BR112018072371B1 - Uso de um açúcar-álcool, composição farmacêutica, método para preparar uma forma de dosagem sólida compreendendo tibolona e uso de uma composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere ao uso de um açúcar-álcool para estabilizar a tibolona em uma forma de dosagem sólida. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica, em particular uma forma de dosagem sólida tal como um comprimido, compreendendo tibolona e um açúcar-álcool e um diluente não-açúcar-álcool, em que a razão em peso do açúcar-álcool para o diluente não-açúcar-álcool está compreendida entre 4:1 e 1:4, e um método para preparar a mesma.
Description
[001] A presente invenção se refere a formulações medicinais, em particular formulações de tibolona, mais em particular formas de dosagem sólidas de tibolona, e a métodos para preparar as mesmas.
[002] A tibolona (C21H28O2; (7α, 17α)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17- pregn-5(10)-en-20-in-3-ona) é um esteroide sintético com propriedades estrogênicas, progestôgenicas e androgênicas fracas. É utilizada para o tratamento de sintomas de deficiência de estrogênio em mulheres pós- menopáusicas, mais de um ano após a menopausa e para a prevenção da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fraturas futuras que sejam intolerantes ou contraindicadas a outros medicamentos aprovados para a prevenção de osteoporose.
[003] Uma formulação típica conhecida de tibolona é um comprimido de 100 mg compreendendo 2,5 mg de tibolona, uma quantidade relativamente pequena (por exemplo, cerca de 1% em peso) de auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, tais como um antioxidante e/ou um lubrificante, e um veículo que compõe o corpo do comprimido. O veículo é tipicamente composto por cerca de 10% em peso de amido, por exemplo, amido de batata, e cerca de 90% em peso de lactose.
[004] A tibolona, quando formulada como uma forma de dosagem sólida, em particular um comprimido, é, no entanto, relativamente instável. A estabilidade inerente é, pelo menos em parte, devida à presença de produtos de degradação, em particular 10,17-di-hidroxi-7α-metil-19-nor-10^,17α-pregn-4-en- 20-in-3-ona (impureza A), 10-hidroxi-peroxi-17-hidroxi-7α-metil-19-nor-10^,17α- pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza B) e 17-hidroxi-7α-metil-19-nor-10^,17α- pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza C), que aumentam durante a produção dos comprimidos e durante o armazenamento. A impureza C é a mais difícil de controlar.
[005] Várias tentativas foram relatadas para melhorar a estabilidade da tibolona em comprimidos. O documento EP 0389035 descreve um processo de fabricação de comprimidos de tibolona que assegura a estabilidade da tibolona. Os comprimidos obtidos estão disponíveis no mercado sob o nome de Livial®. O processo engloba a granulação de placebo seguida de mistura com tibolona, mas é complicado e bastante caro. O documento WO 98/47517 pretende obter uma melhor estabilidade quando se utiliza uma percentagem elevada (mais de 10% em peso) de um amido na formulação de tibolona. O documento WO 03/032924 ensina que a inclusão de um agente de ajuste de pH aumenta a estabilidade das formulações de tibolona. O documento WO 2005/117899 descreve o uso de produtos de amido solúveis em água, em particular ciclodextrina, como veículos para aumentar a estabilidade em armazenamento de formulações de tibolona. O documento WO 2004/045587 aborda o problema da instabilidade da tibolona ao fornecer os comprimidos de tibolona com um revestimento. O documento WO 2009/012733 é direcionado a um processo de fabricação de comprimidos de tibolona por compressão direta, caracterizado pela formulação ser exposta à ação de um solvente prótico durante o processo, resultando em comprimidos mais estáveis.
[006] O documento WO 2017047586 A1, por exemplo, divulga uma formulação de fármaco compreendendo uma combinação de amido, como desintegrante, e manitol como diluente.
[007] A presente invenção visa fornecer uma formulação de tibolona com estabilidade melhorada, que pode ser obtida por um processo de fabricação simples.
[008] Os presentes inventores constataram que o uso de um poliol, opcionalmente em mistura com um diluente não-poliol ou não-açúcar- álcool, como diluente em formas de dosagem sólidas de tibolona, tem um efeito estabilizador na tibolona. As formas de dosagem sólidas não só proporcionam uma estabilidade melhorada à tibolona, como também podem ser obtidas por processos de fabricação simples.
[009] A invenção, portanto, fornece os seguintes aspectos:
[010] Aspecto 1: uso de um poliol, tal como um açúcar-álcool para estabilizar (quimicamente) a tibolona em uma forma de dosagem sólida. Em uma forma de realização preferida, a referida estabilização engloba a redução da presença de impurezas de tibolona, mais particularmente de impurezas A, B e C de tibolona, mais preferencialmente a impureza C de tibolona. As referidas impurezas são definidas de acordo com a Farmacopeia Europeia:
[011] O termo “estabilizar a tibolona”, como aqui utilizado, pretende evitar que o ingrediente ativo (isto é, tibolona) seja alterado ou degradado devido a influências externas de tal forma que ele não possa mais cumprir a ação desejada na composição que os contém, ou que não possa mais fazê-lo de forma suficiente, ou que os produtos ou impurezas alterados ou degradados apresentem até mesmo uma ação prejudicial. O termo pretende então cobrir a estabilização química ou preservação do ingrediente ativo e não a “estabilização” física do mesmo em, por exemplo, uma certa forma de dosagem ou formulação, não tendo influência na forma polimérica do ingrediente ativo.
[012] Aspecto 2: uso de acordo com o aspecto 1, em que o poliol está presente na forma de dosagem sólida em uma concentração de pelo menos cerca de 10% em peso.
[013] Aspecto 3: uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 ou 2, em que o poliol é um açúcar-álcool selecionado a partir do grupo que consiste em: manitol, maltitol, sorbitol, xilitol, lactitol e isomalte, ou qualquer mistura dos mesmos.
