PT93488B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas a base de (7 alfa, 17 alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona e destes compostos numa forma pura e cristalina - Google Patents

Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas a base de (7 alfa, 17 alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona e destes compostos numa forma pura e cristalina Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de uma composição farmacêutica que contém um veículo farmaceuticamen te adequado e o composto possuindo a estrutura (7 (X , 17o<.)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(l0)-en-20-in-5-ona e também a um processo de preparação deste composto para uso na composição farmacêutica.
composto (7(A ,17 (X )-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona, de fórmula estrutural 1:
é conhecido, por exemplo, da Patente Americana 3 340 279 e da Paten te Americana 4 701 450. 0 processo descrito nestas patentes conduz a um composto com características estrogenicas, progestagénicas e androgénicas. Este composto é usado em medicamentos com acção gonadomimética, de inibição da ovulação ou de imuno-modulação.
Surpreendentemente, verificou-se agora que o composto de fór mula 1, preparado de acordo com o processo descrito nas patentes anteriormente mencionadas, é polimórfico e consiste em duas formas cristalinas puras.
Pode-se esperar dos compostos polimórficos que a sua actividade biológica seja comparável ou idêntica às actividades biológicas das formas cristalinas puras, nas quais o composto polimórfico consiste. Contudo, se o composto polimórfico é usado como um medi camento estão-lhe associados maiores inconvenientes em comparação com os seus componentes cristalinos puros. As diferenças na estru tura cristalina podem levar a uma diferença nos parâmetros físico-químicos, tais como a estabilidade, velocidade de dissolução, pon to de fusão, dados analíticos e outros que, frequentemente, são for temente influenciados pelas formas cristalinas no composto polimór70 725
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-3fico. Isto é óbvio, uma vez que na prática é praticamente, impossível produzir cada lote de um composto polimórfico exactamente idêntico em relação à composição. Como consequência destas diferenças é, frequentemente, vista como indesejável a incorporação de compostos polimórficos em medicamentos e, por vezes, é exigido que apenas um dos componentes cristalinos puros do composto polimórfico seja usado.
objectivo do presente invento é, deste modo, obter uma com posição farmacêutica que contenha uma forma cristalina pura de acor do com a fórmula 1, que esteja completamente ou virtualmente, completamente isenta da outra forma cristalina.
termo forma cristalina pura que esteja, virtualmente, com pletamente isenta da outra forma cristalina significa uma forma que contém menos do que 10% e, preferencialmente, menos do que 5% da outra forma cristalina.
Verificou-se agora que, usando técnicas de cristalização específicas, podem-se obter, a partir do composto polimórfico 1» duas formas cristalinas puras, que aqui são designadas por forma I e for ma II, respectivamente.
Verificou-se ainda que a forma I é, apreciavelmente, mais es tável, quimicamente, do que o composto polimórfico 1, já conhecido. Esta melhoria na estabilidade traz grandes vantagens em relação ao tempo de armazenagem do produto farmacêutico em que a forma I está incorporada.
Deste modo, o invento refere-se ao processo de preparação de uma composição farmacêutica que contém um veículo farmaceuticamente adequado e o composto de estrutura (7 0· ,17 oO-17-hidroxi-7-metil -19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona, caracterizada por o referido composto ser uma forma cristalina pura ou praticamente pura que está completamente ou, virtualmente, completamente isenta da outra forma cristalina.
Uma composição farmacêutica deste tipo tem a vantagem de a reprodutibilidade ser apreciavelmente aumentada e de os dados físi cos, dentro de limites aceitáveis, serem sempre idênticos.
Os compostos cristalinos puros e, em particular, o composto
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-4com a forma I, são adequados para o tratamento de queixas da menopausa ou para modular o sistema imunológico, e também no combate à osteoporose.
A forma I é obtida cristalizando o composto polimérfico 1 a partir de um solvente polar seleccionado. Um processo adequado é dissolver o composto polimérfico em acetona ou etanol, após o que a solução é adicionada a água. Inversamente, a água pode também ser adicionada a uma solução do composto polimérfico em acetona ou etanol. Outros solventes adequados são, por exemplo, o acetato de etilo, o acetonitrilo e misturas de acetona/hexano. Misturas de metanol e de água, a partir das quais apenas cristalizam, sempre, misturas das duas formas cristalinas, são inadequadas.
A forma II pode ser obtida cristalizando o composto polimór fico a partir de uma selecção de solventes apoiares. 0 tolueno é muito adequado, assim como o hexano ao qual se tenha adicionado um pouco de acetato de etilo. Outro solvente adequado é o tricloroetileno.
