

i. Внешний вид полиморфной формы II

Полиморфная форма II находится, как правило, в форме призматических кристаллов с размером вплоть до нескольких сотен микрон.

ii. Спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке для полиморфной формы II

Наблюдаемый спектр PXRD для полиморфной формы II показан на фиг.8, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 6:

Характерные особенности спектров включают начальный и наиболее интенсивный пик, находящийся при 2θ=6,5°.

iii. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полиморфной формы II

Наблюдаемый спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полиморфной формы II показан на фиг.9, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 7:

Характерные особенности спектров включают интенсивные пики при 2929 см^-1, 1625 см^-1 и 1595 см^-1 и меньшие, но острые пики при 1685 см^-1 и 783 см^-1.

iv. Термогравиметрия для полиморфной формы II

Фиг.10 показывает результаты анализа TG-FTIR полиморфной формы II. Наблюдается потеря массы в 0,7%, главным образом, в диапазоне температур от 50 до 100°C. Заявители предполагают, что это связано с потерей воды. Разложение начинается при температуре больше чем 220°C.

v. Дифференциальная сканирующая калориметрия для полиморфной формы II

Фиг.11 показывает результаты анализа DSC полиморфной формы II. Первое сканирование (непрерывная линия) показывает пик плавления при 113°C с энтальпией плавления ΔH_fus=15 Дж/г. Второе сканирование (пунктирная линия) показывает температуру стеклования ("T_g") 96,1°C. Перекристаллизация не наблюдается.

Образцы полиморфной формы II независимо анализируют для определения температуры плавления. Образцы, имеющие чистоту примерно 96% (мас./мас.), демонстрируют температуру плавления от 113 до 119°C.

vi. Динамическая адсорбция паров для полиморфной формы II

Фиг.12 показывает результаты анализа DVS полиморфной формы II. Этот анализ осуществляют при 25°C. Наблюдается максимальное поглощение воды примерно 2% (мас.) при относительной влажности 95%.

vii. ИК спектр для полиморфной формы II

Фиг.13 показывает спектр ATR-IR для полиморфной формы II, и Фиг.14 приводит ИК спектр для полиморфной формы II в суспензии в медицинском масле. Соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 8:

Характерные особенности спектров, в частности, спектра ATR, включают интенсивные полосы поглощения при 2935 см^-1, 1736 см^-1, 1668 см^-1, 1587 см^-1, 1451 см^-1, 1165 см^-1, 1080 см^-1, 1057 см^-1, 1042 см^-1, 1005 см^-1, 981 см^-1, 838 см^-1 и 755 см^-1.

Полиморфная форма III

Следующее далее обсуждение дает различные наблюдаемые характеристики полиморфной формы III.

i. Внешний вид полиморфной формы III

Полиморфная форма III находится, как правило, в форме тонких иголок.

ii. Спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке для полиморфной формы III

Наблюдаемый спектр PXRD для полиморфной формы III показан на фиг.15, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 9:

Характерные особенности спектров включают наиболее интенсивный пик, находящийся при 2θ=6,1°, который сопровождается меньшим пиком при 2θ=5,6°. Наблюдают, что относительная интенсивность этих двух пиков изменяется от загрузки к загрузке, как и относительные интенсивности других пиков в спектре. Такие изменения не являются чем-то необычным для PXRD. Часто они возникают в результате ориентационных эффектов, в частности, в контексте анизотропных (то есть иглообразных и пластинчатых) кристаллов. Эти изменения, однако, как правило, не влияют на идентификацию полиморфной формы, поскольку она обыкновенно зависит скорее от положения пика, чем от интенсивности.

iii. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полиморфной формы III

Наблюдаемый спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полиморфной формы III показан на фиг.16, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 10:

Характерные особенности спектров включают интенсивные пики при 2943 см^-1, 2917 см^-1, 1627 см^-1 и 1590 см^-1 и меньшие пики при 1733 см^-1, 1669 см^-1, 1193 см^-1, 1094 см^-1 и 981 см^-1.

iv. Термогравиметрия для полиморфной формы III

Анализ TG-FTIR одного образца показывает потери массы от 1,7% до 220°C, при этом большая часть потерь происходит между 50 и 120°C. Предполагается, что эти потери массы связаны с водой или ацетонитрилом в образце (чувствительность ИК детектора к ацетонитрилу является низкой).

Фиг.17 показывает результаты TG анализа полиморфной формы III. Потери массы меньше чем 0,05% наблюдаются до 200°C. Разложение начинается при температуре больше чем 270°C.

v. Дифференциальная сканирующая калориметрия для полиморфной формы III

Фиг.18 показывает результаты анализа DSC полиморфной формы III. Первое сканирование (непрерывная линия) показывает пик плавления при 134°C с энтальпией плавления ΔH_fus=38 Дж/г. При охлаждении материал отверждается в аморфном состоянии. Второе сканирование (пунктирная линия) показывает T_g 96°C, перекристаллизацию и новое плавление при 195°C.

Образцы полиморфной формы III независимо анализируют для определения температуры плавления. Образцы, имеющие чистоту примерно 99%, демонстрируют температуры плавления от 122 до 126°C.

vi. Динамическая адсорбция паров для полиморфной формы III

Фиг.19 показывает результаты анализа DVS полиморфной формы III. Этот анализ осуществляют при 25°C. Поглощение воды примерно 6% наблюдается при относительной влажности между 70 и 85%.

vii. ИК спектр для полиморфной формы III

Фиг.20 показывает спектр ATR-IR для полиморфной формы III, а фиг.21 приводит ИК спектр для полиморфной формы III в суспензии в медицинском масле. Соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 11:

Характерные особенности спектров, в частности, спектра ATR, включают интенсивные полосы поглощения при 2931 см^-1, 1732 см^-1, 1667 см^-1, 1590 см^-1, 1453 см^-1, 1165 см^-1, 1081 см^-1, 1057 см^-1, 1046 см^-1, 1005 см^-1, 981 см^-1, 834 см^-1 и 756 см^-1.

Полиморфная форма IV

Следующее далее обсуждение дает различные наблюдаемые характеристики полиморфной формы IV.

i. Спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке для полиморфной формы IV

Наблюдаемый спектр PXRD для полиморфной формы IV показан на фиг.22, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 12:

ii. Дифференциальная сканирующая калориметрия для полиморфной формы IV

Фиг.23 показывает результаты анализа DSC полиморфной формы IV. Кривая показывает пик при 155°C, который, как предполагается, соответствует полиморфной форме IV. Кривая также показывает пик при 191°C, который, как предполагается, соответствует полиморфной форме I. Предполагается, что образец содержит как полиморфные формы I, так и формы IV или что полиморфная форма IV преобразуется в полиморфную форму I во время нагрева.

Образцы полиморфной формы IV независимо анализируют для определения температуры плавления. Образцы, являющиеся чистыми примерно на 90,0% (мас./мас.), демонстрируют температуры плавления от 149 до 152°C.

iv. ИК спектр для полиморфной формы IV

Фиг.24 показывает спектр ATR-IR для полиморфной формы IV, а Фиг.25 приводит ИК спектр для полиморфной формы IV в суспензии в медицинском масле. Соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 13:

Характерные особенности спектров, в частности, спектра ATR, включают интенсивные полосы поглощения при 2933 см^-1, 1743 см^-1, 1668 см^-1, 1584 см^-1, 1448 см^-1, 1165 см^-1, 1075 см^-1, 1060 см^-1, 1045 см^-1, 1010 см^-1, 985 см^-1, 839 см^-1 и 757 см^-1. Полоса поглощения при 3559 см^-1, видимо, является совершенно уникальной для этой полиморфной формы.

