CN101141963B - 治眩晕的丸状缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗各种原因引起的眩晕的丸状缓释制剂的药物组合物。本发明还涉及含有桂利嗪和晕海宁的药物组合物,其中活性物质释放得以延缓,并且该制剂以丸状存在。该药物组合物还含有粘合剂、缓释剂和填料。

Description

治眩晕的丸状缓释制剂
本发明涉及用于治疗各种原因引起的眩晕的丸状形式的缓释制剂的药物组合物。
除了头痛外,眩晕(拉丁语vertigo)是患者抱怨的最常见的症状。在此是指所谓多感觉的综合征,特征在于多种意义上被扰乱的知觉,随之出现身体空间安全感的丧失,和由此引起的平衡感破坏。在完全表现时,眩晕表现为假性移动的感觉,跌倒倾向以及恶心和呕吐。眩晕既可以短暂出现也可以持续出现。
眩晕是指空间和移动感觉难受的扭曲,导致平衡感破坏。在此不是独立的疾病,而是包含在不同身体情况下的多种原因和来源的综合症状。
DE10301981A1公开一种治眩晕的制剂,其联合含有桂利嗪和晕海宁。在此令人惊讶地发现,所述活性物质的联合导致协同增效的效果。
不过其缺点是,该作用在较短时间后减弱,必须在白天多次服用进一步的剂量。迄今必须在一天中分多至5次来使用该药物。因而由此带来的与顺应性相关问题是明显的。
本发明的目的是提供一种治疗眩晕的体系,其作用时间比常用的药物有所延长。
本发明的目的通过根据主权利要求的药物组合物得以实现。本发明药物组合物的有利改进记载在从属权利要求中。
根据本发明,该目的通过含有桂利嗪和晕海宁的药物组合物得以实现,其中活性物质的释放得以延缓,该制剂以丸状存在。在此,根据本发明优选,该药物组合物还含有粘合剂、缓释剂和填料。
此外优选还含有其它助剂。
优选一种根据本发明的药物组合物,其中,粘合剂/填料在核中的重量比例为50/1~5/1,以及缓释剂/其它助剂在包衣液中的重量比例为4/1~1.5/1。
更特别优选一种根据本发明的药物组合物,其中,粘合剂/填料在核中重量比例为33.12/1~6.25/1,以及缓释剂/其它助剂在包衣液中的重量比例为3/1~2.2/1。
在此还优选,所述粘合剂选自低粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)≤1000cp、微晶纤维素和/或聚乙二醇(PEG)。
在此还优选,所述缓释剂选自低粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)≤1000cp和/或Eudragit RL/RS/NE。
还特别优选,所述缓释剂同时是成膜剂。
本发明另一主题是根据本发明的药物组合物用于治疗各种原因引起的眩晕的用途。
本发明另一主题还有桂利嗪和晕海宁或其生理学相容的盐联合用于治疗各种原因引起的眩晕的用途。
桂利嗪(CAS293-57-7)是1-二苯甲基-4-反式-肉桂酰基哌嗪的国际自由命名(INN)。在此涉及抗眩晕药(Antiverginosum),根据最新知识,其主要作为前庭毛细胞的钾通道阻断剂起作用。晕海宁(CAS523-87-5)是苯海拉明的8-氯茶碱盐的国际自由命名(INN),是一种具有抗胆碱能性质的抗组胺药,其起到抗眩晕和抗呕吐作用。所述活性物质在水中的溶解性很不同,即桂利嗪约2mg/100ml,晕海宁约3mg/ml。
由于明显不同的溶解性,目前还不能提供一种缓释剂型,其以这种时间上接近的方式释放活性物质,从而得到活性物质联合的协同增效的效果。
现在令人惊讶地发现,确定的助剂的组合,只要所述助剂以确定的量比彼此存在,具有根据本发明的缓释的效果。
可以表明,所述粘合剂、缓释剂和填料必须以确定的比例彼此存在,以便起到时间上接近的释放活性物质的本发明效果。
本发明的目的是通过一种在主权利要求中描述的药物组合物实现的。本发明组合物有利的技术方案记载在从属权利要求中。
因此,所述目的是通过提供一种缓释的组合物实现的,该组合物含有确定的重量比例的粘合剂、缓释剂和填料。粘合剂∶填料在丸的核中的根据本发明的重量比例为50∶1~5∶1,以及缓释剂∶其它助剂在包衣液中的重量比例为4∶1~1.5∶1。
在此特别优选粘合剂∶填料在丸的核中的重量比例为33.12∶1~6.25∶1,以及缓释剂∶其它助剂在包衣液中的重量比例为3∶1~2.2∶1。
同样令人惊讶地发现,在该量比例情况下,以最佳的比例彼此相关地释放活性物质晕海宁和桂利嗪。就这样即可实现该活性物质联合的协同增效的效果。
根据本发明的药物组合物含有至少一种粘合剂,选自低粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)≤1000cp、羟丙基纤维素(HPC)、微晶纤维素和/或聚乙二醇(PEG)或者选自它们的混合物。但是,根据本发明,也可以使用技术人员认为等价的其它粘合剂。也可以组合所述的和其它的粘合剂,从而得到根据本发明的组合物。
根据本发明的药物组合物还含有至少一种缓释剂,其选自低粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)≤1000cp、Eudragit RL、Eudragit RS和/或Eudragit NE或者选自它们的混合物。但是,根据本发明,也可以使用技术人员认为等价的其它缓释剂。也可以组合所述的和其它的缓释剂,从而得到根据本发明的组合物。
根据本发明的药物组合物还含有其它助剂,如选自软化剂(例如三醋精,PEG等),分离剂(例如滑石,甘油单硬脂酸酯等)、颜料和/或色素或它们的混合物。这样的助剂例如是硬脂酸镁,滑石,氧相二氧化硅(Aerosil),分离剂,润滑剂等,它们使得用机械加工所述混合物变得容易和/或成为可能。但是,根据本发明,也可以使用技术人员认为等价的其它助剂。也可以组合所述的和其它助剂,从而得到根据本发明的组合物。
根据本发明合适的制剂剂型是技术人员已知的,可以是丸,被丸填充的胶囊,例如由明胶等制成的剂型。
