CN1761478A - 治疗免疫炎性疾病的联合疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明特征在于通过给予患者非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(NsIDI)和NsIDI增强剂(NsIDIE)或者其类似物或代谢物治疗已经确诊或者处于发展中的免疫炎性疾病风险下的患者的方法。本发明的特征也在于用于治疗或预防炎性疾病的包含NsIDI和NsIDIE或者其类似物或代谢物的组合物。
Description
发明背景
本发明涉及免疫炎性疾病的治疗。
免疫炎性疾病的特征在于人体免疫防御的不合适的激活。不是靶向感染性侵袭,免疫反应靶向和损伤人体自身组织或者移植的组织。免疫系统靶向的组织随疾病而变化。例如,在多发性硬化症中,免疫反应指向神经组织,而在Crohn’s病中则靶向消化道。免疫炎性疾病影响数以百万计的患者并且包括症状,例如哮喘、变应性眼内炎性疾病、关节炎、特应性皮炎、变应性湿疹、糖尿病、溶血性贫血、炎性皮肤病、炎性肠疾病或胃肠道疾病(例如Crohn’s病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化症、重症肌无力、瘙痒症/炎症、牛皮癣、类风湿性关节炎、肝硬变和系统性红斑狼疮。
免疫炎性疾病的现行治疗方案通常依赖于免疫抑制剂。这些药物的有效性可以变化并且它们的用途经常伴发不良的副作用。因此,需要用于治疗免疫炎性疾病的改进的治疗药物和方法。
发明概述
我们已发现非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(NsIDI)(例如环孢菌素A)和非甾体亲免素依赖的免疫抑制增强剂(NsIDIE)(例如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI),三环类抗抑郁药、苯氧基苯酚、抗组胺药、吩噻嗪或者μ阿片受体激动剂)的组合在抑制促炎细胞因子分泌中比单独使用两者当中的一种更有效。因此,NsIDI和NsIDIE的组合以及它们的结构或者功能类似物可被用于本发明的抗免疫炎性疾病组合物。
用于本发明的化合物包括在此描述的那些以它们药学上可接受的形式中的任一种存在的化合物,包括它们的异构体例如非对映体和对映体、盐、酯、溶剂合物和多晶形,以及在此描述的化合物的外消旋混合物和纯的异构体。
一方面、本发明一般特征在于包含以一起足以减少促炎细胞因子体内分泌或产生或者治疗免疫炎性疾病的量存在的非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(NsIDI)和NsIDI增强剂(NsIDIE)的组合物。
任选地,组合物另外包含非甾体抗炎药(NSAID)、COX-2抑制剂、生物学的疾病调修的抗风湿药(DMARD)、黄嘌呤类、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体钙调磷酸酶抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物或者5-氨基水杨酸。
本发明也提供减少患者体内促炎细胞因子分泌或产生的方法,方法包括同时或者14天内各自给予患者的以足以减少患者体内促炎细胞因子分泌或产生的量存在的非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(NsIDI)和NsIDI增强剂(NsIDIE)的组合物。
本发明特征也在于减少患者体内促炎细胞因子分泌或产生的方法。方法包括同时或者14天内各自给予患者的以足以减少患者体内促炎细胞因子分泌或产生的量存在的NsIDI和NsIDIE。
另外,本发明特征在于治疗已经确诊或者处于发展中的免疫炎性疾病风险下的患者的方法。方法包括同时或者14天内各自给予患者以足以治疗患者的量存在的NsIDI和NsIDIE。
本发明特征也在于减少细胞(例如,体内哺乳动物细胞)内促炎细胞因子分泌或产生的方法。方法包括使细胞同时或者14天内各自与以足以减少体内细胞促炎细胞因子分泌或产生的量存在的NsIDI和NsIDIE接触。
本发明另外提供包含NsIDI和NsIDIE的组合物的药剂盒和给予已经确诊或者处于发展中的免疫炎性疾病风险下的患者组合物的说明书。
本发明也提供包含NsIDI和NsIDIE的药剂盒和给予已经确诊或者处于发展中的免疫炎性疾病风险下的患者NsIDI和NsIDIE的说明书。
本发明也提供包含NsIDI的药剂盒和和给予已经确诊或者处于发展中的免疫炎性疾病风险下的患者NsIDI和NsIDIE的说明书。
另外,本发明提供包含NsIDIE的药剂盒,和给予已经确诊或者处于发展中的免疫炎性疾病风险下的患者NsIDI和NsIDIE的说明书。
本发明特征也在于鉴定用于抑制需要此种治疗的患者体内促炎细胞因子分泌的化合物的组合物的方法。方法包括使细胞体外与NsIDI和候选化合物接触;和(b)测定相对与NsIDI接触而非与候选化合物接触的细胞,或者相对与候选化合物接触而非与NsIDI接触的细胞,NsIDI和候选化合物的组合是否减少被刺激以分泌细胞因子的血液细胞中的细胞因子水平,其中细胞因子水平的减少鉴定这样的组合为用于治疗需要此种治疗的患者的组合。
在任何先前方面的优选实施方案中,NsIDI为例如钙调磷酸酶抑制剂,例如环孢菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司或者ISAtx247,或者FK506-结合蛋白,例如雷帕霉素或者依维莫司。
在任何先前方面的优选实施方案中,NsIDI增强剂(NsIDIE)为例如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、三环类抗抑郁药(TCA)、苯氧基苯酚、抗组胺药、吩噻嗪或者μ阿片受体激动剂。
“非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂”或者“NsIDI”意指减少促炎细胞因子产生或分泌、结合亲免素或者引起促炎反应负调节的任何非甾体药物。NsIDIs包括钙调磷酸酶抑制剂,例如环孢菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司以及抑制钙调素磷酸酶活性的其它药物(肽类、肽片段、化学修饰肽或者肽模拟物)。NsIDIs也包括雷帕霉素(西罗莫司)和依维莫司,后者结合于FK506-结合蛋白、FKBP-12,并且阻断抗原诱导的白血细胞增殖和细胞因子分泌。
“非甾体亲免素依赖的免疫抑制增强剂”或者“NsIDIE”意指增加非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂效力的任何化合物。NsIDIEs包括选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、苯氧基苯酚(例如,三氯生)、抗组胺药、吩噻嗪类和μ阿片受体激动剂。
“抗组胺药”意指阻断组胺作用的化合物。抗组胺药的类型包括(但不限于)乙醇胺类、乙二胺、吩噻嗪、烷基胺类、哌嗪类和哌啶类。
“选择性5-羟色胺重摄取抑制剂”或者“SSRI”意指具有以下作用的各类化合物的任何成员,(i)通过中枢神经系统神经元抑制5-羟色胺摄取,(ii)具有10nM或者更小的抑制常数(Ki),和(iii)对5-羟色胺具有高于对去甲肾上腺素的选择性(即Ki(去甲肾上腺素)与Ki(5-羟色胺)的比率大于100)。通常,SSRIs当用作抗抑郁药时以大于10mg每天的剂量给药。在此描述用于本发明的示例性SSRIs。
“三环类抗抑郁药”或者“TCA”意指具有以下式(I)、(II)、(III)或者(IV)之一的化合物:
其中每一个X独立为H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3或者OCH2CH3,Y为CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN或者CH2S,Z为C或者S,A为分支或者未分支的、饱和的或者单-不饱和的具有3-6个碳的烃链,每一个B独立为H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3或者OCX2CX3,并且D为CH2、O、NH、S(O)0-2。
在优选的实施方案中,每一个X独立为H、Cl或者F,Y为(CH2)2,Z为C,A为(CH2)3,和每一个B独立为H、Cl或者F。
示例性三环类抗抑郁药为马普替林、阿莫沙平、8-羟基阿莫沙平、7-羟基阿莫沙平、洛沙平、琥珀酸洛沙平、盐酸洛沙平、8-羟基洛沙平、阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明、地昔帕明、去甲替林和普罗替林。
“皮质类固醇”意指任何天然来源或者合成的化合物,其特征在于氢化的环戊烷并菲烷环系统且具有免疫抑制和/或抗炎活性。天然来源的皮质类固醇通常由肾上腺皮质产生。合成的皮质类固醇可以被卤化。在此提供皮质类固醇的实例。
“小分子免疫调节剂”意指非甾体的非-NsIDI化合物,其减少促炎细胞因子产生或分泌,引起促炎反应负调节或者另外以亲免素-独立方式调节免疫系统。示例性小分子免疫调节剂为p38 MAP激酶抑制剂例如VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、doramapimod(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)和SCIO323(Scios)、TACE抑制剂例如DPC 333(Bristol Myers Squibb)、ICE抑制剂例如pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)和IMPDH抑制剂例如麦考酚酸酯(Roche)和merimepodib(Vertex Pharmaceuticals)。
“低剂量”意指比对治疗任何人疾病或病症所给定的给药途径配制的具体化合物的最低标准推荐剂量至少小5%(例如,至少10%、20%、50%、80%、90%或者甚至95%)。例如对通过吸入给药配制的皮质类固醇的低剂量不同于用于口服给药配制的皮质类固醇的低剂量。
“高剂量”意指比对治疗任何人疾病或病症的具体化合物的最高标准推荐剂量大至少5%(例如,至少10%、20%、50%、100%、200%或者甚至300%)。
“中剂量”意指介于低剂量和高剂量之间的剂量。
“治疗”意指给予或者开具用于治疗或者预防免疫炎性疾病的药用组合物的处方。
“患者”意指任何动物(例如,人)。可采用本发明方法、组合物和药剂盒治疗的其它动物包括马、犬、猫、猪、山羊、兔、仓鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼和鸟。在本发明的一个实施方案中,采用在此描述的SSRI或者TCA治疗的患者不患有临床抑郁症、焦虑症或者恐慌症、强迫观念与行为人格障碍、酒精中毒、饮食紊乱、注意力缺乏症、边缘人格障碍(borderlinepersonality disorder)、睡眠障碍、头痛、经前期综合征、不规则心跳、精神分裂症、图雷特氏综合征或者恐怖症。
“足够的量”意指以临床相关的方式治疗或者预防免疫炎性疾病需要的本发明的方法、组合物和药剂盒中的化合物的量。用于实践本发明治疗由免疫炎性疾病引起的或者归因于免疫炎性疾病的病症的活性化合物的足够的量依给药方式、患者的年龄、体重和一般健康而变化。归根到底,开处方者将确定合适的量和给药方案。
“更有效”意指方法、组合物或药剂盒呈现更大的效力、具有更小的毒性、更安全、更便利、更有耐受性,或者更便宜,或者提供与之比较的另一种方法、组合物或药剂盒更有治疗满意度。熟练的医师采用适用于所给出的适应症的任何标准方法可测量效力。
术语“免疫炎性疾病”包括多种病症,包括自身免疫性疾病、增殖性皮肤疾病和炎性皮肤病。免疫炎性疾病导致健康组织经炎症过程破坏,免疫系统调节异常和有害的细胞增殖。免疫炎性疾病的实例为普通粉刺、急性呼吸窘迫综合征、阿狄森氏病、变应性鼻炎、变应性眼炎疾病、与ANCA有关的小血管脉管炎、关节强直性脊椎炎、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、贝尔氏麻痹、大疱性类天疱疮、脑缺血、慢性阻塞性肺疾病、肝硬变、科根氏综合征、接触性皮炎、COPD、Crohn’s病、库兴氏综合征、皮肤肌炎、糖尿病、盘状红斑狼疮、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、剥脱性皮炎、纤维肌痛、病灶性肾小球硬化症、病灶性肾小球节段硬化症、颞动脉炎、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主疾病、手部湿疹、过敏性紫癜、妊娠性疱疹、多毛症、特发性角膜-硬化症、特发性肺纤维化、特发性血小板低下性紫斑、免疫性血小板低下性紫斑、炎性肠疾病或胃肠道疾病、炎性皮肤病、扁平苔藓、狼疮性肾炎、淋巴瘤气管支气管炎、黄斑水肿、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、非特异性纤维化肺病、骨关节炎、胰腺炎、妊娠性天疱疹、寻常性天疱疮、牙周炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、阴囊瘙痒、瘙痒症/炎症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、肺组织胞浆菌病、类风湿性关节炎、再发性多发性软骨炎、肉样瘤病引起的酒渣鼻、硬化病引起的酒渣鼻、斯威特氏综合征引起的酒渣鼻、系统性红斑狼疮引起的酒渣鼻、荨麻疹引起的酒渣鼻、与带状疱疹有关的疼痛引起的酒渣鼻、肉样瘤病、硬皮病、肾小球节段硬化症、脓毒性休克综合征、肩周腱炎(shoulder tendinitis)或者滑囊炎、斯耶格伦氏综合征、斯提耳氏病、中风诱发的脑细胞死亡、斯威特氏综合征、系统性红斑狼疮、全身性硬皮病、高安氏动脉炎、颞动脉炎、毒性上皮坏死、移植物排斥和与移植物排斥有关的综合征、结核病、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎和韦格内氏肉芽肿病。
“非皮肤炎性疾病”包括例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
“皮肤炎性疾病”或者“炎性皮肤病”包括例如牛皮癣、急性热性嗜中性白细胞皮肤病、湿疹(干性湿疹、干疮、汗疱性湿疹)、浆细胞性局限性龟头炎、阴茎头包皮炎、贝切特氏病、离心性环形红斑、持久性变色红斑、多形红斑、环形肉芽肿、光泽苔癣、扁平苔癣、硬化萎缩苔癣、单纯慢性苔癣、小棘苔癣、钱币状皮炎、坏疽性脓皮症、肉样瘤病、角化性丘疹角层下脓疱症、荨麻疹和一过性棘融解性皮肤症。
“增殖性皮肤病”意指良性和恶性疾病,其特征在于加速上皮或者真皮的细胞分化。增殖性皮肤病的实例为牛皮癣、特应性皮炎、非特应性皮炎、原发性刺激性接触性皮炎、变应性接触性皮炎、皮肤的基底和鳞状细胞癌、板层状鱼鳞病、表皮松懈性角化过度、恶化前的角化病、痤疮和脂溢性皮炎。
本领域技术人员应意识到具体的疾病、紊乱或者病症的特征可以为增殖皮肤疾病和炎性皮肤病两者。这样的疾病的一个实例为牛皮癣。
“持续释放”或者“控制释放”意指治疗学上的活性成分在控制的速率下自制剂中释放以至于在例如约12-24小时的延长的时间范围内维持成分的治疗有效的血液水平(但在毒性水平以下),因此,提供例如12小时或者24小时剂型。
在本发明化合物的一般描述中,取代基中具体类型的原子数目通常作为一个范围给出,例如含1-7个碳原子的烷基或者C1-7烷基。参照这样的范围打算包括在具体范围内具有每一个整数的原子的具体的基团。例如,1-7个碳原子的烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7中的每一个。C1-7杂烷基例如包括除1或更多个杂原子外,还包括1-7个碳原子。可以以类似的方式指明原子的其它数目和原子的其它类型。