[014] Aspecto 4: uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 3, em que a forma de dosagem sólida compreende ainda um diluente não- poliol (não- açúcar-álcool), e em que a razão em peso do poliol ou açúcar-álcool para o diluente não-poliol (não-açúcar-álcool) está compreendida entre 4:1 e 1:4, preferivelmente entre 3:1 e 1:3, mais preferivelmente entre 2:1 e 1:2, mais preferencialmente 1:1.
[015] Aspecto 5: uso de acordo com o aspecto 4, em que o diluente não-poliol é um diluente não-açúcar-álcool, mais preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em: lactose e monoidrato de lactose.
[016] Aspecto 6: uso de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 5, em que a tibolona está presente na forma de dosagem sólida em uma concentração entre cerca de 0,1 e cerca de 10% em peso, preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 5% em peso, mais preferencialmente entre cerca de 1,25 e cerca de 2,5% em peso.
[017] Aspecto 7: uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida, compreendendo tibolona e uma mistura de um poliol, tal como um açúcar-álcool, e um diluente não-poliol, tal como um diluente não-açúcar- álcool, em que a razão em peso de dito poliol para dito diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool está compreendida entre 4:1 e 1:4, preferivelmente entre 3:1 e 1:3, mais preferivelmente entre 2:1 e 1:2, mais preferencialmente 1:1.
[018] Aspecto 8: a composição farmacêutica de acordo com o aspecto 7, em que o poliol é um açúcar-álcool selecionado a partir do grupo que consiste em: manitol, maltitol, sorbitol, xilitol, lactitol e isomalte, ou qualquer mistura dos mesmos.
[019] Aspecto 9: a composição farmacêutica de acordo com o aspecto 7 ou 8, em que o diluente não-poliol é um diluente não-açúcar-álcool, preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em: lactose e monoidrato de lactose.
[020] Aspecto 10: a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos aspectos 7 a 9, compreendendo tibolona e uma mistura de manitol e lactose, em que a razão em peso de dito manitol para dita lactose está compreendida entre 4:1 e 1:4, de preferência entre 3:1 e 1:3, mais preferivelmente entre 2:1 e 1:2, mais preferencialmente 1:1.
[021] Aspecto 11: a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos aspectos 7 a 10, em que a tibolona está presente em uma concentração entre cerca de 0,1 e cerca de 10% em peso, preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 5% em peso, mais preferencialmente entre cerca de 1,25 e cerca de 2,5% em peso.
[022] Aspecto 12: a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos aspectos 7 a 11, compreendendo ainda um amido em uma concentração de 10% em peso ou menos.
[023] Aspecto 13: a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos aspectos 7 a 12, compreendendo ainda um antioxidante em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 1% em peso.
[024] Aspecto 14: a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos aspectos 7 a 13, em que a composição está na forma de um comprimido.
[025] Aspecto 15: a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos aspectos 7 a 14, compreendendo: - tibolona em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 10% em peso, preferencialmente entre cerca de 1 e cerca de 5% em peso, mais preferencialmente entre cerca de 1,25 e cerca de 2,5% em peso da composição farmacêutica; - uma mistura de manitol e lactose, em que a razão em peso do manitol para a lactose está compreendida entre 4:1 e 1:4, preferivelmente entre 3:1 e 1:3, mais preferencialmente entre 2:1 e 1:2, mais preferencialmente 1:1 e em que a mistura constitui pelo menos 80% em peso da composição farmacêutica; - opcionalmente um amido, preferivelmente amido de batata, em uma concentração de cerca de 10% em peso ou menos; - opcionalmente um antioxidante, preferivelmente palmitato de ascorbila, em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 1% em peso, de um modo preferido, cerca de 0,2% em peso da composição farmacêutica; - opcionalmente um lubrificante, preferencialmente estearato de magnésio, em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 5% em peso, preferivelmente cerca de 0,5% em peso ou cerca de 1% em peso da composição farmacêutica.
[026] Aspecto 16: um método para preparar uma forma de dosagem sólida compreendendo tibolona, o qual compreende as seguintes etapas: a) misturar tibolona com um poliol, tal como um açúcar-álcool, um diluente não-poliol, tal como um diluente não-açúcar-álcool e, opcionalmente, outros excipientes, em que a razão em peso do poliol para o diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool está compreendida entre 4:1 e 1:4, preferencialmente entre 3:1 e 1:3, mais preferivelmente entre 2:1 e 1:2, mais preferencialmente 1:1; e b) formular a mistura obtida na etapa a) em uma forma de dosagem sólida.
[027] Aspecto 17: o método de acordo com o aspecto 16, em que dita formulação compreende um procedimento de compressão direta, um procedimento de granulação via úmida ou um procedimento de granulação a seco.
[028] Aspecto 18: o método de acordo com o aspecto 16 ou 17, em que o poliol é um açúcar-álcool selecionado a partir do grupo que consiste em: manitol, maltitol, sorbitol, xilitol, lactitol e isomalte ou qualquer mistura dos mesmos.
[029] Aspecto 19: o método de acordo com qualquer um dos aspectos 16 a 18, em que o diluente não-poliol é um diluente não-açúcar-álcool, preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em: lactose e monoidrato de lactose.
[030] Aspecto 20: O método de acordo com qualquer um dos aspectos 16 a 19, em que dita composição compreende tibolona e uma mistura de manitol e lactose, em que a razão em peso de dito manitol para dita lactose está compreendida entre 4:1 e 1:4, preferivelmente entre 3:1 e 1:3, mais preferencialmente entre 2:1 e 1:2, mais preferencialmente 1:1.
[031] Aspecto 21: o método de acordo com qualquer um dos aspectos 16 a 20, em que a tibolona na referida composição está presente em uma concentração entre cerca de 0,1 e cerca de 10% em peso, preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 5% em peso, preferivelmente entre cerca de 1,25 e cerca de 2,5% em peso.