制备这种药物剂型是技术人员已知的(例如Hagers Handbuch derPharmazeut.Praxis,5.Aufl.von1990-1995im Springer-Verlag,Berlin)。
以下实施例解释本发明:
实施例1
用于制备本发明的缓释制剂的一般制备方法
以已知方式制备本发明的药物组合物。在此,晕海宁、桂利嗪、粘合剂和填料预混,借助水,在转动的板上、在转动的滚筒中或在挤出机中成丸,这样得到的丸在粒径范围600-1200μm内分级,然后用缓释剂和其它助剂的悬浮液在醇存在下对该丸包衣,以及将这样得到的经包衣的丸装填充在明胶胶囊中。
按照如上所述的不同配方制备本发明的组合物,并按照欧洲药典的Paddle方法确定其释放。
以下通过表和附图更详细地解释本发明。分别为:
表2:表格说明根据表1的配方1的本发明药物组合物的释放
图1:桂利嗪的释放图,
图2:晕海宁的释放图,
表3:表格说明常用的桂利嗪/晕海宁制剂的释放,
图3:桂利嗪的释放图,和
图4:晕海宁的释放图。
表2表示表格说明在使用表1的配方1的本发明药物组合物情况下桂利嗪(Cinnariazin)和晕海宁(Dimenhydrat)的释放。
图1表示从本发明的组合物释放桂利嗪(W1)的图。
图2表示其中绘出晕海宁(W2)的释放(F)与时间(Z)的关系的图。
与表2相比,表3表示表格说明在常用的、非本发明的桂利嗪/晕海宁制剂情况下桂利嗪和晕海宁的释放。
图3表示其中绘出桂利嗪(W1)的释放(F)与时间(Z)的关系的图。
图4表示其中绘出晕海宁(W2)的释放(F)与时间(Z)的关系的图。
从本发明的药物组合物体外释放桂利嗪碱在90分钟后为20%-40%,在180分钟后为45%-65%,在420分钟后为>85%。晕海宁的体外释放在120分钟后为20%-40%,在210分钟后为40%-60%,在420分钟后为>80%。
比较图1和3以及2和4表明,对于桂利嗪和晕海宁未缓释化的混合物而言,桂利嗪或晕海宁的释放首先明显升高,然后保持在约100%的值,而对于本发明的组合物而言,释放的升高延缓发生。
实施例2-6
下表1表示用于制备丸状的本发明制剂的配方。
表1
    配方
成分     1     2     3     4     5
活性物质
晕海宁     120     120     120     120     120
桂利嗪     60     60     60     60     60
粘合剂
微晶纤维素     100     110     132     100     110
低粘性的HPMC     20     20     7     20     20
PEG     5     5     1.75     5     5
填料
玉米淀粉     20     10     4.25     20     10
丸量     325mg
丸尺寸     600-1200μm
缓释剂=成膜剂
Eudragit RS     10     10     10
Eudragit RL     10
Eudragit NE     10
低粘性的HPMC     2     2     1     1     2
软化剂
三醋精     2     2     2     2
PEG     1
分离剂
滑石     2     4     2     1
甘油单硬脂酸酯     3.7
颜料
FeOx     0.1     0.5
色素
二氧化钛     0.2     0.5
膜量     16mg     16mg     16mg     16mg     16mg
缓释丸量     341mg
这种根据本发明的配方由于活性物质以时间上接近的方式释放,因此也具有本发明的优点,所以其协同增效的效果得以保持。
表2
    时间(分钟) 释放平均值(%)
桂利嗪(C) 晕海宁(D)
最小指标 最大指标    04/048-4D 最小指标 最大指标    04/048-4D
    0    0.0    0.0
    30    11.8    10.2
    60    18.5    20.7
    90 20.0 40.0    25.0    29.4
    120    34.2 20.0 40.0    35.4
    150    39.5    41.8
    180 45.0 65.0    48.1    48.5
    210    54.1 45.0 60.0    53.2
    240    61.5    58.5
    270    66.8    63.2
    300    70.5    69.2
    330    79.6    73.6
    360    83.3    78.6
    390    85.6    83.2
    420 85.0    91.2 80.0    85.9
表3
  时间(Z)(分钟)   释放平均值(%)(F)
  桂利嗪(W1)   晕海宁(W2)
  最小指标     03/633   最小指标     03/633
  0     0.0     0.0
  5     89.9     82.8
  10     100.9     98.5
  15     100.8   50.0     99.5
  20   85.0     100.9     99.8
  25     101.0     100.0
  30     100.9   85.0     99.7
  35     100.9     99.8
  40     101.0     100.0
  45     100.9     99.7
  50     101.1     99.9
  55     101.3     100.3
  60     101.2     100.1