A velocidade da cristalização, que é influenciada, mais for temente, pela temperatura de cristalização, pode também desempenhar um papel na obtenção de formas cristalinas puras. Assim, obtêm-se, em geral, bons resultados a partir, apenas, de acetona anidra quando a cristalização é realizada a uma temperatura relativamente baixa.
As formas I e II podem ser facilmente diferenciadas uma da outra. Em particular, há três processos convenientes, i.e. difrac ção de raios Σ em pó, técnicas de infra-vermelhos e espectroscopia 13 de RMN- C no estado sólido.
Os espectros de difracção de raio Σ em pó são apresentados nas figuras 1, 2 e 3. A figura 1 mostra o espectro da forma I, enquanto a figura 2 mostra o espectro da forma II. As diferenças são óbvias. Os picos duplos que são obtidos com a forma I são ca racterísticos. 0 espectro do composto polimórfico 1, que claramente se desvia dos espectros das formas I e II, é apresentado na figura 3.
Os espectros de transformação de Eourier de reflectância di fusa no infra-vermelho (DRIPT) das formas I e II são apresentados
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-5na figura 4. Aqui também são discerniveis diferenças claras entre as duas formas, sendo de notar os picos duplos para a forma I, na gama entre 5000 e 5700 cm-1.
Os espectros de RMN- C de estado sólido das formas I e II, respectivamente, são apresentados nas figuras 5 e 6. As diferenças são evidentes e a duplicação de picos no caso da forma I é, no vamente, notável.
As três técnicas mencionadas anteriormente estão, particular mente, bem adequadas à determinação da quantidade de forma II na forma I pura e da quantidade de forma I na forma II pura. No caso da técnica de difracçSo de raios-Σ em pó, os dois picos mais inten sos (15,7 e 17,4 graus para a forma I, fig. 1; 15,5 e 17,4 graus para a forma II, fig. 2) são comparados um com o outro, após o que a quantidade de qualquer das formas pode ser calculada com o auxílio de uma curva de calibração.
Com espectroscopia DRIFT, as frequências de elongação do OH, que dão uma única banda de absorção no caso da forma II e uma ban da dupla de absorção no caso da forma I, podem ser comparadas uma com a outra e o seu teor pode ser determinado, também com o auxílio de uma curva de calibração.
Com espectroscopia de RMN- C de estado sólido, o seu teor pode ser determinado, muito exactamente, por meio da integração do pico.
Cada uma das formas cristalinas puras é misturada com um veí culo farmacêutico adequado e é administrada parenterinampntg ou oralmente, por exemplo como uma suspensão, pomada, solução ou emul são, ou como uma forma sólida de administração farmacêutica, tal como um comprimido, pílula, cápsula ou supositório.
Os esquemas de dosagem são os mesmos do que os que se descre vem nas patentes mencionadas anteriormente. Uma dose oral diária de 1-5 mg é, particularmente, adequada para administração em humanos .
Prefere-se uma composição farmacêutica na qual é incorporada a forma I. Uma composição deste tipo tem a vantagem adicional de se obter uma estabilidade muito melhor, de modo que o tempo de armazenagem, mesmo sob condições de armazenagem variáveis, é notável
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-6mente melhorado.
invento é ilustrado com a ajuda dos seguintes exemplos. Exemplo 1
Recristalizaram-se 4,0 g do composto polimórfico (7pç,17p()-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-2O-in-5-ona, sob azoto, a partir de 20 ml de acetona à qual se tinha adicionado uma quantidade vestigial de piridina. Durante esta operação a temperatura foi lentamente levada da temperatura ambiente para -10°C. Os cristais foram retirados por filtração, lavados com acetona a -20°C, e secos sob vácuo a 40-45°C. Rendimento, 5,0 g de forma I (pureza, de acordo com DRIFT, de 94%, calculada a partir da relação 5410 cm1/5490 cm1), p.f. 165-17O°C.
Exemplo 2
Dissolveu-se 1 kg do composto polimérfico 1, a 20-25°C, numa mistura de 25 1 de acetona e 6 ml de piridina. A solução foi filtrada para remover poeiras e o filtro foi lavado duas vezes com 1 1 de acetona. A uma temperatura de 15-20°C o filtrado foi vertido, tão rapidamente quanto possível, sob azoto, sobre 25 1 de água destilada sem poeiras, à qual foram adicionados cristais de sementeira da forma I. A suspensão foi arrefecida a 0-5°C e agita da durante uma hora a esta temperatura. Os cristais foram retirados por filtração, lavados com água destilada sem poeiras e secos sob vácuo a 40°C. Rendimento de 0,95 kg de forma I (pureza de acor do com DRIPT de 97,2%).
