TWI427083B

TWI427083B - 巨環內酯固態形式

Info

Publication number: TWI427083B
Application number: TW097125698A
Authority: TW
Inventors: Fritz Blatter; Meinrad Brenner; Guixian Hu; Timo Rager; Ralf Warrass
Original assignee: Intervet Int Bv; Microbial Chem Res Found
Priority date: 2007-07-26
Filing date: 2008-07-08
Publication date: 2014-02-21
Also published as: ES2805534T3; BRPI0814318B1; JP2014088394A; CN103360447B; EP3170833A1; AU2008278969B8; CN103360445B; ES2608978T3; JP2010534635A; EP2181117A2; CN103360445A; EP3170833B1; CN103360446A; CN103467548A; WO2009013351A2; EP2019112A1; ZA201000188B; KR102508115B1; JP2016147858A; BRPI0814318A2

Description

巨環內酯固態形式

本發明有關20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之溶劑化及非溶劑化結晶形式，以及製造該等結晶形式之方法，包含該等結晶形式(或自該等結晶形式衍生)之醫藥品，製造包含該等結晶形式(或自該等結晶形式衍生)之醫藥品的方法，使用該等結晶形式之治療方法及包含該等結晶形式之套組。

長時間以來皆已知巨環內酯可用以治療人類、家畜、家禽及其他動物之感染疾病。早期巨環內酯包括16－員巨環內酯諸如例如泰黴素A：

參見例如 美國專利編號4,920,103(欄號5，行數 12－38) 。亦參見 美國專利編號4,820,695(欄號7，行數1－32)及EP 0103465B1(頁數5，行數3)。過去數年來，已發展各種泰黴素衍生物，目的係促進抗細菌活性及選擇性。

泰黴素衍生物係包括例如：

泰黴素B (亦稱為迪斯徵素(desmycocin)),

泰黴素C (亦稱為大菌素)，及

泰黴素D (亦稱為雷洛黴素)。

泰黴素衍生物亦包括例如美國專利編號6,514,946所討論而結構符合式(I)之化合物：

其中：R¹ 及R³ 各為甲基，且R² 係為氫；R¹ 及R³ 各為氫，且R² 係為甲基；或R¹ 、R² 及R³ 各為氫；且R⁴ 及R⁶ 各為甲基，且R⁵ 係為氫；R⁴ 及R⁶ 各為氫，且R⁵ 係為甲基；或R⁴ ，R⁵ 及R⁶ 各為氫。

該等化合物係包括例如20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯，其具有以下結構：

相信此等化合物，尤其是20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯，具有用於安全且有效地治療例如巴氏桿菌症、牛呼吸性疾病及豬呼吸性疾病的藥物動力學及藥力學屬性。有關此等化合物治療家畜及家禽疾病之討論係包括於美國專利編號6,514,946中。該討論係以引用方式併入本專利。申請人不知所描述之20,23－二哌啶基－5－0－碳黴胺糖基－泰樂內酯的任何安定結晶形式。

就巨環內酯對於治療許多病況之重要性而言，仍持續需要用以製造巨環內酯之成本有效、高產率方法。亦需要展現例如以下性質之巨環內酯結晶形式：較佳物理安定性、化學安定性、堆積性、熱力性質、動力性質、表面性質、機械性質、過濾性質或化學純度；或可有利地用於製造展現該等性質之固態形式。以下揭示係有關此等需求。

本發明有關20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之結晶形式。

簡言之，本發明一部分係有關第一種結晶性20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯形式(此專利鑑定為"形式I多晶形物")。形式I多晶形物通常可描述特徵為具有例如至少一項(且一般多於一項)以下特徵：a.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT－Raman光譜：約2935，約1633，約1596，約1712，約1683及約781 cm^－1 ；b.包含至少一個選自以下之波峰的粉末X－射線繞射光譜：5.0(±0.2)及5.6(±0.2)度2 θ；c.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約2932，約1711，約1682，約1635，約1599，約1442，約1404，約1182，約1079，約 1053，約1008，約985，約842及約783 cm^－1 ；d.約192至約195℃之熔點；或e.約57 J/g之熔化焓。

本發明亦部分有關第三種結晶性20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯形式(此專利鑑定為"形式II多晶形物")。形式II多晶形物通常可描述特徵為具有例如至少一項(且一般多於一項)以下特徵：a.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT－Raman光譜：約2929，約1625，約1595，約1685及約783 cm^－1 ；b.包含位於6.5(±0.2)度2 θ之波峰的粉末X－射線繞射光譜；c.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約2935，約1736，約1668，約1587，約1451，約1165，約1080，約1057，約1042，約1005，約981，約838及約755cm^－1 ；d.約113至約119℃之熔點；或e.約15 J/g之熔化焓。

本發明亦部分有關第三種結晶性20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯形式(此專利鑑定為"形式III多晶形物")。形式III多晶型物通常可描述特徵為具有例如至少一項(且一般多於一項)以下特徵：a.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT－Raman光譜：約2943，約2917，約1627，約1590，約 1733，約1669，約1193，約1094及約981 cm^－1 ；b.包含至少一個選自以下之波峰的粉末X－射線繞射光譜：5.6(±0.2)及6.1(±0.2)度2 θ；c.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約2931，約1732，約1667，約 1590，約1453，約1165，約1081，約1057，約1046，約1005，約981，約834及約756 cm^－1 ；d.約107至約134℃之熔點；或e.約38 J/g之熔化焓。

本發明亦部分有關第四種結晶性20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯形式(此專利鑑定為"形式IV多晶形物")。形式IV多晶型物通常可描述特徵為具有例如至少一項(且一般為兩項)以下特徵：a.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約3559，約2933，約1743，約1668，約1584，約1448，約1165，約1075，約1060，約1045，約1010，約985，約839及約757 cm^－1 ；或b.約149至約155℃之熔點。

本發明亦部分有關20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之溶劑化結晶形式。

某些具體實施態樣中，該溶劑化結晶形式係包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯(或"EtOAc")、乙醇或二乙基酮溶劑化結晶形式；以及與乙酸乙酯、乙醇或二乙基酮溶劑化結晶形式同形(isomorphic )構之任何其他結晶性溶劑合物。此等結晶性溶劑合物於此專利中整體鑑定為"S1結晶性溶劑合物"。

某些具體實施態樣中，該溶劑化結晶形式係包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之第三丁基甲基醚(或"tBME")溶劑化結晶形式，以及與tBME溶劑化結晶形式同形之任何其他結晶性溶劑合物。此等結晶性溶劑合物於此專利中整體鑑定為"S2結晶性溶劑合物"。

某些具體實施態樣中，該溶劑化結晶形式係包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之四氫呋喃(或"THF")溶劑化結晶形式，以及與THF溶劑化結晶形式同形之任何其他結晶性溶劑合物。此等結晶性溶劑合物於此專利中整體鑑定為"S3結晶性溶劑合物"。

某些具體實施態樣中，該溶劑化結晶形式係包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸甲酯或甲酸乙酯溶劑化結晶形式，以及與乙酸甲酯或甲酸乙酯溶劑化結晶形式同形之任何其他結晶性溶劑合物。此等結晶性溶劑合物於此專利中整體鑑定為"S4結晶性溶劑合物"。

本發明亦部分有關含有20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之組成物。此等具體實施態樣中，組成物中一數量(通常至少為可偵測量)之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係由前述溶劑化或非溶劑化結晶形式之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯組成。

本發明亦部分有關一種治療疾病之方法，該疾病係諸如巴氏桿菌症、豬呼吸性疾病或牛呼吸性疾病。該方法係包含：結合治療有效量之前述含結晶組成物與至少一種賦形劑，以形成醫藥組成物，且將該醫藥組成物投藥於需要該種治療之動物。

某些該等具體實施態樣中，例如治療有效量之該含結晶組成物係溶於液體賦形劑(等)中，以形成溶液，此依次可用於非經胃腸或經口投藥。其他該等具體實施態樣中，治療有效量之該含結晶組成物係懸浮於液體賦形劑(等)中，以形成懸浮液，此依次可用於非經腸或經口投藥。

本發明亦部分有關一種治療有效量之前述含結晶組成物的用途，其係用於製備供治療動物之疾病(例如巴氏桿菌症、豬呼吸性疾病或牛呼吸性疾病)的醫藥品。

本發明亦部分有關一種藉由包含以下步驟之方法製備之醫藥組成物：結合至少一種賦形劑與治療有效量之前述含結晶組成物。某些該等具體實施態樣中，例如治療有效量之該含結晶組成物係溶於液體賦形劑(等)中，以形成溶液，此依次可用於非經腸或經口投藥。其他該等具體實施態樣中，例如治療有效量之該含結晶組成物係懸浮於液體賦形劑(等)中，以形成懸浮液，此依次可用於非經腸或經口投藥。

本發明亦部分有關一種套組。該套組係包含：治療有效量之前述含結晶組成物及結合該含結晶組成物與至少一種賦形劑之指示說明。

該套組可進一步(或備擇地)包含附加之組份，諸如例如一或多種賦形劑、一或多種附加之醫藥或生物材料及/或一或多種診斷工具。

熟悉該領域之技術者研究本說明書將會明瞭申請人之發明的其他態樣及優點。

較佳具體實施態樣之詳細描述

此較佳具體實施態樣之詳述僅欲使其他熟習此技術者瞭解申請人之發明、其原則及其實際應用，故其他熟習此技術者可於其許多形式下調整並應用本發明，只要其最適合特定用途之需求。此詳述及其特定實例雖是指出本發明較佳具體實施態樣，但欲僅供作說明。因此，本發明不受限於本說明書所述之較佳具體實施態樣，而可多方面地加以修飾。

A. 20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之結晶形式

巨環內酯－尤其是20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯－之化學及物理性質對其商業發展經常相當重要。此等性質係包括例如：(1)物理安定性；(2)化學安定性；(3)堆積性質(packing properties)，諸如莫耳體積、密度及吸濕性；(4)熱力學性質，諸如熔解溫度、蒸汽壓及溶解度；(5)動力學性質，諸如溶解速率及安定性(包括於環境條件下之安定性，尤其是對濕度及在儲存條件下)；(6)表面性質，諸如表面積、可潤濕性、界面張力及形狀；(7)機械性質，諸如硬度、抗張強度、壓縮性、操作性、流動及摻合；(8)過濾性質；及(9)化學純度。此等性質可影響例如包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之醫藥組成物的加工及儲存。雖然申請人相信此專利所述之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之所有固態形式皆為使一或多項前項性質相對於其他固態形式之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯改良之治療有效的固態形式，然亦期待可於製造所需固態形式之方法中作為中間物的固態形式。