Claims (6)

1.含有桂利嗪和晕海宁的药物组合物,其特征在于,活性物质释放得到延缓,并且该制剂以丸状存在,该药物组合物还含有粘合剂、缓释剂、填料和其它助剂,并且粘合剂/填料在核中的重量比例为50/1至5/1,以及缓释剂/其它助剂在包衣液中的重量比例为4/1至1.5/1。
2.根据权利要求1的药物组合物,其特征在于,粘合剂/填料在核中的重量比例为33.12/1至6.25/1,以及缓释剂/其它助剂在包衣液中的重量比例为3/1至2.2/1。
3.根据权利要求1或2的药物组合物,其特征在于,所述粘合剂选自低粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)≤1000cp、微晶纤维素和/或聚乙二醇(PEG)。
4.根据权利要求1或2的药物组合物,其特征在于,所述缓释剂选自低粘性的羟丙基甲基纤维素(HPMC)≤1000cp和/或Eudragit RL和/或Eudragit RS和/或Eudragit NE。
5.根据权利要求1或2的药物组合物,其特征在于,所述缓释剂同时是成膜剂。
6.根据权利要求1至5任一项的药物组合物在药物制备中的用途,所述药物用于治疗各种原因引起的眩晕。
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Olver Aprepitant in antiemetic combinations to prevent chemotherapy‐induced nausea and vomiting

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