PT1874314E - Contendo cinarizina e dimenidrinato contra a vertigem - Google Patents

Contendo cinarizina e dimenidrinato contra a vertigem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE LIBERTAÇÃO RETARDADA NA FORMA DE GRANULADOS CONTENDO CINARIZINA E DIMENIDRINATO CONTRA A VERTIGEM" A invenção refere-se a uma composição farmacêutica de uma preparação de libertação retardada na forma de granulados para o tratamento de vertigem de qualquer génese. A vertigem (do latim vertigo) é, a par da cefaleia, o sintoma de que os doentes mais frequentemente se queixam. Trata-se, neste caso, de um assim denominado sintoma multissensorial, que é caracterizado por um distúrbio na percepção de diferentes sentidos e que é acompanhado pela perda da segurança corporal no espaço e pelos distúrbios de equilíbrio provocados por esta. Na sua completa manifestação, a vertigem expressa-se na percepção de movimentos aparentes, numa tendência para quedas, bem como em náuseas e vómitos. A vertigem pode ocorrer tanto de forma episódica, como também de forma contínua.
Por vertigem entende-se uma distorção desagradável da percepção espacial e dos movimentos que conduz a distúrbios do equilíbrio. Não se trata, neste caso, de um doença independente, mas de um complexo de sintomas de diferentes causas e origens, no qual estão envolvidos diferentes sentidos corporais. A partir do documento DE 10301981 Al é conhecido um preparado contra vertigem que contém cinarizina e dimenidrinato em combinação. Descobriu-se surpreendentemente, neste caso, que 1 a combinação das substâncias activas conduz a um efeito sinergético.
Contudo, é aqui desvantajoso o facto de o efeito desvanecer após algum tempo e de ser necessário aplicar doses adicionais várias vezes ao dia. Até à data, estes produtos farmacêuticos têm de ser aplicados até 5 vezes, de forma distribuída ao longo do dia. Os problemas que isto implica, relativamente à complacência do doente, são, com isto, claros. É objectivo da presente invenção, disponibilizar um sistema para o tratamento de vertigem, cuja duração de acção seja prolongada face a produtos farmacêuticos convencionais. 0 objectivo da presente invenção é solucionado através de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação principal. Nas reivindicações dependentes estão caracterizados aperfeiçoamentos vantajosos da composição farmacêutica de acordo com a invenção. 0 objectivo é solucionado, de acordo com a invenção, através de uma composição farmacêutica que contém cinarizina e dimenidrinato, em que a libertação da substância activa é retardada e a preparação está presente na forma de granulados, esta composição farmacêutica contém, além disso, aglutinantes, retardantes e agentes de enchimento, substâncias auxiliares adicionais, em que a relação ponderai de aglutinante/agente de enchimento, no núcleo, se situa entre 50/1 e 5/1, e a relação ponderai de retardante/substâncias auxiliares adicionais, no revestimento, entre 4/1 e 1,5/1. 2 É muito particularmente preferida uma composição farmacêutica, de acordo com a invenção, em que a relação ponderai de aglutinante/agente de enchimento, no núcleo, se situa entre 33,12/1 e 6,25/1 e a relação ponderai de retardante/substâncias auxiliares adicionais, no revestimento, entre 3/1 e 2,2/1. É ainda preferido, neste caso, que o aglutinante seja seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de baixa viscosidade < 1000 cp, celulose microcristalina e/ou polietilenoglicol (PEG). É também preferido, neste caso, que o retardante seja seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de baixa viscosidade á 1000 cp, e/ou Eudragit RL/RS/NE. É ainda particularmente preferido que o retardante seja simultaneamente um agente filmogénico. É um objecto adicional da presente invenção, a utilização da composição farmacêutica, de acordo com a invenção, para o tratamento de vertigem de qualquer génese. É também um objecto adicional da presente invenção, a utilização de cinarizina e dimenidr inato, ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, em combinação, para a preparação de um medicamento para o tratamento de vertigem de qualquer génese.