Exemplo 5
De uma maneira comparável com a que se descreve no exemplo 2, obtiveram-se quatro lotes de forma I com uma pureza, respectivamen te, de 100%, 95,2%, 95,5% e 99,2% (todas determinadas por meio de DRIPT).
Exemplo 4
Dissolveram-se 2,5 kg de composto polimérfico I numa mistura de 65 1 de etanol a 96% e 114 ml de piridina. Esta mistura foi então vertida, tão rapidamente quanto possível, agitando bem sobre uma mistura sem poeiras de 55,5 1 de água e 268 ml de piridina a 18-20°C, à qual foram adicionados cristais de sementeira da forma I
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-7·/ lavou-se com 5 1 de etanol e a mistura foi agitada durante 15 min. a 18-20°C. Os cristais foram removidos por filtração, lavados com uma mistura de 10 1 de água destilada sem poeiras e 2 ml de piridi na e, depois, lavados três vezes com 18 1 de água destilada sem po eiras a 50°C. Os cristais foram secos sob vácuo a 40°C. Rendimen to de 2,1 kg da forma I (pureza de acordo com DRIET de 94,7%).
Exemplo 5
Dissolveram-se 5,0 g de composto polimórfico 1 em 50 ml de acetato de etilo, ao qual se tinha adicionado uma quantidade vestigial de piridina, a 40°C. Adicionaram-se 300 ml de hexano a cerca de 35°C com agitação vigorosa, após o que a mistura foi arre fecida a 0°C e agitada durante mais 30 min.. Os cristais foram removidos por filtração e lavados com hexano a 0°G. Rendimento de 4,25 g da forma II (pureza de acordo com DRIFT de 100%).
Exemplo 6
Preparou-se um comprimido com a seguinte composição:
forma I (obtida de acordo com o exemplo 2) 2,5 mg amido 10 mg palmitato de ascorbilo 0,2 mg estearato de magnésio 0,5 mg lactose para perfazer 100 mg
Prepararam-se grânulos de base misturando a lactose com uma porção do amido. 0 restante do amido foi misturado com água até se obter uma pasta e adicionou-se esta â mistura. Granulou-se a totalidade da pasta e secaram-se os grânulos. Estes grânulos de base foram misturados com palmitato de ascorbilo e com a forma I, peneirados,muito bem misturados com estearato de magnésio e, depois, prensados na forma de comprimido.
Exemplo 7
Preparou-se um comprimido com a mesma composição da do exem pio 6 misturando primeiro a forma I com 10% da lactose e com o pal mitato de ascorbilo e, depois, misturando esta mistura com a lacto se, o amido e a pasta de amido. A mistura foi seca, muito bem mis turada com estearato de magnésio e prensada na forma de comprimidos .
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-8Exemplo 8
Preparou-se uma cápsula com a seguinte composição:
forma II (obtida de acordo com o exemplo 5) 2,5 mg amido 10 mg palmitato de ascorbilo 0,2 mg estearato de magnésio 0,5 mg Avicel para perfazer 100 mg
Os componentes foram misturados uns com os outros da maneira descrita no exemplo 6, granulados e usou-se a mistura granulada para encher cápsulas de gelatina.
Exemplo 9
A partir de amostras das formas I e II determinaram-se dados estruturais num difractómetro Enraf-Nonius CAD-4 usando CuK* . A estrutura foi determinada por métodos directos de SHELXS86. Foram obtidos os seguintes resultados:
Forma I monoclinico P2^, a=6,5298, b=41,205, c=6,6702 JL, /£=101,526*,
V=1758 Â3, Z=4, Ρχ=1,180 gem”3, //=5 cm’3', F(000)=680, temperatura ambiente, R=0,060 para 1831 reflecções com Ι-2,5<Γ(Ι). A unidade simétrica contém duas moléculas independentes. 0 anel A da molécula 1 é uma meia-cadeira 2/?, 3 (Xe o da molécula 2 uma meia-cadei ra 2 oí , 3 β. Os anéis B de ambas as moléculas ad optam uma conformação de meia-cadeira 7<X, 8/6. Os anéis C são ambos cadeiras ligeiramente distorcidas e os anéis D têm uma conformação de envelope distorcida 13 β.
Forma II triclínico Pl, a=6,5242, b=6,6773, c=10,287 Ã, o(=87,05, ^=80,09, £=79,17°, V=434,7 Â3, Z=l, Όχ=1,194 gem”3,//=5,1 cm”1, F(000)=170, temperatura ambiente, R=0,066 para 1495 reflecções com ϋ2,5ύΓ(ΐ). 0 anel A tem conformação de meia cadeira 2p<, o anel B uma conformação de meia cadeira 7<X, 8/4, e os anéis C adoptam uma conformação de cadeira ligeiramente distorcida. 0 anel D é um envelope distorcido 13 /3 .