[032] Aspecto 22: o método de acordo com qualquer um dos aspectos 16 a 21, em que dita composição compreende ainda um amido em uma concentração de cerca de 10% em peso ou menos.
[033] Aspecto 23: o método de acordo com qualquer um dos aspectos 16 a 22, em que dita composição compreende ainda um antioxidante em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 1% em peso.
[034] Aspecto 24: o método de acordo com qualquer um dos aspectos 16 a 23, em que a composição é feita na forma de um comprimido.
[035] Aspecto 25: o método de acordo com qualquer um dos aspectos 16 a 24, em que dita composição compreende: - tibolona em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 10% em peso, preferencialmente entre cerca de 1 e cerca de 5% em peso, mais preferencialmente entre cerca de 1,25 e 2,5% em peso da composição farmacêutica; - uma mistura de manitol e lactose, em que a razão em peso do manitol para a lactose está compreendida entre 4:1 e 1:4, preferivelmente entre 3:1 e 1:3, mais preferencialmente entre 2:1 e 1:2, mais preferencialmente 1:1 e em que a mistura constitui pelo menos 80% em peso da composição farmacêutica; - opcionalmente um amido, preferivelmente amido de batata, em uma concentração de cerca de 10% em peso ou menos; - opcionalmente um antioxidante, preferivelmente palmitato de ascorbila, em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 1% em peso, de um modo preferido, cerca de 0,2% em peso da composição farmacêutica; - opcionalmente um lubrificante, preferencialmente estearato de magnésio, em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 5% em peso, preferivelmente cerca de 0,5% em peso ou cerca de 1% em peso da composição farmacêutica.
[036] Antes da presente invenção ser descrita, deve ser entendido que esta invenção não está limitada a métodos, componentes ou produtos particulares descritos, uma vez que tais métodos, componentes e produtos podem, evidentemente, variar. Deve, também, ser entendido que a terminologia usada aqui não se destina a ser limitante, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas.
[037] Como aqui utilizado, as formas singulares “um”, “uma” e “o”, “a” incluem tanto referentes singulares como plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[038] Os termos “compreendendo”, “compreende” e “compreendido por”, como aqui utilizados, são sinônimos de “incluindo”, “inclui” ou “contendo”, “contém” e são inclusivos ou abertos, e não excluem membros, elementos ou etapas de método não citados e adicionais. Os termos “compreendendo”, “compreende” e “compreendido por” também incluem o termo “consistindo em”.
[039] A citação de intervalos numéricos por pontos finais inclui todos os números e frações incluídos nos respectivos intervalos, bem como os pontos finais citados.
[040] O termo “cerca de”, como aqui utilizado, quando se refere a um valor mensurável, tal como um parâmetro, uma quantidade, uma duração temporal e assim por diante, pretende abranger variações de +/- 10% ou menos, preferivelmente +/- 5% ou menos, mais preferencialmente +/- 1% ou menos, e ainda mais preferivelmente +/- 0,1% ou menos de e a partir do valor especificado, na medida em que tais variações são apropriadas para realizar na invenção revelada. Deve ser entendido que o valor ao qual o modificador “cerca de” se refere é, ele próprio, também especificamente e de preferência revelado.
[041] Salvo indicação em contrário, todos os termos utilizados na divulgação da invenção, incluindo termos técnicos e científicos, têm o significado como habitualmente entendido por um técnico no assunto ao qual esta invenção pertence. Por meio de orientação adicional, as definições para os termos usados na descrição são incluídas para melhor apreciar o ensinamento da presente invenção.
[042] A referência ao longo deste relatório descritivo a “uma forma de realização” ou “forma de realização” significa que um aspecto, estrutura ou característica particular descrita em ligação com a forma de realização está incluída em pelo menos uma forma de realização da presente invenção. Assim, os aparecimentos das frases “em uma forma de realização” ou “forma de realização” em vários locais ao longo deste relatório descritivo não são necessariamente todos referentes à mesma forma de realização, mas podem ser. Além disso, os aspectos, estruturas ou características particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada, como seria evidente para um técnico no assunto a partir desta divulgação, em uma ou mais formas de realização. Além disso, enquanto algumas formas de realização aqui descritas incluem algumas, mas não outras características incluídas em outras formas de realização, combinações de características de diferentes formas de realização destinam-se a estar dentro do escopo da invenção e formam diferentes formas de realização, como seria entendido pelos técnicos no assunto. Por exemplo, nas reivindicações seguintes, qualquer uma das formas de realização reivindicadas pode ser usada em qualquer combinação.
[043] Ao longo do presente pedido, componentes, tais como diluentes, agentes aglutinantes, desintegrantes, estabilizantes e lubrificantes, são considerados tendo em mente que algumas substâncias podem ter múltiplas funções.
[044] A seguinte descrição detalhada não deve ser tomada em um sentido limitativo. O escopo da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas.
[045] Os presentes inventores constataram que o uso de uma mistura de um açúcar-álcool e de um diluente não-açúcar-álcool, como uma mistura de manitol e lactose para formular comprimidos de tibolona em vez de apenas lactose, tem um efeito estabilizador na tibolona, na medida em que evita a formulação de impurezas de tibolona durante o prazo de validade da formulação. Os comprimidos da invenção não só proporcionam uma estabilidade melhorada à tibolona, como também podem ser obtidos por um processo de fabricação simples, tal como a compressão direta.
[046] Por conseguinte, em um aspecto, a invenção é direcionada ao uso de um poliol para estabilizar a tibolona em uma forma de dosagem sólida.
[047] O termo “impurezas de tibolona”, tal como aqui utilizado, abrange todos os produtos de degradação da tibolona durante o armazenamento e o prazo de validade, mais particularmente as impurezas: 10,17-di-hidroxi-7α- metil-19-noM0Ç,17a-pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza A), 10-hidroxi-peroxi- 17-hidroxi-7α-metil-19-nor-10^,17α-pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza B) e/ou 17-hidroxi-7α-metil-19-nor-10^,17α-pregn-4-en-20-in-3-ona (impureza C), que aumentam durante a produção dos comprimidos e durante o armazenamento.
