CN101912397A

CN101912397A - 氟哌噻吨组合物

Info

Publication number: CN101912397A
Application number: CN 201010190427
Authority: CN
Inventors: F·E·奥尔森
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2010-04-30
Publication date: 2010-12-15
Anticipated expiration: 2030-04-30
Also published as: HK1151718A1; CN101912397B

Abstract

本发明涉及氟哌噻吨组合物。本发明提供包含氟哌噻吨和环糊精的组合物。

Description

氟哌噻吨组合物

技术领域

本发明涉及包含氟哌噻吨的组合物。

背景技术

氟哌噻吨(flupentixol)是噻吨类抗精神病药(antipsychotic)。氟哌噻吨结构如下

并且系统名称为2-(4-{3-[2-三氟甲基-噻吨-(9E)-亚基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙醇。该化合物于1963年在Smith Kline & French Laboratories的GB专利925538中首次披露，并据说具有例如镇静(tranquilising)和普通中枢神经系统抑制活性。氟哌噻吨已经作为混合(E)(Z)异构体的二盐酸盐以片剂和溶液

形式以及作为(Z)异构体癸酸酯以可注射储库制剂(depot formulations)

形式上市销售。氟哌噻吨是多巴胺受体D1和D2拮抗剂以及血清素受体2拮抗剂。氟哌噻吨用于治疗精神分裂症(schizophrenia)，但也用于治疗抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety)和重度紧张(severe tension)。

氟哌噻吨也和抗抑郁剂美利曲辛(melitracen)一起以组合片(combo tablet)形式上市销售，商品名为

美利曲辛是一种结构如下的三环抗抑郁剂

并且系统名称为{3-[10，10-二甲基-10H-蒽-9-亚基]-丙基}-二甲基-胺。美利曲辛于1963年在Kefalas的GB专利939856中首次披露，据说该化合物抑制去甲肾上腺素的再摄取以及一定程度的血清素再摄取。Deanxit用于例如焦虑症、抑郁症和衰弱(asthenia)的治疗。

和

均是作为具有片芯的糖衣片销售，所述片芯含有一种或多种活性成分和一水乳糖(lactose monohydrate)(15-20％)、马铃薯淀粉(35-40％)、明胶(1-2％)、滑石(3-5％)和硬脂酸镁(0.1-0.5％)。包衣包含明胶、蔗糖和着色剂。

本发明提供具有改善的稳定性的包含氟哌噻吨的新组合物。

发明内容

本发明人出人意料地发现，将环糊精加入到包含氟哌噻吨的固体药物组合物中导致氟哌噻吨的稳定性提高。此外，这样的组合物与现有的含氟哌噻吨组合物即

和

是生物等效的(bioequivalent)。因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种包含氟哌噻吨及其药学上可接受的盐和环糊精的固体药物组合物。

附图说明

图1：在40℃和75％RH在敞开容器中储存3个月后，残留氟哌噻吨占t＝0时的量的百分比。组合物包含0.5mg氟哌噻吨游离碱。

图2：在40℃和75％RH在敞开容器中储存3个月后，残留氟哌噻吨占t＝0时的量的百分比。组合物包含5mg氟哌噻吨游离碱。

图3：在40℃和75％RH在敞开容器中储存3个月后残留的氟哌噻吨(绝对量)。组合物包含0.5mg氟哌噻吨游离碱和10mg美利曲辛游离碱。

具体实施方式

环糊精类是来源于淀粉的α-D-吡喃葡萄糖单元的环状(α-1，4)-连接的寡糖。环糊精结构类似于具有中心空腔的切去顶端的环面，其大小依赖于葡萄糖单元的数目。这种结构产生了亲水的外表面和疏水的中心空腔。环糊精类是根据葡萄糖单元的数目来命名的，所以α-，β-和γ-环糊精分别有6，7和8个葡萄糖单元。也已知很多环糊精衍生物，其例子包括二甲基-β-环糊精，2-羟乙基-β-环糊精和2-羟丙基-β-环糊精[Handbook of Pharmaceutical Excipients(Rowe等编辑)，5thed.，Pharmaceutical Press]。在本文中，不同的环糊精类，即α-，β-和γ-环糊精和环糊精衍生物统称为“环糊精类”。