根據本發明，已製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之數種結晶形式。此等結晶形式通常具有一或多項優於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之其他固態形式的前述化學及/或物理性質，且/或可作為製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之一或多種其他固態形式的中間物。已發現之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯特定結晶形式係包括下列者：(1)20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之第一種無水且非溶劑化結晶形式，具有相對於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之其他固態形式極獨特之性質(此專利鑑定為"形式I多晶形物")；(2)20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之第二種無水且非溶劑化結晶形式，具有相對於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴糖基－泰樂內酯之其他固態形式極獨特之性質(此專利鑑定為"形式II多晶形物")； (3)20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之第三種無水且非溶劑化結晶形式，具有相對於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴糖基－泰樂內酯之其他固態形式極獨特之性質(此專利鑑定為"形式III多晶形物")；(4)20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之第四種無水且非溶劑化結晶形式，具有相對於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴糖基－泰樂內酯之其他固態形式極獨特之性質(此專利鑑定為"形式IV多晶形物")；(5)20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之同形乙酸乙酯、乙醇及二乙基酮溶劑化結晶形式(此專利總稱為"S1結晶性溶劑合物")；(6)20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之第三丁基甲基醚溶劑化結晶形式(在此專利中鑑定為"S2結晶性溶劑合物")；(7)20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之四氫呋喃溶劑化結晶形式(在此專利中鑑定為"S3結晶性溶劑合物")；(8)20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之同形乙酸甲酯及甲酸乙酯溶劑化結晶形式(於本專利中總稱為"S4結晶性溶劑合物")。

某些具體實施態樣中，本發明係關於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物。用以製造形式I多晶形物之例示方法係包括例如實施例3(F部分)及12至16 所示之方法。

基於申請人之觀察，相信形式I多晶形物通常具有大於其他前文列示之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯固態形式的環境溫度安定性，尤其是無溶劑存在下。許多具體實施態樣中，期望使用諸如形式I多晶形物之固態形式，此形式一般不需要特別之處理或儲存條件，且避免頻繁置換物品的需求。例如，選擇在製造過程(諸如在用以得到具有較小粒度及增大表面積之材料的研磨期間)為物理性安定之固態形式可避免特殊加工條件及通常與該等特殊加工條件有關之較高成本的需求。相同地，選擇在廣泛儲存條件範圍(尤其是考慮可發生於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯產物使用壽命期間之不同可能儲存條件)下為物理安定性之固態形式可幫助避免會導致產物損失或破壞產物功效的20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯多晶形或其他降解改變。因此，選擇具有較高物理安定性之固態形式提供明顯優於較低安定性20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯固態形式之優點。形式I多晶形物於例如環境條件(例如25℃)下亦傾向展現低於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之其他固態形式的吸水性。進一步假定形式I多晶形物展現優於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之其他固態形式的堆積性質、熱力學性質、動力學性質、表面性質、機械性質、過濾性質或化學純度。

形式I多晶形物可使用各種分析技術鑑定。某些具體實施態樣中，形式I多晶形物係定義為具有一(且一般為二、三、四或五)項以下特徵：a.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT－Raman光譜：約2935，約1633，約1596，約1712，約1683及約781 cm^－1 ；b.包含至少一個選自以下之波峰的粉末X－射線繞射光譜：5.0(±0.2)及5.6(±0.2)度2 θ；c.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約2932，約1711，約1682，約1635，約1599，約1442，約1404，約1182，約1079，約1053，約1008，約985，約842及約783 cm^－1 。

d.約192至約195℃之熔點；或e.約57 J/g之熔化焓。

某些具體實施態樣中，形式I多晶形物係定義為具有包含位在2935 cm^－1 之吸收譜帶的FT－Raman光譜。某些具體實施態樣中，形式I多晶形物係定義為具有包含位在1633 cm^－1 之吸收譜帶的FT－Raman光譜。

某些具體實施態樣中，形式I多晶形物係定義為具有包含位在5.0(±0.2)度2 θ之波峰的粉末X－射線繞射光譜。

某些具體實施態樣中，形式I多晶形物係定義為具有包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約1711，約1682，約1635，約1599，約1404，約1182及約783 cm^－1 。某些該等具體實施態樣中，形式I多晶形物係定義為例如具有包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約1711 及約1682 cm^－1 。其他該等具體實施態樣中，形式I多晶形物係定義為具有包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約1635，約1404及約1182 cm^－1 。

某些具體實施態樣中，形式I多晶形物係定義為具有一項(且一般為二或所有三項)以下特徵：a.實質上如圖1 所示之粉末X－射線繞射光譜，b.實質上如圖2 所示之衰減FT－Raman光譜，或c.實質上如圖6 所示之衰減全反射紅外線光譜。

某些本發明具體實施態樣係有關包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之組成物，其中該組成物中至少可偵測量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式I多晶形物。某些該等具體實施態樣中，例如組成物中至少約50%(或至少約75%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，至少約99%，或至少約99.9%)之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式I多晶形物。其他該等具體實施態樣中，組成物中治療有效量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式I多晶形物。另外其他該等具體實施態樣中，組成物中之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯實質上為純相之形式I結晶性20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯。

其他具體實施態樣中，本發明係關於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物。製造形式II多晶形物之方法係包括例如實施例4 所示之方法。如同形式I多晶形物，形式II多晶形物於例如環境條件下亦傾向展現低於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之其他固態形式的吸水性。假定形式II多晶形物展現優於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之其他固態形式的物理安定性、化學安定性、堆積性質、熱力學性質、動力學性質、表面性質、機械性質、過濾性質或化學純度。形式II多晶形物亦可作為製備各種其他固態形式之中間物。表1 該等方法之實例的概述

形式II多晶形物可使用各種分析技術鑑定。某些具體實施態樣中，形式II多晶形物係定義為具有一(且一般為二、三、四或五)項以下特徵：a.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT－Raman光譜：約2929，約1625，約1595，約1685及約783 cm^－1 ； b.包含位於6.5(±0.2)度2 θ之波峰的粉末X－射線繞射光譜；c.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約2935，約1736，約1668，約1587，約1451，約1165，約1080，約1057，約1042，約1005，約981，約838及約755cm^－1 ；d.約113至約119℃之熔點；或e.約15 J/g之熔化焓。

某些具體實施態樣中，形式II多晶形物係定義為具有包含位在2929 cm^－1 之吸收譜帶的FT－Raman光譜。某些具體實施態樣中，形式II多晶形物係定義為具有包含位在1685 cm^－1 之吸收譜帶的FT－Raman光譜。

某些具體實施態樣中，形式II多晶形物係定義為具有包含位在6.5(±0.2)度2 θ之波峰的粉末X－射線繞射光譜。

某些具體實施態樣中，形式II多晶形物係定義為具有一項(且一般為二或所有三項)以下特徵：a.實質上如圖8 所示之粉末X－射線繞射光譜，b.實質上如圖9 所示之FT－Raman光譜，或c.實質上如圖13 所示之衰減全反射紅外線光譜。

某些本發明具體實施態樣係有關包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之組成物，其中該組成物中至少可偵測量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式II多晶形物。某些該等具體實施態樣中，例如組成物中至少約50%(或至少約75%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，至少約99%，或至少約99.9%)之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式II多晶形物。其他該等具體實施態樣中，組成物中治療有效量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式II多晶形物。另外其他該等具體實施態樣中，組成物中之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯實質上為純相之形式II結晶性20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯。

其他具體實施態樣中，本發明係關於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物。用以製造形式III多晶形物之例示方法係包括例如實施例7 、10 及11 所示之方法。相信形式III多晶形物展現高於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之其他固態形式的安定性。進一步假定形式III多晶形物展現優於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之其他固態形式的堆積性質、熱力學性質、動力學性質、表面性質、機械性質、過濾性質或化學純度。形式III多晶形物亦例如可用於製造20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物。此可藉由例如將形式III多晶形物結晶溶解於tBME/庚烷溶劑中且移除溶劑而達成。參見例如實施例 15。

形式III多晶形物可使用各種分析技術鑑定。某些具體實施態樣中，形式III多晶形物係定義為具有一(且一般為二、三、四或五)項以下特徵： a.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT－Raman光譜：約2943，約2917，約1627，約1590，約1733，約1669，約1193，約1094及約981 cm^－1 ；b.包含至少一個選自以下之波峰的粉末X－射線繞射光譜：5.6(±0.2)及6.1(±0.2)度2 θ；c.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約2931，約1732，約1667，約1590，約1453，約1165，約1081，約1057，約1046，約1005，約981，約834及約756cm^－1 ；d.約107至約134℃之熔點；或e.約38 J/g之熔化焓。

某些具體實施態樣中，形式III多晶形物係定義為具有包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT－Raman光譜：約2943，約2917，約1590，約1733，約1669，約1193，約1094及約981 cm^－1 。某些該等具體實施態樣中，例如，形式III多晶形物係定義為具有包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT－Raman光譜：約2943，約2917，約1590，約1733，約1094及約981 cm^－1 。

某些具體實施態樣中，形式III多晶形物係定義為具有包含位在6.1(±0.2)度2 θ之波峰的粉末X－射線繞射光譜。

某些具體實施態樣中，形式III多晶形物係定義為具有一(且一般二或所有三項)以下特徵： a.實質上如圖15 所示之粉末X－射線繞射光譜，b.實質上如圖16 所示之FT－Raman光譜，或c.實質上如圖20 所示之衰減全反射紅外線光譜。

某些本發明具體實施態樣係有關包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之組成物，其中該組成物中至少可偵測量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式III多晶形物。某些該等具體實施態樣中，例如組成物中至少約50%(或至少約75%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，至少約99%，或至少約99.9%)之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式III多晶形物。其他該等具體實施態樣中，組成物中治療有效量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式III多晶形物。另外其他該等具體實施態樣中，組成物中之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯實質上為純相之形式III結晶性20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯。

其他具體實施態樣中，本發明係關於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式IV多晶形物。製造形式IV多晶形物之方法係包括例如實施例23 所示之方法。假定形式IV多晶形物展現優於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之其他固態形式的物理安定性、化學安定性、堆積性質、熱力學性質、動力學性質、表面性質、機械性質、過濾性質或化學純度。

形式IV多晶形物可使用各種分析技術鑑定。某些具體實施態樣中，形式IV多晶形物係定義為具有一項(且一般兼具兩項)以下特徵：a.包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約3559，約2933，約1743，約1668，約1584，約1448，約1165，約1075，約1060，約1045，約1010，約985，約839及約757 cm^－1 ；或b.約149至約155℃之熔點。

某些具體實施態樣中，形式IV多晶形物係定義為具有在1743 cm^－1 具有吸收譜帶之衰減全反射紅外線光譜。其他具體實施態樣中，形式IV多晶形物係定義為具有包含在3559 cm^－1 之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜。

其他具體實施態樣中，形式IV多晶形物係定義為具有一項(且一般兼具兩項)以下特徵：a.實質上如圖22 所示之粉末X－射線繞射光譜，或b.實質上如圖24 所示之衰減全反射紅外線光譜。

某些本發明具體實施態樣係有關包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之組成物，其中該組成物中至少可偵測量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴糖基－泰樂內酯係為形式IV多晶形物。某些該等具體實施態樣中，例如組成物中至少約50%(或至少約75%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，至少約99%，或至少約99.9%)之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式IV多晶形物。其他該等具體實施態樣中，組成物中治療有效量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為形式IV 多晶形物。另外其他該等具體實施態樣中，組成物中之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯實質上為純相之形式IV結晶性20,23－二哌啶基－5－O－碳黴糖基－泰樂內酯。