“酰基”意指式R-C(O)-的化学部分,其中R选自C1-7烷基、C2- 7链烯基、C2-7链炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或者C1-7杂烷基。
“烷氧基”意指式-OR的化学取代基,其中R选自C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7链炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或者C1-7杂烷基。
“芳氧基”意指式-OR的化学结构,其中R为C6-12芳基。
“C6-12芳基”意指芳族基团,其具有由带有共轭π电子的碳原子组成的环系统(例如苯基)。芳基具有6-12个碳原子。芳基可任选包括单环、双环或者三环状的环,其中每一个环要求具有5或6个成员。芳基可以被取代或者未取代。示例性取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤化物、氟代烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、单取代氨基、二取代氨基和季胺基(quaternary amino)。
“酰氨基”意指式-NRR’的化学取代基,其中氮原子为酰胺键(例如-C(O)-NRR’)的一部分并且其中R和R’各自独立选自C1-7烷基、C2- 7链烯基、C2-7链炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或者C1-7杂烷基,或者-NRR’形成如上定义的C2-6杂环基环,但在它们当中含至少一个氮原子,例如哌啶子基、吗啉代和氮杂双环等。
“卤化物”或”卤代”意指溴、氯、碘或者氟。
术语“药学上可接受的盐”表示处于正确医学判断范围内,适用于与人和更低级动物相互接触而不产生不适当的毒性、刺激性、变应性反应等,并且与合理的效益/风险比率相称的那些盐。药学上可接受的盐为本领域熟知的。在本发明化合物的最后分离和纯化阶段,或者另外通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应,可就地制备这些盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或者碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等,以及非毒性铵、季铵和胺阳离子,包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
在本发明中使用的化合物包括那些在此描述的它们的药学上可接受的任何形式,包括在此描述的化合物的异构体,例如非对映体和对映体、盐、酯、酰胺、硫醚、溶剂合物和它们的多晶形,以及外消旋混合物和纯的异构体。作为一个实例,“帕罗西汀”意指游离碱及其任何药学上可接受的盐(例如,帕罗西汀马来酸盐、帕罗西汀盐酸盐半水合物和帕罗西汀甲磺酸盐)。
本发明的其它特征和优点从下面详细的描述和权利要求书可以明显地看出。
详细描述
本发明特征为用于给予有效量的非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(NsIDI)例如环孢菌素和非甾体亲免素依赖的免疫抑制增强剂(NSIDIE)例如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂,三环类抗抑郁药、苯氧基苯酚、抗组胺药、吩噻嗪或者μ阿片受体激动剂的方法、组合物和药剂盒。
本发明将在以下得到更详细描述。
非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂
在一个实施方案中,本发明特征为使用任选含有皮质类固醇或者其它在此描述的药物的NsIDI和NsIDIE的方法、组合物和药剂盒。
在健康个体中,免疫系统使用细胞效应子例如B-细胞和T-细胞以靶向传染性的微生物和异常细胞类型而使正常细胞不受损伤。在患有自身免疫性疾病或器官移植的个体中,激活的T-细胞损害健康组织。钙调磷酸酶抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向许多类型的免疫调节细胞包括T-细胞,并且在器官移植和自身免疫性疾病中抑制免疫应答。
环孢菌素
环孢菌素为包含一类环状寡肽的用作免疫抑制剂的真菌代谢物。环孢菌素A及其氘化类似物ISAtx247为包含11个氨基酸的疏水性环状多肽。环孢菌素A与细胞内受体亲环素(cyclophilin)结合并形成复合物。环孢菌素/亲环素复合物结合并抑制钙调磷酸酶,一种Ca2+-钙调素依赖的丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白磷酸酶。钙调磷酸酶介导T-细胞激活所需要的信号转导事件(在Schreiber等,Cell 70:365-368,1991中的综述)。环孢菌素及其官能团和结构类似物通过抑制抗原引发的信号转导抑制T-细胞依赖的免疫应答。这个抑制作用减少促炎细胞因子例如IL-2的表达。
许多环孢菌素(例如环孢菌素A、B、C、D、E、F、G、H和I)由真菌产生。环孢菌素A以商品名NEORAL从Novartis可市售得到。环孢菌素A结构和官能团类似物包括具有一个或更多个氟化氨基酸的环孢菌素(例如在美国专利第5227467号中有描述)、具有修饰的氨基酸的环孢菌素(如在美国专利第5122511和4798823号中所述)和氘化环孢菌素,如ISAtx247(在美国专利公布第20020132763号中所述)。另外的环孢菌素类似物在美国专利第6136357、4384996、5284826和5709797号中有描述。环孢菌素类似物包括(但不限于)D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正缬氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙酰氨基)-8-Cs、Thr-2-Cs和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs和D-Ser-8-Cs,其在Cruz等(Antimicrob.Agents Chemother.44:143-149,2000)中有描述。
环孢菌素具有高度的疏水性并且在水存在下(例如与体液接触时)易于沉淀。提供具有改善的生物利用度的环孢菌素制剂的方法在美国专利第4388307、6468968、5051402、5342625、5977066和6022852号中有描述。环孢菌素微乳组合物在美国专利第5866159、5916589、5962014、5962017、6007840和6024978号中有描述。
环孢菌素可以静脉或口服给药,但是口服给药为优选。为了减少环孢菌素A的疏水性,通常提供一种在乙醇-聚氧乙基化的蓖麻油媒介物中的给药之前必须稀释的静脉环孢菌素A。环孢菌素A可例如作为在25mg或100mg片剂或者在100mg/ml口服液中的微乳(NEORALTM)提供。
一般地,患者口服环孢菌素的剂量随患者的病况而变化,但是在此提供现有技术领域治疗方案的一些标准推荐剂量。经历器官移植的患者一般接受12-15mg/kg/天的量的初始剂量的口服环孢菌素A。然后剂量逐渐减少5%/每周,直到达到7-12mg/kg/天的维持剂量。对于静脉给药,对大多数患者2-6mg/kg/天是优选的。对于被诊断为患有Crohn’s病或者溃疡性结肠炎的患者,通常给予6-8mg/kg/天的剂量。对于被诊断为患有系统性红斑狼疮的患者,通常给予2.2-6.0mg/kg/天的剂量。对于牛皮癣或类风湿性关节炎,剂量一般为0.5-4mg/kg/天。其它有用的剂量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天或者20-25mg/kg/天。环孢菌素通常与其它的免疫抑制剂例如糖皮质激素联合给药。在表1中提供另外的制剂。
表1-NsIDIs
化合物 | 变应性湿疹 | 牛皮癣 | RA | Crohn’s病 | UC | 移植 | SLE |
CsA(NEORAL) | N/A | 0.5-4mg/kg/天 | 0.5-4mg/kg/天 | 6-8mg/kg/天(口腔-成瘘) | 6-8mg/kg/天(口服) | ~7-12mg/kg/天 | 2.2-6.0mg/kg/天 |
他克莫司 | .03-0.1%霜剂/每天两次(30和60克管) | .05-1.15mg/kg/天(口服) | 1-3mg/天(口服) | 0.1-0.2mg/kg/天(口服) | 0.1-0.2mg/kg/天(口服) | 0.1-0.2mg/kg/天(口服) | N/A |
吡美莫司 | 1%霜剂/每天两次(15、30、100克管) | 40-60mg/天(口服) | 40-60mg/天(口服) | 80-160mg/天(口服) | 160-240mg/天(口服) | 40-120mg/天(口服) | 40-120mg/天(口服) |
图表符号
CsA=环孢菌素A
RA=类风湿性关节炎
UC=溃疡性结肠炎
SLE=系统性红斑狼疮
他克莫司
他克莫司(PROGRAF,Fujisawa),也称作FK506,是一种靶向T-细胞细胞内信号转导途径的免疫抑制剂。他克莫司结合于细胞内蛋白FK506结合蛋白(FKBP-12),它与亲环素不是结构相关的(Harding等.Nature 341:758-7601,1989;Siekienka等.Nature 341:755-757,1989;和Soltoff等.,J.Biol.Chem.267:17472-17477,1992)。FKBP/FK506复合物结合于钙调磷酸酶并抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性。这个抑制作用防止去磷酸化作用和NFAT的核转位,后者为一种引发对淋巴因子(例如IL-2、γ干扰素)产生和T-细胞活化所需要的基因转录的核成分。因此,他克莫司抑制T-细胞活化。
他克莫司为由筑波山土壤链霉菌属(Streptomyces tsukubaensis)产生的大环内酯类抗生素。它抑制免疫系统并且延长移植器官的存活率。目前可获得口服和注射制剂。他克莫司胶囊在明胶胶囊壳内含有0.5mg、1mg或5mg的无水他克莫司。所述注射剂含有在蓖麻油和醇中的5mg无水他克莫司,注射前用9%氯化钠或5%葡萄糖稀释。当口服给药为优选时,不能口服胶囊的患者可以接受注射他克莫司。移植后连续静脉输注6小时后,给予开始剂量。
他克莫司和他克莫司类似物由Tanaka等(J.Am.Chem.Soc.,109:5031,1987)和在美国专利第4894366、4929611和4956352号中有描述。FK506相关化合物,包括FR-900520、FR-900523和FR-900525,描述于美国专利第5254562号中;O-芳基、O-烷基、O-链烯基和O-链炔基大环内酯类描述于美国专利第5250678、532248、5693648号中;氨基O-芳基大环内酯类在美国专利第5262533号中有描述;亚烷基大环内酯类描述于美国专利第5284840号中;N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-链烯基杂芳基和N-链炔基杂芳基大环内酯类在美国专利第5208241号中有描述;氨基大环内酯类及其衍生物描述于美国专利第5208228号中;氟代大环内酯类描述于美国专利第5189042号中;氨基O-烷基、O-链烯基和O-链炔基大环内酯类在美国专利第5162334号中有描述;以及卤代大环内酯类在美国专利第5143918号中有描述。
当推荐剂量随患者的病症变化时,以下提供在现有技术领域治疗方案中使用的标准推荐剂量。被诊断为患有Crohn’s病或者溃疡性结肠炎的患者被口服给予0.1-0.2mg/kg/天的他克莫司。患有器官移植的患者被一般接受0.1-0.2mg/kg/天的口服他克莫司的剂量。被治疗类风湿性关节炎的患者一般接受1-3mg/天的口服他克莫司。对于牛皮癣的治疗,给予患者0.01-0.15mg/kg/天的口服他克莫司。通过每天两次在损伤的区域使用含有0.03-0.1%他克莫司的霜剂,可以治疗变应性皮炎。接受口服他克莫司胶囊的患者一般在移植6小时后,或者静脉他克莫司输注停止后8-12小时内接受第一个剂量。其它推荐的他克莫司剂量包括0.005-0.01mg/kg/天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/天或者0.25-0.5mg/kg/天。
他克莫司通过混合功能氧化酶系统,特别是通过细胞色素P-450系统广泛代谢。主要代谢机制是脱甲基化和羟基化。当多种他克莫司代谢物可能呈现免疫抑制生物活性时,13-脱甲基代谢物被报道与他克莫司具有相同的活性。
吡美莫司和子囊霉素衍生物
子囊霉素是FK506的密切相关的结构类似物并且是有效的免疫抑制剂。它结合于FKBP-12并且抑制它的脯氨酸旋转异构酶活性。子囊霉素-FKBP复合物抑制钙调磷酸酶,一种2B型磷酸酶。
吡美莫司(也称作SDZ ASM-981)为子囊霉素的一种33-表-氯代衍生物。它由吸水链霉菌子囊霉素变种(Streptomyces hygroscopicus var.Ascomyceitus)菌株产生。象他克莫司一样,吡美莫司(ELIDELTM,Novartis)结合FKBP-12,抑制钙调磷酸酶磷酸酶活性,并且通过阻断早期的细胞因子转录抑制T-细胞活化。尤其是吡美莫司抑制IL-2产生和其它促炎细胞因子的释放。
吡美莫司结构和官能团类似物在美国专利第6384073号中有描述。吡美莫司特别用于治疗特应性皮炎。吡美莫司目前可得到1%霜剂。个体的给药剂量可随患者的病症变化时,以下提供一些标准的推荐剂量。可以40-60mg/天的量口服给予吡美莫司用于治疗牛皮癣或者类风湿性关节炎。为了治疗Crohn’s病或者溃疡性结肠炎,可以给予80-160mg/天的量的吡美莫司。器官移植的患者可以给予160-240mg/天的吡美莫司。被诊断为患有系统性红斑狼疮的患者可以给予40-120mg/天的吡美莫司。其它有用的吡美莫司剂量包括0.5-5mg/天、5-10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天或者甚至120-200mg/天。
雷帕霉素
雷帕霉素(RAPAMUNE西罗莫司,Wyeth)为由吸水链霉菌(Steptomyces hygroscopicus)产生的环状内酯。雷帕霉素为抑制T-淋巴细胞活化和增殖的免疫抑制剂。象环孢菌素、他克莫司和吡美莫司一样,雷帕霉素与亲免素FKBP-12形成复合物,但是雷帕霉素-FKBP-12复合物不抑制钙调磷酸酶磷酸酶活性。雷帕霉素-亲免素复合物结合并抑制哺乳动物的雷帕霉素靶标(mTOR),一种细胞周期进展所需要的激酶。mTOR激酶活性的抑制作用阻断T-淋巴细胞增殖和淋巴因子分泌。
雷帕霉素结构和官能团类似物包括单-和二酰化的雷帕霉素衍生物(美国专利第4316885号)、雷帕霉素水溶性前药(美国专利第4650803号)、羧酸酯(PCT公开第WO 92/05179号)、氨基甲酸酯(美国专利第5118678号)、酰胺酯(美国专利第5118678号)、生物素酯(美国专利第5504091号)、氟化酯(美国专利第5100883号)、缩醛(美国专利第5151413号)、甲硅烷基醚(美国专利第5120842号)、双环衍生物(美国专利第5120725号)、雷帕霉素二聚体(美国专利第5120727号)、O-芳基、O-烷基、O-链烯基和O-链炔基衍生物(美国专利第5258389号)和氘化雷帕霉素(美国专利第6503921号)。另外的雷帕霉素类似物在美国专利第5202332和5169851号中有描述。
依维莫司(40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素;CERTICANTM;Novartis)为与雷帕霉素结构相关的免疫抑制大环内酯类,并且已发现当与环孢菌素A联合给予时对预防急性器官移植排斥特别有效。