近些年，环糊精类已被用于配制液态和固态药物，例如用于提高药物溶解度和药物稳定性，以及作为味道掩蔽剂(taste masker)。依据的机制据信是形成了包合配合物，其中药物被截留在中心空腔中[J Pharm.Sci.，85，1017-1025，1996；JPharm.Sci.，96，1691-1707，2007]。

一些活性药用成分(active pharmaceutical ingredients，API)可能能够在环糊精和所述API的干混合物中形成这种包合配合物。另一方面，其它的则需要制备环糊精和API的溶液以充分形成配合物。虽然包合配合物通常似乎给予API提高的稳定性，然而也观察到如果API没有完全装配到空腔中，或者是仅部分被包合，则实际上观察到稳定性降低[″Cyclodextrins and Their Complexes，Chemistry，Analytical Methods，Applications″，H Dodziuk(Ed)，393-396页，Wiley-VCH，Weinheim，2006]。

一种改善API稳定性的不同方法是降低API在片剂环境中的溶解度。众所周知，一般而言化合物、尤其是API在溶液中比作为固体更容易发生化学反应，即更不稳定。氟哌噻吨作为盐(即在低pH)比作为游离碱(即在增加的pH)具有更高的溶解度。因此，一种可选择的提高氟哌噻吨片剂的稳定性的方法是增加片剂中的pH，例如通过使用碱性赋形剂，如碳酸氢盐。

大规模生产片剂通常需要使用润滑剂，其作用一般是防止粉末粘结在加工设备上，特别是防止片剂粘结到冲压机上。公知的润滑剂包括滑石、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸和氢化植物油，如氢化棉籽油。润滑剂通常预期不影响API的稳定性。

实施例1中给出的数据显示，尽管没有发生环糊精氟哌噻吨包合配合物的预先形成，但是在固体氟哌噻吨组合物中使用环糊精导致改善的稳定性。重要地，所述改善显著大于使用其它可能的稳定性改善技术如pH增加所获得的稳定性改善。高和低强度组合物(M，KM；S，KS；BM，KBM；和BS，KBS)的成对比较显示加入β-环糊精在8个组合物的7个中导致增加的氟哌噻吨稳定性。还注意到进一步加入sterotex，即氢化植物油，而不是硬脂酸镁，通常改善了氟哌噻吨的稳定性。这可以从0.5mg和5mg强度的KS组合物是最稳定的看出。对于高强度组合物尤其是这种情况。

实施例5中给出的数据显示了包含氟哌噻吨或氟哌噻吨和美利曲辛的本发明组合物与包含氟哌噻吨或氟哌噻吨和美利曲辛的市售药物即和

相比具有更优异的稳定性。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种固体药物组合物，其包含氟哌噻吨或其药学上可接受的盐和环糊精，如β-环糊精。在一个另外的实施方案中，所述组合物还包含氢化植物油，如氢化棉籽油如sterotex。氟哌噻吨和其药学上可接受的盐的例子包括盐酸盐和二盐酸盐。氟哌噻吨和其药学上可接受的盐，如盐酸或二盐酸盐，在所述组合物中可以以相当于0.1-20mg游离碱，如0.5-10mg，如0.5、1、3或5mg的量存在。

除了环糊精和任选地氢化植物油，本发明的组合物还可以包含其它在固体药物制剂制备中使用的赋形剂。这些赋形剂包括粘合剂，如淀粉、糖、纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、木糖醇、山梨醇和甘露糖醇。其还包含崩解剂，如交联PVP(聚乙烯吡咯烷酮)，羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)和交联CMC(羧甲基纤维素)，如交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)。其进一步包括填充剂，如纤维素、磷酸钙、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇和碳酸钙。其进一步包括助流剂，如二氧化硅、滑石和碳酸镁。其进一步包括润滑剂，如滑石、硅石、氢化植物油和硬脂酸镁。