其他具體實施態樣中，20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之結晶形式係包含溶合之結晶形式。某些具體實施態樣中，特別重要之溶劑化結晶形式係為可轉化成所需固態形式者。其他具體實施態樣中，20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之醫藥上可接受的溶劑化結晶形式係直接使用於醫藥組成物。例如，假定某些結晶性溶劑合物展現優於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之其他固態形式的物理安定性、化學安定性、堆積性質、熱力學性質、動力學性質、表面性質、機械性質、過濾性質或化學純度。亦相信該等溶劑化結晶形式整體上可於例如固體劑型中提供一範圍之不同溶解速率。當直接使用於醫藥組成物時，該溶劑化結晶形式較佳係實質上不含非醫藥上可接受之溶劑。

某些具體實施態樣中，20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之結晶形式係包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之S1結晶性溶劑合物。製造乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物之例示方法係包括例如實施例3(E部分)、6、8及9 所示方法。製造乙醇S1結晶性溶劑合物之方法係包括例如實施例17 所示之方法。製造二乙基酮S1結晶性溶劑合物之方法係包括例如實施例18 所示之方法。乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物例如可作為用以製備其他固態形式之中間物。表 2概述該等方法之實例。

某些具體實施態樣中，20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之結晶形式係包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴糖基－泰樂內酯之S2結晶性溶劑合物。製造S2結晶性溶劑合物之方法係包括例如實施例19 所示之方法。預期S2結晶性溶劑合物(即，tBME溶劑化結晶形式)可特別適於直接使用於醫藥組成物。此種結晶性溶劑合物於例如60℃在1 mbar(絕對)展現一日之安定性。

某些具體實施態樣中，20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之結晶形式係包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴糖基－泰樂內酯之S3結晶性溶劑合物。製造S3結晶性溶劑合物之方法係包括例如實施例20 所示之方法。

某些具體實施態樣中，20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之結晶形式係包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴糖基－泰樂內酯之S4結晶性溶劑合物。製造乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物之方法係包括例如實施例21 所示之方法。製造甲酸乙酯S4結晶性溶劑合物之方法係包括例如實施例22 所示之方法。

某些本發明具體實施態樣係有關包含20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之組成物，其中該組成物中至少可偵測量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴糖基－泰樂內酯係為前述結晶性溶劑合物形式中之。某些該等具體實施態樣中，例如組成物中至少約50%(或至少約75%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，至少約99%，或至少約99.9%)之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為結晶性溶劑合物形式。某些該等具體實施態樣中，例如組成物中至少約50%(或至少約75%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，至少約99%，或至少約99.9%)之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物。其他具體實施態樣中，組成物中治療有效量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為前述結晶性溶劑合物形式中之一。另外其他具體實施態樣中，組成物中之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯實質上為純相之前述結晶性溶劑合物形式中之一。某些該等具體實施態樣中，例如，組成物中之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯實質上為純相之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物。

其他具體實施態樣中，本發明係關於二或多種選自以下之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯固態形式的組合物：形式I多晶形物、形式II多晶形物、形式III多晶形物、形式IV多晶形物及溶劑化結晶形式。該等組合物可用於例如製備具有各種溶解特性之固體醫藥組成物，包括控釋型組成物。於一具體實施態樣中，組合物係包含至少可偵測量之形式I多晶形物，其餘20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為一或多種選自形式II多晶形物、形式III多晶形物、形式IV多晶形物及溶劑化結晶形式的固態形式。另一具體實施態樣中，組合物係包含至少可偵測量之形式II多晶形物，其餘20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為一或多種選自形式I多晶形物、形式III多晶形物、形式IV多晶形物及溶劑化結晶形式的固態形式。另一具體實施態樣中，組合物係包含至少可偵測量之形式III多晶形物，其餘20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為一或多種選自形式I多晶形物、形式II多晶形物、形式IV多晶形物及溶劑化結晶形式的固態形式。再另一具體實施態樣中，組合物係包含至少可偵測量之形式IV多晶形物，其餘20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯係為一或多種選自形式I多晶形物、形式II多晶形物、形式III多晶形物及溶劑化結晶形式的固態形式。

視20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之固態形式的所需用途而定，加工考慮可能有助於特定固態形式或該等固態形式之特定組合物的選擇。製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之固態形式(或具有最低相純度之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯固態形式)的簡易性通常每一種固態形式皆不同。

固態形式之特性分析

技術

本發明所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的固態形式之試樣已使用數種不同技術進行特性分析。此等技術包括下列者。

除形式IV多晶形物外之所有試樣的粉末X－射線繞射("PXRD")光譜皆以Bruker D8 Advance X－射線繞射儀使用Cu K α輻射(用以計算d值之波長：λ＝1.5418)；35 kV/45mA管功率；VANTEC1偵測器；及0.017° 2 θ步進大小，105±5秒/步及2°－50° 2 θ掃描範圍得到。使用具有12毫米直徑及0.1毫米深度的矽單晶試樣支架。形式IV多晶形物之PXRD光譜係以Siemens D5000 x－射線繞射儀使用Diffract Plus軟體、0.04° 2 θ步進大小、2秒步進時間、5.0°－80.0 2 θ掃描範圍、設定於V20之發散狹縫、設定於V20之反散射狹縫、偵測器成狹縫、旋轉、40 kV發電機電壓、30 mA發電機電流、高靈敏度閃爍計數器及Cu x－射線管得到。

傅立葉轉換Raman("FT－Raman")光譜係以具有Nd：YAG雷射之Bruker RFS100 FT－Raman光譜儀使用1064 nm激發波長、100 mW雷射功率、Ge－偵測器、64掃描、50－3500 cm^－1 範圍、2 cm^－1 解析度及鋁試樣支架得到。

連接於傅立葉轉換紅外線光譜("TG－FTIR")之熱重分析測量係使用具有Bruker Vector 22 FT－IR光譜儀之Netzsch Thermo－Microbalance TG 209使用鋁坩鍋(具有微孔或開口)、N₂ 氛圍、10℃/min加熱速率及25－250℃之溫度範圍得到。

熱重分析術("TG")測量係以Perkin Elmer TGS 2熱重分析器使用鋁坩鍋(具有微孔或開口)、N₂ 氛圍、10℃/min加熱速率及25－500℃之溫度範圍得到。

形式I、II及III多晶形物以Perkin Elmer DSC 7差示掃描熱量儀使用金坩堝；10℃/min之加熱速率，得到差示掃描熱量法("DSC")測量。此等測量係於移除任何殘留溶劑及濕氣後，於惰性氣體下(即，不存在氧)關閉的氣密試樣盤中進行。以形式I多晶形物進行一次掃描。掃描係自－50℃進行至約210℃。形式II及III多晶形物進行兩次掃描，第一次掃描係自－50℃進行至150℃，且第二次掃描係自－50℃進行至200℃。形式IV多晶形物之DSC測量係以Mettler DSC－822使用鋁坩堝、以空氣作為覆蓋氣體、10K/min加熱速率、30至200℃之加熱範圍及5 mg試樣大小得到。申請人相信DSC特別容易變化，因此應謹慎地使用。

動態蒸汽吸收分析("DVS")測量係以Projekt Messtechnik SPS11－100n水蒸汽吸著分析器得到。將試樣置入位於微量天平上之鋁坩鍋中，使之於25℃及50%相對濕度平衡，之後啟動於25℃之後續預定濕度程序：50－95－0－50%相對濕度，以每小時5%相對濕度變化掃描且於極值使用等濕平衡週期。

紅外線("IR")光譜係使用Portmann Instruments AG(now Varian)之Excalibur FT－IR光譜儀得到。使用兩種技術。第一種技術係為衰減全反射("ATR")紅外線光譜。欲使用ATR得到光譜，將一勺尖之試樣置於ATR構件之試樣區上(轉矩120 n^＊ cm)，記錄3600至700 cm－1之紅外線光譜。第二種技術使用在礦物油中碾磨之試樣(即，礦物油懸浮液)。使用該種試樣得到光譜時，一勺尖之試樣於碾缽中以二或三滴礦物油充分研磨至得到均勻之漿料。該漿料接著展布在NaCl板上，壓上第二片NaCl板，以形成均勻薄膜。針對此等試樣記錄3600至600 cm^－1 之紅外線光譜。

最後，申請人針對20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯固態形式之形狀及尺寸進行各種觀察，於下文總述此等觀察。然而，申請人注意到此資料應謹慎使用，因為視製造固態形式之方法而可能有其他形狀及/或尺寸之結晶形式。

形式I多晶形物

以下討論提供形式I多晶形物之各種觀察特徵。

i.形式I多晶形物之外觀

形式I多晶形物通常為小粒子形式。

ii.形式I多晶形物之粉末X－射線繞射光譜

所觀察之形式I多晶形物PXRD光譜係顯示於圖1 中，且對應之數據係顯示於下表3 ：

光譜之特徵特性係包括位於2 θ＝5.0°及5.6°之起始波峰。

有某些試樣之PXRD光譜顯示有某些程度之非晶形 20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯污染。然而，相信對應於前文討論之PXRD光譜的試樣中基本上無該種非晶形物質。

iii.形式I多晶形物之FT－Raman光譜

所觀察之形式I多晶形物FT－Raman光譜係顯示於圖2 中，且對應之數據係顯示於下表4 ：

光譜之特徵特色係包括位在以下位置之強峰：2935cm^－1． 1633 cm^－1 及1596 cm^－1 ；及位於以下位置之較小波峰：1712 cm^－1 ，1683 cm^－1 及781 cm^－1 。

iv.用於形式I多晶形物之熱重分析術

圖3 顯示形式I多晶形物之TG－FTIR分析結果。在60至180℃觀察到0.6%之重量損失。申請人相信此係因失去水所致。因為量少，故申請人進一步相信此水損失係因表面吸著水所致，而非水合物所致。

v.用於形式I多晶形物之差示掃描熱量法

圖4顯示形式I多晶形物之DSC分析結果。在195℃有一個熔化焓為△H_fus 為57 J/g之陡峭熔融峰。如下文所示，此等值同時大於形式II及形式III多晶形物之熔點及熔化焓。圖4中，T_g 階度勉強可辨。相信此點確認試樣大於90%結晶性。

形式I多晶形物之試樣係獨立分析以決定熔點。純度約98%(w/w)之試樣展現192至195℃之熔點。

vi.形式I多晶形物之動態蒸汽吸收分析

圖5 顯示形式I多晶形物之DVS分析結果。此分析係於25℃進行。觀察到在95%相對濕度下低於1%(以重量計)的最大吸水率。

vii.形式I多晶形物之IR光譜

圖6 顯示形式I多晶形物之ATR－IR光譜，且圖7 提供形式I多晶形物於礦物油懸浮液中之IR光譜。對應之數據係顯示於下表5 ：

光譜－尤其是ATR光譜－之特徵特色係包括位於以下位置之強吸收譜帶：2932 cm^－1 ，1711 cm^－1 ，1682 cm^－1 ，1599 cm^－1 ，1442 cm^－1 ，1182 cm^－1 ，1079 cm^－1 ，1053 cm^－1 ，1008 cm^－1 ，985 cm^－1 ，842 cm^－1 ，及783cm^－1 。位於1711 cm^－1 及1682 cm^－1 之吸收譜帶顯然特別是此種多晶形物所獨有。位於1635 cm^－1 ，1404 cm^－1 及1182 cm^－1 之吸收譜帶亦顯然特別是此種多晶形物所獨有。