雷帕霉素目前可得到用于口服给药的液体制剂和片剂。RAPAMUNETM液体含有1mg/mL雷帕霉素,给药前用水或者橙汁稀释。含有1或2mg雷帕霉素的片剂也是可得到的。优选移植后尽快每天一次给予雷帕霉素。口服给药后它迅速并完全吸收。一般地,患者的雷帕霉素剂量随患者的病症变化,但是以下提供一些标准的推荐剂量。雷帕霉素的初始负荷剂量为6mg。随后的维持剂量一般为2mg/天。或者,可以使用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或者25mg的负荷剂量,伴随1mg、3mg、5mg、7mg或10mg每天的维持剂量。在体重少于40kg的患者,一般基于身体表面积调整雷帕霉素剂量;通常使用3mg/m2/天的负荷剂量和1-mg/m2/天的维持剂量。
肽部分
损害钙调磷酸酶介导的去磷酸化作用和NFAT的核转位的肽、肽模拟物、肽片段,无论是天然的、合成的还是化学修饰的适用于实践本发明。通过抑制NFAT活化和NFAT转录因子用作钙调磷酸酶抑制剂的肽的实例例如由Aramburu等,Science 285:2129-2133,1999)和Aramburu等,Mol.Cell 1:627-637,1998)描述。作为一类钙调磷酸酶抑制剂,这些药物用于本发明方法。
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂
在一个实施方案中,本发明的方法、组合物和药剂盒使用与非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(NsIDI)联合的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)或者其结构或官能团类似物。合适的SSRIs包括西立氯胺(例如盐酸西立氯胺)、西酞普兰(例如氢溴酸西酞普兰)、氯伏胺、氰基二苯噻庚英、达泊西汀、依他普仑(例如草酸依他普仑)、非莫西汀(例如盐酸非莫西汀)、氟西汀(例如盐酸氟西汀)、氟伏沙明(例如马来酸氟伏沙明)、伊福西汀、吲达品(例如盐酸吲达品)、茚洛秦(例如盐酸茚洛秦)、利托西汀、米那普仑(例如盐酸米那普仑)、帕罗西汀(例如盐酸帕罗西汀半水合物;马来酸帕罗西汀;甲磺酸帕罗西汀)、舍曲林(例如盐酸舍曲林)、西布曲明、盐酸他美曲林、维喹啉和齐美定(例如盐酸齐美定)。
SSRIs为通过中枢神经系统的神经元抑制5-羟色胺(5-HT)摄取的药物。SSRIs显示对5-HT超过对去甲肾上腺素摄取的选择性。它们比三环类抗抑郁药可能引起更少抗胆碱能副作用和在超剂量下更小的风险。SSRIs例如帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、西酞普兰、氟伏沙明、去甲1-西酞普兰、文拉法辛、米那普仑、去甲2-西酞普兰、去甲-氟西汀或者去甲-舍曲林用于治疗多种神经病学疾病,包括抑郁症、焦虑症、恐慌发作和强迫人格障碍。在此给出的剂量为用于神经病学疾病的标准推荐剂量。在实践本发明方法中,有效量可以是不同的。
组合中的每一种药物可以独立地每天给予1-4次,给药1天至1年,并且可以甚至为患者的一生。在许多病例中为慢性、长期给药。一般地,SSRI的患者剂量随患者的病症而变化。SSRIs可以经口、栓剂或者经注射剂给药。经常作为片剂或液体浓缩液提供一天一次的口服剂量。
西立氯胺
西立氯胺具有以下结构:
西立氯胺的结构类似物及其药学上可接受的盐为具有下式的那些化合物:
其中R1为C1-C4烷基和R2为H或C1-4烷基,R3为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、苯基烷基或者具有3-6个环碳原子的环烷基烷基、烷酰基、苯基烷酰基或者具有3-6个环碳原子的环烷基羰基,或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成用5-7个链连键饱和的杂环,所述杂环可含有作为不直接连接于氮原子的第二个杂原子的氧、硫或氮,后一个氮杂原子可带有C2-4烷基。
示例性的西立氯胺结构类似物为2-甲基-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)-丙醇、2-戊基-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-甲基氨基-3-(3,4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-二甲基氨基-3-(3,4-二氯苯基)-丙醇及其任何一个的药学上可接受的盐。
西酞普兰
西酞普兰HBr(CELEXATM)为命名为(±)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈,HBr的外消旋双环phthalane衍生物。西酞普兰经历广泛的代谢作用:去甲1-西酞普兰和去甲2-西酞普兰为主要代谢物。西酞普兰可获得10mg、20mg和40mg用于口服给药的片剂。CELEXATM口服液含相当于2mg/mL西酞普兰碱的西酞普兰HBr。CELEXATM一般以20mg每天一次的初始剂量给药,通常增加到40mg/天的剂量。一般以不少于一周的间隔,以20mg的增幅增加剂量。
西酞普兰具有以下结构:
西酞普兰的结构类似物及其药学上可接受的盐为具有下式的那些化合物:
其中R1和R2各自独立选自溴、氯、氟、三氟甲基、氰基和R-CO-,其中R为C1-4烷基。
示例性的西酞普兰结构类似物(因此其为本发明的SSRI结构类似物)为1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴phthalane、1-(4’-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯phthalane、1-(4’-溴苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯phthalane、1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯phthalane、1-(4’-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-phthalane、1-(4’-溴苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-phthalane、1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-phthalane、1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟phthalane、1-(4’-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟phthalane、1-(4’-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-phthalan腈、1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-phthalan腈、1-(4’-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-phthalan腈、1-(4’-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯phthalane、1-(4’-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基phthalane、1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-phthalan腈、1-(4’-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-紫罗兰基phthalane(ionylphthalane)、1-(4-(氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-丙酰基phthalane及其任何一个的药学上可接受的盐。
氯伏胺
氯伏胺具有以下结构:
氯伏胺的结构类似物及其药学上可接受的盐为具有下式那些化合物:
其中Hal为氯、溴或氟基团和R为氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基或者氰基甲基。
示例性的氯伏胺结构类似物为4’-氯-5-乙氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮(Valerophenone)O-(2-氨基乙基)肟、4’-氯-6-甲氧基苯己酮(caprophenone)O-(2-氨基乙基)肟、4’-氯-6-乙氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-溴-5-甲氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-氯-6-氰基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-氯-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-溴-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟及其任何一个的药学上可接受的盐。
非莫西汀
非莫西汀具有以下结构:
非莫西汀的结构类似物为具有下式的那些化合物:
其中R1表示C1-4烷基或C2-4链炔基或者被C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、溴、氯、氟、硝基、酰氨基、甲基磺酰基、亚甲二氧基任选取代的苯基,或者四氢萘基,R2表示C1-4烷基或C2-4链炔基,和R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟烷基、羟基、溴、氯、氟、甲硫基或者芳烷氧基。
在美国专利第3912743号的实施例7-67中公开了示例性的非莫西汀结构类似物,在此通过引用结合到本文中。
氟西汀
盐酸氟西汀((±)-N-甲基-3-苯基-3-[(α,α,α-三氟-对甲苯基)氧基]丙胺盐酸盐)以10mg、20mg和40mg用于口服给药的片剂作为PROZACTM销售。氟西汀的主要代谢物为去甲-氟西汀。盐酸氟西汀也作为相当于20mg/5mL氟西汀的口服液给药。一种延迟释放制剂含相当于90mg氟西汀的盐酸氟西汀的肠包衣小丸。早晨给予20mg/天的剂量一般被推荐为初始剂量。如果未观察到临床改善,可考虑在几周后增加剂量。可以每天一次(早晨)或者每天两次的时间表(例如早晨和中午)给予大于20mg/天的剂量并且不应超过80mg/天的最大剂量。
氟西汀具有以下结构:
氟西汀的结构类似物及其药学上可接受的盐为具有下式的那些化合物:
其中每一个R1独立为氢或甲基;R为萘基或
其中R2和R3各自独立为溴、氯、氟、三氟甲基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C3-4链烯基;和n与m各自独立为0、1或2。当R为萘基时,它可为α-萘基或β-萘基。
示例性的氟西汀结构类似物为3-(对-异丙氧基苯氧基)-3-苯基丙胺甲磺酸盐、N,N-二甲基3-(3’,4’-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙胺对-羟基苯甲酸盐、N,N-二甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙胺溴化物、N,N-二甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺碘化物、3-(2’-甲基-4’,5’-二氯苯氧基)-3-苯基丙胺硝酸盐、3-(对-叔丁基苯氧基)-3-苯基丙胺戊二酸盐、N-甲基3-(2’-氯-对甲苯氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺乳酸盐、3-(2’,4’-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺枸橼酸盐、N,N-二甲基3-(间-茴香基氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺马来酸盐、N-甲基3-(对甲苯氧基)-3-苯基丙胺硫酸盐、N,N-二甲基3-(2’,4’-二氟苯氧基)-3-苯基丙胺2,4-二硝基苯甲酸盐、3-(邻-乙基苯氧基)-3-苯基丙胺二氢磷酸盐、N-甲基3-(2’-氯-4’-异丙基苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺马来酸盐、N,N-二甲基3-(2’-烷基-4’-氟苯氧基)-3-苯基-丙胺琥珀酸盐、N,N-二甲基3-(邻-异丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙胺苯基乙酸盐、N,N-二甲基3-(邻-溴苯氧基)-3-苯基-丙胺β-苯基丙酸盐、N-甲基3-(对-碘苯氧基)-3-苯基-丙胺丙酸盐和N-甲基3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙胺癸酸盐。
氟伏沙明
马来酸氟伏沙明(LUVOXTM)化学名为5-甲氧基-4’-(三氟甲基)苯戊酮(E)-O-(2-氨基乙基)肟马来酸盐。马来酸氟伏沙明作为50mg和100mg片剂供给。一般在就寝时间每天一次给予50mg开始治疗,如果耐受的化,然后在几天后增加至在就寝时间每天100mg。有效每天剂量通常在100和200mg之间,但是可以给药至最大量300mg。
氟伏沙明具有以下结构:
氟伏沙明的结构类似物及其药学上可接受的盐为具有下式的那些化合物:
其中R为氰基、氰基甲基、甲氧基甲基或者乙氧基甲基。
吲达品
吲达品具有以下结构:
吲达品的结构类似物或其药学上可接受的盐为具有下式的那些化合物:
其中R1为氢原子、C1-C4烷基或者其烷基具有1或2个碳原子的芳烷基,R2为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、羟基或者氨基,后者由1或2个C1-4烷基、酰基或C1-4烷基磺酰基任选取代;A表示-CO或者-CH2-基团;并且n为0、1或2。
示例性的吲达品结构类似物为吲哚基-3(哌啶基-4甲基)甲酮、(甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)甲酮、(氯-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)甲酮、(吲哚基-3)-1(哌啶基-4)-3丙酮、吲哚基-3哌啶基-4甲酮、(甲基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)甲酮、(苄基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)甲酮、[(甲氧基-5吲哚基-3)-2乙基]-哌啶、[(甲基-1吲哚基-3)-2乙基]-4-哌啶、[(吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶、[(吲哚基-3甲基)-4哌啶、[(氯-5吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶、[(吲哚基-b3)-3丙基]-4哌啶、[(苄基-1吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶及其任何一个的药学上可接受的盐。