[048] Tal como aqui utilizado, “estabilizar a tibolona” se refere a manter os níveis de impureza e/ou os níveis de produtos de degradação da tibolona durante o processo de fabricação e o prazo de validade tão baixos quanto possível. Mais particularmente, é desejável que os níveis de impureza C nas formulações de tibolona sejam inferiores a 3% em relação ao teor de tibolona imediatamente após a fabricação, e que sejam mantidos abaixo de 4% em relação ao teor de tibolona durante o prazo de validade de, por exemplo, pelo menos 6 meses, de preferência pelo menos 12 meses, ou 18 meses. É ainda desejável que os níveis de impureza A e B nas formulações de tibolona estejam limitados a um máximo de 1% em relação ao teor de tibolona, cada um durante a fabricação e no final do prazo de validade de, por exemplo, pelo menos 6 meses, de preferência pelo menos 12 meses, ou 18 meses. Verificou-se que os polióis, mais particularmente os açúcar-álcoois, de preferência o manitol, mantêm o nível, em particular, da impureza C (ou seja, 17-hidroxi-7α-metil-19- noM0Ç,17a-pregn-4-en-20-in-3-ona ou isotibolona) inferior em comparação com formulações de tibolona sem um poliol tal como um álcool de açúcar. Os níveis de impureza C podem ser medidos de acordo com as disposições da Farmacopeia Europeia atualmente em vigor (Monografia 1739). O termo “estabilização da tibolona” ou “para estabilizar a tibolona” deve ter o seu significado normal na técnica das preparações farmacêuticas ou medicinais. Isto implica que o mero efeito de adicionar um excipiente ou diluente (por exemplo, uma carga) a uma composição farmacêutica, a fim de, por exemplo, formar fisicamente um comprimido ou outra forma de dosagem não se enquadra na definição de estabilização do ingrediente ativo tibolona tal como aqui utilizado. Os estabilizadores reais dos ingredientes ativos são apenas uma subcategoria desses diluentes ou excipientes. Excipientes tais como cargas/diluentes utilizados para fornecer simplesmente uma forma de dosagem de uma determinada forma não devem ser considerados como abrangidos pelo escopo de estabilizadores utilizados para estabilizar um fármaco ou substância ativa tal como tibolona.
[049] Utilizando um poliol, mais particularmente um açúcar-álcool, preferencialmente manitol, para formular unidades de dosagem sólidas de tibolona, níveis de impureza aceitáveis, em particular níveis de impureza C, abaixo de 2%, preferencialmente abaixo de 1% tal como abaixo de 0,9%, abaixo de 0,8%, abaixo de 0,7%, abaixo de 0,6%, abaixo de 0,5%, abaixo de 0,4%, abaixo de 0,3%, abaixo de 0,2% ou abaixo de 0,2% pode ser obtido logo após o processo de fabricação. Notamos que, até onde sabemos, a propriedade estabilizadora dos açúcar-álcoois, tais como o manitol, em ingredientes ativos, não era conhecida anteriormente, como é confirmado pelo “Handbook of Pharmaceutical Excipients” - Sétima Edição - Rowe et al.. Este livro de referência coleta dados essenciais sobre as propriedades físicas dos excipientes. As funcionalidades do manitol como excipiente estão listadas a seguir: diluente, plastificante, agente adoçante, diluente de comprimido e cápsula, agente de tonicidade. O efeito de estabilização no ingrediente ativo era, portanto, claramente não inerentemente conhecido para açúcar-álcoois tais como o manitol. Foi assim inesperado que a substituição de uma parte do diluente de poliol (ou açúcar-álcool) conhecido por um diluente não-poliol (ou não-açúcar- álcool) poderia melhorar a estabilidade do ingrediente ativo reduzindo a sua decomposição. Especialmente para a tibolona, isso resultou em uma decomposição reduzida do ingrediente ativo em impurezas indesejadas.
[050] Utilizando um poliol, mais particularmente um açúcar-álcool, de preferência manitol, para formular unidades de dosagem sólidas de tibolona, níveis aceitáveis de impurezas, em particular níveis de impureza C, inferiores a 3% ou inferiores a 2% (em relação ao teor de tibolona), preferencialmente abaixo 1% tal como abaixo de 0,9%, abaixo de 0,8%, abaixo de 0,7%, abaixo de 0,6%, ou abaixo de 0,5% podem ser obtidos até 6, 9 ou 12 meses de armazenamento, preferencialmente até 24 meses, mais preferencialmente até 36 meses ou mais a uma temperatura de 25 °C e umidade relativa de 60 ± 5%.
[051] As formulações ou composições farmacêuticas de tibolona, como aqui descritas, são preferencialmente formas de dosagem sólidas. Exemplos não limitativos de formas de dosagem sólidas incluem cápsulas, comprimidos ovais, cápsulas de gel, placas (cachets), supositórios, pílulas, pastilhas, implantes e comprimidos. Em formas de realização preferidas, a forma de dosagem sólida é um comprimido.
[052] As formas de dosagem sólidas aqui pretendidas compreendem tibolona ou (7α,17α)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)- en-20-in-3-ona) como ingrediente farmacêutico ativo (API). A tibolona é conhecida, por exemplo, a partir da Patente US 3.340.279. A quantidade de tibolona presente nas formas de dosagem sólidas está, preferivelmente, compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 10% em peso, mais preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 10% em peso, ainda mais preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 5% em peso, ainda mais preferivelmente entre cerca de 1,25 e cerca de 2,5% em peso. Em certas formas de realização, a tibolona está presente na forma de dosagem sólida em uma concentração de cerca de 1,25% em peso ou cerca de 2,5% em peso.