本发明的组合物可以作为例如片剂、胶囊或粉剂(powders)存在，并且特别提及的是片剂。这些片剂可以另外被包衣，如用标准包衣材料，如羟基丙基甲基纤维素、虫胶、(部分)水解的PVA(聚乙烯醇)和PEG(聚乙二醇)包衣的膜。

在一个实施方案中，本发明组合物包含β-环糊精(5-20％)、一水乳糖(10-25％)、淀粉(45-60％)、羟丙基纤维素(1-10％)、微晶纤维素(5-12％)和氢化植物油(0.5-5％)，加上相当于0.1-20mg游离碱的氟哌噻吨和其药学上可接受的盐。任选地，所述组合物还可以包含交联羧甲基纤维素钠(1-10％)、滑石(0.1-2％)和硬脂酸镁(0.1-2％)。

在一个实施方案中，本发明组合物包含β-环糊精(11-13％)、一水乳糖(16-18％)、淀粉(48-52％)、羟丙基纤维素(3-5％)、微晶纤维素(7-10％)和氢化植物油(0.5-4％)，加上氟哌噻吨2HCl(相当于0.5、1、3或5mg游离碱)。任选地，所述组合物还包含交联羧甲基纤维素钠(1-5％)、滑石(0.3-0.6％)和硬脂酸镁(0.1-0.8％)。

在一个实施方案中，本发明组合物包含β-环糊精(5-20％)、一水乳糖(10-25％)、淀粉(35-45％)、羟丙基纤维素(1-10％)、微晶纤维素(5-12％)和氢化植物油(0.5-5％)，加上相当于0.1-10mg游离碱的氟哌噻吨和其药学上可接受的盐和相当于1-30mg游离碱的美利曲辛和其药学上可接受的盐。任选地，所述组合物还包含交联羧甲基纤维素钠(1-10％)、滑石(0.1-2％)和硬脂酸镁(0.1-2％)。

在一个实施方案中，本发明组合物包含β-环糊精(11-13％)、一水乳糖(17-20％)、淀粉(38-43％)、羟丙基纤维素(3-5％)、微晶纤维素(8-12％)和氢化植物油(0.5-2％)，加上氟哌噻吨2HCl(相当于0.5mg游离碱)和美利曲辛HCl(相当于10mg游离碱)。任选地，所述组合物还包含交联羧甲基纤维素钠(1-3％)、滑石(0.1-0.8％)和硬脂酸镁(0.5-1％)。

在一个实施方案中，本发明组合物基本上由β-环糊精(5-20％)、一水乳糖(10-25％)、淀粉(45-60％)、羟丙基纤维素(1-10％)、微晶纤维素(5-12％)、氢化植物油(0.5-5％)、交联羧甲基纤维素钠(1-10％)、滑石(0.1-2％)和硬脂酸镁(0.1-2％)，加上相当于0.1-20mg游离碱的氟哌噻吨和其药学上可接受的盐组成。

在一个实施方案中，本发明组合物基本上由β-环糊精(11-13％)、一水乳糖(16-18％)、淀粉(48-52％)、羟丙基纤维素(3-5％)、微晶纤维素(7-10％)、氢化植物油(0.5-4％)、交联羧甲基纤维素钠(1-5％)、滑石(0.3-0.6％)和硬脂酸镁(0.1-0.8％)，加上氟哌噻吨2HCl(相当于0.5、1、3或5mg游离碱)组成。

在一个实施方案中，本发明组合物基本上由β-环糊精(5-20％)、一水乳糖(10-25％)、淀粉(35-45％)、羟丙基纤维素(1-10％)、微晶纤维素(5-12％)、氢化植物油(0.5-5％)、交联羧甲基纤维素钠(1-10％)、滑石(0.1-2％)和硬脂酸镁(0.1-2％)，加上相当于0.1-10mg游离碱的氟哌噻吨和其药学上可接受的盐和相当于1-30mg游离碱的美利曲辛和其药学上可接受的盐组成。

在一个实施方案中，本发明组合物基本上由β-环糊精(11-13％)、一水乳糖(17-20％)、淀粉(38-43％)、羟丙基纤维素(3-5％)、微晶纤维素(8-12％)、氢化植物油(0.5-2％)、交联羧甲基纤维素钠(1-3％)、滑石(0.1-0.8％)和硬脂酸镁(0.5-1％)，加上氟哌噻吨2HCl(相当于0.5mg游离碱)和美利曲辛HCl(相当于10mg游离碱)组成。