茚洛秦
茚洛秦具有以下结构:
茚洛秦的结构类似物和其药学上可接受的盐为具有下式的那些化合物:
其中R1和R3每一个表示氢、C1-4烷基或苯基;R2表示氢、C1-4烷基、C4-7环烷基、苯基或者苄基;虚线之一意指单键而另一个意指双键,或者它们的互变异构体混合物。
示例性的茚洛秦结构类似物为2-(7-茚基氧基甲基)-4-异丙基吗啉、4-丁基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉、2-(7-茚基氧基甲基)-4-甲基吗啉、4-乙基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉、2-(7-茚基氧基甲基)吗啉、2-(7-茚基氧基甲基)-4-丙基吗啉、4-环己基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉、4-苄基-2-(7-茚基氧基甲基)-吗啉、2-(7-茚基氧基甲基)-4-苯基吗啉、2-(4-茚基氧基甲基)吗啉、2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)-吗啉、4-异丙基-2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)吗啉、4-异丙基-2-(3-甲基-4-茚基氧基甲基)吗啉、4-异丙基-2-(3-甲基-5-茚基氧基甲基)吗啉、4-异丙基-2-(1-甲基-3-苯基-6-茚基氧基甲基)吗啉、2-(5-茚基氧基甲基)-4-异丙基-吗啉、2-(6-茚基氧基甲基)-4-异丙基吗啉和4-异丙基-2-(3-苯基-6-茚基氧基甲基)吗啉及其任何一个的药学上可接受的盐。
米那普仑
米那普仑(IXELTM,Cypress Bioscience Inc.)具有化学式(Z)-1-二乙基氨基羰基-2-氨基乙基-1-苯基-环丙烷)盐酸盐并且以用于口服给药的25mg和50mg片剂提供。一般以一天一次25mg、一天两次25mg或者一天两次50mg的剂量给药用于治疗严重抑郁症。
米那普仑具有以下结构:
米那普仑的结构类似物及其药学上可接受的盐为具有下式的化合物:
其中每一个R独立表示氢、溴、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基或者氨基;R1和R2各自独立表示氢、C1-4烷基、C6-12芳基或者C7-14烷基芳基,它们优选地在对位被溴、氯或者氟任选取代,或者R1和R2一起形成具有邻位氮原子的5或6元杂环;R3和R4表示氢或C1-4烷基或者R3和R4与相邻的氮原子一起形成5或6元的杂环,其任选含有一个另外的选自氮、硫和氧的杂原子。
示例性的米那普仑结构类似物为1-苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷、1-苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷、1-苯基1-乙基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷、1-苯基1-二乙基氨基羰基2-氨基甲基环丙烷、1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4’-氯苯基)环丙烷甲酰胺、1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4’-氯苄基)环丙烷甲酰胺、1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(2-苯基乙基)环丙烷甲酰胺、(3,4-二氯-1-苯基)2-二甲基氨基甲基N,N-二甲基环丙烷甲酰胺、1-苯基1-吡咯烷羰基2-吗啉代甲基环丙烷、1-对-氯苯基1-氨基羰基2-氨基甲基环丙烷、1-邻氯苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷、1-对-羟基苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷、1-对-硝基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷、1-对-氨基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷、1-对-甲苯基1-甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷、1-对-甲氧基苯基1-氨基甲基羰基2-氨基甲基环丙烷及其任何一个的药学上可接受的盐。
帕罗西汀
盐酸帕罗西汀((-)-反式-4R-(4’-氟苯基)-3S-[(3’,4’-亚甲二氧基苯氧基)甲基]哌啶盐酸盐半水合物)作为PAXILTM提供。控制释放片剂含相当于12.5mg、25mg或37.5mg帕罗西汀剂量的盐酸帕罗西汀。片剂的一层由可降解屏障层组成而另一层含在亲水性基质中的活性材料。PAXILTM的推荐的初始剂量为25mg/天。一些不应答于25mg剂量的患者可得益于剂量增加,增幅为12.5mg/天,直到最大剂量62.5mg/天。剂量改变一般以至少一周的间隔发生。
帕罗西汀具有以下结构:
帕罗西汀的结构类似物和其药学上可接受的盐为具有下式的那些化合物:
其中R1表示氢或C1-4烷基并且氟原子可在任何可能的位置上。
舍曲林
舍曲林((1S-顺式)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐)以25mg、50mg和100mg用于口服给药的片剂作为ZOLOFTTM提供。因为舍曲林经历广泛代谢转化为可以具有治疗活性的多种代谢物,这些代谢物可以代替本发明抗炎组合物中的舍曲林。舍曲林的代谢机制包括例如氧化性N-去甲基化,得到N-去甲基舍曲林(去甲-舍曲林)。ZOLOFT一般以50mg的剂量每天给药一次。
舍曲林具有以下结构:
舍曲林的结构类似物为具有下式的那些化合物:
其中R1选自氢和C1-4烷基;R2为C1-4烷基;X和Y每一个选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基和氰基;并且W选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基和C1-3烷氧基。优选的舍曲林类似物以顺式异构体构型存在。术语“顺式-异构体”指环己烯环的NR1R2和苯基部分的相对取向(即它们两者定向在环的同一侧)。因为1-和4-碳两者被不对称取代,每一个顺式-化合物具有两个光学活性对映体形式(对1-碳),表示为顺式-(1R)和顺式-(1S)异构体。
特别有用的是以(1S)-对映体或(1S)(1R)外消旋形式以及它们药学上可接受的盐形式存在以下化合物:顺式-N-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、顺式-N-甲基-4-(4-溴苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、顺式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、顺式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、顺式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、顺式-N,N-二甲基-4-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、顺式-N,N-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺和顺式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-7-氯-1,2,3,4-四氢-1-萘胺。也顺式-N-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺的(1R)-对映体是重要的。
盐酸西布曲明单水合物
盐酸西布曲明单水合物(MERIDIATM)为用于治疗肥胖症的口服用药。盐酸西布曲明为环丁烷甲胺,1-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-α-(2-甲基丙基)-,盐酸盐,单水合物的(+)和(-)对映体的外消旋混合物。每一个MERIDIATM胶囊含5mg、10mg或15mg的盐酸西布曲明单水合物。MERIDIATM的推荐起始剂量为饭后或空腹每天一次给药10mg。如果体重减轻不充分,四周后剂量可用滴定法测量(titrated)至每天一次总共15mg。对于不能耐受10mg剂量的患者,一般可维持5mg剂量。
齐美定
齐美定具有以下结构:
齐美定的结构类似物和其药学上可接受的盐为具有下式的那些化合物:
其中吡啶核以邻-、间-或对-位连接在相邻的碳原子并且其中R1选自H、氯、氟和溴。
示例性的齐美定类似物为(e)-和(z)-3-(4’-溴苯基)-3-(2”-吡啶基)-二甲基烯丙基胺、3-(4’-溴苯基)-3-(3”-吡啶基)-二甲基烯丙基胺、3-(4’-溴苯基)-3-(4”-吡啶基)-二甲基烯丙基胺及其任何一个的药学上可接受的盐。
以上任何一个SSRIs的结构类似物在此认为是SSRI类似物并因此可用于本发明的任何方法、组合物和药剂盒。
代谢物
任何前述SSRIs的药理活性代谢物也可用于本发明的方法、组合物和药剂盒。示例性的代谢物为二去甲基西酞普兰、去甲基西酞普兰、去甲基舍曲林和去甲氟西汀。
类似物
SSRIs的官能团类似物也可用于本发明的方法、组合物和药剂盒。以下提供示例性的SSRI官能团类似物。一类SSRI类似物为SNRIs(选择性5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂),其包括文拉法辛和度洛西汀。
文拉法辛
盐酸文拉法辛(EFFEXORTM)为用于口服给药的抗抑郁药。其命名为(R/S)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐或者(±)-1-[α-[(二甲基-氨基)甲基]-对-甲氧基苄基]环己醇盐酸盐。压制片剂含相当于25mg、37.5mg、50mg、75mg或者100mg文拉法辛的盐酸文拉法辛。文拉法辛的推荐起始剂量为75mg/天,饭后以2或3个分开的剂量给药。依耐受性和对进一步临床作用的需求而定,剂量可增加至150mg/天。如果需要,剂量可进一步增加至225mg/天。当增加剂量时,一般以不少于4天的间隔,增幅高达75mg/天。
文拉法辛具有以下结构:
文拉法辛的结构类似物及其药学上可接受的盐为具有下式的那些化合物:
其中A为下式的部分:
其中虚线表示任选不饱和;R1为氢或烷基;R2为C1-4烷基;R4为氢、C1-4烷基、甲酰基或者烷酰基;R3为氢或C1-4烷基;R5和R6独立为氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、氰基、硝基、烷基巯基、氨基、C1-4烷基氨基、二烷基氨基、C1-4烷酰氨基、卤代、三氟甲基,或者一起形成亚甲二氧基;和n为0、1、2、3或4。
度洛西汀
度洛西汀具有以下结构:
度洛西汀的结构类似物为由在美国专利第4956388号中公开的结构式描述的那些化合物,在此通过引用结合到本文中。
其它的SSRI类似物为4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2,3-d]嘧啶、1,2,3,4-四氢-N-甲基-4-苯基-1-萘胺盐酸盐、1,2,3,4-四氢-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺盐酸盐、N,N-二甲基-1-苯基-1-phthalan丙胺盐酸盐、γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺盐酸盐、BP 554、CP 53261、O-脱甲基文拉法辛、WY 45818、WY 45881、N-(3-氟丙基)帕罗西汀、Lu 19005和在PCT公开WO04/004734号中描述的SNRIs。
SSRI标准推荐剂量
在以下表2中提供示例性的SSRIs的标准推荐剂量。例如在theMerck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版.MH Beers等,Merck公司)和Physicians’Desk Reference 2003(第57版.Medical EconomicsStaff等,Medical Economics公司,2002)中提供了其它标准剂量。
表2
化合物 | 标准剂量 |
氟西汀 | 20-80mg/天 |
舍曲林 | 50-200mg/天 |
帕罗西汀 | 20-50mg/天 |
氟伏沙明 | 50-300mg/天 |
西酞普兰 | 10-80mg每天4次(qid) |
依他普仑 | 10mg每天4次(qid) |
三环类抗抑郁药
在另一个实施方案中,本发明的方法、组合物和药剂盒使用与非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(NsIDI)联合的三环类抗抑郁药(TCA)或者它们的结构或官能团类似物。马普替林(商标名LUDIOMIL)为抑制去甲肾上腺素重摄取并且与丙米嗪、二苯并氮杂具有结构相关性的仲胺三环类抗抑郁药。当这样的药物用于治疗焦虑症和抑郁症时,我们在此报告马普替林增强免疫抑制剂的效力并且用于本发明抗炎组合疗法。