形式II多晶形物

以下討論提供形式II多晶形物之各種觀察特徵。

i.形式II多晶形物之外觀

形式II多晶形物通常是最高達數百微米尺寸之稜晶形式。

ii.形式II多晶形物之粉未X－射線繞射光譜

所觀察之形式II多晶形物PXRD光譜係顯示於圖8 中，且對應之數據係顯示於下表6 ：

光譜之特徵特色包括位於2 θ＝6.5°之起始且最強波峰。

iii.形式II多晶形物之FT－Raman光譜

所觀察之形式II多晶形物FT－Raman光譜係顯示於圖9 中，且對應之數據係顯示於下表7 ：

光譜之特徵特色係包括位在以下位置之強峰：2929 cm^－1 ，1625 cm^－1 ，及1595cm^－1；及位於以下位置之較小但陡峭的波峰：1685 cm^－1 及783 cm^－1 。

iv.用於形式II多晶形物之熱重分析術

圖10 顯示形式II多晶形物之TG－FTIR分析結果。主要在50至100℃觀察到0.7%之重量損失。申請人相信此係因失去水所致。在高於220℃之溫度開始分解。

v.用於形式I多晶形物之差示掃描熱量法

圖11 顯示形式II多晶形物之DSC分析結果。第一次掃描(連續線)顯示位於113℃而熔化焓△H_fus ＝15 J/g之熔化峰。第二次掃描(虛線)顯示96.1℃之玻璃態化溫度("T_g ")。未觀察到再結晶。

形式II多晶形物之試樣係獨立分析以決定熔點。純度約96%(w/w)之試樣展現113至119℃之熔點。

vi.形式II多晶形物之動態蒸汽吸收分析

圖12 顯示形式II多晶形物之DVS分析結果。此分析係於25℃進行。觀察到在95%相對濕度下約2%(以重量計)的最大吸水率。

vii.形式II多晶形物之IR光譜

圖13 顯示形式II多晶形物之ATR－IR光譜，且圖14 提供形式II多晶形物於礦物油懸浮液中之IR光譜。對應之數據係顯示於下表8 ：

光譜－尤其是ATR光譜－之特徵特色係包括位於以下位置之強吸收譜帶：2935 cm^－1 ，1736cm^－1 ，1668cm^－1 ，1587cm^－1 ，1451cm^－1 ，1165cm^－1 ，1080 cm－1，1057 cm^－1 ，1042cm^－1 ，1005cm^－1 ，981cm^－1 ，838cm^－1 及755 cm^－1 。

形式III多晶形物

以下討論提供形式III多晶形物之各種觀察特徵。

i.形式III多晶形物之外觀

形式III多晶形物通常為細針狀形式。

ii.形式III多晶形物之粉末X－射線繞射光譜

所觀察之形式III多晶形物PXRD光譜係顯示於圖15 中，且對應之數據係顯示於下表9 ：

光譜之特徵特色係包括位於2 θ＝6.1°之最強波峰，其伴隨有位於2 θ＝5.6°之較小波峰。已發現如同光譜中其他波峰之相對強度般，此兩波峰之相對強度每一批皆不同。該等變化在PXRD中並不常見；經常是由定向效應產生，尤其是各向異性(即針狀及板狀)結晶之情況。然而，此等變化通常不影響多晶形物形式之鑑定，因為此鑑定一般係視波峰位置而非強度而定。

iii.形式III多晶形物之FT－Raman光譜

所觀察之形式III多晶形物FT－Raman光譜係顯示於圖16 中，且對應之數據係顯示於下表10 ：

光譜之特徵特色係包括位在以下位置之強峰：2943 cm^－1 ，2917 cm^－1 ，1627 cm^－1 ，及1590cm^－1 ；及位於以下位置之較小波峰：1733 cm^－1 ，1669 cm^－1 ，1193 cm^－1 ，1094 cm^－1 ，及981 cm^－1 。

iv.用於形式III多晶形物之熱重分析術

一試樣之TG－FTIR分析顯示高達220℃之重量損失為1.7%，大部分損失係發生於50及120℃之間。假設此重量損失是因試樣中之水或乙腈(IR－偵測器對乙腈之靈敏度低)所致。

圖17 顯示形式III多晶形物之TG分析結果。在高達200℃觀察到低於0.05%之重量損失。在高於270℃之溫度開始分解。

v.用於形式III多晶形物之差示掃描熱量法

圖18 顯示形式III多晶形物之DSC分析結果。第一次掃描(連續線)顯示位於134℃而熔化焓△H_fus ＝38 J/g之熔化峰。冷卻時，材料固化成非晶態。第二次掃描(虛線)顯示96℃之玻璃態化溫度("T_g ")，在195℃再結晶並再熔化。

形式III多晶形物之試樣係獨立分析以決定熔點。純度約99%之試樣展現122至126℃之熔點。

vi.形式III多晶形物之動態蒸汽吸收分析

圖19 顯示形式III多晶形物之DVS分析結果。此分析係於25℃進行。於70及85%間之相對濕度觀察到約6%之吸水率。

vii.形式III多晶形物之IR光譜

圖20顯示形式III多晶形物之ATR－IR光譜，且圖21 提供形式III多晶形物於礦物油懸浮液中之IR光譜。對應之數據係顯示於下表11 ：

光譜－尤其是ATR光譜－之特徵特色係包括位於以下位置之強吸收譜帶：2931 cm^－1 ，1732 cm^－1 ，1667 cm^－1 ，1590 cm^－1 ，1453cm^－1 ，1165 cm^－1 ，1081 cm^－1 ，1057 cm^－1 ，1046 cm－¹ ，1005 cm^－1 ，981 cm^－1 ，834 cm^－1 及756 cm^－1 。

形式IV多晶形物

以下討論提供形式IV多晶形物之各種觀察特徵。

i.形式IV多晶形物之粉末X－射線繞射光譜

所觀察之形式IV多晶形物PXRD光譜係顯示於圖22 中，且對應之數據係顯示於下表12 ：

ii.用於形式IV多晶形物之差示掃描熱量法

圖23 顯示形式IV多晶形物之DSC分析結果。曲線顯示位於155℃之波峰，相信係對應於形式IV多晶形物。曲線亦顯示位於191℃之波峰，相信係對應於形式I多晶形物。相信試樣同時含有形式I及形式IV多晶形物，或形式IV多晶形物於加熱期間轉化成形式I多晶形物。

形式IV多晶形物之試樣係獨立分析以決定熔點。純度約90.0%(w/w)之試樣展現149至152℃之熔點。

iv.形式IV多晶形物之IR光譜

圖24 顯示形式IV多晶形物之ATR－IR光譜，且圖25 提供形式IV多晶形物於礦物油懸浮液中之IR光譜。對應之數據係顯示於下表13 ：

光譜－尤其是ATR光譜－之特徵特色係包括位於以下位置之強吸收譜帶：2933 cm^－1 ，1743 cm^－1 ，1668 cm^－1 ，1584 cm^－1 ，1448 cm^－1 ，1165 cm^－1 ，1075cm^－1 ，1060cm^－1 ，1045cm^－1 ，1010cm^－1 ，985cm^－1 ，839cm^－1 及757cm^－1 。位於3559 cm^－1 之吸收譜帶顯然特別是此種多晶形物所獨有。

S1結晶性溶劑合物

以下討論提供S1多晶形物溶劑合物之各種觀察特徵。雖然以下PXRD及FT－Raman數據係對應於乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物，但此數據通常亦可應用於描述二乙基酮及乙醇結晶性溶劑合物之特徵，因為其係與乙酸乙酯結晶性溶劑合物同形。

i.乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物之外觀

乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物通常為針狀或具有碎成纖維之傾向的較大結晶之形式。

ii.乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物之粉末X－射線繞射光譜

所觀察之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物的PXRD光譜係顯示於圖26 中，且對應之數據係顯示於下表14 ：

光譜之特徵特性係包括位於2 θ＝5.6°及6.1°之起始波峰。

iii.乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物之FT－Raman光譜

所觀察之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物的FT－Raman光譜係顯示於圖27 中，且對應之數據係顯示於下表15 ：

光譜之特徵特色係包括位在以下位置之強峰：2936 cm^－1 ，1625－1627cm^－1 ，及1586 cm^－1 ；及位於以下位置之較小但陡峭的波峰：1745 cm^－1 ，1669cm^－1 及978 cm^－1 。

iv.用於S1結晶性溶劑合物之熱重分析術

圖28、29及30 個別顯示乙酸乙酯、乙醇及二乙基酮S1結晶性溶劑合物的TG－FTIR結果。此等結果確認存在每個20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯分子含有約一個溶劑分子的結晶性溶劑合物，呈現基本上為純的20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯。該乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物因為釋出乙酸乙酯而出現約4.1%的重量損失。此係對應於乙酸乙酯對20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯為0.36之莫耳比。乙醇S1結晶性溶劑合物在高達200℃時展現約6.6%之因釋出乙醇所致之重量損失(S1結晶性溶劑合物亦可能含有少量水，此亦可能被釋出)。此係對應於乙酸乙酯對20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯為1.1之莫耳比。二乙基酮S1結晶性溶劑合物因為釋出二乙基酮而出現10%重量損失。此係對應於乙酸乙酯對20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯為1.0之莫耳比。此等結果係總列於表16 ：

就每一種結晶性溶劑合物而言，重量損失係自40至50℃開始。此點顯示相對低之安定性，與乙酸乙酯結晶性溶劑合物可例如藉由在環境溫度下真空乾燥而輕易轉化成形式III多晶形物相符。參見例如實施例 7。乙酸乙酯結晶性溶劑合物之結果顯示溶劑分子可被水取代，符合形式III多晶形物之DVS結果。