Кристаллический сольват S1

Следующее далее обсуждение дает различные наблюдаемые характеристики кристаллического сольвата S1. Хотя данные PXRD и FT-Raman, приведенные ниже, соответствуют этилацетатному кристаллическому сольвату S1, это данные, как правило, могут применяться также для характеризации диэтилкетонового и этанольного кристаллических сольватов, поскольку они являются изоморфными с этилацетатным кристаллическим сольватом.

i. Внешний вид этилацетатного кристаллического сольвата S1

Этилацетатный кристаллический сольват S1 находится, как правило, в форме мелкодисперсных иголок или кристаллов большего размера с тенденцией к распаду на волокна.

ii. Спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке для этилацетатного кристаллического сольвата S1

Наблюдаемый спектр PXRD для этилацетатного кристаллического сольвата S1 показан на фиг.26, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 14:

Характерные особенности спектров включают начальные пики при 2θ=5,6° и 6,1°.

iii. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для этилацетатного кристаллического сольвата S1

Наблюдаемый спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для этилацетатного кристаллического сольвата S1 показан на фиг.27, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 15:

Характерные особенности спектров включают интенсивные пики при 2936 см^-1, 1625-1627 см^-1 и 1586 см^-1 и меньшие, но острые пики при 1745 см^-1, 1669 см^-1 и 978 см^-1.

iv. Термогравиметрия для кристаллических сольватов S1

Фиг.28, 29 и 30 показывают результаты TG-FTIR для этилацетатного, этанольного и диэтилкетонового кристаллических сольватов S1 соответственно. Эти результаты подтверждают существование кристаллических сольватов приблизительно с одной молекулой растворителя на молекулу 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, предполагая в основном чистый 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид. Этилацетатный кристаллический сольват S1 демонстрирует потери массы приблизительно 4,1%, полученные от выделения этилацетата. Это соответствует молярному отношению этилацетата к 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолиду 0,36. Этанольный кристаллический сольват S1 демонстрирует потерю массы приблизительно 6,6% вплоть до 200°C, полученную от выделения этанола (кристаллический сольват S1 также может содержать малое количество воды, которая также может выделяться). Это соответствует молярному отношению этанола к 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолиду 1,1. И диэтилкетоновый кристаллический сольват S1 демонстрирует потерю массы 10%, полученную от выделения диэтилкетона. Это соответствует молярному отношению диэтилкетона к 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолиду 1,0. Эти результаты приводятся в таблице 16:

Таблица 16 Результаты TG-FTIR для кристаллических сольватов S1
Кристаллический сольват	Детектируемые растворители	Количество молекул растворителя на одну молекулу 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида
Этилацетат	Этилацетат вода	~0,4 этилацетата + 0,6 воды
Этанол	Этанол	1,1 этанола
Диэтилкетон	Диэтилкетон	1,0 диэтилкетона

Для каждого из кристаллических сольватов потери массы начинаются в пределах от 40 до 50°C. Это указывает на относительно низкую стабильность и согласуется с тем наблюдением, что этилацетатный кристаллический сольват может быть легко преобразован, например, в полиморфной форме III с помощью вакуумной сушки при температуре окружающей среды. См., например, пример 7. Результаты для этилацетатного кристаллического сольвата показывают, что молекула растворителя может замещаться водой, и согласуются с результатами DVS для полиморфной формы III.

Кристаллический сольват S2

Следующее далее обсуждение дает различные наблюдаемые характеристики кристаллического сольвата S2.

i. Внешний вид tBME кристаллического сольвата S2

tBME кристаллический сольват S2 находится, как правило, в форме плохо определенных кристаллов и не демонстрирует тенденции к распаду на волокна по сравнению с кристаллами этилацетатного кристаллического сольвата S1.

ii. Растворимость tBME кристаллического сольвата S2 в tBME

Растворимость tBME кристаллического сольвата S2 в tBME находится в переделах между 40 и 50 мг/мл. Соответственно, растворимость, по меньшей мере, на один порядок величины меньше, чем растворимость полиморфной формы II в tBME.

iii. Спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке для tBME кристаллического сольвата S2

Наблюдаемый спектр PXRD для tBME кристаллического сольвата S2 показан на фиг.31, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 17:

Характерные особенности спектров включают несколько пиков со сходными интенсивностями при 2θ=6,1°, 10,0°, 10,3°, 17,0°, 18,6° и 20,1°.

iv. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для tBME кристаллического сольвата S2

Наблюдаемый спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для tBME кристаллического сольвата S2 показан на фиг.32, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 18:

Характерные особенности спектров включают интенсивные пики при 2928 см^-1, 1623 см^-1 и 1587 см^-1 и меньшие, но острые пики при 1674 см^-1, 1244 см^-1, 1190 см^-1, 780 см^-1 и 728 см^-1.

v. Термогравиметрия для tBME кристаллического сольвата S2

Фиг.33 показывает результаты TG-FTIR для образца tBME кристаллического сольвата S2. Потери массы примерно 8,7-10% происходят из-за выделения tBME. Эти потери массы соответствуют 0,8-0,9 молекулы tBME на молекулу 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, предполагая в основном чистый 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид. Почти все потери массы происходят выше 90°C, с острой ступенькой, когда температура повышается более чем до 100°C. Таким образом, большая часть потерь массы происходит при температурах, больших, чем температура кипения tBME. tBME кристаллический сольват, видимо, является более стабильным, чем этилацетатный кристаллический сольват S1. Стабильность подтверждается с помощью эксперимента с десольватацией, где не наблюдается потерь растворителя при сушке в вакууме, как при температуре окружающей среды, так и при 70°C.

Кристаллический сольват S3

Следующее далее обсуждение дает различные наблюдаемые характеристики кристаллического сольвата S3.

i. Внешний вид ТГФ кристаллического сольвата S3

ТГФ кристаллический сольват S3 находится, как правило, в форме нерегулярных комков и не демонстрирует тенденции к распаду на волокна по сравнению с кристаллическим сольватом S1.

ii. Спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке для ТГФ кристаллического сольвата S3

Наблюдаемый спектр PXRD для ТГФ кристаллического сольвата S3 показан на фиг.34, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 19:

Характерные особенности спектров включают несколько пиков со сходными интенсивностями при 2θ=6,2°, 10,1°, 10,5°, 13,6°, 16,7°, 17,2°, 18,8° и 20,5°.

iii. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для ТГФ кристаллического сольвата S3

Наблюдаемый спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для ТГФ кристаллического сольвата S3 показан на фиг.35, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 20:

Характерные особенности спектров включают интенсивные пики при 2928 см^-1, 1622 см^-1 и 1586 см^-1 и меньшие, но острые пики при 1673 см^-1, 1244 см^-1, 1191 см^-1 и 782 см^-1.

iv. Термогравиметрия для ТГФ кристаллического сольвата S3

Фиг.36 показывает результаты TG-FTIR для ТГФ кристаллического сольвата S3. Большая часть потерь массы происходит при температурах, которые больше, чем температуры кипения ТГФ. Конкретно, менее чем 10% потерь массы происходит в пределах от 60 до 100°C, в то время как приблизительно 80% потерь происходят в пределах от 110 до 180°C. Результаты показывают потери массы примерно 8,1%, происходящие при температурах, больших, чем 100°C, из-за выделения ТГФ. Это соответствует до примерно 0,8 молекулы ТГФ на одну молекулу 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, предполагая в основном чистый 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид.