如上所述，氟哌噻吨早已经作为单一组分片剂(商品名 )和作为与美利曲辛一起的组合片(商品名

)上市销售。当现有产品的新组合物开发出来后，如果给药后新和旧组合物表现出相同的血浆浓度分布(blood plasmaprofile)，则这是一个巨大的优点。化合物的治疗效果与所述化合物在血液中的浓度紧密相关。因此，如果相同治疗活性化合物的两种组合物随着时间产生相同的所述化合物的血液浓度，那么可以预期这两种组合物有相同的临床效果。当相同治疗活性化合物的两种组合物随着时间产生所述化合物的相同血液浓度时，那么所述组合物就被认为是生物等效的。对于现有药物的新组合物，如果该新组合物与现有组合物生物等效，则监管机构允许简化的市场准入。如果不是这种情况，则许多监管机构要求在新组合物被允许进入市场之前进行另外的安全和功效试验，这些试验昂贵且耗时。因此，提供与现有组合物生物等效的氟哌噻吨和氟哌噻吨/美利曲辛的新组合物，保证了保持现有组合物的临床效果，并且其允许实现快得多的以及便宜得多的研发阶段。

实施例2和3中给出的数据显示了本发明组合物与氟哌噻吨以及氟哌噻吨和美利曲辛的现有组合物即

和

是生物等效的。

如上所述，氟哌噻吨也作为组合片供应，即作为还包含三环抗抑郁剂美利曲辛的片剂。实施例4中的数据显示了所述组合片的不同制备方法对氟哌噻吨的稳定性的影响。总结而言，实施例4中记载的实验评价了在压片之前在湿制粒步骤中混合美利曲辛和氟哌噻吨的影响，以及在压片之前混合两种单独的颗粒(一种包含氟哌噻吨，一种包含美利曲辛)的影响。数据清楚地显示两种单独颗粒(或粉末)的混合产生优异的稳定性。这可以从KBT的稳定性优于KBV、并且KT的稳定性显著地比任何其它被测组合物更好的事实看出来。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种制备包含氟哌噻吨或其药学上可接受的盐和美利曲辛或其药学上可接受的盐的固体药物组合物的方法，该方法包括混合含有氟哌噻吨或其药学上可接受的盐的第一颗粒或粉末和含有美利曲辛或其药学上可接受的盐的第二颗粒或粉末。

在随后的步骤中，可以将以上得到的所述颗粒或粉末的混合物进行压制以形成片剂，所述片剂可以包衣。为了制备所述两种颗粒，可以使用上面讨论的赋形剂。

在一个实施方案中，所述第一或所述第二颗粒包含环糊精，如β-环糊精。在一个进一步的实施方案中，所述第一或所述第二颗粒除了环糊精，如β-环糊精外，还包含氢化植物油，如植物棉籽油。

在一个实施方案中，通过混合氟哌噻吨和一水乳糖得到包含8％氟哌噻吨的预混合物，制备含有氟哌噻吨2HCl的第一颗粒。所述预混合物与β-环糊精、玉米淀粉、一水乳糖和羟丙基纤维素混合，并加入水以得到第一颗粒。通过混合美利曲辛HCL、玉米淀粉、一水乳糖和羟丙基纤维素，随后加入水以得到颗粒，来制备第二颗粒。将所述第一和第二颗粒混合并与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石、羟丙基纤维素、滑石和氢化植物油掺混，并通过压制得到片剂。作为进一步的步骤，可以向片剂添加包衣层。

实施例

实施例1环糊精、碳酸氢盐和润滑剂对氟哌噻吨的稳定性的影响

以两种氟哌噻吨强度(0.5mg和5mg游离碱)制备八个组合物，并为了评价赋形剂对稳定性的影响，测定在40℃、75％RH在敞开容器中储存3个月后氟哌噻吨的残留量。下面的表1总结了这些组合物。氟哌噻吨预混合物8是乳糖中含8％氟哌噻吨2HCl的混合物，用于改善低强度片剂中内容物的均匀性。Kleptose是β-环糊精；Klucel EXF是粒度(D₅₀)为100μm左右的羟丙基纤维素；Avicel PH102是粒度(D₅₀)为100μm左右的微晶纤维素；Sterotex是氢化棉籽油；和碳酸氢盐是NaHCO₃。