[053] Além do ingrediente ativo de tibolona, as formas de dosagem sólidas aqui pretendidas compreendem ainda um veículo farmaceuticamente aceitável, que constitui o corpo da forma de dosagem sólida. As formas de dosagem sólidas aqui descritas são caracterizadas por o veículo compreender pelo menos um poliol.
[054] Deve ser entendido que a presente invenção não se limita ao uso de um único tipo de poliol ou açúcar-álcool, nas formas de dosagem sólidas aqui descritas, mas também a misturas de dois ou mais tipos de polióis ou açúcar-álcool estão compreendidos no termo “um poliol”, tal como aqui utilizado e pretendido aqui.
[055] O termo “poliol” ou “poliálcool” se refere a um álcool compreendendo múltiplos grupos hidroxila, tais como um álcool de açúcar (isto é, um álcool preparado a partir do açúcar). De preferência, o poliol nas formas de dosagem sólidas aqui descritas é um açúcar-álcool. Em formas de realização, o poliol é selecionado a partir do grupo que consiste em manitol, maltitol, sorbitol, xilitol, lactitol, isomalte e qualquer mistura dos mesmos, preferencialmente manitol.
[056] Em formas de realização, o poliol está presente na forma de dosagem sólida em uma concentração de pelo menos 10% em peso, de preferência pelo menos cerca de 20% em peso, mais preferencialmente pelo menos cerca de 40% em peso.
[057] “Diluentes” ou “cargas” ou “excipientes de enchimento” geralmente compõem a maior parte do veículo. Exemplos não limitativos de diluentes adequados para formas de dosagem sólidas incluem açúcares tais como lactose (incluindo monoidrato de lactose e lactose anidra), celuloses e/ou derivados de celulose (por exemplo, celulose microcristalina), amidos tais como amido de milho, batata, arroz ou trigo, cargas inorgânicas tais como hidrogenofosfato de cálcio, poliálcoois tais como sorbitol ou manitol, e sais orgânicos de cálcio tais como lactato de cálcio.
[058] Os presentes inventores constataram que uma forma de dosagem sólida de tibolona com estabilidade melhorada (formação reduzida de impurezas de tibolona durante seu prazo de validade) pode ser obtida utilizando um poliol, mais particularmente um açúcar-álcool. O poliol, tal como açúcar- álcool, pode ser o único componente na forma de dosagem sólida, ou pode estar presente em uma mistura com um ou mais diluentes adicionais não-poliol ou não-açúcar-álcool. De fato, os presentes inventores verificaram, surpreendentemente, que quando se utiliza uma mistura de um poliol ou um açúcar-álcool e um outro diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool para a formulação de uma forma de dosagem sólida de tibolona em vez do referido diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool sozinho, a estabilidade da forma de dosagem sólida é melhorada. A razão em peso do poliol ou do açúcar-álcool para o diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool na referida mistura está, preferencialmente, compreendida entre 5:1 a 1:5, mais preferivelmente entre 4:1 e 1:4, ainda mais preferivelmente entre 2:1 e 1:2, mais preferivelmente cerca de 1:1. O referido diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool na mistura é, preferivelmente, monoidrato de lactose ou lactose anidra.
[059] Consequentemente, em um aspecto, a invenção proporciona uma composição ou formulação (farmacêutica) compreendendo tibolona e uma mistura de um poliol ou açúcar-álcool e um diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool, em que a razão em peso do referido poliol ou açúcar-álcool para o referido diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool está compreendida entre 4:1 e 1:4, preferencialmente entre 2:1 e 1:2, mais preferivelmente cerca de 1:1.
[060] Opcionalmente, o veículo pode ainda compreender um agente aglutinante. “Agentes aglutinantes” ou “aglutinantes” proporcionam natureza coesiva à formulação ou composição farmacêutica. O aglutinante pode, em princípio, ser qualquer aglutinante farmacêutico adequado tal como amidos (como amido de milho, amido de batata, amido de trigo ou dextrinas tais como maltodextrinas), celuloses e derivados de celulose (por exemplo, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou metilcelulose) ou polímeros (tal como polivinilpirrolidona).
[061] Em formas de realização preferidas, a forma de dosagem sólida compreende ainda um amido, tal como amido de batata. Em formas de realização, um amido, em particular amido de batata, está presente nas formas de dosagem sólidas aqui descritas em uma concentração de cerca de 10% em peso ou menos. Os amidos também são conhecidos pela sua capacidade como “desintegrantes”, isto é, um componente integrado em uma forma de dosagem sólida para ajudá-la a degradar e dissolver para libertar o componente ativo.
[062] Além do efeito estabilizador proporcionado pelo poliol ou açúcar-álcool, podem ser incluídos outros “estabilizantes” ou “agentes estabilizantes” nas formas de dosagem sólidas aqui descritas. Exemplos não limitativos de tais agentes estabilizantes são antioxidantes (tais como, por exemplo, palmitato de ascorbila, estearato de ascorbila, ácido ascórbico, alfa- tocoferol, hidroxianisol butilado e butil-hidroxitolueno) e agentes quelantes (tais como, por exemplo, EDTA sódico e ascorbato de sódio). Em certas formas de realização, a forma de dosagem sólida compreende ainda um antioxidante, tal como palmitato de ascorbila. O antioxidante pode estar presente na forma de dosagem sólida em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 1% em peso, preferivelmente cerca de 0,2% em peso.
[063] Além disso, a forma de dosagem sólida pode incluir componentes que ajudam a conferir características de processamento satisfatórias à formulação, tais como lubrificantes. “Lubrificantes” impedem o atrito e o desgaste durante o processamento. Por exemplo, lubrificantes do tipo estearato, tais como estearato de magnésio; talco; ácido esteárico; estearil fumarato de sódio; óleo vegetal hidrogenado; ou ceras de elevado ponto de fusão, de preferência estearato de magnésio, podem estar presentes nas formas de dosagem sólidas aqui descritas. Os lubrificantes podem estar presentes nas formas de dosagem sólidas aqui descritas em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 5% em peso, preferivelmente entre cerca de 0,5 e cerca de 1% em peso.