Кристаллический сольват S4

Следующее далее обсуждение дает различные наблюдаемые характеристики кристаллического сольвата S4. Хотя данные PXRD и FT-Raman ниже соответствуют метилацетатному кристаллическому сольвату S4, эти данные, как правило, применимы также для характеризации этилформиатного кристаллического сольвата, поскольку он является изоморфным с метилацетатным кристаллическим сольватом.

i. Внешний вид метилацетатного кристаллического сольвата S4

Метилацетатный кристаллический сольват S4 содержит некоторое количество хорошо сформировавшихся призматических кристаллов. Кристаллы не демонстрируют тенденции к распаду на волокна по сравнению с кристаллическим сольватом S1.

ii. Спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке для метилацетатного кристаллического сольвата S4

Наблюдаемый спектр PXRD для метилацетатного кристаллического сольвата S4 показан на фиг.37, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 21:

Характерные особенности спектров включают несколько пиков со сходными интенсивностями при 2θ=6,3°, 10,1° 10,5°, 14,8°, 16,8°, 17,4°, 18,9° и 20,9°.

iii. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для метилацетатного кристаллического сольвата S4

Наблюдаемый спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для метилацетатного кристаллического сольвата S4 показан на фиг.38, и соответствующие данные показаны в следующей далее таблице 22:

Характерные особенности спектров включают интенсивные пики при 2949 см^-1, 2934 см^-1, 1619-1621 см^-1 и 1581-1584 см^-1 и меньшие, но острые пики при 1671 см^-1, 1243 см^-1, 1191 см^-1, 981 см^-1 и 782 см^-1.

iv. Термогравиметрия для кристаллических сольватов S4

Фиг.39 и 40 показывают результаты TG-FTIR для метилацетатного и этилформиатного кристаллических сольватов S4 соответственно. Эти результаты подтверждают существование кристаллических сольватов. Для метилацетатного кристаллического сольвата имеются потери массы примерно 8,4% из-за выделения метилацетата. А для этилформиатного кристаллического сольвата имеются потери массы примерно 7,7%. На основе результатов наблюдения делаются оценки, что метилацетатный кристаллический сольват имеет примерно 0,9 молекулы метилацетата на одну молекулу 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, а этилформиатный кристаллический сольват имеет от примерно 0,6 до примерно 0,8 молекулы этилформиата на одну молекулу 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида. Обе эти оценки предполагают в основном чистый 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид. Меньше чем 10% потерь массы происходят в пределах от 70 до 110°C для метилацетатного кристаллического сольвата и от 60 до 90°C для этилформиатного кристаллического сольвата. Для обоих кристаллических сольватов десольватация происходит быстро. Десольватация завершается непосредственно при 160°C для метилацетатного кристаллического сольвата и при 130°C, для этилформиатного кристаллического сольвата.

B. Получение лекарственных средств и способы лечения с использованием макролидов

Различные кристаллические формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, описанные выше, могут использоваться, например, для лечения геморрагической септицемии у животных, в частности, у домашнего скота и домашней птицы. В некоторых вариантах осуществления кристаллическую форму(ы) макролида используют для лечения крупного рогатого скота, имеющего респираторное заболевание жвачных животных (BRD), связанное с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni. В других вариантах осуществления кристаллическую форму(ы) макролида используют для лечения домашних свиней, имеющих респираторное заболевание свиней, связанное с Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida и Bordetella bronchiseptica.

Как правило, терапевтически эффективное количество макролида вводится реципиенту-животному. Как используется в этом патенте, термин "терапевтически эффективное количество" представляет собой количество, которое является достаточным для предотвращения, уменьшения риска возникновения, замедления наступления, облегчения, ослабления или устранения целевой инфекции патогена(ов). Как правило, терапевтически эффективное количество определяют как количество, необходимое для достижения концентрации, эффективной для контроля целевого патогена(ов) в месте инфекции (или когда их используют для предотвращения, уменьшения риска возникновения или замедления наступления инфекции, в месте, подверженном инфицированию). Концентрация в месте инфекции (или в месте, подверженном инфицированию) предпочтительно составляет, по меньшей мере, уровень MIC₉₀ (минимальная ингибиторная концентрация, то есть концентрация, которая ингибирует рост 90% целевых патогенов) макролида для целевого патогена. Такое количество может вводиться животному-реципиенту в двух или более отдельных дозах, хотя, предпочтительно, оно вводится в одной дозе. До той степени, в которой макролид вводится вместе с другим активным ингредиентом(ами), термин "терапевтически эффективное количество" относится к общим количествам макролида и другого активного ингредиента(ов), которые вместе являются достаточными для предотвращения, уменьшения риска возникновения, замедления наступления, облегчения, ослабления или устранения инфекции целевого патогена(ов).

Факторы, влияющие на предпочтительный режим дозирования, включают тип (например, вид и породу), возраст, массу, пол, диету, активность и состояние животного-реципиента; тяжесть патологического состояния; устройство, используемое для введения композиции, а также тип применяемого введения; фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологические профили конкретной вводимой композиции; присутствие дополнительного активного ингредиента(ов) в композиции; и то, вводится ли композиция как часть сочетанного лекарственного средства и/или вакцины. Таким образом, реально используемая дозировка может изменяться для конкретных животных-пациентов и по этой причине может отклоняться от типичных дозировок, приведенных выше. Определение подбора таких дозировок находится, как правило, в пределах знаний специалистов в данной области при использовании обычных средств.

Как правило, макролид может вводиться животному один раз, хотя предполагается, что вместо этого он может вводиться несколько раз.

Для крупного рогатого скота общее количество вводимого макролида обычно составляет от примерно 0,1 до примерно 40 мг на кг массы тела, а чаще от примерно 1 до примерно 10 мг на кг массы тела. Например, в некоторых вариантах осуществления количество, вводимое крупному рогатому скоту, составляет примерно 4 мг на кг массы тела. Хотя макролид может вводиться крупному рогатому скоту в любом возрасте, в некоторых вариантах осуществления макролид вводится крупному рогатому скоту в возрасте от примерно 1 месяца до примерно 1,5 лет или в возрасте от примерно 6 месяцев до примерно 1 года. В некоторых вариантах осуществления макролид вводится грудным телятам, попадающим в загон (часто в возрасте примерно 6 месяцев). В других вариантах осуществления крупный рогатый скот представляет собой телят в возрасте от примерно 2 до примерно 12 недель, и макролид вводится для профилактики при дозировке от примерно 1 до примерно 10 мг на кг массы тела или для лечения имеющейся инфекции при дозировке от примерно 2 до примерно 20 мг на кг массы тела.

Для свиней общее количество вводимого макролида составляет обычно от примерно 0,1 до примерно 50 мг на кг массы тела, а чаще от примерно 1 до примерно 10 мг на кг массы тела. Например, в некоторых вариантах осуществления количество, вводимое свиньям, составляет примерно 4 мг на кг массы тела. В других вариантах осуществления количество, вводимое свиньям, составляет примерно 5 мг на кг массы тела. Хотя макролид может вводиться свиньям в любом возрасте, в некоторых вариантах осуществления макролид вводится фермерским свиньям на рационе завершающего периода откорма.

Способ введения может изменяться в зависимости от животных, но в случае больших млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи и лошади, он предпочтительно вводится перорально или парентерально. Парентеральное введение включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции, субмукозальные инъекции и вливания. В некоторых вариантах осуществления животные-реципиенты, например, представляют собой крупный рогатый скот, и композиция макролида вводится подкожно, например, в шею. В других вариантах осуществления животные-реципиенты, например, представляет собой домашних свиней, и композиция макролида вводится внутримышечно.

Форма(ы) кристаллического макролида может использоваться с получением фармацевтической композиции (или лекарственного средства). Предполагается, что такая композиция может полностью содержать одну или несколько таких кристаллических форм макролида. Обыкновенно, однако, композиция содержит также и другие ингредиенты.