Cinarizina (CAS 293-57-7) é a denominação comum internacional (DCI) para l-benzidril-4-trans-cinamilpiperazina. Trata-se, neste caso, de um agente antivertiginoso que, segundo o conhecimento mais recente, actua fundamentalmente como 3 bloqueador do canal de cálcio nas células capilares do sistema vestibular. Dimenidrinato (CAS 523-87-5) é a denominação comum internacional (DCI) para o sal 8-cloroteofilina da difenidramina e é um agente anti-histamínico com propriedades anticolinérgicas que actua como agente antivertiginoso e como agente antimimético. As solubilidades das substâncias activas em água são muito diferentes, nomeadamente aproximadamente 2 mg/100 mL para a cinarizina e aproximadamente 3 mg/mL para o dimenidrinato.
Devido às fortes diferenças no comportamento de solubilidade, não se conseguiu, até à data, criar uma forma de libertação retardada que libertasse as substâncias activas de um modo temporalmente tão próximo que permitisse manter o efeito sinergético da combinação de substâncias activas.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que uma combinação de determinadas substâncias auxiliares, desde que estas estejam presentes em conjunto numa determinada proporção, apresenta o efeito de retardamento de acordo com a invenção.
Foi possível mostrar que os aglutinantes, retardantes e as agentes de enchimento têm de estar presentes em conjunto numa determinada relação, de modo a conseguir-se o efeito inventivo da libertação temporalmente próxima das substâncias activas. 0 objectivo da invenção é solucionado através de uma composição farmacêutica que está descrita na reivindicação principal. Nas reivindicações dependentes estão caracterizados aperfeiçoamentos vantajosos da composição de acordo com a invenção. 4 0 objectivo é assim solucionado através da criação de uma composição com efeito de retardamento que contém aglutinantes, retardantes e agentes de enchimento numa relação ponderai definida. Esta e relação ponderai, de acordo com a invenção, de aglutinante:agente de enchimento, no núcleo dos granulados, situa-se entre 50:1 e 5:1 e a relação ponderai de retardante:substâncias auxiliares adicionais, no revestimento, entre 4:1 e 1,5:1. É particularmente preferida, neste caso, uma relação ponderai de aglutinante: agente de enchimento, no núcleo dos granulados, entre 33,12:1 e 6,25:1, e a relação ponderai de retardante:substâncias auxiliares adicionais no revestimento entre 3:1 e 2,2:1.
Verificou-se nomeadamente, de modo surpreendente que, nesta proporção, a libertação das substâncias activas dimenidrinato e cinarizina ocorre numa relação óptima entre si. Só assim é possível alcançar o efeito sinergético da combinação destas substâncias activas.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, contêm, pelo menos, um aglutinante que é seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de baixa viscosidade ^ 1000 cp, hidroxipropilcelulose (HPC), celulose microcristalina e/ou polietilenoglicol (PEG), ou das suas misturas. Todavia, podem ser também utilizados, de acordo com a invenção, outros aglutinantes que o especialista conheça como sendo equivalentes. É também possível combinar os aglutinantes mencionados com outros aglutinantes de modo a obter-se composições de acordo com a invenção.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm ainda, pelo menos, um retardante que é seleccionado de 5 hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de baixa viscosidade < 1000 cp, Eudragit RL, Eudragit RS e/ou Eudragit NE, ou das suas misturas. Todavia, podem ser também utilizados, de acordo com a invenção, outros retardantes que o especialista conheça como sendo equivalentes. É também possível combinar os retardantes mencionados com outros retardantes de modo a obter-se composições de acordo com a invenção.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm ainda substâncias auxiliares adicionais seleccionadas de plasticizantes (p. ex., triacetina, PEG e outros), agentes separadores (p. ex., talco, monoestearato de glicerol e outros), corantes e/ou pigmentos, ou das suas misturas. São substâncias auxiliares deste género, por exemplo, estearato de magnésio, talco, aerosil, agentes separadores, antiaderentes e semelhantes, que facilitam e/ou possibilitam o processamento das misturas com máquinas. Todavia, podem ser também empregues, de acordo com a invenção, outras substâncias auxiliares que o especialista conheça como sendo equivalentes. É também possível combinar as substâncias auxiliares mencionadas com outras substâncias auxiliares de modo a obter-se composições de acordo com a invenção. O especialista conhece formas de preparação adequadas, de acordo com a invenção, que podem ser granulados, cápsulas cheias com granulados, p. ex., de gelatina e outras formas. O especialista conhece a preparação de medicamentos deste género (p. ex., Hagers Handbuch der Pharmazeut. Praxis, 5a edição de 1990-1995 no Springer-Verlag, Berlim).