[064] Uma composição ou formulação farmacêutica preferida, em particular uma forma de dosagem sólida, mais particularmente um comprimido, da invenção compreende: - tibolona em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 10% em peso, preferencialmente entre cerca de 1 e cerca de 5% em peso, mais preferencialmente entre cerca de 1,25 e cerca de 2,5% em peso; - uma mistura de manitol e lactose, em que a razão em peso do manitol para a lactose é 1:1, em uma concentração de pelo menos 80% em peso; - um amido, preferivelmente amido de batata, em uma concentração de cerca de 10% em peso ou menos; - opcionalmente um antioxidante, preferivelmente palmitato de ascorbila, em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 1% em peso, de um modo preferido, cerca de 0,2% em peso; - um lubrificante, preferencialmente estearato de magnésio, em uma concentração compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 5% em peso, preferivelmente cerca de 0,5% em peso ou cerca de 1% em peso.
[065] Vantajosamente, as formas de dosagem sólidas aqui descritas podem ser obtidas por processos de fabricação simples tais como, por exemplo, compressão direta, granulação via úmida e granulação a seco. Os métodos para a fabricação de uma forma de dosagem sólida, tal como aqui descritos, são caracterizados por compreenderem uma etapa de mistura de tibolona com um poliol ou açúcar-álcool, um diluente não-poliol ou não-açúcar- álcool e, opcionalmente, outros componentes, em que o a razão em peso do poliol para o diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool está compreendida entre 4:1 e 1:4, preferivelmente entre 3:1 e 1:3, mais preferivelmente entre 2:1 e 1:2, mais preferencialmente 1:1.
[066] Por conseguinte, a presente invenção também se refere a um método para preparar uma forma de dosagem sólida compreendendo tibolona, como aqui descrito, compreendendo as seguintes etapas: a) misturar tibolona com um poliol ou um açúcar-álcool e um diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool e os componentes adicionais (se houver), em que a razão em peso do poliol ou açúcar-álcool para o diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool está compreendida entre 4:1 e 1:4, de preferência entre 3:1 e 1:3, mais preferencialmente entre 2:1 e 1:2, mais preferivelmente 1:1; e b) formular a mistura obtida na etapa a) para formar uma forma de dosagem sólida.
[067] Em formas de realização, a referida etapa de formulação compreende um procedimento de compressão direta, um procedimento de granulação via úmida ou um procedimento de granulação a seco.
[068] Um processo de compressão direta envolve tipicamente pesar os componentes, misturar os componentes, lubrificar e comprimir a mistura resultante de modo a formar uma forma de dosagem sólida, em particular um comprimido.
[069] Por conseguinte, a presente invenção também se refere a um método para preparar uma forma de dosagem sólida compreendendo tibolona, como aqui descrito, compreendendo as seguintes etapas: c) misturar tibolona com um poliol ou açúcar-álcool e um diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool e os componentes adicionais (se houver), em que a razão em peso do poliol ou açúcar-álcool para o diluente não-poliol ou não-açúcar-álcool está compreendida entre 4:1 e 1:4, preferencialmente entre 3:1 e 1:3, mais preferivelmente entre 2:1 e 1:2, mais preferencialmente 1:1; e d) comprimir a mistura obtida na etapa a) para formar uma forma de dosagem sólida.
[070] A granulação via úmida envolve pesar os componentes, incluindo um solvente, misturar os componentes, granulá-los, secá-los, lubrificar e comprimir a mistura resultante em uma forma de dosagem sólida.
[071] A granulação a seco é distinguida da granulação via úmida na medida em que não é aplicado solvente para produzir os grânulos.
[072] Também é aqui divulgada uma forma de dosagem sólida, em particular um comprimido, de tibolona obtida por um método como aqui descrito.
[073] Os comprimidos de tibolona foram fabricados por um processo convencional de compressão direta. A composição dos comprimidos está resumida na Tabela 2. Resumidamente, as matérias- primas foram pesadas, peneiradas e homogeneizadas. Após homogeneização, a mistura foi comprimida em comprimidos. Logo após a produção (isto é, em t = 0), os comprimidos foram analisados quanto a impurezas de tibolona por um método de cromatografia (HPLC) que permite uma separação adequada entre os picos das impurezas A, B e C (produtos de degradação da tibolona descritos na atual Monografia da Farmacopeia Europeia 1739) nas seguintes condições: - Equipamento: sistema de HPLC - Pré-coluna: RP Universal, EC 4/3 - Fase estacionária: Nucleodur 100-3 C18ec diâmetro de particulares: 3 μm - Comprimento: 150 mm - Diâmetro interno: 4,6 mm - Fase móvel: Solvente A: água para cromatografia R; Solvente 8: acetonitrila para cromatografia R Programa de gradiente: TABELA 1: PROGRAMA DE GRADIENTE DA FASE MÓVEL DO MÉTODO DE HPLC - Fluxo: 1,5 ml/min - Comprimento de onda: 210 nm - Volume de injeção: 20 μl - Temperatura da coluna: 40 °C - Tempo de corrida: 40 minutos TABELA 2: COMPOSIÇÃO DOS COMPRIMIDOS DE TIBOLONA.
[074] A quantidade dos componentes é indicada em mg por comprimido.