Другие ингредиенты в композиции могут включать, например, другие активные ингредиенты. Альтернативно (или в дополнение) такие другие ингредиенты могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, связующих веществ и/или вспомогательных веществ (упоминаемых вместе как "носители"). Выбор таких носителей будет зависеть от различных факторов, таких как способ введения; устройство, используемое для введения композиции; фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические профили конкретной композиции; присутствие дополнительного активного ингредиента(ов) в композиции, и от того, вводится ли композиция как часть сочетанного лекарственного средства и/или вакцины.

Твердые композиции макролида могут содержать, например, сахариды, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; производные целлюлозы, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; и тому подобное.

Жидкие композиции макролида могут содержать, например, воду, изотонический физиологический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт, и/или может присутствовать раствор фосфатного буфера. Такие композиции также могут содержать масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, и/или многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль и поли(этиленгликоль-2-пропиленгликоль-2-полиэтиленгликоль). Также, например, может быть желательным, чтобы в некоторых случаях композиция содержала один или несколько консервантов. Присутствие консерванта может, например, давать преимущество для композиций или растворителей, которые могут храниться в течение продолжительных периодов времени, например, дней, недель, месяцев или лет. Когда выбирают соответствующий консервант, учитываемые факторы включают, например, его противомикробную активность; диапазон pH, при которых он имеет желаемую противомикробную активность; минимальную концентрацию, при которой он имеет желаемую противомикробную активность; его водорастворимость и другие физические характеристики (например, возможное пенообразование); его пригодность для парентерального использования; возможность его взаимодействия с активным ингредиентом(ами) (например, его влияние на растворимость активного ингредиента); его возможные взаимодействия с неактивными ингредиентами (например, его влияние на стабильность растворителя); и любые правительственные постановления, которые могут быть применены, когда композиция или растворитель производится, продается или используется. Возможные консерванты включают, например, парабены, пропиленгликоль, бензалконийхлорид, фенилэтанол, хлоркрезол, метакрезол, этанол, феноксиэтанол и бензиловый спирт.

Дополнительное обсуждение относительно фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть пригодными для композиции макролида, можно найти, например, в "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th Edition, 2000) (включается в настоящий патент в качестве ссылки). Для иллюстрации, другие пригодные для использования носители могут включать, например, окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты и загущающие агенты, такие как повидонкарбоксиметилцеллюлоза и/или гидроксипропилметилцеллюлоза.

Обыкновенно макролид составляет, по меньшей мере, примерно 0,5 мас.% фармацевтической композиции. Например, в некоторых вариантах осуществления для использования на свиньях соответствующие концентрации макролида для парентерального введения могут составлять, например, от примерно 5 до примерно 500 мг/мл, от примерно 10 до примерно 100 мг/мл или от примерно 20 до примерно 60 мг/мл (например, примерно 40 мг/мл). В качестве дополнительной иллюстрации, в некоторых вариантах осуществления для использования на жвачных животных соответствующие концентрации макролида для парентерального введения могут составлять, например, от примерно 5 мг/мл до примерно 2,0 г/мл, от примерно 10 мг/мл до примерно 1,0 г/мл, 50 до примерно 500 мг/мл или от примерно 100 до примерно 300 мг/мл (например, 180 мг/мл).

Нужно заметить, что концентрация макролида может изменяться в зависимости от дозированной формы. Когда, например, макролид вводится парентерально, концентрация макролида предпочтительно является достаточной для создания желаемого терапевтически эффективного количества макролида в объеме, который является приемлемым для парентерального введения. Максимальный приемлемый объем может изменяться в зависимости, например, от устройства, используемого для введения, типа парентерального введения, размеров реципиента-животного и субъективных желаний пользователя.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит жидкую композицию, формируемую с помощью способа, включающего растворение кристаллической формы (форм) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в носителе(ях). В других вариантах осуществления композиция содержит суспензию, формируемую с помощью способа, включающего суспендирование кристаллической формы (форм) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в носителе(ях).

Дополнительное обсуждение относительно использования 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида и его производных для лечения заболевания домашнего скота и домашней птицы можно найти, например, в патенте США № 6514946. Как указано ранее, это обсуждение включается в настоящий патент в качестве ссылки.

Настоящее изобретение также направлено на наборы, которые являются пригодными, например, для использования при осуществлении способов лечения, описанных выше. В некоторых вариантах осуществления набор содержит терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одной из описанных выше кристаллических форм 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (например, терапевтически эффективное количество полиморфной формы I) и инструкции для объединения кристаллической формы, по меньшей мере, с одним носителем, такие как, например, инструкции для растворения или суспендирования кристаллической формы в жидком носителе. Набор может дополнительно (или альтернативно) содержать дополнительные компоненты, такие как, например, одно или несколько устройств (например, шприц) для введения композиции, содержащей кристаллическую форму (формы) 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (или полученной из нее), один или несколько дополнительных фармацевтических или биологических материалов, один или несколько носителей и/или один или несколько диагностических инструментов.

Примеры

Следующие далее примеры представляют собой только лишь иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения и не ограничивают остальную часть настоящего описания каким-либо образом.

Пример 1

Получение 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида из тилозина A

Часть A. Восстановительное аминирование. Получение соединения 23-O-мицинозил-20-пиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (2).

Толуол (19,2 кг), тилозин A (1) (3,68 кг; ≥80% тилозин A; ≥95% тилозин A, B, C и D), пиперидин (0,40 кг) и муравьиную кислоту (0,55 кг) загружают в реактор. Смесь нагревают до 70-80°C при перемешивании. Затем перемешивание продолжают при этой температуре в течение еще 1-2 часов. Образование соединения 20-пиперидинил-тилозина (2) отслеживают с помощью ВЭЖХ. После завершения реакции (≤2% тилозина A (1)) смесь продуктов охлаждают до температуры окружающей среды.

Часть B. Кислотный гидролиз микарозилокси заместителя. Получение соединения 23-O-мицинозил-20-пиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (3).

HBr (48% HBr, разбавленная до 24%) добавляют к смеси продуктов части A при перемешивании и поддерживают смесь при менее 40°C. Впоследствии фазы в смеси продуктов разделяют с использованием 20-минутного периода разделения фаз. Во время этого разделения фаз смесь продуктов находится при 20-25°C. ВЭЖХ нижней фазы используют для подтверждения завершения реакции (≤2% соединения 20-пиперидинил-тилозина (2)).

Часть C. Кислотный гидролиз мицинозилокси заместителя. Получение 23-гидроксил-20-пиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (4).

Двадцать четыре процента HBr (18,4 л) добавляют при температуре окружающей среды к водной фазе, полученной от части B, а затем нагревают до 54±3°C в пределах примерно 1 часа при перемешивании. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение более 2-4 часов, при этом реакцию отслеживают с использованием ВЭЖХ. После завершения реакции (≤2% соединения 23-O-мицинозил-20-пиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (3)) смесь охлаждают до температуры окружающей среды с использованием охлаждаемого до -10°C кожуха. После охлаждения смесь экстрагируют дихлорметаном три раза (по 9,8 кг каждый раз). Водный продукт охлаждают до 4-8°C, а затем медленно добавляют 6н NaOH (33,6 кг) для доведения pH до ≥10. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном три раза (32,6 кг, 29,3 кг и 24,5 кг) при температуре окружающей среды. Объединенные органические фазы загружают в отдельный реактор. Добавляют сульфат натрия (2,9 кг; Na₂SO₄) и отфильтровывают.