马普替林(商标名LUDIOMIL)和马普替林结构类似物具有三环分子核心(参见式(IV),上文)。这些类似物包括含仲胺侧链的其它三环类抗抑郁药(TCAs)(例如去甲替林、普罗替林、地昔帕明)以及含叔胺侧链的TCAs的N-脱甲基化代谢物。优选的马普替林结构和官能团类似物包括为选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂的三环类抗抑郁药。可用于本发明的方法、组合物和药剂盒的三环类化合物包括阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、洛非帕明、马普替林、米安色林、米氮平、去甲替林、奥克替林、羟丙替林、普罗替林、曲米帕明、10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(4,3-b)(1,4)苯并硫氮杂、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂、5,10-二氢-7-氯-10-(2-(吗啉代)乙基)-11H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂-11-酮、2-(2-(7-羟基-4-二苯并(b,f)(1,4)硫氮杂-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇、2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂、4-(11H-二苯并(b,e)氮杂-6-基)哌嗪、8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂-2-醇、8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂单盐酸盐、(Z)-2-丁烯二酸酯5H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂、阿地唑仑、氨奈普汀、氧阿米替林、布替林、氯噻平、氯氮平、地美替林、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b,f)(1,4)氧氮杂、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b,f)(1,4)氧氮杂、2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b,f)(1,4)氧氮杂单盐酸盐、二苯西平、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b,f)(1,4)硫氮杂、二甲他林、氟西嗪、氟培拉平、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、甲硫平、美曲吲哚、米安色林、米氮平、8-氯-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-吗吩烷啶、N-乙酰基阿莫沙平、诺米芬辛、去甲氯米帕明、去甲氯氮平、诺昔替林、奥匹哌醇、羟丙替林、哌拉平、苯噻啶、丙吡西平、喹硫平、奎纽帕明、噻奈普汀、托莫西汀、氟哌噻吨、氯哌噻吨、哌氟替索、氯普噻吨和替沃噻吨。其它的三环类化合物例如在美国专利第2554736、3046283、3310553、3177209、3205264、3244748、3271451、3272826、3282942、3299139、3312689、3389139、3399201、3409640、3419547、3438981、3454554、3467650、3505321、3527766、3534041、3539573、3574852、3622565、3637660、3663696、3758528、3922305、3963778、3978121、3981917、4017542、4017621、4020096、4045560、4045580、4048223、4062848、4088647、4128641、4148919、4153629、4224321、4224344、4250094、4284559、4333935、4358620、4548933、4691040、4879288、5238959、5266570、5399568、5464840、5455246、5512575、5550136、5574173、5681840、5688805、5916889、6545057和6600065号中有描述和适合于美国专利申请10/617424或者60/504310号的式(I)的吩噻嗪化合物。
TCAs通常以高达150mg的丙米嗪等价物的单次口服剂量使用。TCAs经肝微粒体酶氧化,随后与葡糖醛酸偶联代谢。TCA代谢物可替代本发明抗炎组合物中的仲胺三环类抗抑郁药例如马普替林。TCAs的10-羟基代谢物特别用于本发明方法,如果它们具有原来三环类抗抑郁药的生物活性但是有较少毒性。
TCA标准推荐剂量
一般地,患者的马普替林的剂量随患者的病情而变化,但是在此提供一些标准推荐剂量。马普替林,其目前可得到25、50和100mg片剂,最通常以100-150mg/天的剂量给药,尽管可给予1-25mg/天、25-100 mg/天、100-150mg/天、150-225mg/天或者225-350mg/天的准推荐剂量。当口服给药时,大多数抗抑郁药很好吸收,虽然一些TCAs(例如阿米替林、氯米帕明)肌内给药也是可能的。
三氯生
在一个实施方案中,本发明的方法、组合物和药剂盒使用与非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(NsIDI)联合的三氯生或另一种苯氧基苯酚,或者其结构或官能团类似物。
三氯生为用作广谱抗生素的氯代苯氧基苯酚。我们在此报道三氯生也增加免疫抑制剂例如环孢菌素的效力,并且用于本发明的抗炎组合以治疗免疫炎性疾病、增殖性皮肤病、器官移植排斥或者移植物抗宿主疾病。三氯生结构类似物包括氯代苯氧基苯酚类例如5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚、六氯酚、双氯酚以及其它的卤代羟基二苯基醚化合物。三氯生官能团类似物包括克霉唑以及多种抗菌剂例如二硫化硒、酮康唑、三氯卡班、吡硫锌、伊曲康唑、亚细亚酸、扁柏酚、mipirocin、盐酸clinacycin、苯甲酰基过氧化物、苄基过氧化物、二甲氨四环素(米诺环素)、吡啶酮乙醇胺盐(octopirox)、环吡酮、红霉素、锌、四环素、壬二酸及其衍生物、苯氧乙醇、乙酸乙酯、克林霉素、甲氯环素。三氯生的官能团和/或结构类似物例如在美国专利第5043154、5800803、6307049和6503903号中也有描述。
三氯生通过结合和抑制细菌脂肪酸合成需要的细菌酶Fab1可得到其抗菌活性。三氯生结构或官能团类似物,包括结合Fab1的抗生素,也可用于本发明的组合。
三氯生标准推荐剂量
推荐剂量随患者的病情而变化,以下提供标准推荐剂量。一般地,患者将接受3.24mg/kg,尽管也可使用0.5-3.24或者3.24-5.0mg/kg之间的量。其它对人体有用的三氯生剂量包括0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg和4.5mg/kg。优选地,三氯生以含0.5-3%三氯生的制剂局部使用。其它有用的制剂含0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、7.5%或者10%三氯生。
抗组胺药
在本发明的另一个实施方案中,本发明的方法、组合物和药剂盒对需要此种治疗的患者采用组胺受体拮抗剂(或其类似物)和非甾体亲免素依赖的抑制剂。
抗组胺药为阻断组胺作用的化合物。抗组胺药的类别包括:
(1)乙醇胺类(例如溴马嗪、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、苯海拉明、二苯拉林和多西拉敏);
(2)乙二胺类(例如菲尼拉敏、美吡拉敏、曲吡那敏和曲普利啶);
(3)吩噻嗪类(例如二乙嗪、普罗吩胺、甲地嗪、异丙嗪、硫乙拉嗪和阿利马嗪);
(4)烷基胺类(例如阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、脱溴苯那敏、右氯苯那敏、吡咯他敏和曲普利啶);
(5)哌嗪类(例如布克力嗪、西替利嗪、氯环利嗪、环利嗪、美克洛嗪和羟嗪);
(6)哌啶类(例如阿司咪唑、阿扎他定、赛庚啶、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、酮替芬、奥洛他定、苯茚胺和特非那定);
(7)非典型抗组胺药(例如氮斯汀、左卡巴司汀、美沙吡林和苯托沙敏)。
在本发明的方法、组合物和药剂盒中,可以使用非镇静抗组胺药和镇静抗组胺药两者。用于本发明的方法、组合物和药剂盒的特别合乎需要的抗组胺药为非镇静抗组胺药,例如氯雷他定和地氯雷他定。镇静抗组胺药也可用于本发明的方法、组合物和药剂盒。用于本发明的方法、组合物和药剂盒的优选镇静抗组胺药为阿扎他定、溴马嗪、氯苯那敏、克立咪唑、赛庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、美克洛嗪、异丙嗪、美吡拉敏、硫乙拉嗪和曲吡那敏。
适用于本发明的方法和组合物的其它的抗组胺药为阿伐斯汀、ahistan、安他唑啉、阿司咪唑、氮斯汀(例如盐酸氮斯汀)、巴米品、贝他斯汀、氨醇醋茶碱、溴苯那敏(例如马来酸溴苯那敏)、卡比沙明(例如马来酸卡比沙明)、西替利嗪(例如盐酸西替利嗪)、西托肟、氯环利嗪、氯吡拉敏、氯吡林、氯苯沙明、桂利嗪、氯马斯汀(例如富马酸氯马斯汀)、氯苯西泮、氯苯托品、氯西尼嗪、环利嗪(例如盐酸环利嗪、乳酸环利嗪)、地普托品、右氯苯那敏、马来酸右氯苯那敏、二苯拉林、多塞平、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀(例如二富马酸依美斯汀)、依匹斯汀、盐酸乙异丁嗪、非索非那定(例如盐酸非索非那定)、希司咯定、羟嗪(例如盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪)、异丙美沙嗪、异西喷地、左卡巴司汀(例如盐酸左卡巴司汀)、美海屈林、美喹他嗪、美沙呋林、美沙吡林、甲硝唑、咪唑斯汀、奥洛他定(例如盐酸奥洛他定)、奥芬那君、苯茚胺(例如酒石酸苯茚胺)、非尼拉敏、苯托沙敏、对甲基苯海拉明、吡咯他敏、司他斯汀、他拉斯汀、特非那定、西尼二胺、噻丙铵(例如甲硫噻丙铵)、盐酸松齐拉敏、托普帕敏、曲普利啶和曲托喹啉。
本发明也可使用抗组胺药的结构类似物。抗组胺药类似物包括(但不限于)10-哌嗪基丙基吩噻嗪、4-(3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基)-1-哌嗪乙醇二盐酸盐、1-(10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)-10H-吩噻嗪-2-基)-(9CI)1-丙酮、3-甲氧基赛庚啶、4-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌嗪-1-乙醇盐酸盐、10,11-二氢-5-(3-(4-乙氧基羰基-4-苯基哌啶子基)亚丙基)-5H-二苯并(a,d)环庚烯、乙酰丙嗪、醋奋乃静、阿利马嗪(例如盐酸阿利马嗪)、氨丙嗪、苯并咪唑、布他哌嗪、卡奋乃静、chlorfenethazine、氯米达唑、桂拉唑、脱甲基阿司咪唑、脱甲基赛庚啶、二乙嗪(例如盐酸二乙嗪)、普罗吩胺(例如盐酸普罗吩胺)、2-(对-溴苯基-(p’-甲苯基)甲氧基)-N,N-二甲基-乙胺盐酸盐、N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺甲基溴化物、EX-10-542A、芬乙嗪、呋普拉唑、甲基10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)吩噻嗪-2-基甲酮、来立司琼、甲氧拉敏、美索达嗪、阿利马嗪、N-脱甲基异丙嗪、尼哌拉唑、去甲基硫利达嗪、奋乃静(例如奋乃静庚酸酯)、10-(3-二甲基氨基丙基)-2-甲硫基-吩噻嗪、4-(二苯并(b,e)噻庚英(thiepin)-6(11H)-亚基)-1-甲基-哌啶盐酸盐、丙氯拉嗪、丙嗪、丙酰马嗪(例如盐酸丙酰马嗪)、罗托沙敏、卢帕他定、Sch 37370、Sch 434、tecastemizole、甲硫噻丙铵、奋乃静醋酸酯、硫利达嗪(例如盐酸硫利达嗪)和3-(10,11-二氢-5H-二苯并(a,d)环庚烯-5-亚基)-托烷。
适用于本发明的其它化合物为AD-0261、AHR-5333、alinastine、阿普米定、ATI-19000、哌马斯汀、比拉斯汀、Bron-12、卡巴司汀、氯苯那敏、clofurenadine、corsym、DF-1105501、DF-11062、DF-1111301、EL-301、依巴尼嗪、F-7946T、F-9505、HE-90481、HE-90512、hivenyl、HSR-609、艾可替定、KAA-276、KY-234、lamiakast、LAS-36509、LAS-36674、左西替利嗪、左丙氧芬、甲氧氯普胺、NIP-531、诺柏斯汀、奥沙米特、PR-881-884A、奎舒他嗪、罗卡斯汀、selenotifen、SK&F-94461、SODAS-HC、他戈利嗪、TAK-427、替美斯汀、UCB-34742、UCB-35440、VUF-K-8707、Wy-49051和ZCR-2060。
在美国专利第3956296、4254129、4254130、4282833、4283408、4362736、4394508、4285957、4285958、4440933、4510309、4550116、4692456、4742175、4833138、4908372、5204249、5375693、5578610、5581011、5589487、5663412、5994549、6201124和6458958号中也描述了适用于本发明的其它的化合物。
抗组胺药标准推荐剂量
在表3中显示了几种示例性说明的抗组胺药的标准推荐剂量。例如在Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版,MH Beers等,Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版,MedicalEconomics Staff等,Medical Economics公司,2002)中提供了其它的标准剂量。
表3
化合物 | 标准剂量 |
地氯雷他定 | 5mg/每天一次 |
硫乙拉嗪 | 10mg/每天1-3次 |
溴马嗪 | 12.5-25mg/每4-6小时 |
异丙嗪 | 25mg/每天两次 |
赛庚啶 | 12-16mg/天 |
氯雷他定 | 10mg/每天一次 |
克立咪唑 | 100mg作为IV或IM给药 |
阿扎他定 | 1-2mg/每天两次 |
西替利嗪 | 5-10mg/每天一次 |
氯苯那敏 | 2mg/每6小时或4mg/每6小时 |
乘晕宁(Dimenhydramine) | 50-100mg/每4-6小时 |
苯海拉明 | 25mg/每4-6小时或38mg/每4-6小时* |
多西拉敏 | 25mg/每天一次或12.5mg/每4小时* |
非索非那定 | 60mg/每天两次或180mg/每天一次 |
美克洛嗪 | 25-100mg/天 |
美吡拉敏 | 30mg/每6小时 |
曲吡那敏 | 25-50mg/每4-6小时或100mg/每天两次(延长释放)* |
示例性说明的组胺受体拮抗剂:氯雷他定
氯雷他定(CLARITIN)为用作选择性外周组胺H1-受体拮抗剂的三环哌啶。我们在此报道氯雷他定及其结构和官能团类似物,例如哌啶类、三环哌啶类、组胺H1-受体拮抗剂类,用于治疗免疫炎性疾病、移植器官排斥和移植物抗宿主疾病的本发明的抗免疫炎症组合物。
氯雷他定官能团和/或结构类似物包括其它的H1-受体拮抗剂,例如AHR-11325、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、溴苯那敏、卡瑞斯汀、西替利嗪、氯苯那敏、氯环利嗪、氯马斯汀、赛庚啶、脱羰乙氧氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二苯拉林、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、羟嗪、酮替芬、洛度沙胺、左卡巴司汀、甲地嗪、美喹他嗪、奥沙米特、非尼拉敏、美吡拉敏、异丙嗪、美吡拉敏、司他斯汀、他齐茶碱、他拉斯汀、特非那定、阿利马嗪、曲吡那敏、曲普利啶、utrizine和类似化合物(例如在美国专利第3956296、4254129、4254130、4283408、4362736、4394508、4285957、4285958、4440933、4510309、4550116、4692456、4742175、4908372、5204249、5375693、5578610、5581011、5589487、5663412、5994549、6201124和6458958号中描述的)。
氯雷他定、西替利嗪和非索非那定为第二代H1-受体拮抗剂,它们缺乏许多第一代H1-受体拮抗剂的镇静作用。哌啶H1-受体拮抗剂包括氯雷他定、盐酸赛庚啶(PERIACTIN)和酒石酸苯茚胺(NOLAHIST)。哌嗪H1-受体拮抗剂包括盐酸羟嗪(ATARAX)、双羟萘酸羟嗪(VISTARIL)、盐酸环利嗪(MAREZINE)、乳酸环利嗪和盐酸美克洛嗪。
氯雷他定标准推荐剂量
氯雷他定口服制剂包括片剂、快速崩解片剂(redi-tabs)和糖浆剂。氯雷他定片剂含10mg微粉化氯雷他定。氯雷他定糖浆剂含1mg/ml微粉化氯雷他定,和reditabs(快速崩解片剂)在口腔中迅速崩解的片剂中含10mg微粉化氯雷他定。尽管推荐剂量随患者的病症而变化,以下仍提供标准推荐剂量。氯雷他定通常一天给药一次,10mg剂量,尽管用于本发明的抗免疫炎症疾病组合的其它每天剂量包括0.01-0.05mg、0.05-1mg、1-3mg、3-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-30mg和30-40mg。