[075] Os comprimidos foram acondicionados em envoltório (blisters) de PVC/Alumínio e armazenados (1) a uma temperatura de 25 °C e umidade relativa de 60% (condições de estabilidade a longo prazo para a Zona II), (2) a uma temperatura de 40 °C e umidade relativa de 75% (condições de estabilidade acelerada), ou (3) em condições ambiente (condições de laboratório, menos de 25 °C, sem controle de umidade). Após 1, 2, 3 e/ou 6 meses de armazenamento (até 18 meses para os lotes #2 e #3), os comprimidos foram analisados quanto a impurezas de tibolona. Os níveis de impurezas dos diferentes lotes de comprimidos estão resumidos nas Tabelas 3 a 6. TABELA 3: NÍVEIS DE IMPUREZA C (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[076] ND = não determinado
TABELA 4: NÍVEIS DE IMPUREZA A (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[077] ND = não determinado
TABELA 5: NÍVEIS DE IMPUREZA B (EM% EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[078] ND = não determinado
TABELA 6: NÍVEIS TOTAIS DE IMPUREZAS, EXCETO C (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[079] ND = não determinado
[080] A Tabela 2 mostra que o nível de impureza C é inferior imediatamente após a produção (isto é, em t = 0) quando é usada uma mistura de lactose e manitol em vez de apenas lactose. Durante os estudos de estabilidade, o aumento da impureza C e dos níveis totais de impurezas é menos pronunciado para os comprimidos contendo manitol. O nível de impureza C e das impurezas totais é menor após 24 meses a 25 °C / 60% de umidade relativa para lotes com manitol comparado com t = 6 meses para lote sem manitol (ver Tabela 3); não foram observadas diferenças significativas entre as formulações com ou sem manitol para os níveis de impureza A e B.
[081] Comprimidos de Tibolona, como indicado na Tabela 7, foram fabricados, armazenados e analisados como descrito no Exemplo 1. TABELA 7: COMPOSIÇÃO DOS COMPRIMIDOS DE TIBOLONA.
[082] A quantidade dos componentes é indicada em mg por comprimido. TABELA 8: NÍVEIS DE IMPUREZA C (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[083] ND = não determinado
TABELA 9: NÍVEIS DE IMPUREZA A (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[084] ND = não determinado
TABELA 10: NÍVEIS DE IMPUREZA B (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[085] ND = não determinado
TABELA 11: NÍVEIS TOTAIS DE IMPUREZAS, EXCETO C (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[086] ND = não determinado
[087] Pode-se concluir a partir das Tabelas 8-11 que o nível de impureza C em t = 0 (logo após a produção) e durante o armazenamento é menor quando uma mistura de lactose e manitol é usada ao invés de apenas lactose. O EDTA não estabiliza ainda mais a forma de dosagem sólida.
[088] Os comprimidos de tibolona, como indicados na Tabela 12, foram fabricados, armazenados e analisados como descrito no Exemplo 1. TABELA 12: COMPOSIÇÃO DOS COMPRIMIDOS DE TIBOLONA.
[089] A quantidade dos componentes é indicada em mg por comprimido. TABELA 13: NÍVEIS DE IMPUREZA C (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[090] ND = não determinado TABELA 14: NÍVEIS DE IMPUREZA A (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[091] ND = não determinado
TABELA 15: NÍVEIS DE IMPUREZA B (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[092] ND = não determinado TABELA 16: NÍVEIS TOTAIS DE IMPUREZAS, EXCETO C (EM % EM RELAÇÃO AO TEOR DE TIBOLONA) NOS COMPRIMIDOS TESTADOS
[093] ND = não determinado
[094] O antioxidante palmitato de ascorbila tem um efeito estabilizador adicional na tibolona nos comprimidos. É mais provável que o palmitato de ascorbila limite a oxidação da impureza C a B e, desse modo, desloca o equilíbrio no sentido de uma limitação do aparecimento da impureza C. Foi de fato observado que o nível de impureza C é inferior no lote contendo palmitato de ascorbila.
[095] Os comprimidos de tibolona, tal como indicados na Tabela 17, são fabricados como descrito no Exemplo 1. Os comprimidos foram analisados quanto a impurezas de tibolona imediatamente após a fabricação (t = 0), e quanto a Impureza C após 2 e 6 meses de armazenamento a 25 °C e uma umidade relativa de 60%. TABELA 17: COMPOSIÇÃO DOS COMPRIMIDOS DE TIBOLONA
[096] A quantidade dos componentes é indicada em mg por comprimido.
TABELA 18: AVALIAÇÃO DOS DADOS DE IMPUREZAS NOS COMPRIMIDOS TESTADOS: INFLUÊNCIA DA RAZÃO LACTOSE / MANITOL
[097] A partir da Tabela 18 pode-se concluir que o uso de manitol em vez de lactose (parcial ou totalmente) limita o aparecimento de Impurezas C. De fato, o lote #11 que não contém manitol tem uma porcentagem significativamente maior de impureza C comparado a lotes contendo manitol, os melhores resultados em termos de impureza C foram obtidos para os lotes com maior razão de manitol/ lactose. Esta tendência é confirmada pelos resultados obtidos após 2 e 6 meses a 25 °C/ 60% de umidade relativa.
[098] Os comprimidos de tibolona, tal como indicados na Tabela 19, são fabricados como descrito no Exemplo 1. Os comprimidos foram analisados quanto a impurezas de tibolona imediatamente após a fabricação (t = 0) e quanto à Impureza C após 2 e 6 meses de armazenamento a 25 °C e uma umidade relativa de 60%, ou após 2, 3 e 6 meses de armazenamento a 40 °C e uma umidade relativa de 75%. TABELA 19: COMPOSIÇÃO DOS COMPRIMIDOS DE TIBOLONA
[099] A quantidade dos componentes é indicada em mg por comprimido. TABELA 20: AVALIAÇÃO DOS DADOS DE IMPUREZAS NOS COMPRIMIDOS TESTADOS USANDO DIFERENTES ÁLCOOIS DE AÇÚCAR COMO DILUENTES
[100] A partir da Tabela 20, pode-se concluir que o uso de outros álcoois de açúcar como sorbitol, xilitol e maltitol em uma mistura com lactose também limita o aparecimento de Impureza C, comparado aos lotes usando apenas lactose na formulação (lotes #2, #3, #4 e #11).