Затем добавляют дихлорметан (4,9 кг) и удаляют его посредством дистилляции. Полученный сырой продукт растворяют и перекристаллизовывают дважды в трет-бутилметиловом эфире (по 6,1 кг каждый раз) при температуре окружающей среды. Впоследствии продукт выделяют на фильтре Nutsch, промывают дважды трет-бутилметиловым эфиром (1,0 кг каждый раз) и сушат в центробежной сушилке в вакууме в течение ночи при 40°C. Конечный продукт анализируют с использованием ВЭЖХ.

Часть D. Йодирование. Получение активированного соединения (5).

Трифенилфосфин (0,9 кг) и пиридин (0,3 кг; не содержит воды) растворяют в дихлорметане (11,7 кг) при температуре окружающей среды. Затем добавляют йод (0,8 кг). Затем полученную смесь перемешивают до растворения всего йода. Затем смесь охлаждают до 13°C. Охлажденную смесь добавляют к продукту из части C в дихлорметане (11,7 кг) при перемешивании при 15±3°C. Реакцию отслеживают с помощью ВЭЖХ и определяют, что она должна завершиться через 2-2,5 часа (≤2% соединения 23-гидроксил-20-пиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида).

Часть E. Аминирование. Получение 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (6).

Карбонат калия (1,8 кг), ацетонитрил (16,7 кг) и пиперидин (1,1 кг) добавляют к продукту части D. Затем полученную смесь нагревают до 78°C с отгонкой дихлорметана. Затем растворитель заменяют на ацетонитрил, смесь перемешивают 2-2,5 часа с обратным холодильником, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Впоследствии остаток карбоната калия отфильтровывают, осадок на фильтре промывают ацетонитрилом (2,8 кг) и растворитель отгоняют в вакууме при температуре кожуха 50°C. Полученный остаток растворяют в этилацетате (15,8 кг) и смешивают с 0,5н HCl (35,6 кг). Фазы разделяют при температуре окружающей среды и нижнюю водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом (используют каждый раз по 15,8 кг). Полученную водную фазу доводят до pH 11 посредством добавления 6н NaOH (6,4 кг) и экстрагируют три раза дихлорметаном (по 18,7 кг каждый раз) при температуре окружающей среды. Объединенные нижние органические фазы повторно загружают в реактор с сульфатом натрия (5,3 кг). Затем смесь фильтруют с получением осадка, который, в свою очередь, промывают дихлорметаном (4,9 кг) и сушат в вакууме при температуре кожуха 50°C с образованием продукта макролида. Этот продукт, в свою очередь, смешивают с ацетонитрилом (21,7 л) и перекристаллизовывают. Полученные кристаллы выделяют на фильтре Nutsch, промывают дважды холодным ацетонитрилом (по 3,5 л каждый раз) и сушат в вакууме при 40°C в течение ночи с получением продукта макролида (5). Композицию продукта подтверждают с использованием ВЭЖХ.

Пример 2

Альтернативное аминирование. Получение 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (2)

Карбонат калия (0,94 кг), ксилол (5 л) и пиперидин (0,55 кг) добавляют к 1,0 кг активированного соединения (1), полученного в соответствии с процедурой части D. Затем полученную смесь нагревают до 95-105°C в течение 15 часов. Извлечение включает растворение K₂CO₃ в воде; удаление избытка пиперидина; экстрагирование разбавленной HCl; экстрагирование простым трет-бутилметиловым эфиром при pH 11; осуществление замены растворителя на этанол и осаждение, выделение и сушку сырого продукта. Затем продукт перекристаллизуют из метилацетата или этилацетата. Композицию продукта подтверждают с использованием ВЭЖХ.

Пример 3

Получение полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Тилозинфосфат (1) и дихлорметан (1,3 л на кг тилозинфосфата) загружают в реактор. Полученную смесь перемешивают для получения прозрачного раствора. Далее пиперидин (1,2 экв., по отношению к тилозинфосфату), муравьиную кислоту (4,5 экв., по отношению к тилозинфосфату) и толуол (6,7 л на кг тилозинфосфата) последовательно загружают в реактор. Полученную смесь нагревают до 76°C при перемешивании. Затем перемешивание продолжают при этой температуре в течение 2,5 часов. Затем загружают дополнительный пиперидин (0,1 экв., по отношению к тилозинфосфату) и полученную смесь перемешивают при 76°C в течение дополнительного часа. Смесь продуктов охлаждают до 50°C.

Часть B. Кислотный гидролиз микарозилокси заместителя. Получение 23-гидроксил-20-пиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (4).

Водный раствор HBr (23,3 экв., по отношению к тилозинфосфату, используемому в части A) добавляют к смеси продуктов части A при 50°C. Полученную смесь перемешивают при 56°C в течение 5 часов. ВЭЖХ используют для отслеживания реакции.

После получения желаемого преобразования смесь продуктов охлаждают. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном при 25-30°C. Затем водную фазу охлаждают до 0°C и pH доводят до 10-10,5 с помощью NaOH при ≤5°C. Впоследствии водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном при 20°C. Полученные объединенные органические фазы экстрагируют дважды водным раствором NaHCO₃. Затем дихлорметан удаляют из объединенных органических фаз посредством дистилляции и заменяют изопропиловым спиртом. Впоследствии добавляют гептан при 45°C для инициирования осаждения. Затем смесь перемешивают при 0°C. Впоследствии кристаллический продукт выделяют посредством фильтрования. Выделенные кристаллы промывают гептаном и изопропиловым спиртом, сушат и анализируют с использованием ВЭЖХ.

Указанная выше процедура дает 0,23 кг продукта на килограмм тилозинфосфата, используемого в части A. Этот продукт может содержать изопропиловый спирт. Для удаления изопропилового спирта продукт может растворяться в толуоле и дихлорметане с последующей дистилляцией.

Часть C. Йодирование. Получение активированного соединения (5).

Трифенилфосфин (0,41 кг на кг продукта части B) растворяют в дихлорметане (12 л на кг трифенилфосфина, ≤100 м.д. H₂O) при 25°C. Затем добавляют пиридин (0,3 кг на кг трифенилфосфина). Далее добавляют йод (0,9 кг на кг трифенилфосфина) 5 порциями при 25°C. Полученную смесь перемешивают в течение 40 минут при 25°C, а затем охлаждают до -6°C. Затем смесь добавляют к продукту из части B в течение 50 минут при перемешивании при -6°C. Впоследствии перемешивание продолжают в течение 7 часов, поддерживая смесь при -5°C. Реакцию отслеживают с помощью ВЭЖХ (если достаточного преобразования не достигают, смесь может перемешиваться при -5°C в течение дополнительного количества времени, например, 1,5 часов).

Когда достигают желаемого преобразования, смесь продуктов промывают водным раствором Na₂SO₃ при -5°C. Затем дихлорметан удаляют из органической фазы посредством дистилляции и заменяют тетрагидрофураном.

Часть D. Аминирование. Получение 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (6).

К продукту из части C добавляют пиперидин (0,55 кг на кг продукта из части B), а затем карбонат калия (0,94 кг на кг продукта из части B). Полученную смесь нагревают до 55°C, а затем поддерживают при этой температуре в течение 3 часов при перемешивании. Впоследствии смесь нагревают до 72°C в течение 1 часа, а затем перемешивают при этой температуре в течение 6 часов. Состав продукта анализируют с использованием ВЭЖХ.

После получения желаемого преобразования смесь продуктов охлаждают до 20°C и добавляют толуол. Полученную смесь промывают дважды водой и органическую фазу экстрагируют дважды водным раствором HCl с получением водной фазы, имеющей pH ≤3. Эту смесь охлаждают до 0-5°C.