氯雷他定口服给药后迅速吸收。在肝中经细胞色素P 450 3A4和细胞色素P 450 2D6代谢为脱羰乙氧基氯雷他定。氯雷他定代谢物也用于本发明的抗免疫炎症组合物。
吩噻嗪类
在另一个实施方案中,本发明的方法、组合物和药剂盒使用与非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(NsIDI)组合的吩噻嗪,或者它的结构或官能团类似物。
用于本发明的方法、组合物和药剂盒的吩噻嗪类包括具有以下通式(V)的化合物或者其药学上可接受的盐:
其中R2选自CF3、Cl、F、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3和SCH2CH3,R9选自:
R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、OH、F、OCF3或者OCH3,和W选自:
在某些实施方案中,吩噻嗪为吩噻嗪共轭体,包括通过连接体共价连接于大于200道尔顿的大基团或者小于200道尔顿的荷电基团的吩噻嗪。这样的共轭体保留它们的体内抗炎活性并且与母体吩噻嗪相比较减少在中枢神经系统中的活性。用于本发明的方法、药剂盒和组合物的吩噻嗪共轭体为具有以下通式(VI)的化合物:
在式(VI)中,R2选自CF3、卤代、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、S(O)2CH3、S(O)2N(CH3)2和SCH2CH3,A1选自G1,
R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立为H、OH、F、OCF3或者OCH3,R32、R33、R34和R35各自独立选自H或者C1-6烷基,W选自:NO,
和G1为吩噻嗪和连接体L之间的键。
连接体L通过以下式(VII)描述:
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R9)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2
(VII)
在式(VII)中,G1为吩噻嗪和连接体之间的键,G2为连接体和大基团之间或者连接体和荷电基团之间的键,Z1、Z2、Z3和Z4各自独立选自O、S和NR39,R39为氢或者C1-6烷基,Y1和Y2各自独立选自羰基、硫代羰基、磺酰基、磷酰基或者类似的酸-形成基团,o、p、s、t、u和v各自独立为0或者1,并且R9为C1-10烷基、1-10个原子的线性或者分支杂烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C5-10芳基、3-10个原子的环状系统、-(CH2CH2O)qCH2CH2-,其中q为1-4的整数,或者使G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-连接于-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2的化学键。
大基团可以为天然来源的聚合物或者合成的聚合物。可被使用的天然聚合物包括(但不限于)糖蛋白、多肽或者多糖。理想地,当大基团包括天然聚合物时,天然聚合物选自α-1-酸糖蛋白和透明质酸。可被用作大基团的合成聚合物包括(但不限于)聚乙二醇和合成多肽N-hxg。
吩噻嗪家族最常用处方的成员为氯丙嗪,它具有以下结构:
氯丙嗪为长期用来治疗精神病的吩噻嗪。吩噻嗪类包括氯丙嗪官能团和结构类似物,例如乙酰丙嗪、chlorfenethazine、氯丙嗪、氰美马嗪、庚酸酯、氟奋乃静、甲哌啶嗪、苯磺酸美索哒嗪、左美丙嗪、methoxypromazine,去甲氯丙嗪、培拉嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、丙酰马嗪、putaperazine、硫乙拉嗪、醋酸奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪或者三氟丙嗪(或者以上任一种的盐);以及用作多巴胺D2拮抗剂的官能团类似物(例如舒必利、匹莫齐特、螺哌酮、克立波必利、安非他酮和氟哌啶醇)。
氯丙嗪目前可得到以下形式:片剂、胶囊剂、栓剂、口服浓缩液和糖浆剂以及注射制剂。
由于氯丙嗪经历广泛代谢转化成可以具有治疗活性的多种代谢物,这些代谢物可以替代本发明的抗炎组合物中的氯丙嗪。氯丙嗪的代谢例如氧化性N-脱甲基以得到相应的伯胺和仲胺,芳族氧化得到酚,N-氧化得到N-氧化物,S-氧化得到亚砜或者砜,氨基丙基侧链氧化脱氨得到吩噻嗪核,酚羟基和叔氨基的葡糖苷酸化得到季铵化葡糖苷酸。
在氯丙嗪的其它实例中,用于本发明的抗炎组合的氯丙嗪代谢物,吩噻嗪3、7和8位每一个位置可用羟基或者甲氧基部分独立取代。
另一个吩噻嗪为普罗吩胺(商品名PARSITAN),它是用作治疗运动障碍例如帕金森病的抗运动障碍的抗胆碱能吩噻嗪。普罗吩胺也具有抗组胺性质。我们在此报道普罗吩胺也增加免疫抑制剂例如环孢菌素的效力。不像抗精神病药吩噻嗪类那样,其在中心环的10位与这一位置侧链上第一个氨基氮原子之间具有3个碳原子,强效抗胆碱能吩噻嗪类(例如普罗吩胺、二乙嗪)在氨基与中心环10位之间仅具有两个碳原子。
普罗吩胺结构类似物包括二盐酸三氟拉嗪、盐酸硫利达嗪和盐酸异丙嗪。其它的普罗吩胺结构类似物包括10-[2,3-双(二甲基氨基)丙基]吩噻嗪、10-[2,3-双(二甲基氨基)丙基]吩噻嗪盐酸盐、10-[2-(二甲基氨基)丙基]吩噻嗪、10-[2-(二甲基氨基)丙基]吩噻嗪盐酸盐和10-[2-(二甲基氨基)乙基]吩噻嗪及其混合物(参见例如美国专利第4833138号)。
普罗吩胺通过抑制丁酰胆碱酯酶起作用。普罗吩胺官能团类似物包括其它的抗胆碱能化合物,例如Artane(苯海索)、Cogentin(苯扎托品)、比哌立登(美国专利第5221536号)、卡拉美芬、普罗吩胺,丙环定(Kemadrin)和苯海索。抗胆碱能吩噻嗪被广泛代谢,主要代谢为N-脱烷基化和羟基化代谢物。普罗吩胺代谢物可以替代本发明的抗免疫炎症组合中的普罗吩胺。
吩噻嗪标准推荐剂量
通常,患者的氯丙嗪剂量随患者的病症变化,但是以下提供一些标准推荐剂量。氯丙嗪可以经口服、栓剂或者注射给药。经常在一天过程内以4-6小时的间隔提供剂量。每剂量通常介于0.25-0.5mg、0.5-1.0mg、1-5mg、0.5-2mg、5-10mg、10-25mg、25-50mg、50-75mg或者75-100mg。通常,每天提供0.25g、0.50g、0.75g、1.0g、1.5g或者2.0g的总剂量。
普罗吩胺,目前可得到10和50mg片剂,通常口服给药。开始时,一般每天给予患者50mg剂量的普罗吩胺一或两次。普罗吩胺的其它标准推荐剂量为1-10mg/天、10-25mg/天、50-100mg/天、100-400mg/天、500-600mg/天或者600-700mg/天。
μ阿片受体激动剂
在另一个实施方案中,本发明的方法、组合物和药剂盒给需要此种治疗的患者使用μ阿片受体激动剂(或其类似物)和非甾体亲免素依赖的抑制剂。盐酸洛哌丁胺(IMMODIUM)为用于治疗腹泻的μ阿片受体激动剂(美国专利第3714159号)。我们在此报道洛哌丁胺和洛哌丁胺类似物增加免疫抑制剂的效力并用于治疗免疫炎性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。洛哌丁胺为一种与哌替啶和地芬诺酯有关的哌啶丁胺衍生物。它通过松弛平滑肌和减慢肠运动起作用。其它的官能团和/或结构相关化合物包括哌替啶、地芬诺酯和相关的丙胺类化合物。例如在美国专利第4066654、4069223、4072686、4116963、4125531、4194045、4824853、4898873、5143938、5236947、5242944、5849761和6353004号中描述了另外的洛哌丁胺官能团和结构类似物。洛哌丁胺官能团类似物包括肽和小分子μ阿片受体激动剂(在美国专利第5837809号中有描述)。这样的药物也用于本发明的抗炎组合。洛哌丁胺通过结合肠道中的阿片受体并且改变胃肠道动力而起作用。
洛哌丁胺标准推荐剂量
洛哌丁胺目前可得到作为2mg片剂的口服制剂。其中推荐剂量随患者的病症而变化,以下提供标准推荐剂量。通常,成人剂量最初为4mg,随后为2mg剂量,或者每天16mg。其它有用的剂量包括0.5-1mg、1-2mg、2-4mg、4-8mg、8-12mg和12-16mg。
皮质类固醇类
如果需要,本发明的组合物和方法可以与常规治疗药物包括皮质类固醇类一起使用。一种或者更多种皮质类固醇类可以在本发明的方法中给予或者可以与本发明的组合物中的非甾体亲免素依赖的增强剂或者其类似物或代谢物一起配制。合适的皮质类固醇类包括11-α,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮、11β,16α,17,21-四羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮、11β,16α,17,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮、11β,17α,21-三羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮、11-脱氢皮质酮、11-脱氧皮质醇、11-羟基-1,4-雄甾二烯-3,17-二酮、11-酮基睾酮、14-羟基雄甾-4-烯-3,6,17-三酮、15,17-二羟基黄体酮、16-甲基氢化可的松、17,21-二羟基-16α-甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮、17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮、17α-羟基孕烯诺龙、17-羟基-16β-甲基-5β-孕甾-9(11)-烯-3,20-二酮、17-羟基-4,6,8(14)-孕甾三烯-3,20-二酮、17-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮、18-羟基皮质酮、18-羟基可的松、18-氧代皮质醇、21-脱氧醛甾酮、21-脱氧可的松、2-脱氧蜕皮素、2-甲基可的松、3-脱氢蜕皮素、4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3,11-二酮、6,17,20-三羟基孕甾-4-烯-3-酮、6α-羟基皮质醇、6α-氟代泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙21-醋酸酯、6α-甲基泼尼松龙21-半琥珀酸钠盐、6β-羟基皮质醇、6α,9α-二氟泼尼松龙21-醋酸酯17-丁酸酯、6-羟基皮质酮、6-羟基地塞米松、6-羟基泼尼松龙、9-氟可的松、阿氯米松二丙酸酯、醛甾酮、阿尔孕酮、1%氢化可的松乳膏、阿马地酮、安西奈德、阿那孕酮、雄烯二酮、阿奈可他醋酸酯、倍氯米松、倍氯米松二丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯一水合物、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松醋酸钠、倍他米松磷酸钠、倍他米松戊酸酯、勃拉睾酮、布地奈德、卡普睾酮、氯地孕酮、氯泼尼松、氯泼尼松醋酸酯、胆甾醇、氯倍他索、氯倍他索丙酸酯、氯倍他松、氯可托龙、氯可托龙新戊酸酯、氯孕酮、氯泼尼醇、皮质酮、皮质醇、皮质醇醋酸酯、皮质醇丁酸酯、皮质醇环戊丙酸酯、皮质醇辛酸酯、皮质醇磷酸钠、皮质醇琥珀酸钠、皮质醇戊酸酯、可的松、可的松醋酸酯、可托多松、daturaolone、地夫可特、21-脱氧皮质醇、脱氢表雄酮、地马孕酮、脱氧皮质酮、地泼罗酮、地西龙、地奈德、去羟米松、dexafen、地塞米松、地塞米松21-醋酸酯、地塞米松醋酸酯、地塞米松磷酸钠、二氯松、二氟拉松、双醋二氟拉松、二氟可龙、dihydroelatericina、多泼尼酯、多倍他索、β-蜕皮素、蜕皮甾酮、恩甲羟松、甘草次酸、flucinolone、氟氢可的松、氟氢可的松醋酸酯、氟孕酮、氟米松、氟米松新戊酸酯、氟莫奈德、氟尼缩松、肤轻松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、9-氟可的松、氟可龙、氟羟雄烯二酮(fluorohydroxyandrostenedione)、氟米龙、氟米龙醋酸酯、氟甲睾酮、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟轻缩松、氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、甲酰勃龙、福美坦、福莫可他、孕诺酮、glyderinine、哈西奈德、hyrcanoside、卤米松、卤泼尼松、卤孕酮、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松、氢化可的松21-丁酸酯、醋丙氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松半琥珀酸酯、氢化可的松probutate、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松戊酸酯、羟孕酮、牛膝甾酮、异氟泼尼松、醋酸异氟泼尼松、异泼尼定、甲氯松、mecortolon、屈孕酮、甲羟孕酮、甲羟松、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美仑孕酮、甲泼尼松、美雄酮、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、半琥珀酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、甲睾酮、美曲勃龙、莫米松、莫米松糠酸酯、莫米松糠酸酯一水合物、nisone、诺美孕酮、诺孕美特、诺乙烯酮、羟甲睾酮、帕拉米松、醋酸帕拉米松、尖叶土杉甾酮、泼尼索酯、泼尼松龙、泼尼松龙21-半琥珀酸酯、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙法呢酸酯、泼尼松龙半琥珀酸酯、泼尼松龙-21(β-D-葡糖酸酯)、泼尼松龙metasulphobenzoate、泼尼松龙磷酸钠、司替泼尼松龙、泼尼松龙叔丁乙酯、泼尼松龙四氢邻苯二甲酸酯、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、孕烯诺龙、普西奈德、曲洛奈德、孕酮、普美孕酮、漏芦甾酮、利美索龙、罗昔勃龙、红甾酮、stizophyllin、替可的松、托普雄酮、曲安西龙、曲安奈德、曲安奈德21-棕榈酸酯、双醋曲安西龙、己曲安奈德、曲美孕酮、土克甾酮和渥曼青霉素。
在以下表4中提供各种甾体/疾病组合的标准推荐剂量。
表4-标准推荐的皮质类固醇剂量
适应征 | 途径 | 药物 | 剂量 | 给药方案 |
牛皮癣 | 口服 | 泼尼松龙 | 7.5-60mg | 每天或者分开b.i.d. |
口服 | 泼尼松 | 7.5-60mg | 每天或者分开b.i.d. | |
哮喘 | 吸入 | 倍氯米松二丙酸酯 | (42μg/吹入) | 4-8吹入b.i.d. |
吸入 | 布地奈德 | (200μg/吸入) | 1-2吸入b.i.d. | |
吸入 | 氟尼缩松 | (250μg/吹入) | 2-4吹入b.i.d. | |
吸入 | 丙酸氟替卡松 | (44,110或220μg/吹入) | 2-4吹入b.i.d. | |
吸入 | 曲安奈德 | (100μg/吹入) | 2-4吹入b.i.d. | |
COPD | 口服 | 泼尼松 | 30-40mg | 每天 |