S2結晶性溶劑合物

以下討論提供S2多晶形物溶劑合物之各種觀察特徵。

i. tBME S2結晶性溶劑合物之外觀

tBME S2結晶性溶劑合物通常為較不明確之結晶的形式，與乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物結晶比較之下，不易破碎成纖維。

ii. tBME S2結晶性溶劑合物於tBME中之溶解度

tBME S2結晶性溶劑合物於tBME中之溶解度係介於40及50 mg/ml之間。是故，溶解度較形式II多晶形物於 tBME中之溶解度低至少一位數。

iii. tBME S2結晶性溶劑合物之粉末X－射線繞射光譜

所觀察之tBME S2結晶性溶劑合物的PXRD光譜係顯示於圖31 中，且對應之數據係顯示於下表17 ：

光譜之特徵特色係包括數個位於以下位置之具有類似強度的波峰：2 θ＝6.1°，10.0°，10.3°，17.0°，18.6°及20.1°。

iv. tBME S2結晶性溶劑合物之FT－Raman光譜

所觀察之tBME S2結晶性溶劑合物的FT－Raman光譜係顯示於圖32 中，且對應之數據係顯示於下表18 ：

光譜之特徵特色係包括位在以下位置之強峰：2928cm^－1 ，1623 cm^－1 ，及1587 cm^－1 ；及位於以下位置之較小但陡峭的波峰：1674 cm^－1 ，1244 cm^－1 ，1190 cm^－1 ，780cm^－1 ，及728 cm^－1 。

v.用於tBME S2結晶性溶劑合物之熱重分析術

圖33 顯示tBME S2結晶性溶劑合物試樣之TG－FTIR結果。因為tBME釋出產生約8.7－10%之重量損失。此重量損失係對應於0.8－0.9 tBME分子/20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯分子，呈現基本上純之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯。幾乎所有重量損失皆發生於90℃以上，當溫度增加至高於100℃時，有一陡峭階度。因此，主要之重量損失皆發生於高於tBME之沸點的溫度。tBME結晶性溶劑合物顯然較乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物更適合。藉脫溶劑實驗來確認安定性，其中在環境溫度及70℃兩溫度下乾燥時皆未發現溶劑損失。

S3結晶性溶劑合物

以下討論提供S3多晶形物溶劑合物之各種觀察特徵。

i. THF S3結晶性溶劑合物之外觀

THF S3結晶性溶劑合物通常為較不規則塊狀的形式，與S1溶劑合物結晶比較之下，不易破碎成纖維。

ii. THF S3結晶性溶劑合物之粉末X－射線繞射光譜

所觀察之THF S3結晶性溶劑合物的PXRD光譜係顯示於圖34 中，且對應之數據係顯示於下表19 ：

光譜之特徵特色係包括數個位於以下位置之具有類似強度的波峰：2 θ＝6.2°，10.1°，10.5°，13.6°，16.7°， 17.2°，18.8°及20.5°。

iii. THF S3結晶性溶劑合物之FT－Raman光譜

所觀察之THF S3結晶性溶劑合物的FT－Raman光譜係顯示於圖35 中，且對應之數據係顯示於下表20 ：

光譜之特徵特色係包括位在以下位置之強峰：2928 cm^－1 ，1622 cm^－1 ，及1586 cm^－1 ；及位於以下位置之較小但陡峭的波峰：1673 cm^－1 ，1244 cm^－1 ，1191 cm^－1 ，及782 cm^－1 。

iv.用於THF S3結晶性溶劑合物之熱重分析術

圖36 顯示THF S3結晶性溶劑合物之TG－FTIR結果。主要之重量損失皆發生於高於THF之沸點的溫度。詳言之，低於10%重量損失係發生於60至100℃，而約80%損失係發生於110至180℃。結果顯示發生於高於100℃因釋出THF所致之約8.1%的重量損失。此係對應於約0.8個THF分子/20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯分子，呈現基本上純的20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯。

S4結晶性溶劑合物

以下討論提供S4多晶形物溶劑合物之各種觀察特徵。雖然以下PXRD及FT－Raman數據係對應於乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物，但此數據通常亦可應用於描述甲酸乙酯結晶性溶劑合物之特徵，因為其係與乙酸甲酯結晶性溶劑合物同形。

i.乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物之外觀

乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物含有某些已完全發展之稜晶。與S1溶劑合物結晶比較之下，此結晶較不易破碎成纖維。

ii.乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物之粉末X－射線繞射光譜

所觀察之乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物的PXRD光譜係顯示於圖37 中，且對應之數據係顯示於下表21 ：

光譜之特徵特色係包括數個位於以下位置之具有類似強度的波峰：2 θ＝6.3°，10.1°，10.5°，14.8°，16.8°，17.4°，18.9°及20.9°。

iii.乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物之FT－Raman光譜

所觀察之乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物的FT－Raman光譜係顯示於圖38 中，且對應之數據係顯示於下表22 ：

光譜之特徵特色係包括位在以下位置之強峰：2949 cm^－1 ，2934 cm^－1 ，1619－1621 cm^－1 ，及1581－1584 cm^－1 ；及位於以下位置之較小但陡峭的波峰：1671 cm^－1 ，1243 cm^－1 ，1191 cm^－1 ，981 cm^－1 ，及782 cm^－1 。

iv.用於S4結晶性溶劑合物之熱重分析術

圖39及40 個別顯示乙酸甲酯及甲酸乙酯S4結晶性溶劑合物的TG－FTIR結果。此等結果確認存有結晶性溶劑合物。就乙酸甲酯結晶性溶劑合物而言，因釋出乙酸甲酯所致之重量損失有約8.4%。就甲酸乙酯結晶性溶劑合物而言，有約7.7%之重量損失。基於觀察結果，估計乙酸甲酯結晶性溶劑合物具有約0.9個乙酸甲酯分子/20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯分子，而甲酸乙酯結晶性溶劑合物則具有約0.6至約0.8個甲酸乙酯分子/20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯分子。此兩估計值皆呈現基本上純的20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯。就乙酸甲酯結晶性溶劑合物而言，低於10%之重量損失發生於70至110℃，而甲酸乙酯結晶性溶劑合物係60至90℃。就兩結晶性溶劑合物而言，脫溶劑係迅速進行。就乙酸甲酯結晶性溶劑合物而言，脫溶劑在160℃接近完成，而甲酸乙酯結晶性溶劑合物為130℃。

B.使用巨環內酯之醫藥品製備及進行治療之方法

前述20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯之各種結晶形式可用於例如治療動物(尤其是家畜及家禽)之巴氏桿菌症。某些具體實施態樣中，該結晶性巨環內酯形式係用以治療具有與溶血性曼氏桿菌、巴氏桿菌及嗜組織菌(Histophilus somni )有關之牛呼吸性疾病(BRD)的牛隻動物。其他具體實施態樣中，該結晶性巨環內酯形式係用以治療具有與革蘭氏陰性短桿菌 、巴氏桿菌 及支氣管敗血波氏桿菌 有關的豬呼吸性疾病之豬隻動物。

通常，將治療有效量之巨環內酯投藥於受藥動物。本專利所使用之術語"治療有效量"係為足以預防、降低風險、延遲發病、減輕、抑制或根除標的病原感染的量。通常，治療有效量係定義為達到有效控制感染部位(或當用以預防、降低風險或延遲發病時，為易感染部位)之標的病原的濃度所需之量。感染部位(或易感染部位)之濃度較佳係至少等於巨環內酯對標的病原的MIC₉₀ 水準(最低抑制濃度，即，抑制標的病原之90%生長的濃度)。該量可分二或更多個分開劑量投藥於動物受藥者，唯較佳為以單一劑量投藥。就巨環內酯與另一種活性成份(等)一起投藥而言，術語"治療有效量"係表示巨環內酯與其他活性成份一起足以預防、降低風險、延遲發病、減輕、抑制或根除標的病原感染的總量。

影響較佳投藥方案之因素包括動物受藥者之類型(例如種類及品種)、年齡、體重、雄雌、飲食、活力及狀況；病況之嚴重性；用以投予組成物之裝置，以及所使用之投藥類型；醫藥考慮，諸如所投予之特定組成物的活性、功效、藥物動力及毒性特性；組成物中附加活性成份之存在；及組成物是否以藥物及/或疫苖組合物之一部分的形式投藥。因此，實際採用之劑量可針對特定之動物患者而改變，因此，可偏離前述之典型劑量。決定該等劑量調整通常係熟習此技術者使用習用方式可達成的技巧範圍內。

通常，巨環內酯可單次投藥於動物，唯預期可代之以投藥多次。

就牛而言，巨環內酯之投藥總量一般係每公斤體重約約0.1至約40毫克，更典型為每公斤體重約約1至約10毫克。例如，某些具體實施態樣中，投予牛之量係約每公斤體重4毫克。雖然巨環內酯可投予任何年齡之牛隻，但某些具體實施態樣中，巨環內酯係投藥於約1個月至約1.5歲大或約6個月至約1歲大之牛隻。某些具體實施態樣中，巨環內酯係投藥於進入飼養場之斷乳小牛(經常約6個月大)。另外其他具體實施態樣中，牛隻係約2至約12週大之小牛，巨環內酯係約1至約10毫克/公斤體重之劑量投藥以進行預防；或以約2至約20毫克/公斤體重之劑量以治療現存之感染。

就豬而言，巨環內酯之投藥總量一般係每公斤體重約約0.1至約50毫克，更典型為每公斤體重約約1至約10毫克。例如，某些具體實施態樣中，投予豬之量係約每公斤體重4毫克。其他具體實施態樣中，投予豬之量係約每公斤體重5毫克。雖然巨環內酯可投予任何年齡之豬隻，但某些具體實施態樣中，巨環內酯係投藥於生長－肥育豬。

投藥方法可視動物而改變，但若為大型哺乳動物(諸如牛、豬及馬)，則較佳係經口或非經腸投藥。"非經腸投藥"係包括例如皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、胸骨內注射、黏膜下注射及輸液。某些具體實施態樣中，例如動物受藥者係為牛隻動物，巨環內酯組成物係皮下投藥，諸如於頸內。其他具體實施態樣中，例如動物受藥者係為豬隻動物，巨環內酯組成物係肌內投藥。

可使用該結晶性巨環內酯形式以形成醫藥組成物(或"醫藥品")。預期該種組成物可完全包含一或多種該種結晶性巨環內酯形式。然而，該組成物一般亦包含其他成份。

組成物中之其他成份可包含例如其他活性成份。該等其他成份可備擇地(或附加地)包含一或多種醫藥上可接受之載劑、佐藥及/或佐劑(總稱為"賦形劑")。該等賦形劑之選擇係視各種因素而定，諸如投藥模式；用以投予該組成物之裝置；醫藥考慮，諸如所投予之特定組成物的活性、功效、藥物動力及毒性特性；組成物中附加活性成份之存在；及組成物是否以藥物及/或疫苖組合物之一部分的形式投藥。

固體巨環內酯組成物可包含例如醣類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素衍生物，諸如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯等。

液體巨環內酯組成物可包含例如水、等張生理食鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇及/或磷酸鹽緩衝劑。該等組成物亦可包含油，諸如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油及/或多元醇，諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇及聚(乙二醇－2－丙二醇－2－聚乙二醇)。某些情況亦可能期望例如組成物包含一或多種防腐劑。防腐劑之存在可例如提供組成物或溶劑可長時間(例如數日、數週、數月或數年)儲存之優點。當選擇適當之防腐劑時，待考慮之因素係包括例如其抗微生物活性；其具有所需之抗微生物活性的pH範圍；其具有所需之抗微生物活性的最低濃度；其水性溶劑及其他物理特性(例如造成發泡之可能性)；其於非經腸使用時之適用性；其與活性成份之可能相互作用(例如其對活性成份之溶解度的影響)；其與非活性成份之可能相互作用(例如其對溶劑安定性之影響)；及可能應用於所製造、販售或使用之組成物或溶劑的任何政府法規。預期之防腐劑係包括例如對羥基苯甲酸酯、丙二醇、氯化苯甲羥胺、苯基乙醇、氯甲酚、間甲酚、乙醇、苯氧基乙醇及苯甲醇。