Os exemplos seguintes explicam a invenção: 6
Exemplo 1
Processo geral de preparação para a preparação das preparações de libertação retardada de acordo com a invenção A preparação das composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, efectua-se de modo em si conhecido. Neste caso, mistura-se previamente dimenidrinato, cinarizina, aglutinantes e agentes de enchimento, forma-se granulados, com auxilio de água sobre um disco rotativo, num tambor rotativo ou na extrusora rotativa, calibra-se os granulados assim obtidos na gama granulométrica de 600 - 1200 pm, reveste-se depois os granulados com uma suspensão de retardantes e de substâncias auxiliares adicionais, na presença de álcool e enche-se cápsulas de gelatina com os granulados revestidos assim obtidos.
Preparou-se composições, de acordo com a invenção, tal como indicado acima, segundo diferentes formulações, e determinou-se a sua libertação segundo o método da pá agitadora de acordo com a Farmacopeia Europeia. A invenção é explicada em seguida, mais detalhadamente, com base em tabelas e figuras. Em pormenor mostra
Tabela 2 uma representação, em tabela, da libertação da composição farmacêutica, de acordo com a invenção, de 7 acordo com a formulação 1 da tabela 1
Figura 1 um diagrama da libertação de cinarizina,
Figura 2 um diagrama da libertação de dimenidrinato,
Tabela 3 uma representação, em tabela, da libertação de uma preparação convencional de cinarizina/dimenidrinato,
Figura 3 um diagrama da libertação de cinarizina e
Figura 4 um diagrama da libertação de dimenidrinato. A tabela 2 mostra uma representação, em tabela, da libertação de cinarizina e de dimenidrinato na utilização da composição farmacêutica, de acordo com a invenção, de acordo com a formulação 1 da tabela 1.
Na Figura 1 está representado um diagrama da libertação de cinarizina (Wl) a partir da composição de acordo com a invenção. A Figura 2 mostra um diagrama no qual a libertação (L) de dimenidrinato (W2) está marcada em função do tempo (t).
Em comparação com a tabela 2, a tabela 3 mostra uma representação, em tabela, da libertação de cinarizina e de dimenidrinato no caso de uma preparação de cinarizina/dimenidrinato convencional, não de acordo com a invenção. A Figura 3 mostra um diagrama no qual a libertação (L) de cinarizina (Wl) está marcada em função do tempo (t). 8 A Figura 4 mostra um diagrama no qual a libertação (L) de dimenidrinato (W2) está marcada em função do tempo (t). A libertação in vitro da base cinarizina, a partir da composição farmacêutica de acordo com a invenção, perfaz 20% - 40% após 90 minutos, 45% - 65% após 180 minutos e > 85% após 420 minutos. A libertação in vitro de dimenidrinato perfaz 20% - 40% após 120 minutos, 40% - 60% após 210 minutos e > 80% após 420 minutos.
Uma comparação das figuras 1 e 3, bem como 2 e 4, mostra que a libertação de cinarizina e de dimenidrinato na mistura, sem efeito de retardamento, de cinarizina e dimenidrinato sobe primeiro abruptamente e mantém-se depois num valor de aproximadamente 100%, enquanto a subida da libertação, no caso da composição de acordo com a invenção, tem lugar de forma retardada.