Часть E. Получение этилацетатного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Кислотный водный раствор продукта, полученного в соответствии с частью D, объединяют с этилацетатом (6,7 л на кг продукта из части B) при 3°C. pH полученной эмульсии доводят до 10,5-11,0 при 3°C с помощью каустической соды. Фазы разделяют при 3°C. Органическую фазу промывают один раз водой. После разделения фаз органическую фазу концентрируют посредством дистилляции с получением этилацетатного раствора. Кристаллизация начинается при внесении затравки. Полученный продукт отфильтровывают с получением осадка этилацетатного кристаллического сольвата на фильтре. Осадок на фильтре промывают гептаном при 0°C. Это дает приблизительно 0,78 кг сырого влажного кристаллического сольвата на кг используемого продукта из части B.

Часть F. Получение полиморфной формы I 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Промытый влажный осадок кристаллического сольвата, полученный в соответствии с частью E, объединяют с гептаном (6,1 л на кг влажного осадка). Полученную суспензию нагревают до 72°C и вносят затравку. Впоследствии суспензию перемешивают при 72°C, а затем при 20°C. Затем суспензию фильтруют и полученные твердые продукты промывают гептаном и сушат. Это дает приблизительно 0,53 кг кристаллов формы I на кг используемого продукта из части B (или 0,68 кг кристаллов формы I на кг используемого сырого влажного продукта кристаллического сольвата из части E).

Пример 4

Получение полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Часть A. Получение активированного соединения.

23-Гидроксил-20-пиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид (50 г) получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, части A-C, за исключением того, что кислота, используемая в реакции кислотного гидролиза (то есть части B и C), представляет собой HCl вместо HBr. 23-гидроксил-20-пиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид при 13°C загружают в перемешиваемый реактор, содержащий дихлорметан (250 мл при 13°C). Полученную смесь перемешивают в течение примерно 5 минут при 13°C. Параллельно дихлорметан (250 мл при температуре окружающей среды) загружают в отдельный реактор и начинают перемешивание. Затем в реактор загружают трифенилфосфин (24,6 г при температуре окружающей среды), а затем пиридин (7,8 мл при температуре окружающей среды), а затем йод (22,83 г при температуре окружающей среды). Впоследствии смесь перемешивают в течение 2 минут при температуре окружающей среды, а затем объединяют со смесью дихлорметана, содержащей 23-гидроксил-20-пиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид, при 13°C с использованием капельной воронки. Полученную смесь перемешивают в течение 130 минут при 13°C с образованием активированного продукта.

Часть B. Получение полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Карбонат калия (51,81 г) затем ацетонитрил (600 мл) и, наконец, пиперидин (37,1 мл) добавляют к активированному продукту части A при 13°C. Затем полученную смесь нагревают до 78°C в течение 90 минут, а затем перемешивают при этой температуре (с обратным холодильником) в течение 130 дополнительных минут. Затем смесь охлаждают до 15-25°C в течение 60 минут и перемешивание прекращают. Впоследствии остаток карбоната калия отфильтровывают, осадок на фильтре промывают ацетонитрилом (100 мл) и растворитель отгоняют в вакууме при 50°C в течение 60 минут. Полученный остаток растворяют в этилацетате (500 мл) и смешивают с 0,5н. HCl (1000 мл). После перемешивания в течение 5 минут перемешивание прекращают и фазы разделяют. Нижнюю водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом (каждый раз используют по 500 мл). Начинают перемешивание полученной водной фазы и температуру понижают до 5-8°C. Затем pH доводят до pH 11 посредством добавления 6н NaOH (150 мл). Затем смесь с установленным pH экстрагируют три раза дихлорметаном (400 мл каждый раз) при температуре окружающей среды. Объединенные нижние органические фазы повторно загружают в реактор с сульфатом натрия (150 г) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут, а затем фильтруют с образованием осадка, который, в свою очередь, промывают дихлорметаном (100 мл). Растворитель удаляют посредством дистилляции и полученный продукт сушат в вакууме при 50°C в течение 60 минут. Это дает 57,5 г сырого продукта макролида.

Сырой продукт кристаллизуют из ацетонитрила (90 мл) при 50°C. Для предотвращения образования масла затравку из кристаллов 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида добавляют при температуре окружающей среды (затравочные кристаллы получают заранее посредством растворения 3 г сырого 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в 12 мл ацетонитрила и сбора посредством фильтрования кристаллов, которые образуются через 24 часа при температуре окружающей среды). Продукт осаждается как беловатый твердый продукт в течение 5 часов при температуре окружающей среды и в течение ночи (15 час) при 5°C. Твердый продукт отделяют посредством фильтрования и промывают дважды холодным ацетонитрилом (2×25 мл). Оставшийся твердый продукт сушат при пониженном давлении (8 мбар) при 40°C в течение ночи с получением 18,2 г 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (содержание: 90% (мас./мас.), как определено с помощью ВЭЖХ). Продукт (15 г) дополнительно очищают с помощью перекристаллизации в ацетонитриле. Это дает 10,7 г продукта (чистота согласно ВЭЖХ при 254 нм: 100%; содержание: 94% (мас./мас.), как определено с помощью ВЭЖХ).

Пример 5

Перекристаллизация полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в ацетонитриле

Полиморфная форма II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (80 мг), полученная в соответствии с примером 4, растворяют в ацетонитриле (2 мл). Полученный раствор фильтруют и ацетонитрилу позволяют испаряться при температуре окружающей среды с образованием кристаллов. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье кристаллического продукта приблизительно идентичен спектру кристаллического продукта в примере 4.

Пример 6

Получение этилацетатного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (312 мг), полученную в соответствии с примером 4, растворяют в этилацетате (0,5 мл). Через несколько минут после завершения растворения образуются новые кристаллы, а еще через несколько минут они заполняют раствор. Добавляют дополнительный этилацетат (1 мл) и кристаллы отфильтровывают и сушат при температуре окружающей среды и атмосферном давлении.

Пример 7

Получение полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Полиморфную форму III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида получают посредством сушки в вакууме при температуре окружающей среды в течение 20 часов, этилацетатный кристаллический сольват S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (50 мг) получают в соответствии с примером 6.

Пример 8

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (146,1 мг), полученную в соответствии с примером 4, растворяют в этилацетате (0,5 мл) при перемешивании. После начала кристаллизации добавляют гептан (5 мл), при этом перемешивание продолжают. Полученный твердый продукт отфильтровывают через 3 дня. Все эти стадии осуществляют при температуре окружающей среды. Полученные кристаллы находятся в форме очень мелкодисперсных иголок. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для кристаллов совпадает со спектром Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для кристаллов из примера 6.

Пример 9

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (99,6 мг), полученную в соответствии с примером 4, растворяют в этилацетате (2 мл). Полученный раствор фильтруют и растворителю позволяют выпариваться. После выпаривания почти всего растворителя остается аморфный остаток. Опять добавляют этилацетат и позволяют ему выпариваться. Несколько затравочных кристаллов, полученных в примере 6, добавляют на различных стадиях выпаривания. Оно дает кристаллы в форме иголок. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для этих кристаллов совпадает с FT-Raman для кристаллов из примера 6.

Пример 10

Полиморфную форму III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида получают посредством сушки в вакууме в пределах от примерно 40 до примерно 70°C в течение 3 дней, этилацетатный кристаллический сольват S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида получают в соответствии с примером 9. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для этих кристаллов совпадает со спектром Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для кристаллов из примера 7.