有關可適用於巨環內酯組成物之醫藥上可接受之賦形劑的進一步討論可參見例如"Gennaro,Remington：The Science and Practice of Pharmacy"(2000年，第20版)(以引用方式併入本發明)。用以說明之其他適當之賦形劑可包括例如著色劑；調味劑；及增稠劑，諸如聚乙烯吡咯酮、羧基甲基纖維素及/或羥基丙基甲基纖維素。

一般，巨環內酯佔有該醫藥組成物之至少約0.5重量%。例如，某些具體實施態樣中，就豬隻使用而言，適用於非經腸投藥之巨環內酯濃度可為例如約5至約500 mg/ml，約10至約100 mg/ml或約20至約60 mg/ml(例如，約40 mg/ml)。進一步例示之某些具體實施態樣中，就牛隻使用而言，適用於非經腸投藥之巨環內酯濃度可為例如約5 mg/ml至約2.0 g/ml，約10 mg/ml至約1.0 g/ml，50至約500 mg/ml，或約100至約300 mg/ml(例如180 mg/ml)。

應認知巨環內酯濃度可視劑量形式而改變。例如，巨環內酯係非經腸投藥時，巨環內酯濃度較佳係足以在非經腸投藥可接受之體積提供所需治療有效量之巨環內酯。最大可接受體積可視例如待用以投藥之裝置、非經腸投藥之類型、受藥動物之尺寸及使用者之目標需求而改變。

某些具體實施態樣中，醫藥組成物係包含藉包含以下步驟之方法所形成之液體組成物：將20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之結晶形式溶解於賦形劑中。其他具體實施態樣中，組成物係包含藉包含以下步驟之方法所形成之懸浮液：將20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之結晶形式懸浮於賦形劑中。

有關使用20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯及其衍生物治療家畜及家禽疾病之用途可參見例如美國專利第6,514,946號。如前文所示，該討論係以引用方式併入本專利。

本發明亦有關例如適用於進行前述治療方法之套組。某些具體實施態樣中，該套組係包含治療有效量之至少一種前述20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯結晶形式(例如治療有效量之形式I多晶形物)，及結合該結晶形式與至少一種賦形劑之說明，諸如例如將該結晶形式溶解或懸浮於液體賦形劑中之說明。該套組可另外(或備擇地)包含附加之組份，諸如例如一或多種投予包含(或衍生自)20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之結晶形式的組成物之裝置(例如注射筒)、一或多種附加之醫藥或生物材料、一或多種賦形劑及/或一或多種診斷工具。

實施例

以下實施例僅用以說明本發明具體實施態樣，而絕不限制本揭示之其餘部分。

實施例1.自泰黴素A製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯

A部分．還原胺化．製備23－O－阿洛糖基－20－哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯化合物(2)

甲苯(19.2 kg)、泰黴素A(1)(3.68 kg；0%泰黴素A；5%泰黴素A，B，C & D)、哌啶(0.40 kg)及甲酸(0.55 kg)送入反應器。混合物於攪拌下加熱至70－80℃。隨後持續於該溫度攪拌另外1至2小時。20－哌啶基－泰黴素化合物(2)之形成係藉HPLC偵測。反應完全(≦2%泰黴素A(1))後，將產物混合物冷卻至環境溫度。

B部分．碳黴糖氧基取代基之酸水解．製備23－O－阿洛糖基－20－哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯化合物(3)

HBr(48% HBr稀釋至24%)係於攪拌下添加至A部分 之產物混合物，且使混合物保持低於40℃。之後，使用20分鐘之相分離時間使產物混合物中之不同相分離。此相分離期間之產物混合物係為20至25℃。使用下層相之HPLC確認反應完全(≦2% 20－哌啶基－泰黴素化合物(2))。

C部分．阿洛糖氧基取代基之酸水解．製備23－羥基－20－哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯(4)

於環境溫度下將二十四百分比之HBr(18.4 L)添加於自B部分 得到之水相，接著於攪拌下在約1小時內加熱至54±3℃。於此溫度持續攪拌另外2至4小時，同時使用HPLC偵測反應。反應完全(≦2% 23－O－阿洛糖基－20－哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯化合物(3))後，混合物使用－10℃冷卻套管冷卻至環境溫度。冷卻後，混合物以二氯甲烷萃取三次(每次各9.8 kg)。將水性產物冷卻至4－8℃，隨後緩緩添加6 N NaOH(33.6 kg)以將pH調至0。形成之混合物於環境溫度下以二氯甲烷萃取三次(32.6 kg，29.3 kg及24.5 kg)。將結合之有機相送至分離反應器。添加硫酸鈉(2.9 kg；Na₂ SO₄ )並過濾。

隨後添加二氯甲烷(4.9 kg)且經由蒸餾移除。形成之粗產物於環境溫度下溶解於第三丁基甲基醚(每次各6.1 kg)且再結晶兩次。之後，於Nutsch濾器上單離產物，以第三丁基甲基醚(每次各1.0 kg)洗滌兩次，於盤式乾燥器中在真空下於40℃乾燥隔夜。最終產物係使用HPLC分析。

D部分．碘化．製備活化之化合物(5)

三苯鏻(0.9 kg)及吡啶(0.3 kg；無水)於環境溫度下溶解於二氯甲烷(11.7 kg)中。隨後添加碘(0.8 kg)。形成之混合物隨後攪拌至所有碘溶解。反應混合物隨後冷卻至13℃。冷卻之混合物於15±3℃攪拌下添加至於二氯甲烷(11.7 kg)中之來自C部分 的產物中。藉HPLC偵測反應，於2至2.5小時後決定反應完全(≦2% 23－羥基－20－哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯化合物)。

E部分．胺化．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯(6)

碳酸鉀(1.8 kg)、乙腈(16.7 kg)及哌啶(1.1 kg)添加至D部分 之產物。形成之混合物隨後在蒸餾二氯甲烷下加熱至78℃。溶劑交換成乙腈之後，混合物於回流下攪拌2至2.5小時，隨後冷卻至環境溫度。之後，濾出殘留之碳酸鉀，濾渣以乙腈(2.8 kg)洗滌，在50℃套管溫度下於真空下餾除溶劑。形成之殘留物溶解於乙酸乙酯(15.8 kg)中且與0.5 N HCl(35.6 kg)混合。於環境溫度下分相，下層水相以乙酸乙酯(每次各15.8 kg)萃取三次。形成之水相藉由添加6 N NaOH(6.4 kg)設定於pH 11，於環境溫度以二氯甲烷(每次各18.7 kg)洗滌三次。結合之下層有機相再與硫酸鈉(5.3 kg)一起送至反應器。隨後過濾混合物以形成濾渣，此濾渣接著以二氯甲烷(4.9 kg)洗滌，在50℃套管溫度於真空下乾燥，形成巨環內酯產物。此產物又與乙腈(21.7 L)混合並再結晶。形成之結晶於Nutsch濾器上單離，以冷乙腈(每次各3.5 L)洗滌兩次，在真空下於40℃乾燥隔夜形成巨環內酯(5)產物。使用HPLC確認產物之組成。

實施例2 備擇胺化．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯(2)

碳酸鉀(0.94 kg)、二甲苯(5L)及哌啶(0.55 kg)係添加至1.0kg根據D部分 製得之活化之化合物(1)。形成之混合物隨後加熱至95至105℃歷經15小時。加工包括將K₂ CO₃ 溶於水；移除過量之哌啶；萃取至稀HCl；萃取至pH為11之第三丁基 甲基醚；將溶劑換成乙醇；及將粗產物沉澱、單離及乾燥。產物隨之自乙酸甲酯或乙酸乙酯再結晶。使用HPLC確認產物之組成。

實施例3．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物

將泰黴素磷酸酯(1)及二氯甲烷(1.3 L/kg泰黴素磷酸酯)送入反應器。形成之混合物攪拌產生澄清溶液。接著，依序將哌啶(1.2 eq，基於泰黴素磷酸酯)、甲酸(4.5 eq，基於泰黴素磷酸酯)及甲苯(6.7 L/kg泰黴素磷酸酯)送至反應器。形成混合物於攪拌下加熱至76℃。隨後持續於該溫度攪拌2.5小時。隨後送入額外之哌啶(0.1 eq，基於泰黴素磷酸酯)，形成之混合物於76℃攪拌另一小時。產物混合物冷卻至50℃。

B部分．碳黴糖氧基取代基之酸水解．製備23－羥基－20－哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯(4)

HBr水溶液(23.3 eq，基於A部分 所使用之泰黴素磷酸酯)於50℃添加於A部分 之產物混合物中。形成之混合物於56℃攪拌5小時。使用HPLC以偵測反應。

一旦得到所需之轉化，將產物混合物冷卻。水相於25至30℃下以二氯甲烷萃取兩次。水相隨後冷卻至0℃，於≦5℃以NaOH將pH調至10至10.5。之後，水相於20℃下以二氯甲烷萃取兩次。形成之結合有機相以NaHCO₃ 水溶液萃取兩次。隨後經由蒸餾自結合之有機相移除二氯甲烷，以異丙醇置換。之後，於45℃添加庚烷以起始沉澱。反應混合物隨後於0℃下攪拌。之後，藉過濾單離該結晶性產物。所單離之結晶以庚烷及異丙醇洗滌，乾燥並使用HPLC分析。

前述方法製得0.23公斤產物/公斤A部分 所使用之泰黴素磷酸酯。此產物可含有異丙醇。欲移除異丙醇，可將產物溶解於甲苯及二氯甲烷中，之後蒸餾。

C部分．碘化．製備活化之化合物(5)

三苯鏻(0.41 kg/kg之B部分 產物)於25℃溶解於二氯甲烷(12 L/kg之三苯鏻≦100 ppm H₂ O)。隨後添加吡啶(0.3 kg/kg三苯鏻)。接著，於25℃分5份添加碘(0.9 kg/kg之三苯鏻)。形成之混合物於25℃攪拌40分鐘，隨後冷卻至－6℃。混合物於－6℃攪拌下以50分鐘添加至來自B部分 的產物中。之後，在混合物保持－5℃持續攪拌7小時。藉HPLC偵測反應(若未達到充分轉化，則混合物可於－5℃攪拌另一段時間，例如1.5小時)。

當達到所需之轉化時，產物混合物於－5℃以Na₂ SO₃ 水溶液洗滌。隨後經由蒸餾自有機相移除二氯甲烷，以四氫呋喃置換。

D部分．胺化．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯(6)

哌啶(0.55 kg/kg之B部分 產物)添加至C部分 之產物中，接著碳酸鉀(0.94 kg/kg之B部分 產物)。形成之混合物加熱至55℃，隨後於攪拌下在該溫度保持3小時。之後，混合物以1小時加熱至72℃，隨後於該溫度攪拌6小時。使用HPLC分析產物之組成。