通过对于每种片剂强度制备一种颗粒，并向所述颗粒加入剩余赋形剂以得到所需的最终颗粒，制备所述组合物。

颗粒a——氟哌噻吨0.5mg

氟哌噻吨预混合物8％

一水乳糖

玉米淀粉

Klucel EXF

净化水^*

^*用于制粒的溶剂

颗粒b——氟哌噻吨5mg

氟哌噻吨二盐酸盐

一水乳糖

玉米淀粉

Klucel EXF

净化水^*

^*用于制粒的溶剂

颗粒a-b下所列的赋形剂在Diosna P25高剪切混合器中共混3分钟。混合器速度：325rpm/切碎机(Chopper)2800rpm。以～22％w/w的量将净化水喷到粉末上。在混合器速度162rpm和切碎机速度2800rpm继续混合约3分钟，随后在混合器速度325rpm和切碎机速度2800rpm制粒30秒。

得到的颗粒在盘架干燥器中干燥。除了Sterotex和硬脂酸镁以外将剩余赋形剂加入到经0.7mm筛目大小过筛的经干燥颗粒中，并且在Bohle料箱共混机(binblender)中以22rpm共混6分钟。加入Sterotex或硬脂酸镁(经0.8mm筛目大小过筛)，并且所得颗粒在Bohle料箱共混机中共混3分钟。

通过在Korch PH-106压片机压制所述颗粒制备片剂。0.5mg氟哌噻吨的目标重量是60mg；5mg氟哌噻吨的目标重量是250mg。两种强度的硬度都是17-39N。

每片片剂包含0.584mg氟哌噻吨2HC(相当于0.5mg氟哌噻吨碱)或5.83mg氟哌噻吨2HCl(相当于5mg氟哌噻吨碱)。

表1氟哌噻吨0.5mg组合物(％(w/w))

	BM	BS	M	S	KBM	KBS	KM	KS
									氟哌噻吨预混合物8	12.2	12.2	12.2	12.2	12.2	12.2	12.2	12.2
Kleptose					10	10	10	10
									乳糖	25.8	25.8	25.8	25.8	15.8	15.8	15.8	15.8
玉米淀粉	38.0	38.0	38.0	38.0	38.0	38.0	38.0	38.0
									Klucel EXF	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0
Avicel PH102	13.0	10.0	18.0	15.0	13.0	10.0	18.0	15.0
									碳酸氢盐	5.0	5.0			5.0	5.0
滑石	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
									Sterotex		4.0		4.0		4.0		4.0
硬脂酸镁	1.0		1.0		1.0		1.0
									合计	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

表2氟哌噻吨5mg组合物(％(w/w))

	BM	BS	M	S	KBM	KBS	KM	KS
									氟哌噻吨2HCl	2.3	2.3	2.3	2.3	2.3	2.3	2.3	2.3
Kleptose					20	20	20	20

乳糖	36.7	36.7	36.7	36.7	16.7	16.7	16.7	16.7
									玉米淀粉	37.0	37.0	37.0	37.0	37.0	37.0	37.0	37.0
Klucel EXF	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0
									Avicel PH102	13.0	10.0	18.0	15.0	13.0	10.0	18.0	15.0
碳酸氢盐	5.0	5.0			5.0	5.0
									滑石	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
Sterotex		4.0		4.0		4.0		4.0
									硬脂酸镁	1.0		1.0		1.0		1.0
合计	100	100	100	100	100	100	100	100

图1描述了在前面讨论的8个0.5mg氟哌噻吨组合物中，氟哌噻吨的百分比残留量。相似地，图2描述了在前面讨论的8个5.0mg氟哌噻吨组合物中，氟哌噻吨的百分比残留量。