Пример 11

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (150,5 мг), полученную в соответствии с примером 4, и ацетонитрил (1 мл) объединяют и подвергают воздействию циклирования температуры в пределах между 20 и 40°C с интервалами времени 1 час для каждой стадии нагрева/охлаждения и температуру фиксируют. Это циклирование останавливают через 5 дней. Полученные кристаллы (в форме мелкодисперсных иголок) отфильтровывают и позволяют сушиться при температуре окружающей среды. Спектр PXRD для этих кристаллов совпадает со спектром PXRD для кристаллов в примере 7.

Пример 12

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (170,5 мг), полученную в соответствии с примером 4, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней с растворителем (1 мл), состоящим из гептана и трет-бутилметилового эфира ("tBME") при отношении гептан/tBME 95:5 (объем/объем). Впоследствии полученные кристаллы отфильтровывают, промывают дополнительным растворителем гептан/tBME (95:5 объем/объем) и сушат в вакууме.

Пример 13

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (147,4 мг), полученную в соответствии с примером 4, растворяют в tBME (0,5 мл) при перемешивании с образованием прозрачного раствора. Затем добавляют гептан, что приводит к небольшому осаждению. Затем кристаллы выделяют через 3 дня. Все эти стадии осуществляют при температуре окружающей среды. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полученных кристаллов совпадает со спектром Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для кристаллов в примере 12.

Пример 14

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (164,5 мг), полученную в соответствии с примером 4, перемешивают с гептаном (1 мл) при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают гептаном и сушат в вакууме. Промытый и высушенный продукт (90 мг) и кристаллы полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (98 мг) суспендируют в гептане и перемешивают. Температуру поддерживают при 25°C в течение 10 дней, за исключением кратковременного случайного повышения температуры до 60°C в пятую ночь. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полученных кристаллов совпадает со спектром Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для кристаллов примера 12.

Пример 15

Кристаллы полиморфной формы III 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (171,8 мг) суспендируют в растворителе (1 мл) из гептана и tBME при отношении гептан/tBME 95:5 (объем/объем). Полученный раствор перемешивают в течение 9 дней. Твердый продукт отфильтровывают и промывают гептаном (1 мл). Все эти стадии осуществляют при температуре окружающей среды. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полученных кристаллов совпадает со спектром Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для кристаллов примера 12.

Пример 16

Кристаллы полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (173,4 мг) суспендируют в растворителе (1 мл) из гептана и tBME при отношении гептан/tBME 95:5 (объем/объем). Полученный раствор перемешивают в течение 9 дней. Твердый продукт отфильтровывают и промывают гептаном (1 мл). Все эти стадии осуществляют при температуре окружающей среды. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для кристаллов на 5 день и в конце 9 дня совпадает со спектром Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для кристаллов примера 12.

Пример 17

Получение этанольного кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (150 мг), полученную в соответствии с примером 4, растворяют в этаноле (1 мл). После фильтрования этанолу позволяют выпариваться при температуре окружающей среды. Образуется твердый продукт, который еще раз растворяют в этаноле (1 мл). После фильтрования этанолу позволяют выпариваться при температуре окружающей среды. Спектр PXRD и Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для полученных кристаллов совпадает с соответствующим спектром для кристаллического продукта примера 6.

Пример 18

Получение диэтилкетонового кристаллического сольвата S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (206,6 мг), полученную в соответствии с примером 4, растворяют в диэтилкетоне (0,5 мл), а затем ей позволяют осаждаться в течение ночи. На следующее утро получают кристаллы с использованием фильтрования. Спектр PXRD для полученных кристаллов совпадает со спектром PXRD для кристаллического продукта примера 6.

Пример 19

Получение tBME кристаллического сольвата S2 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (304 мг), полученную в соответствии с примером 4, растворяют в трет-бутилметиловом эфире (0,5 мл). В течение ночи на дне емкости образуются большие кристаллы. При соскребывании весь объем раствора заполняется кристаллами в пределах 15 минут. Добавляют дополнительный трет-бутилметиловый эфир (1 мл). Затем кристаллы отфильтровывают и сушат при температуре окружающей среды.

Хотя эту процедуру успешно повторяют для получения кристаллического сольвата S2, дополнительные загрузки кристаллов сольвата S2 образуются посредством растворения дополнительного количества полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в трет-бутилметиловом эфире, затравочных кристаллов сольвата S2 из первой загрузки и удаления трет-бутилметилового эфира. В одном из экспериментов кристаллический сольват S2 получают посредством растворения полиморфной формы II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (245,7 мг) в простом трет-бутилметиловом эфире (0,5 мл) и медленного выпаривания части растворителя при температуре окружающей среды. После прекращения образования кристаллов добавляют дополнительный простой трет-бутилметиловый эфир, а затем затравочные кристаллы сольвата S2 из первой загрузки. Затем растворителю позволяют выпариться полностью. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для этих кристаллов приблизительно идентичен спектру Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье для кристаллов из первой загрузки. В дополнительном исследовании кристаллы сушат в вакууме при температуре окружающей среды в течение 20 часов, а затем опять сушат в вакууме в течение 24 часов примерно при 70°C. Спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье кристаллов после каждой стадии сушки совпадает со спектром Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье из первой загрузки.

Пример 20

Получение тетрагидрофуранового кристаллического сольвата S3 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (150 мг), полученную в соответствии с примером 4, растворяют в тетрагидрофуране (1,0 мл). Полученную смесь фильтруют, а затем растворителю позволяют выпариваться при температуре окружающей среды. Кристаллизация происходит после испарения относительно большой доли растворителя.

Пример 21

Получение метилацетатного кристаллического сольвата S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (204,0 мг), полученную в соответствии с примером 4, растворяют в метилацетате (0,5 мл). Перекристаллизацию инициируют во время растворения. После 15 минут весь объем заполняется иголками. Твердый продукт отфильтровывают. Конечные кристаллы находятся в призматической форме.

Пример 22

Получение этилформиатного кристаллического сольвата S4 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Полиморфную форму II 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (208,3 мг), полученную в соответствии с примером 4, растворяют в этилформиате (0,5 мл). Колбу оставляют открытой в течение нескольких минут, при этом материал медленно кристаллизуется с образованием больших иголок. Твердый продукт отфильтровывают. Конечные кристаллы являются призматическими по форме. Спектр PXRD для полученных кристаллов совпадает со спектром PXRD для кристаллического продукта примера 21.

Пример 23

Получение полиморфной формы IV 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида

Влажный от растворителя этилацетатный кристаллический сольват S1 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (3,4 г, соответствующий 2,0 г сухого продукта) смешивают с 27,7 г гептана (что соответствует отношению 14 г растворителя к 1 г продукта). Смесь отгоняют при 73-95°C с удалением 8,4 г растворителя (этилацетат и гептан объединяют), что также приводит к растворению продукта. Раствор охлаждают до 45°C в пределах 2 часов, что приводит к осаждению некоторого количества липкого твердого продукта при 45°C. Раствор нагревают до 60°C и добавляют затравочные кристаллы (эти затравочные кристаллы получают заранее посредством смешивания сырого 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида (0,9 г) с гептаном (4,5 г), перемешивания смеси при 80°C в течение 8 часов, перемешивания смеси при 23°C в течение 21 часов и отфильтровывания полученных кристаллов). Раствор охлаждают до 45°C, при этом образуется некоторое количество твердого продукта. Смесь нагревают до 80°C, а затем поддерживают при этой температуре, перемешивая при этом в течение 8 часов. Впоследствии смесь охлаждают до 22°C, вызывая образование продукта на стенках реакционной колбы. Этот продукт отделяют.

Слова содержать, содержит и содержащий в этом патенте (включая формулу изобретения) должны интерпретироваться скорее инклюзивно, чем эксклюзивно. Эта интерпретация, как предполагается, совпадает с интерпретацией, которая дается этим словам согласно патентному законодательству США.