Exemplos 2-6 A tabela 1 seguinte mostra formulações para a preparação de preparações de acordo com a invenção na forma de granulados. 9
Tabela 1
Formulações Constituinte 1 2 3 4 5 Substância activa Dimenidrinato 120 120 120 120 120 Cinarizina 60 60 60 60 60 Aglutinantes Celulose microcristalina 100 110 132 100 110 HPMC de baixa viscosidade 20 20 7 20 20 PEG 5 5 1, 75 5 5 Agente de enchimento Amido de milho 20 10 4, 25 20 10 Granulado - quantidade 325 mg Granulado - dimensão 600 - 1200 pm Retardantes = agentes filmogénicos Eudragit RS 10 10 10 Eudragit RL 10 Eudragit NE 10 HPMC de baixa viscosidade 2 2 1 1 2 Plasticizantes Triacetina 2 2 2 2 PEG 1 Agentes separadores Talco 2 4 2 1 Monoestearato de glicerol 3,7 Corantes FeOx 0,1 0,5 Pigmentos Dióxido de titânio 0,2 0,5 Quantidade de película 16 mg 16 mg 16 mg 16 mg 16 mg Quantidade de granulados de libertação retardada 341 mg 10
Estas formulações, de acordo com a invenção, apresentam também as vantagens inventivas na medida em que as substâncias activas são libertadas de modo temporalmente próximo, permitindo manter o seu efeito sinergético.
Tabela 2
Tempo (min) Valores médios da libertação (%) Cinarizina (C) Dimenidrinato (D) Desejado mínimo Desejado máximo 04/048- 4D Desejado mínimo Desejado máximo 04/048- 4D 0 0, 0 0, 0 30 11, 8 10, 2 60 18,5 20, 7 90 20,0 40,0 25, 0 29, 4 120 34,2 20,0 40,0 35, 4 150 39,5 41, 8 180 45,0 65,0 48,1 48, 5 210 54,1 40,0 60,0 53, 2 240 61,5 58, 5 270 66, 8 63,2 300 70,5 69,2 330 79,6 73,6 360 83,3 78, 6 390 85,6 83,2 420 85,0 91,2 80,0 85, 9 11
Tabela 3
Tempo (t) (min) Valores médios da libertação (%) (L) Cinarizina (Wl) Dimenidrinato (W2) Desejado mínimo 03/633 Desejado mínimo 03/633 0 0, 0 0, 0 5 89, 9 82, 8 10 100, 9 98,5 15 100, 8 50,0 99,5 20 85,0 100, 9 99, 8 25 101, 0 100,0 30 100, 9 85,0 99, 7 35 100, 9 99, 8 40 101, 0 100,0 45 100, 9 99, 7 50 101, 1 99,9 55 101,3 100,3 60 101,2 100,1
Lisboa, 8 de Novembro de 2010 12

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica contendo cinarizina e dimenidrinato, caracterizada por a libertação da substância activa ser retardada e a preparação estar presente na forma de granulados, por esta conter, além disso, aglutinantes, retardantes e agentes de enchimento, por estarem contidas substâncias auxiliares adicionais e por a relação ponderai de aglutinante/agente de enchimento, no núcleo, se situar entre 50/1 e 5/1 e a relação ponderai de retardante/substâncias auxiliares adicionais, no revestimento, se situar entre 4/1 e 1,5/1.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a relação ponderai de aglutinante/agente de enchimento, no núcleo, se situar entre 33,12/1 e 6,25/1 e a relação ponderai de retardante/substâncias auxiliares adicionais, no revestimento, se situar entre 3/1 e 2,2/1.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o aglutinante ser seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de baixa viscosidade ^ 1000 cp, celulose microcristalina e/ou polietilenoglicol (PEG).
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o retardante ser seleccionado de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) de baixa viscosidade ^ 1000 cp e/ou Eudragit RL/RS/NE. 1
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o retardante ser simultaneamente um agente filmogénico.
  6. 6. Utilização da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para a preparação de um medicamento para o tratamento de vertigem de qualquer génese. Lisboa, 8 de Novembro 2010 2
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