[101] Estes resultados mostram que o efeito estabilizador do manitol, quando usado como diluente em comprimidos de tibolona, pode ser estendido a outros álcoois de açúcar também.
Claims (29)
1. USO DE UM AÇÚCAR-ÁLCOOL, caracterizado por ser para estabilizar a tibolona em uma forma de dosagem sólida, em que dita estabilização engloba a redução da presença de 17-hidroxi-7α-metil-19-nor- 10ε,17α-pregn-4-en-20-in-3-ona de dita tibolona abaixo de 3% em relação ao conteúdo de tibolona pela incorporação de lactose e manitol na dita forma de dosagem sólida, em que a razão em peso de manitol para lactose está compreendida entre 4:1 e 1:2, e em que a mistura do dito manitol e da dita lactose está presente na forma de dosagem sólida em uma concentração de pelo menos 80% em peso, em que a tibolona está presente na forma de dosagem sólida em uma concentração entre 1 e 5% em peso.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela razão em peso de manitol para lactose ser de 1:1.
3. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pela tibolona estar presente na forma de dosagem sólida em uma concentração entre 1,25 e 2,5% em peso.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA em uma forma de dosagem sólida, caracterizada por compreender tibolona e uma mistura de um açúcar-álcool e um diluente não-açúcar-álcool, em que a razão em peso de dito açúcar-álcool para dito diluente não-açúcar-álcool está compreendida entre 4:1 e 1:2, em que açúcar-álcool é selecionado a partir do grupo que consiste em: manitol, maltitol, sorbitol, xilitol, lactitol e isomalte, ou qualquer mistura dos mesmos, em que o diluente não-açúcar-álcool é selecionado a partir do grupo que consiste em: lactose e monoidrato de lactose, em que a mistura do açúcar- álcool e do não-açúcar-álcool está presente na forma de dosagem sólida em uma concentração de pelo menos 80% em peso, e em que a tibolona está presente em uma concentração entre 1 e 5% em peso.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela razão em peso do dito açúcar-álcool para o dito diluente não- açúcar-álcool ser de 1:1.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 5, caracterizada por compreender ainda um amido em uma concentração de 10% em peso ou menos.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada por compreender ainda um antioxidante em uma concentração compreendida entre 0,1 e 1% em peso.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizada por estar na forma de um comprimido.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizada por compreender: - tibolona em uma concentração compreendida entre 1 e 5% em peso da composição farmacêutica; - uma mistura de manitol e lactose, em que a razão em peso do manitol para a lactose está compreendida entre 4:1 e 1:1 e em que a mistura constitui pelo menos 80% em peso da composição farmacêutica; - opcionalmente um amido em uma concentração de 10% em peso ou menos; - opcionalmente um antioxidante em uma concentração compreendida entre 0,1 e 1% em peso da composição farmacêutica; - opcionalmente um lubrificante, em uma concentração compreendida entre 0,1 e 5% em peso da composição farmacêutica.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pela tibolona estar presente na forma de dosagem sólida em uma concentração compreendida entre 1,25 e 2,5% em peso da composição farmacêutica.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 10, caracterizada pelo amido ser amido de batata.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo antioxidante ser palmitato de ascorbila.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizada pelo antioxidante estar presente em uma concentração de 0,2% em peso da composição farmacêutica.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizada pelo lubrificante ser estereato de magnésio.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizada pelo lubrificante estar presente em uma concentração compreendida entre 0,5% e 1% em peso da composição farmacêutica.
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 15, caracterizada pelo açúcar-álcool estar presente na forma de dosagem sólida em uma concentração de pelo menos 40% em peso.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender: - 2,5% em peso de tibolona; - 86,3% em peso de manitol; - 10% em peso de amido de batata; - 0,2% em peso de palmitato de ascorbila; e - 1% em peso de estearato de magnésio.
18. MÉTODO PARA PREPARAR UMA FORMA DE DOSAGEM SÓLIDA COMPREENDENDO TIBOLONA em uma concentração entre 1 e 5% em peso da composição farmacêutica e uma mistura de açúcar-álcool e não- açúcar-álcool em uma concentração de pelo menos 80% em peso, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) misturar tibolona com um açúcar-álcool selecionado a partir do grupo que consiste em manitol, maltitol, sorbitol, xilitol, lactitol e isomalte, ou qualquer mistura dos mesmos, um diluente não-açúcar-álcool selecionado a partir do grupo que consiste em lactose e monoidrato de lactose, e, opcionalmente, outros excipientes, em que a razão em peso do açúcar-álcool para o diluente não-açúcar-álcool está compreendida entre 4:1 e 1:2, e (b) formular a mistura obtida na etapa (a) em uma forma de dosagem sólida.
19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pela razão em peso do dito açúcar-álcool para o dito diluente não-açúcar-álcool ser de 1:1.
20. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 19, caracterizado pelo açúcar-álcool estar presente na forma de dosagem sólida em uma concentração de pelo menos 40% em peso.
21. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pela dita formulação compreender um procedimento de compressão direta, um procedimento de granulação via úmida ou um procedimento de granulação a seco.
22. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizado pelo açúcar-álcool ser selecionado a partir do grupo que consiste em: manitol, maltitol e xilitol.
23. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizado pela dita mistura compreender manitol e lactose.
24. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 23, caracterizado pela tibolona estar presente em uma concentração entre 1 e 5% em peso.
25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pela tibolona estar presente na forma de dosagem sólida em uma concentração compreendida entre 1,25 e 2,5% em peso da composição farmacêutica.
26. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 25, caracterizado pela dita composição compreender ainda um amido em uma concentração de 10% em peso ou menos.
27. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 26, caracterizado pela dita composição compreender ainda um antioxidante em uma concentração compreendida entre 0,1 e 1% em peso.
28. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 27, caracterizado pela composição ser feita na forma de um comprimido.
29. USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 4 a 17, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar os sintomas de deficiência de estrogênio e prevenir osteoporose em mulheres pós-menopáusicas.
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