克郎氏病 | 口服 | 布地奈德 | 9mg | 每天 |
溃疡性结肠炎 | 口服 | 泼尼松 | 40-60mg | 每天 |
口服 | 氢化可的松 | 300mg(IV) | 每天 | |
口服 | 甲泼尼龙 | 40-60mg | 每天 | |
类风湿性关节炎 | 口服 | 泼尼松 | 7.5-10mg | 每天 |
例如在Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版,MH Beers等,Merck公司)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版,MedicalEconomics Staff等,Medical Economics公司,2002)中,提供其它皮质类固醇类的标准推荐剂量。在一个实施方案中,如在此定义的,给予皮质类固醇的剂量为相当于泼尼松龙剂量的剂量。例如,低剂量的皮质类固醇可被看作相当于低剂量泼尼松龙的剂量。
甾体受体调节剂
任选地,本发明的组合物和方法可以与(作为皮质类固醇的替代物或者加上皮质类固醇)的甾体受体调节剂(例如拮抗剂和激动剂)联合使用。因此,在一个实施方案中,本发明特征在于NsIDI(或者它们的类似物或代谢物)和NsIDIE任选与糖皮质激素受体调节剂或者其它的甾体受体调节剂的组合,以及由此治疗免疫炎性疾病的方法。
可用于本发明的方法、组合物和药剂盒的糖皮质激素受体调节剂包括在美国专利第6380207、6380223、6448405、6506766和6570020号、美国专利申请公布号20030176478、20030171585、20030120081、20030073703、2002015631、20020147336、20020107235、20020103217和20010041802以及PCT公布号WO 00/66522中描述的化合物,其各自通过引用结合到本文中。也可用于本发明的方法、组合物和药剂盒的其它的甾体受体调节剂在美国专利6093821、6121450、5994544、5696133、5696127、5693647、5693646、5688810、5688808和56961 30号中有描述,其各自通过引用结合到本文中。
其它化合物
除NsIDI/NsIDIE组合以外,可被用于本发明的方法、组合物和药剂盒的其它化合物为A-348441(Karo Bio)、肾上腺皮质提取物(Glaxo SmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特罗(Elan)、CBP-2011(InKinePharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)CGP-13774(Kissei)、环索奈德(Altana)、环米松(ciclometasone,氯地氢可松)(Aventis)、丁氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯泼尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫芦素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、地泼罗酮丙酸酯(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、地基米松亚油酸酯(GlaxoSmithKline)、地塞米松戊酸酯(Abbott)、二氟泼尼酯(Pfizer)、多泼尼酯(Hoffmann-La Roche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednoldicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-LaRoche)、氟可丁酯(Schering AG)、氟可龙一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、卤米松(Novartis)、卤泼尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、速丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(Draxis Health)、地西洛可龙(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-MyersSquibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、烟可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(Nikken Chemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(Akzo Nobel)、P16CM、丙美睾酮(propylmesterolone)(Schering AG)、RGH-1113(Gedeon Richter)、罗氟奈德(AstraZeneca)、罗氟奈德棕榈酸酯(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡贝松(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫贝松(Hoffmann-LaRoche)、TSC-5(Takeda)和ZK-73634(Schering AG)。
治疗方法
本发明特征在于抑制促炎细胞因子分泌作为治疗免疫炎性疾病、增殖性皮肤病、器官移植排斥或者移植物抗宿主疾病的方法。通过给予一种或者更多种与一种或者更多种NsIDIs组合的NsIDIEs达到抑制细胞因子分泌。当这些实施例描述具体的NsIDIEs和NsIDIs时,应理解多个药物的组合经常是合乎需要的。例如,一般给予甲氨喋呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶用于治疗类风湿性关节炎。以下描述另外的疗法。
慢性阻塞性肺病
在一个实施方案中,本发明的方法、组合物和药剂盒用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。如果需要,通常用于治疗COPD的一种或者更多种药物可用作本发明的方法、组合物和药剂盒中NSIDI的替代物或者与NSIDI一起使用。这样的药物包括黄嘌呤类(例如茶碱)、抗胆碱能化合物(例如异丙托溴铵、噻托溴铵)、生物药物、小分子免疫调节剂和β受体激动剂/支气管扩张药(例如硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇盐酸盐、硫酸奥西那林、吡布特罗scetate、沙美特罗昔萘酸酯和特布他林)。因此,在一个实施方案中,本发明特征在于三环类化合物和支气管扩张药的组合及以其治疗COPD的方法。
牛皮癣
本发明的方法、组合物和药剂盒可用于治疗牛皮癣。如果需要,一种或者更多种常用于治疗牛皮癣的抗牛皮癣药物可以用作本发明的方法、组合物和药剂盒中NSIDI的替代物或者与NSIDI一起使用。这样的药物包括生物药物(例如阿法赛特、英夫利昔单抗、adelimumab、依法珠单抗、依他西脱和CDP-870)、小分子免疫调节剂(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯和merimepodib)、非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、维生素D类似物(例如卡泊三烯、卡泊三醇)、补骨脂内酯(例如甲氧沙林)、类视黄素(例如阿维A、他扎洛亭(tazoretene))、DMARDs(例如甲氨喋呤)和地蒽酚。因此,在一个实施方案中,本发明特征在于三环类化合物和抗牛皮癣药物的组合及以其治疗牛皮癣的方法。
炎性肠疾病
本发明的方法、组合物和药剂盒可用于治疗炎性肠疾病。如果需要,一种或者更多种常用于治疗炎性肠疾病的药物可用作本发明的方法、组合物和药剂盒中NsIDI的替代物或者与NsIDI一起使用。这样的药物包括生物药物(例如英夫利昔单抗、adelimumab和CDP-870)、小分子免疫调节剂(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯和merimepodib)、非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶,巴柳氮二钠和奥沙拉秦钠)、DMARDs(例如甲氨喋呤和硫唑嘌呤)和阿洛司琼。因此,在一个实施方案中,本发明特征在于三环类化合物和任何前述药物的组合及以其治疗炎性肠疾病的方法。
类风湿性关节炎
本发明的方法、组合物和药剂盒可用于治疗类风湿性关节炎。如果需要,一种或者更多种通常用于治疗类风湿性关节炎的药物可以用作本发明的方法、组合物和药剂盒中NsIDI的替代物或者与NsIDI一起使用。这样的药物包括NSAIDs(例如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、胆碱镁三水杨酸盐、水杨酸钠、水杨酰水杨酸(双水杨酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲芬那酸钠、美洛昔康、噁丙嗪、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和氯美考昔(lumiracoxib))、生物药(例如英夫利昔单抗、adelimumab、依他西脱、CDP-870、利妥昔单抗和atlizumab)、小分子免疫调节剂(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯和merimepodib)、非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶,巴柳氮二钠和奥沙拉秦钠)、DMARDs(例如甲氨喋呤、来氟米特、米诺环素,金诺芬、金硫丁二钠、金硫葡糖和硫唑嘌呤)、硫酸羟氯喹和青霉胺。因此,在一个实施方案中,本发明特征在于三环化合物与任何前述药物的组合及以其治疗类风湿性关节炎的方法。
哮喘
本发明的方法、组合物和药剂盒可用于治疗哮喘。如果需要,一种或者更多种通常用于治疗哮喘的药物可以用作本发明的方法、组合物和药剂盒中NsIDI的替代物或者与NsIDI一起使用。这样的药物包括β2激动剂/支气管扩张药/白三烯调节剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通)、生物药物(例如奥马佐单抗)、小分子免疫调节剂、抗胆碱能化合物、黄嘌呤类、麻黄碱、愈创木酚甘油醚、色甘酸钠、尼多酸钠和碘化钾。因此,在一个实施方案中,本发明特征在于三环化合物与任何前述药物的组合及以其治疗哮喘的方法。
给药
在本发明的任一方法中的具体实施方案中,NsIDI和NsIDIE在10天内轮换给药,在5天内轮换给药、在24小时内轮换给药,或者同时给药。这些化合物可以作为单一组合物一起配制,或者可以分开配制和给药。一种或者两种化合物可以以低剂量或者以高剂量给药,它们每一个在此被定义。也可能需要给予患者其它的化合物,例如皮质类固醇、NSAID(例如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、胆碱镁三水杨酸盐、水杨酸钠、水杨酰水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲芬那酸钠、美洛昔康、噁丙嗪、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和氯美考昔)、糖皮质激素受体调节剂或者DMARD。本发明的组合疗法与其它的抗细胞因子药物或者调节免疫反应以有效影响疾病的药例如影响细胞粘附的药物,或者生物药物(即阻断IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15的作用的药物或者TNF(例如依他西脱、adelimumab、英夫利昔单抗或者CDP-870)联合给药而特别用于治疗免疫炎性疾病。在这一实例(阻断TNFα作用的药物的实例)中,组合疗法减少细胞因子的产生,依他西脱或者英夫利昔单抗作用于炎性细胞因子的保留部分,提供增强的治疗作用。
本发明的疗法可以单独进行或者与其它的疗法联合并且可以在家庭、医师办公室、诊所、医院门诊室或者医院实施。治疗任选在医院开始,以便医师可密切观察治疗效果并且做出任何需要的判断,或者它可以在门诊基础上开始。疗法的持续时间依所治疗的疾病或紊乱的类型、患者的年龄和病情、患者疾病的阶段和类型及患者如何应答治疗的情况而定。另外,患有更大的发展中的炎性疾病风险的患者(例如经历与年龄相关的激素变化的患者)可以接受治疗以抑制或者延迟症状的发作。
各种实施方案的给药途径包括(但不限于)局部、经皮和全身给药(例如静脉、肌内、皮下、吸入、直肠、口腔、阴道、腹膜内、动脉内、眼或者口服给药)。如在此使用的,“全身给药”指所有的非经皮给药途径,并且特别排除局部和经皮给药途径。
在联合疗法中,可分开控制组合的每一成分的给药剂量和次数。例如,一种化合物每天给予三次,而第二种化合物每天给予一次。联合疗法可以在包括休息阶段内的开始和结束循环(on-and-off cycles)中给予,以便患者身体有机会自任何意想不到的副作用中恢复。化合物也可以一起配制以便一次给药可传递两种化合物。
药用组合物的制剂
可以通过任何合适的导致在靶区域抑制促炎细胞因子水平的方式给予本发明的组合(例如NsIDI/NsIDIE组合)。化合物可以以任何合适的量包含在任何合适的载体物质中,并且通常以组合物总重量的1-95%重量的量存在。可以以适用于口服、非肠道(例如静脉、肌内)、直肠、皮肤、鼻、阴道、吸入、皮肤(贴剂)或者眼给药途径的剂型提供组合物。因此,组合物可以以片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、包括水凝胶的凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、硬膏剂、灌服剂(drenches)、等渗传递装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入剂、喷雾剂或者气溶胶剂的形式存在。按照常规药学实践可以配制药用组合物(参见例如雷明顿:药剂学的科学和实践,第20版,2000,编辑A.R.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,和制药技术大全(Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology),编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,纽约)。
所述组合的每一种化合物可以以本领域已知的多种方式配制。例如,第一种和第二种药物可以一起或者分开配制。合乎需要地,第一种和第二种药物一起配制用于同时或者几乎同时给予药物。这样的共同配制的组合物可包括在相同的丸剂、胶囊、液体等中一起配制的NsIDI和NsIDIE。应理解,当指“NsIDI/NsIDIE组合”的制剂时,所采用的制剂技术也用于组合的各种药物的配制以及本发明的其它的组合。通过对不同药物使用不同的配制策略,每一种药物的药动学分布可合适地配合。
各自或者分开配制的药物可以一起包装成药剂盒。非限制性实例包括包含例如两个丸剂、一个丸剂和一个粉剂、一个栓剂和一个在小瓶中的液体剂、两个局部霜剂等的药剂盒。药剂盒可包含辅助给予患者单位剂量的任选成分,例如用于重构成粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、按规格定做的IV传递系统、吸入器等。另外,单位剂量药剂盒可包含制备和给予组合物的使用说明书。药剂盒可以被制备成用于一个患者的单一用途的单位剂型、用于具体患者的多种用途(处于恒定剂量或者其中各自的化合物可以随治疗进展的效力变化),或者药剂盒可以包含适用于给予多名患者的多个剂量(“大包装”)。药剂盒成分可以在纸盒、水泡眼包装、小瓶、小管等中装药(assembled)。