数据清楚地显示了包含β-环糊精的氟哌噻吨组合物比不包含β-环糊精的组合物更稳定。数据还显示sterotex对氟哌噻吨的稳定性具有有益的影响。

实施例2本发明的氟哌噻吨组合物和

的生物等效性

为了研究本发明组合物与

是否生物等效，在健康男人和女人中进行了单剂量、开放标签、随机、交叉生物等效性研究。64位病人编为4组，即0.5、1、3和5mg氟哌噻吨。在第一天，向受试者给药本发明组合物中的氟哌噻吨(疗法A)或

(疗法B)。在14天洗脱期后，每个受试者回到诊所接受另一种疗法(A或B)。在各时间段采集血样直至给药后120小时，并测定氟哌噻吨血浆浓度。基于血浆浓度-时间曲线下的从0到无穷大的面积(AUC_0-inf)和最大实测浓度(C_max)评价生物等效性。一位病人从5mg组中退出。下面的表3总结了疗法A中使用的片剂组合物

表3

片剂用4.4mg(0.5mg和1mg)、6.6mg(3mg)和9.8mg(5mg)包衣材料包衣，包衣材料由PEG3350、PEG6000、氢化PVA和染料(dye stuff)组成。

下面表4中的数据显示了4个组的计算的AUC_0-inf和C_max。

表4

表4中给出的数据清楚地显示了在宽氟哌噻吨浓度范围，本发明组合物和

是生物等效的。

实施例3本发明的氟哌噻吨/美利曲辛组合物和

的生物等效性

为了研究本发明组合物与

是否生物等效，在健康男人和女人中进行了单剂量、开放标签、随机、交叉生物等效性研究。30位对象入选。在第一天，向受试者给药本发明组合物中的氟哌噻吨和美利曲辛(疗法A)或

(疗法B)。在14天洗脱期后，每个受试者回到诊所接受另一种疗法(A或B)。在各时间段采集血样直至给药后120小时，并测定氟哌噻吨和美利曲辛血浆浓度。基于血浆浓度-时间曲线下的从0到无穷大的面积(AUC_0-inf)和最大实测浓度(C_max)评价生物等效性。

下面的表5总结了疗法A中使用的片剂组合物的组成。每片片剂包含10mg 美利曲辛(HCl)和0.5mg氟哌噻吨(2HCl)，以游离碱计算。

表5

β环糊精	14.4mg
		一水乳糖	22.056mg
玉米淀粉	48.71mg

羟丙基纤维素	5.4mg
		微晶纤维素	12.44mg
交联羧甲基纤维素钠	2.4mg
		滑石	0.60mg
氢化植物油	1.2mg
		硬脂酸镁	0.96mg
片芯的重量	120mg

每片片剂用4.4mg包含PEG3500、PEG6000、氢化PVA和染料的包衣材料包衣。

下面的表6显示了氟哌噻吨和美利曲辛的AUC_0-inf和C_max。

表6

表6中给出的数据清楚地显示了就氟哌噻吨和美利曲辛两者而论，包含氟哌噻吨和美利曲辛的本发明组合物和

是生物等效的。

实施例4包含氟哌噻吨和美利曲辛的片剂的制备方法对氟哌噻吨稳定性的影响制备了6个如下面表7中所总结的组合物。

表7氟哌噻吨(0.5mg)和美利曲辛(10mg)组合物％(w/w)

通过制备三种颗粒(I，II&III)得到组合物：

颗粒I(BV和V)

氟哌噻吨预混合物8％

美利曲辛HCl

一水乳糖

玉米淀粉

Klucel EXF

净化水^*

^*用于制粒的溶剂

颗粒II(KT和KBT)

氟哌噻吨预混合物8％

Kleptose

一水乳糖

玉米淀粉

Klucel EXF

净化水^*

^*用于制粒的溶剂

颗粒III(KBV和KV)