Термин "фармацевтически приемлемый" используют в этом патенте как прилагательное, чтобы обозначить, что модифицируемое существительное соответствует использованию в фармацевтическом продукте. Когда оно используется, например, для описания носителя или соли, оно характеризует носитель или соль как имеющую преимущество(а), которое перевешивает любое вредное воздействие(я), которое носитель или соль может оказывать на предполагаемое животное-реципиент.

Если он не характеризуется иначе в настоящем патенте, термин "температура окружающей среды" обозначает температуру от примерно 20 до примерно 25°C.

Термин "аморфный" в применении к 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолиду в настоящем патенте относится к твердому телу, где молекулы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида присутствуют в неупорядоченном расположении, и не образуют различимой кристаллической решетки или элементарной ячейки. При воздействии дифракции рентгеновского излучения на порошке аморфный 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид не дает каких-либо характерных кристаллических пиков.

Термин "кристаллическая форма" в применении к 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолиду в настоящем патенте относится к твердой форме, где молекулы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида располагаются с образованием различимой кристаллической решетки, которая (i) содержит различимые элементарные ячейки и (ii) дает пики дифракции при воздействии рентгеновского излучения на порошке.

Термин "кристаллизация" может относиться к кристаллизации и/или перекристаллизации в зависимости от предлагаемых обстоятельств, относящихся к получению исходного материала 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Термин "прямая кристаллизация" относится к кристаллизации 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида непосредственно из соответствующего растворителя без образования и десольватации промежуточного соединения сольватированной кристаллической твердой формы 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Термин "размер частиц" относится к размеру частиц, как измерено с помощью обычных методик измерения размеров частиц, хорошо известных в данной области, таких как лазерное рассеяние света, седиментационное проточное фракционирование, фотонно-корреляционная спектроскопия или дисковое центрифугирование. Неограничивающий пример методики, которая может использоваться для измерения размеров частиц, представляет собой методику для жидких дисперсий, использующую анализатор размеров частиц Sympatec.

Термин "ВЭЖХ" обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию.

Если он не характеризуется иначе в настоящем патенте, термин "чистота" обозначает химическую чистоту 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в соответствии с обычным анализом с помощью ВЭЖХ.

Термин "фазовая чистота", как используется в настоящем патенте, означает чистоту твердого 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида по отношению к конкретной кристаллической или аморфной форме 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, как определено с помощью аналитических способов на основе дифракции рентгеновского излучения на порошке, описанных в настоящем патенте. Термин "фазово-чистый" относится к чистоте по отношению к другим формам твердого 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида и не обязательно предполагает высокую степень химической чистоты по отношению к другим соединениям. Термин "по существу фазово-чистый" относится, по меньшей мере, к примерно 90% чистоте (например, по меньшей мере, примерно 95% чистоте) по отношению к другим твердым формам 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

Все ссылки, цитируемые в этом патенте, включаются в качестве ссылок в этот патент.

Упоминаемое выше подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области с настоящим изобретением, с его принципами и с его практическим применением с тем, чтобы другой специалист в данной области мог адаптировать и применить настоящее изобретение в его многочисленных формах, как они могут наилучшим образом соответствовать требованиям конкретного использования. Настоящее изобретение по этой причине не ограничивается рассмотренными выше вариантами осуществления и может модифицироваться различными способами.

Claims

1. Кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, имеющая следующие характеристики:
спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из 5,0 (±0,2) и 5,6 (±0,2) градусов угла 2θ.

2. Кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида по п.1, имеющая следующие дополнительные характеристики:
спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2935, примерно 1633, примерно 1596, примерно 1712, примерно 1683 и примерно 781 см^-1;
инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2932, примерно 1711, примерно 1682, примерно 1635, примерно 1599, примерно 1442, примерно 1404, примерно 1182, примерно 1079, примерно 1053, примерно 1008, примерно 985, примерно 842 и примерно 783 см^-1; и
температуру плавления от примерно 192 до примерно 195°C.

3. Кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, имеющая следующие характеристики:
спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий пик при (6,5±0,2) градуса 2θ.

4. Кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида по п.3, имеющая следующие дополнительные характеристики:
спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2929, примерно 1625, примерно 1595, примерно 1685 и 783 см^-1; и
инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2935, примерно 1736, примерно 1668, примерно 1587, примерно 1451, примерно 1165, примерно 1080, примерно 1057, примерно 1042, примерно 1005, примерно 981, примерно 838 и примерно 755 см^-1.

5. Кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, имеющая следующие характеристики:
спектр дифракции рентгеновского излучения на порошке, содержащий, по меньшей мере, один пик, выбранный из группы, состоящей из (5,6±0,2) и (6,1±0,2) градусов угла 2θ.

6. Кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида по п.5, имеющая следующие дополнительные характеристики:
спектр Рамановского рассеяния с преобразованием Фурье, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2943, примерно 2917, примерно 1627, примерно 1590, примерно 1733, примерно 1669, примерно 1193, примерно 1094 и примерно 981 см^-1; и
инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 2931, примерно 1732, примерно 1667, примерно 1590, примерно 1453, примерно 1165, примерно 1081, примерно 1057, примерно 1046, примерно 1005, примерно 981, примерно 834 и примерно 756 см^-1.

7. Кристаллическая форма 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, имеющая следующие характеристики:
инфракрасный спектр нарушенного полного внутреннего отражения, содержащий полосу поглощения на одной или нескольких частотах, выбранных из группы, состоящей из частот примерно 3559, примерно 2933, примерно 1743, примерно 1668, примерно 1584, примерно 1448, примерно 1165, примерно 1075, примерно 1060, примерно 1045, примерно 1010, примерно 985, примерно 839 и примерно 757 см^-1; и
температуру плавления от примерно 149 до примерно 155°C.

8. Кристаллическая форма сольвата 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида, которая включает, по меньшей мере, одну из следующих форм:
кристаллическую форму этилацетатного сольвата 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида;
кристаллическую форму этанольного сольвата 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида;
кристаллическую форму диэтилкетонового сольвата 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида;
кристаллическую форму сольвата 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида с трет-бутилметиловым эфиром;
кристаллическую форму тетрагидрофуранового сольвата 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида;
кристаллическую форму метилацетатного сольвата 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида или
кристаллическую форму этилформиатного сольвата 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида.

9. Фармацевтическая композиция для лечения геморрагической септицемии, респираторного заболевания жвачных животных и респираторного заболевания свиней, содержащая 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид в твердой форме, где терапевтически эффективное количество 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции состоит из кристаллической формы по любому из пп.1-8.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где, по меньшей мере, 50% 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолида в композиции состоит из кристаллической формы по любому из пп.1-8.

11. Фармацевтическая композиция по п.9, где 20,23-дипиперидинил-5-O-микаминозил-тилонолид присутствует в композиции, по существу, в чистой фазе кристаллической формы по любому из пп.1-8.

12. Применение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.10, для получения лекарственного средства для лечения геморрагической септицемии, респираторного заболевания жвачных животных и респираторного заболевания свиней.

13. Применение по п.12, в котором:
респираторное заболевание жвачных животных связано, по меньшей мере. с одним из Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni и
респираторное заболевание свиней связано, по меньшей мере, с одним из Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida и Bordetella bronchiseptica.

14. Фармацевтическая композиция для лечения геморрагической септицемии, респираторного заболевания жвачных животных и респираторного заболевания свиней, которую получают способом, включающим объединение, по меньшей мере, одного носителя с композицией по п.9.

15. Фармацевтическая композиция, которая содержит суспензию, полученную способом, включающим суспендирование терапевтически эффективного количества композиции по п.9, по меньшей мере, в одном носителе.