一旦得到所需之轉化，將產物混合物冷卻至20℃且添加甲苯。形成之混合物以水洗滌兩次，有機相以HCl水溶液萃取兩次，產生pH≦3之水相。此混合物冷卻至0至5℃。

E部分．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物 依D部分 所製備之酸性產物水溶液於3℃與乙酸乙酯(6.7 L/kg之B部分 產物)結合。形成之乳液的pH於3℃以苛性鈉調至10.5至11.0。於3℃分相。有機相以水洗滌一次。分相後，藉蒸餾濃縮有機相，形成乙酸乙酯溶液。加入晶種時，開始結晶。濾出形成之產物以得到乙酸乙酯結晶性溶劑合物之濾渣。濾渣於0℃以庚烷洗滌。此產生約0.78 kg之粗製潮濕結晶性溶劑合物/kg之所使用的B部分 產物。

F部分．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物 依E部分 所形成之經洗滌結晶性溶劑合物潤濕濾渣與庚烷(6.1 L/kg潤濕濾渣)結合。形成懸浮液加熱至72℃且加入晶種。之後，懸浮液於72℃攪拌，且隨之於20℃攪拌。隨後過濾懸浮液，形成之固體以庚烷並乾燥。此產生約0.53 kg形式I結晶/kg之所使用B部分 產物(或0.68 kg形式I結晶/kg之所使用E部分 粗製潮濕結晶性溶劑合物)。

實施例4．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物

A部分．製備活化之化合物 23－羥基－20－哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯(50g)係根據實施例1之A至C部分 所述的方法製備，不同處係酸水解反應(即，B及C部 分 )中所使用之酸係以HCl取代HBr。23－羥基－20－哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯於13℃送入裝有二氯甲烷(250 ml，13℃)之攪拌反應器中。形成之混合物於13℃攪拌約5分鐘。同時併行地將二氯甲烷(250 ml，於環境溫度)送至個別反應器，開始攪拌。隨後將三苯鏻(24.6 g，於環境溫度)送至反應器，之後吡啶(7.8 ml，於環境溫度)且隨之為碘(22.83 g，於環境溫度)。之後，混合物於環境溫度攪拌2分鐘，之後於13℃使用滴液漏斗與含有23－羥基－20－哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯之二氯甲烷混合物結合。形成之混合物於13℃攪拌130分鐘，以形成活化之產物。

B部分．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物

於13℃將碳酸鉀(51.81 g)，隨後乙腈(600 ml)，最後哌啶(37.1 ml)添加至A部分 之活化產物中。形成之混合物隨後以90分鐘加熱至78℃，隨後於該溫度攪拌(回流)另外130分鐘。混合物隨後以60分鐘冷卻至15至25℃，停止攪拌。之後，濾出殘留之碳酸鉀，濾渣以乙腈(100 ml)洗滌，在50℃於真空下以60分鐘餾除溶劑。形成之殘留物溶解於乙酸乙酯(500 ml)中且與0.5 N HCl(1000 ml)混合。攪拌5分鐘後，停止攪拌，分相。下層水相以乙酸乙酯(每次各500 ml)萃取三次。形成之水相開始攪拌，溫度降至5至8℃。藉添加6 N NaOH(150 ml)將pH調至pH 11。經pH調整之混合物於環境溫度下以二氯甲烷(每次各400 ml)萃取三次。結合之下層有機相於環境溫度再與硫酸鈉(150 g)一起送至反應器。形成之混合物攪拌15分鐘，隨後過濾形成濾渣，此濾渣接著以二氯甲烷(100 ml)洗滌。藉蒸餾移除溶劑，形成之產物於50℃於真空下乾燥60分鐘。此產生57.5 g粗製巨環內酯產物。

粗產物於50℃自乙腈(90 ml)結晶。為避免形成油，於環境溫度下添加20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之種晶(種晶係先前藉著將3 g粗製20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯溶於12 ml乙腈中，經由過濾收集在環境溫度下24小時之後所形成之結晶而製得)。在環境溫度下5小時且在5℃下隔夜(15 h)，產物沉澱成為蒼白色固體。過濾分離固體，以冷乙腈洗滌兩次(2x25 ml)。殘留之固體於40℃於減壓下(8 mbar)乾燥隔夜，產生18.2 g之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯(含量：藉HPLC測定為90%(w/w))。產物(15 g)藉著於乙腈中再結晶而進一步純化。此產生10.7 g產物(HPLC於254 nm之純度：100%；含量：94%(w/w)，藉HPLC決定)。

實施例5 20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物於乙腈中之再結晶

依實施例4 所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(80 mg)係溶解於乙腈(2 ml)中。將形成之溶液過濾，於環境溫度下使乙腈蒸發形成結晶。產物結晶之FT－Raman光譜約略與實施例4 中產物結晶之光譜相同。

實施例6．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物 依實施例4 所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(312 mg)係溶解於乙酸乙酯(0.5 ml)中。完全溶解後數分鐘，形成新結晶，另經數分鐘後，過濾溶液。添加額外乙酸乙酯(1 ml)，濾出結晶，於環境溫度及大氣壓下乾燥。

實施例7．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物 20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物係藉由於環境溫度於真空下將依實施例6 製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物(50 mg)乾燥20小時而製備。

實施例8．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物 依實施例4 所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(146.1 mg)係於攪拌下溶解於乙酸乙酯(0.5 ml)中。結晶開始之後，在持續攪拌下添加庚烷(5 ml)。於3日後濾出形成之固體。所有此等步驟皆於環境溫度下進行。形成之結晶係為極細針狀形式。結晶之FT－Raman光譜與實施例6 中結晶之FT－Raman光譜相符。

實施例9．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物 依實施例4所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(99.6 mg)係溶解於乙酸乙酯(2 ml)中。將形成之溶液過濾，於溶劑蒸發。在蒸發幾乎所有溶劑後，留下非晶形殘留物。再次添加乙酸乙酯，並使之蒸發。在蒸發之不同階段添加數顆實施例6 所製備之種晶。此產生針狀形式之結晶。此等結晶之FT－Raman光譜與實施例6 中結晶之FT－Raman光譜相符。

實施例10．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物 20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物係藉由於約40至約70℃於真空下將依實施例9．製備 之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物乾燥3日而製備。此等結晶之FT－Raman光譜與實施例7 中結晶之FT－Raman光譜相符。

施例11．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式1II多晶形物 將依實施例4 製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物 (150.5 mg)及乙腈(1 ml)結合，且施以介於20及40℃之間的溫度循環，每一個加熱/冷卻步驟及溫度保持的時間間隔各1小時。此循環於5日後終止。濾出形成之結晶(針狀形式)且使之於環境溫度下乾燥。此等結晶之PXRD光譜與實施例7 中結晶之PXRD光譜相符。

實施例12．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物 依實施例4 製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物(170.5 mg)於環境溫度下與由庚烷及第三丁基甲基醚("tBME")於庚烷/tBME比例為95：5(vol/vol)下組成的溶劑(1 ml)一起攪拌4日。之後，濾出形成之結晶，以額外之庚烷/tBME(95：5 vol/vol)溶劑洗滌，並真空乾燥。

實施例13．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物 依實施例4 所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(147.4 mg)係於攪拌下溶解於tBME(0.5 ml)中，以形成澄清溶液。隨後添加庚烷，導致輕微沉澱。隨後於3日後單離結晶。所有此等步驟皆於環境溫度下進行。形成之結晶的FT－Raman光譜與實施例12 中結晶之FT－Raman光譜相符。

實施例14．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰 樂內酯之形式I多晶形物 依實施例4 所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(164.5 mg)係於環境溫度下與庚烷(1 ml)一起攪拌4日。濾出形成之固體，以庚烷洗滌並真空乾燥。經洗滌且乾燥之產物(90 mg)及20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物結晶(98 mg)懸浮於庚烷並攪拌。溫度保持於25℃歷經10日，不同處係在第五夜期間溫度臨時短暫地升至60℃。形成之結晶的FT－Raman光譜與實施例12 之結晶的FT－Raman光譜相符。

實施例15．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物 20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物結晶(171.8 mg)懸浮於由庚烷及tBME於庚烷/tBME比例為95：5(vol/vol)下組成的溶劑(1 ml)中。形成之混合物攪拌9日。濾出固體，以庚烷(1 ml)洗滌。所有此等步驟皆於環境溫度下進行。形成之結晶的FT－Raman光譜與實施例12 之結晶的FT－Raman光譜相符。

實施例16．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物

20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物結晶(173.4 mg)懸浮於由庚烷及tBME於庚烷/tBME比例為95：5(vol/vol)下組成的溶劑(1 ml)中。形成之混合物攪拌9日。濾出固體，以庚烷(1 ml)洗滌。所有此等步驟皆於環境溫度下進行。第5日及第9日結束時之結晶的FT－Raman光譜與實施例12 之結晶的FT－Raman光譜相符。

實施例17．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙醇S1結晶性溶劑合物 依實施例4 所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(150 mg)係溶解於乙醇(1 ml)中。過濾後，於環境溫度下使乙醇蒸發。形成固體，其再次溶於乙醇(1 ml)。過濾後，於環境溫度下使乙醇蒸發。形成之結晶的PXRD及FT－Raman光譜與實施例6 之結晶產物的對應光譜相符。

實施例18．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之二乙基酮S1結晶性溶劑合物 依實施例4 所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(206.6 mg)係溶解於二乙基酮(0.5 ml)中並使之靜置隔夜。

次晨，使用過濾得到結晶。形成之結晶的PXRD光譜與實施例6 之結晶產物的PXRD光譜相符。

實施例19．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之tBME S2結晶性溶劑合物

依實施例4 所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(304 mg)係溶解於第三丁基甲基醚(0.5 ml)中。隔夜，於容器底部形成大形結晶。搔刮時，整體溶液體積於15分鐘內充滿結晶。添加額外第三丁基甲基醚(1 ml)。隨後濾出結晶且於環境溫度乾燥。

雖然此方法成功地重複用以形成S2溶劑合物結晶，但額外批量之S2溶劑合物結晶係藉由將額外量之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物溶解於第三丁基甲基醚中，接種來自第一批S2溶劑合物結晶之種晶，且移除第三丁基甲基醚而形成。於一實驗中，藉由將20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物(245.7 mg)溶解於第三丁基甲基醚(0.5 ml)中，於環境溫度緩緩蒸發一部分溶劑，而製備S2結晶性溶劑合物。無結晶形成之後，添加額外之第三丁基甲基醚，接著加入來自第一批S2溶劑合物結晶之種晶。隨後使之完全蒸發。此等結晶之FT－Raman光譜與第一批結晶之結晶的FT－Raman光譜約略相同。另一測試中，結晶係於環境溫度乾燥20小時，之後再次於約70℃於真空下乾燥24小時。每一乾燥步驟後之結晶的FT－Raman光譜各與第一批之FT－Raman光譜相符。

實施例20．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之四氫呋喃S3結晶性溶劑合物 依實施例4所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(150 mg)係溶解於四氫呋喃(1.0 ml)中。將形成之混合物過濾，隨後於環境溫度下使溶劑蒸發。在蒸發相對高比例之溶劑後發生結晶。