氟哌噻吨二盐酸盐

美利曲辛2HCl

Kleptose

一水乳糖

玉米淀粉

Klucel EXF

净化水*

*用于制粒的溶剂

所述赋形剂在Diosna P25高剪切混合器中共混3分钟。混合器速度：325rpm/切碎机2800rpm。以约22％w/w的量将净化水喷到粉末上。在混合器速度162rpm和切碎机速度2800rpm继续混合3分钟，随后在混合器速度325rpm和切碎机速度2800rpm制粒30秒。得到的颗粒在盘架干燥器中干燥。除了Sterotex和硬脂酸镁以外将剩余赋形剂加入到经干燥的颗粒中并经0.7mm筛目大小过筛，然后在Bohle料箱共混机中以22rpm共混6分钟。加入Sterotex和硬脂酸镁(经0.8mm筛目大小过筛)，随后在Bohle料箱共混机中共混3分钟。

以目标重量90mg用Korsch PH-106压片机压制片剂。硬度：15-28N。

每片片剂包含0.584mg氟哌噻吨2HCl(相当于0.5mg氟哌噻吨碱)和11.25mg美利曲辛HCl(相当于10mg美利曲辛碱)。

将片剂在敞开容器中在40℃和75％RH放置3个月，随后测定氟哌噻吨的残留量。数据描述在图3中，其显示在以上试验期之后片剂中的氟哌噻吨的绝对量。很显然，压片前氟哌噻吨和美利曲辛的单独制粒产生优异的氟哌噻吨稳定性。这可以从KBT和KT组合物具有最好的稳定性的事实看出，而这两者都用两种单独颗粒制备。组合物KT，即包含β-环糊精和sterotex的组合物相比其他组合物具有显著更好的稳定性的事实，进一步支持了从实施例1中给出的数据得到的结论。

实施例5本发明组合物和

和的稳定性

如实施例2和3制备片剂，包含相当于1mg游离碱/片的氟哌噻吨2HCl或相当于0.5mg游离碱/片的氟哌噻吨2HCl和相当于10mg游离碱/片的美利曲辛HCL。这些片剂进行在40℃、75％RH下3个月的稳定性试验。试验还包括相应的商品药物和

表8中的数据显示了在t＝0和t＝3个月时氟哌噻吨的量占理论量的百分比。

表8

表8中给出的数据清楚地显示本发明组合物与氟哌噻吨或氟哌噻吨和美利曲辛的现有商品组合物相比被赋予更优异的稳定性。

Claims

1.固体药物组合物，其包含氟哌噻吨或其药学上可接受的盐和环糊精。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述环糊精是β-环糊精。

3.根据权利要求1或2的组合物，其还包含氢化植物油。

4.根据权利要求1-3中任意一项的组合物，其还包含美利曲辛或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1的组合物，该组合物除包含相当于0.1-20mg游离碱的氟哌噻吨或其药学上可接受的盐之外，还包含

β-环糊精 5-20％(w/w)

一水乳糖 10-25％(w/w)

淀粉 45-60％(w/w)

羟丙基纤维素 1-10％(w/w)

微晶纤维素 5-12％(w/w)

氢化植物油 0.5-5％(w/w)。

6.根据权利要求5的组合物，其包含相当于0.5、1、3或5mg游离碱的氟哌噻吨2HCl。

7.根据权利要求1的组合物，该组合物除包含相当于0.1-20mg游离碱的氟哌噻吨或其药学上可接受的盐和相当于1-30mg游离碱的美利曲辛或其药学上可接受的盐之外，还包含

β-环糊精 5-20％(w/w)

一水乳糖 10-25％(w/w)

淀粉 35-45％(w/w)

羟丙基纤维素 1-10％(w/w)

微晶纤维素 5-12％(w/w)

氢化植物油 0.5-5％(w/w)。

8.根据权利要求7的组合物，其包含相当于0.5mg游离碱的氟哌噻吨2HCl和相当于10mg游离碱的美利曲辛HCl。

9.根据权利要求1-8中任意一项的组合物在制备用于治疗精神分裂症、抑郁症、焦虑症、重度紧张或衰弱的药物中的用途。

10.包含氟哌噻吨或其药学上可接受的盐和美利曲辛或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，所述方法包括制备含有氟哌噻吨或其药学上可接受的盐的第一颗粒或粉末和含有美利曲辛或其药学上可接受的盐的第二颗粒或粉末，随后混合所述两种颗粒或粉末和由得到的混合物压制片剂。