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1£, - Processo de preparaçSo de uma composição farmacêutica que contém um veículo farmaceuticamente aceitável e o composto de estrutura (7 (χ ,17 o( )-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(lO )-en-20-in-3-ona, caracterizado por se associar o referido veículo com o referido composto sendo o dito composto puro e cristalino e completamente isento ou praticamente isento, da outra forma cristalina, de modo a obter uma forma de dosagem contendo de 0,01 a 25 mg do referido composto.
  2. 2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por o composto cristalino puro ser um composto definido por um espectro de difracçSo de raio X, em pó que corresponde largamente ao espectro seguinte:
    5-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por o composto cristalino puro ser um composto definido por um espectro de difracçSo de raio X em pó que corresponde largamente ao espectro seguinte:
    70 725 0/2825-528
    30 20 10
  3. 4δ. - Processo de acordo com as reivindicações 1-3, caracte rizado por a pureza cristalina do composto ser superior a 95%.
  4. 5-. - Processo de preparação de um composto cristalino puro para uso no processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza do por o composto polimorfo ser cristalizado a partir de um solvente polar.
  5. 6^. - Processo de preparação de um composto cristalino puro para uso no processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza do por o composto poliir.ccío ser cristalizado a partir de um solven te apoiar.
PT93488A 1989-03-18 1990-03-16 Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas a base de (7 alfa, 17 alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona e destes compostos numa forma pura e cristalina PT93488B (pt)

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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU671706B2 (en) * 1993-03-05 1996-09-05 Akzo N.V. Use of a Pregnane Derivative
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
IL123984A (en) 1997-04-22 2004-09-27 Akzo Nobel Nv Pharmacological dosage units containing tibolone and carrier pharmacy are acceptable
IL141850A (en) * 1998-10-16 2005-11-20 Akzo Nobel Nv High purity composition comprising (7alpha,17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-3n-20-yn-3-one
US7045513B1 (en) 1999-03-18 2006-05-16 Genelabs Technologies, Inc. DHEA composition and method
KR20010043716A (ko) * 1999-03-18 2001-05-25 프랭크 쿵; 멜린다 그리피스, 데자딘스 캐서린 엠 Ｄｈｅａ 조성물 및 방법
TWI265167B (en) * 1999-11-29 2006-11-01 Akzo Nobel Nv 3-methylene steroid derivatives
US20040229854A1 (en) * 2000-11-28 2004-11-18 Pieter Haan De Immediate release dosage form for HRT
GB0125061D0 (en) * 2001-10-18 2001-12-12 Norton Healthcare Ltd Pharmaceutical composition
PT1444247E (pt) * 2001-10-18 2007-07-09 Norton Healthcare Ltd Formulações de tibolona.
CA2472240A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Akzo Nobel N.V. Tibolone in the treatment of complaints associated with the administration of drugs which prevent the synthesis of endogenous estrogen
GB0304927D0 (en) 2003-03-04 2003-04-09 Resolution Chemicals Ltd Process for the production of tibolone
CN1324041C (zh) * 2003-04-01 2007-07-04 上海迪赛诺医药科技开发有限公司 替勃龙晶型i的制备方法
ES2243919T3 (es) * 2003-05-23 2005-12-01 Akzo Nobel N.V. Formulacion solida farmaceutica que contiene tibolona.
EP1883648A1 (en) * 2005-05-23 2008-02-06 Newchem S.p.A. Process for the preparation of pure crystalline tibolone
EP1821571A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-22 Oticon A/S Loop antenna for in the ear audio device
ITMI20130120A1 (it) * 2013-01-25 2014-07-26 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione in forma cristallina di tibolone, (7alfa,17alfa)-17-idrossi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-one
BR112018072371B1 (pt) 2016-05-04 2024-04-30 Novalon S.A. Uso de um açúcar-álcool, composição farmacêutica, método para preparar uma forma de dosagem sólida compreendendo tibolona e uso de uma composição farmacêutica

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE665514A (pt) * 1964-06-16
US4933168A (en) * 1975-05-27 1990-06-12 Syntex Pharmaceuticals International Limited Stable, crystalline flunisolide
US4273710A (en) * 1979-05-21 1981-06-16 Syntex Corporation Process for preparing flunisolide
US4391755A (en) * 1982-01-18 1983-07-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid monohydrates, formulations containing same and method
US4447426A (en) * 1982-01-18 1984-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid monohydrates, formulations containing same and method
US4701450A (en) * 1984-03-21 1987-10-20 Akzo N.V. Steroids for use as immunomodulators

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