實施例21．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物 依實施例4所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(204.0 mg)係溶解於乙酸甲酯(0.5 ml)中。於溶解期間起始再結晶。15分鐘後，整體之體積充滿針狀物。濾出固體。最終結晶為稜形。

實施例22．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之甲酸乙酯S4結晶性溶劑合物 依實施例4所製備之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯的形式II多晶形物(208.3 mg)係溶解於甲酸乙酯(0.5 ml)中。燒瓶保持開啟數分鐘，此時物質緩緩結晶，形成大型針狀物。濾出固體。最終結晶為稜形。形成之結晶的PXRD光譜與實施例21 之結晶產物的PXRD光譜相符。

實施例23．製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式IV多晶形物 溶劑潤濕之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物(3.4g，對應於2.0 g乾產物)與27.7 g庚烷(對應於14 g溶劑對1 g產物之比例)混合。混合物於73至95℃蒸餾，以移除8.4 g溶劑(乙酸乙酯與庚烷結合)，亦導致產物溶解。溶液於2小時內冷卻至45℃，於45℃下導致某些黏連固體沉澱。溶液加熱至60℃，添加種晶(此等種晶係稍早藉由混合粗製20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯(0.9 g)與庚烷(4.5 g)，於80℃攪拌該混合物8小時，於23℃攪拌該混合物21小時，並濾出形成之結晶而製備)。溶液冷卻至45℃，此時形成某些固體。混合物加熱至80℃，隨後於攪拌下在該溫度保持8小時。之後，混合物冷卻至22℃，使產物於反應燒瓶壁上形成。分離此產物。

詞語"包含"在本專利(包括申請專利範圍)係內含性，而非排除性。此解釋應與美國專利法所列之此等詞語解釋相同。

短語"醫藥上可接受之"在本專利係用以形容表示所修飾之名詞適用於醫藥產品。當用於例如描述賦形劑或鹽時，係描述該賦形劑或鹽之特徵為具有較任何可能對預期之受藥動物產生的負面影響皆重要之功效。

除非本專利另外描述特徵，否則"環境溫度"係表示約20至約25℃之溫度。

本專利中應用於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯之短語"非晶形"係表示一種固態，其中20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯分子係以不規則排列存在，不形成可分辨之晶格或單元晶胞。當施以粉末X－射線繞射時，非晶形20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯不產生任何特徵結晶波峰。

本專利中應用於20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基泰樂內酯之短語"結晶形式"係表示一種固態形式，其中20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯分子係排列形成可分辨之晶格，其：(i)包含可分辨之單元晶胞，且(ii)當施以粉末X－射線繞射時，產生任何繞射波峰。

短語"結晶"可表示結晶及/或再結晶，視有關製備20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯起始物質可應用之條件而定。

短語"直接結晶"係表示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯直接自適當之溶劑結晶，而不形成中間之溶劑化結晶固態形式的20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯及將其脫溶劑。

短語"粒度"係表示藉技術界熟知之習用粒度測量技術測量的粒度，諸如雷射光散射、沉降場流分級、光子相關光譜或圓盤式離心。可用以測量粒度之技術的非限制實例係採用Sympatec Particle Size Analyzer之液體分散技術。

短語"HPLC"係表示高壓液相層析。

除非本專利另有描述特徵，否則短語"純度"係表示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯根據習用HPLC檢測所得之化學純度。

本專利所使用之短語"相純度"係表示針對於特定結晶或非晶形式之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯，藉本專利所述之X－射線粉末繞射分析方法所決定的20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯固態純度。短語"相純"係表示相對於其他固態形式之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之純度，非必然表示相對於其他化合物的高度化學純度。短語"實質相純"係表示相對於其他固態形式之20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯至少約90%純度(例如至少約95%純度)。

本專利所列之所有參考資料皆以引用方式併入本專利中。

前述較佳具體實施態樣之詳述僅用以使熟習此技術者瞭解本發明、其原理及其實際應用，故其他熟習此技術者可於許多形式下調整並應用本發明，只要其最適合特定用途之需求。因此，本發明不受限於前述具體實施態樣，而可多方面地加以修飾。

圖1 說明20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物的粉末X－射線繞射("PXRD")光譜。

圖 2顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物的例示傅立葉Raman("FT－Raman")光譜。

圖3 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物之例示熱重分析術連接傅立葉轉換紅外線光譜("TG－FTIR")結果。

圖4 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物的例示差示掃描熱量法("DSC")結果。

圖5 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物的動態蒸汽吸收分析("DVS")結果。

圖6 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物之例示衰減全反射性紅外線(ATR－IR")光譜(或"吸收譜帶曲線")。

圖7 說明含有20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式I多晶形物的礦物油(nujol)懸浮液之例示IR光譜。

圖8 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物的例示PXRD光譜。

圖9 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物的例示FT－Raman光譜。

圖10 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物的例示TG－FTIR結果。

圖11 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物的例示DSC結果。連續線對應於第一次掃描，虛線對應於第二次掃描。

圖12 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物的例示DVS結果。

圖13 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物的例示ATR－IR光譜。

圖14顯示 含有20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式II多晶形物的礦物油懸浮液之例示IR光譜。

圖15 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物的例示PXRD光譜。

圖16 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物的例示FT－Raman光譜。

圖17 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物的例示TG結果。

圖18 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物的例示DSC結果。連續線對應於第一次掃描，虛線對應於第二次掃描。

圖19 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物的例示DVS結果。

圖20 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物的例示ATR－IR光譜。

圖21 顯示含有20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式III多晶形物的礦物油懸浮液之例示IR光譜。

圖22 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式IV多晶形物的例示PXRD光譜。

圖23 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式IV多晶形物的例示DSC結果。

圖24 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式IV多晶形物的例示ATR－IR光譜。

圖25 顯示含有20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之形式IV多晶形物的礦物油懸浮液之例示IR光譜。

圖26 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物試樣的例示PXRD光譜。

圖27 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物試樣的例示FT－Raman光譜。

圖28 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸乙酯S1結晶性溶劑合物試樣的例示TG－FTIR結果。

圖29 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙醇S1結晶性溶劑合物試樣的例示TG－FTIR結果。

圖30 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之二乙基酮S1結晶性溶劑合物試樣的例示TG－FTIR結果。

圖31 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之tBME S2結晶性溶劑合物試樣的例示PXRD光譜。

圖32 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之tBME S2結晶性溶劑合物試樣的例示FT－Raman光譜。

圖33 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之tBME S2結晶性溶劑合物試樣的例示TG－FTIR結果。

圖34 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之THF S3結晶性溶劑合物試樣的例示PXRD光譜。

圖35 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之THF S3結晶性溶劑合物試樣的例示FT－Raman光譜。

圖36 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之THF S3結晶性溶劑合物試樣的例示TG－FTIR結果。

圖37 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物試樣的例示PXRD光譜。

圖38 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物試樣的例示FT－Raman光譜。

圖39 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之乙酸甲酯S4結晶性溶劑合物試樣的例示TG－FTIR結果。

圖40 顯示20,23－二哌啶基－5－O－碳黴胺糖基－泰樂內酯之甲酸乙酯S4結晶性溶劑合物試樣的例示TG－FTIR結果。

Claims

一種結晶性20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基(mycaminosyl)-泰樂內酯(tylonolide)形式I，其具有至少一項以下特徵：包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT-Raman光譜：約2935，約1633，約1596，約1712，約1683及約781cm^-1 ；包含位於5.0、9.0和10.5度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜：；包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約2932，約1711，約1682，約1635，約1599，約1442，約1404，約1182，約1079，約1053，約1008，約985，約842及約783cm^-1 ；或約192至約195℃之熔點。
一種結晶性20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯形式II，其具有至少一項以下特徵：包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT-Raman光譜：約2929，約1625，約1595，約1685及約783cm^-1 ；包含位於6.5、9.9、15.0和17.0度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜；或包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約2935，約1736，約1668，約1587，約1451，約1165，約1080，約1057，約1042，約 1005，約981，約838及約755cm^-1 。
一種結晶性20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯形式III，其具有至少一項以下特徵：包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的FT-Raman光譜：約2943，約2917，約1627，約1590，約1733，約1669，約1193，約1094及約981cm^-1 ；包含位於6.1、15.7、16.8和18.9度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜：；或包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約2931，約1732，約1667，約1590，約1453，約1165，約1081，約1057，約1046，約1005，約981，約834及約756cm^-1 。
一種結晶性20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯形式IV，其具有至少一項以下特徵：包含位於17.5、18.75、15.0和17.0度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜；包含位於一或多個選自以下頻率之吸收譜帶的衰減全反射紅外線光譜：約3559，約2933，約1743，約1668，約1584，約1448，約1165，約1075，約1060，約1045，約1010，約985，約839及約757cm^-1 ；或約149至約155℃之熔點。
一種20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯之溶劑化結晶形式，其中該溶劑化結晶形式係包含至少一種下列者： 20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯之乙酸乙酯溶劑化結晶形式，具有位於8.3、11.2、11.5和17.8度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜；20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基泰樂內酯之乙醇溶劑化結晶形式，具有位於8.3、11.2、11.5和17.8度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜；20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯之二乙基酮溶劑化結晶形式，具有位於8.3、11.2、11.5和17.8度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜；20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯之第三丁基甲基醚溶劑化結晶形式，具有位於10.0、10.3、14.4和20.1度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜；20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯之四氫呋喃溶劑化結晶形式，具有位於8.6、10.1、10.5、13.6、14.8和20.5度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜；20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯之乙酸甲酯溶劑化結晶形式，具有位於17.4、20.9、23.5和25.0度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜；或20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯之甲酸乙酯溶劑化結晶形式，具有位於17.4、20.9、23.5和25.0度2θ之波峰的粉末X-射線繞射光譜。
一種包含20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯之組成物，其中組成物中至少可偵測量之20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯係由申請專利範圍第1、2、 3、4及5項中任一項之結晶形式所組成。
一種包含20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯之組成物，其中組成物中至少50%之20,23-二哌啶基-5-O-碳黴胺糖基-泰樂內酯係由申請專利範圍第1、2、3、4及5項中任一項之結晶形式所組成。
一種治療有效量之申請專利範圍第6項之組成物的用途，其係用以製備供治療動物疾病的醫藥品，其中該疾病係選自巴氏桿菌症、牛呼吸性疾病及豬呼吸性疾病。
如申請專利範圍第8項之用途，其中：牛呼吸性疾病係與溶血性曼氏桿菌 、巴氏桿菌 及嗜組織菌(Histophilus somni) 中之至少一者有關；且豬呼吸性疾病係與革蘭氏陰性短桿菌、巴氏桿菌反支氣管敗血波氏桿菌 中之至少一者有關。
一種醫藥組成物，其中該醫藥組成物係藉由包含結合至少一種賦形劑與申請專利範圍第6項之組成物的方法而製備。
一種醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含藉由將治療有效量之申請專利範圍第6項之組成物溶解於至少一種賦形劑中的方法所形成之溶液。
一種醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含藉由將治療有效量之申請專利範圍第6項之組成物懸浮於至少一種賦形劑中的方法所形成之懸浮液。