控释制剂
给予其中一种或两种活性药物配制成控制释放的本发明的NsIDI/NsIDIE组合是有用的,其中NsIDI或者NsIDIE具有(i)窄的治疗指数(例如导致有害的副作用或者毒性反应的血浆浓度与导致治疗作用的血浆浓度之间的差异是小的;通常,治疗指数TI被定义为半数致死量(LD50)与半数有效量(ED50)的比率);(ii)窄的胃肠道吸收窗口;(iii)短的生物半衰期;或者(iv)每一种成分的药动学性质必须被改善以使得每一种药物的作用达到最大值,当一起使用时,达到对细胞因子抑制作用的治疗有效的量。因此,可使用持续释放制剂以避免为使两种药物的血浆水平持续维持在治疗水平所要求的频繁给药。例如,在优选的本发明口服药用组合物,对本发明组合物的一种或两种药物观察到10-20小时的半衰期和平均滞留时间。
可采取多种策略以得到控制释放,其中释放速率超过治疗化合物的代谢速率。例如,通过适当选择制剂参数和组分(例如合适的控制释放组合物和包衣),可得到控制释放。实例包括单或多单位片剂或者胶囊组合物、油溶液剂、混旋剂、乳剂、微囊、微球、纳米颗粒、贴剂和脂质体。可控制释放机制以使NsIDI和/或NsIDIE在每一个时间间隔释放,可以同时释放,或者可进行组合物中的一种药物的延迟释放,优选一种具体药物先于另一种药物之前释放。
控制释放制剂可包括可降解或不可降解聚合物、水凝胶、有机凝胶或者改善药物的生物吸收、半衰期或可生物降解的其它物理构成。控制释放制剂可为被涂布或者应用到受累部位(内部或外部)的物质。在一个实施例中,本发明提供外科手术植入到研究的部位或接近于研究部位(例如邻近关节)的可生物降解大丸剂(bolus)或者植入剂。在另一个实施例中,控制释放制剂植入物可被植入到器官例如下端肠中用于治疗炎性肠疾病。
水凝胶可用于本发明的NsIDI/NsIDIE组合的控制释放制剂。这样的聚合物由含被至少一个可降解区域分开的可聚合、不可降解区域的大分子单体形成。例如,可溶于水、不可降解的区域可形成大分子单体的中心核芯并且具有至少两个连接于核芯的可降解区域,以便在降解后,不可降解的区域(尤其是聚合的凝胶)被分开,如在美国专利5626863号中描述的那样。水凝胶可包括丙烯酸酯,其通过几种引发系统例如四溴荧光素染料、紫外线或者可见光可易于聚合。水凝胶也可包括聚乙二醇(PEGs),它是高度亲水并且可生物相容的。水凝胶也可包括低聚乙醇酸,它是聚(α-羟基酸),通过酯键水解易于降解为乙醇酸,一种非毒性的代谢物。其它链延长可包括聚乳酸、聚己内酯、聚原酸酯、聚酐或者多肽。整个网络可被凝胶化为可生物降解网络,后者可用于截留并均匀分散本发明的NsIDI/NsIDIE组合以控制的速率传递。
壳聚糖和壳聚糖与羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的混合物已经用作药物持续释放媒介物,如由Inouye等.Drug Design and Delivery1:297-305,1987描述的那样。当在200kg/cm2下压制时,这些化合物与本发明的NsIDI/NsIDIE组合的药物的混合物形成片剂,当给予患者时,活性药物从其中缓慢释放。通过改变壳聚糖、CMC-Na和活性药物的比率可改变释放模式。所述片剂也可包含其它的添加剂,包括乳糖、CaHPO4二水合物、蔗糖、结晶纤维素或者交联羧甲纤维素钠。在表5中给出几种实例。
表5
材料 | 片剂组分(mg) | |||||||||||
活性药物 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
壳聚糖 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 20 | 3.3 | 20 | 3.3 | 70 | 40 | 28 |
乳糖 | 110 | 220 | 36.7 | |||||||||
CMC-Na | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 120 | 20 | 120 | 20 | 30 | 42 | |
CaHPO4 *2H2O | 110 | 220 | 36.7 | 110 | 110 | 110 | ||||||
蔗糖 | 110 | |||||||||||
结晶纤维素 | 110 | |||||||||||
交联羧甲纤维素钠 | 110 |
Baichwal在美国专利第6245356号中描述了持续释放口服固体剂型,剂型包括以无定形形式存在的治疗活性药物(例如本发明的NsIDI/NsIDIE组合或其组分)的结块颗粒、胶凝剂、可电离凝胶强度增强剂和惰性稀释剂。胶凝剂可为黄原胶与刺槐豆胶的混合物,后者在所述树胶暴露于环境流体时能够与黄原胶交联。优选地,可电离凝胶增强剂发挥作用以增强黄原胶与刺槐豆胶之间的交联强度并因此延长制剂中的药物成分释放。除了黄原胶和刺槐豆胶以外,也可使用的可接受胶凝剂包括本领域熟知的那些胶凝剂。实例包括天然来源的或者修饰的天然来源的树胶例如藻酸盐、角叉菜聚糖、果胶、瓜尔胶、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和其它的纤维素质材料或者聚合物例如羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素以及上述的混合物。
在另一种用于本发明组合的制剂中,Baichwal和Staniforth在美国专利第5135757号中描述了用作药用赋形剂的自由流动缓慢释放颗粒剂,赋形剂包括约20-70%重量或更多的亲水材料,后者包括杂多糖(例如黄原胶或其衍生物)和在水溶液存在下能够与杂多糖交联的多糖材料(例如半乳甘露聚糖并且最优选为刺槐豆胶)和30-80%重量的惰性药用填充剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖或其混合物)。在赋形剂与本发明的NsIDI/NsIDIE组合或者组合药物混合后,把混合物直接压制为固体剂型例如片剂。当摄入并暴露于胃液时,由此形成的片剂缓慢释放药物。通过改变赋形剂相对于药物的量,可得到缓慢释放性质。
在用于本发明组合的另一种制剂中,Shell在美国专利第5007790号中描述了持续释放口服药物剂型,所述剂型在药物的溶解性所控制的速率下释放溶液中的药物。剂型包括片剂或者胶囊剂,它们含在亲水的、水中可膨胀的、交联聚合物中具有有限溶解度的药物的多种分散颗粒,聚合物在给药期间维持其物理完整性,但是之后迅速溶解。一旦摄入,颗粒膨胀以促进胃部滞留并使胃液渗透进入颗粒,溶解药物并从颗粒中浸析,确信药物以溶液状态到达胃部少于固体状态药物对胃部的损伤。聚合物程序化的最终溶出依聚合物的性质和交联程度而定。聚合物在其未交联状态是非纤维的和基本上可溶于水的,并且交链程度足以能够使得聚合物在要求的时间内保持不溶,正常情况下至少约4-8小时,甚至高达12小时,时间选择依加入的药物和涉及的医学治疗而定。可用于本发明的合适的交链聚合物的实例为明胶、白蛋白、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯醇和甲壳质。依聚合物而定,通过热或辐射处理或者通过使用交联剂例如醛类、聚氨基酸、金属离子等可达到交联。
Carelli等.在Int.J.Pharmaceutics 179:73-83,1999中描述了用于pH控制的胃肠道药物传递的硅酮微球,它用于本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂。如此描述的微球为pH敏感的互相半渗透聚合物水凝胶,其由变化比例的聚(甲基丙烯酸共聚甲基丙烯酸甲酯)(EudragitL100或者Eudragit S100)和交联聚乙二醇8000构成,它被包囊化为500-1000μm范围大小的硅酮微球。
缓慢释放制剂可包括包衣,包衣不易溶于水,但是被水缓慢侵蚀并且除去或者水可通过包衣缓慢渗透。因此,例如在连续流体化条件下,例如由Kitamori等在美国专利第4036948号中描述的那样,用粘合剂的溶液可将本发明的NsIDI/NsIDIE组合喷雾包衣。水溶性粘合剂的实例包括预凝胶化淀粉(例如预凝胶化玉米淀粉、预凝胶化白色马铃薯淀粉)、预凝胶化改性淀粉、水溶性纤维素(例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、阿拉伯胶和明胶,可溶于有机溶剂的粘合剂例如纤维素衍生物(例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素)。
通过喷雾干燥技术也可配制具有持续释放性质的本发明组合或其组分。通过将组合药物颗粒包微囊在用作微量渗透室的膜中,可制备持续释放NsIDI/NsIDIE组合的另一种形式。在这样的制剂中,胃液渗入微囊壁并使微囊膨胀,使得活性药物透析出来(参见例如Tsuei等,美国专利第5589194号)。这种制剂的一个市售可得到的持续释放系统由具有阿拉伯胶/明胶/乙醇的膜的微胶囊组成。这个产品可以商品名DiffucapsTM购自Eurand Limited(France)。如此配制的微胶囊可被装入常规明胶胶囊或压成片剂。
NsIDIEs例如SSRIs的延长-和/或控制释放制剂是已知的。例如Paxil CR,从GlaxoSmithKline可市售得到,是盐酸帕罗西汀在可降解聚合物基质中的延长释放形式(GEOMATRIXTM,也参见美国专利第4839177、5102666和5422123号),它也具有肠溶包衣以延迟药物的开始释放,直到所述片剂已经通过胃以后。例如,美国专利第5102666号描述了在选自SSRIs例如帕罗西汀的活性药物存在下,通过包含以下(1)与(2)的相互作用形成的反应复合物的聚合物控制释放组合物其中(1)为聚卡波非钙成分,它在水中可膨胀,但是不溶于水的、纤维交联羧基官能团聚合物,所述聚合物含(a)大量的重复单位,至少约80%含至少一个羧基官能团,和(b)约0.05-1.5%基本上不含聚链烯基聚醚的交联剂,百分比分别基于未聚合的重复单位和交联剂的重量而定,(2)为水。存在的卡波非钙的量为约0.1-99%重量,例如约10%。存在的活性药物的量为约0.0001-65%重量,例如约5-20%之间。存在的水的量为约5-200%重量,例如约5-10%之间。在约3-10之间,例如约6-7的pH下进行相互作用。卡波非钙最初以含约5-25%钙的钙盐的形式存在。
在美国专利第5422123号中描述了其它的延长释放制剂实例。因此,用于控制释放为SSRI例如帕罗西汀的活性物质的系统包含(a)含有效量的活性物质并具有确定的几何形状的存储芯(deposit-core),和(b)用于存储芯的载板(support-platform),其中存储芯包含至少一种活性物质和至少一种选自以下的膜:(1)与水或含水液体接触时膨胀的聚合物材料和可胶凝的聚合物材料,其中可膨胀的聚合物材料与可胶凝的聚合物材料的比例在1∶9-9∶1的范围内,和(2)具有膨胀和胶凝两种性质的单一聚合物材料,并且其中载板是弹性的支撑物,应用到所述存储芯上,以使其部分涂布在存储芯的表面上,并且随后的变化是由于存储芯的水合作用并且在含水流体中缓慢溶解和/或缓慢胶凝。载板可包含聚合物例如羟丙基甲基纤维素、增塑剂例如甘油酯、粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、亲水剂例如乳糖和二氧化硅,和/或疏水剂例如硬脂酸镁和甘油酯。聚合物一般占载板的30-90%重量,例如约35-40%。增塑剂可占载板的至少2%重量,例如约15-20%。粘合剂、亲水剂和疏水剂一般总共占达载板的约50%重量,例如约40-50%。
在另一个实施例中,文拉法辛(Effexor XR)的延长释放制剂可从Wyeth Pharmaceuticals市售得到。这个制剂包括盐酸文拉法辛、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素,用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣(参见美国专利第6403120和6419958号)。
用于治疗炎性肠疾病的布地奈得控释制剂(3mg胶囊)可自AstraZeneca得到(作为“EntocortTM”销售)。为了使制备低剂量水平的活性物质成为可能,将活性物质微粉化(micronised),与已知的稀释剂例如淀粉和乳糖适当混合,并用PVC(聚乙烯吡咯烷酮)制粒。另外,把颗粒分层,持续释放内层可耐受pH6.8,持续释放外层可耐受pH1.0。内层由EudragitRL(丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物,含有低含量的季铵基团)制成而外层由EudragitL(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子聚合物)制成。
可配制用于本发明的NsIDI/NsIDIE组合的双层片剂,其中对组合中的每一种药物制备不同定制(custom)的颗粒并且两种药物在双层压制机上压制以形成单一片剂。例如,配制用于控制释放导致帕罗西汀t1/2为15-20小时的12.5mg、25mg、37.5mg或者50mg的帕罗西汀,一种NsIDIE,可在相同的片剂中与环孢菌素组合,把它配制以使其t1/2近似为帕罗西汀的t1/2。帕罗西汀延长释放制剂的实例,包括在双层片剂中使用的那些制剂,可在美国专利第6548084号中发现。除了控制环孢菌素的体内释放速率以外,还可包括延迟药物开始释放的肠溶衣或者延迟释放包衣,以使环孢菌素的T最大近似为帕罗西汀的T最大(即5-10小时)。
环糊精为含天然来源的以α(1,4)连接体连接的D(+)-吡喃型葡萄糖单元的环状多糖。分别含6、7或8个吡喃型葡萄糖单元的α-、β-和γ-环糊精最经常使用并且适当的实例在WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中有描述。在结构上,环糊精的环状性质形成具有内部非极性或疏水孔穴的螺绕环(torus)或者环形室(donut)样形状,仲羟基位于环糊精环形一侧且伯羟基位于另一侧。仲羟基所在的一侧比伯羟基所在的一侧具有更宽的直径。环糊精内部孔穴的疏水性可包埋多种化合物。(超分子化学大全(ComprehensiveSupramolecular Chemitry),第3卷,J.L.Atwood等编辑,Pergamon出版社(1996);Cserhati,分析生物化学(Analytical Biochemistry)225:328-32,1995;Husain等,应用光谱(Applied Spectroscopy)46:652-8,1992。通过与可适合于环糊精的疏水孔穴的多种药物形成包埋复合物(inclusion complexes),或者通过与其它生物学活性分子形成非共价缔合复合物,环糊精已经用作多种治疗化合物的传递媒介物。美国专利第4727064号描述了由具有相当低的水溶性的药物和基于无定形的、水溶性环糊精的混合物组成的药用制剂,其中药物与混合物的环糊精形成包埋复合物。
药物-环糊精复合物的形成可改善药物的溶解性、溶出速率、生物利用度和/或稳定性。
磺丁基醚-β-环糊精(SEB-β-CD,可自CyDex,Inc,Overland Park,KA,USA市售得到并且作为CAPTISOL销售)也可用作制备本发明药物组合的持续释放制剂的辅助剂。例如,包含被压制在羟丙基甲基纤维素基质中的泼尼松龙和SEB-β-CD的持续释放片剂已经被制备(参见Rao等,J.Pharm.Sci.90:807-16,2001)。在使用多种环糊精的另一个实例中,EP1109806 B1描述了帕罗西汀的环糊精复合物,其中α-、β-或γ-环糊精,包括eptakis(2,6-二-α-甲基)-β-环糊精、(2,3,6-三-O-甲基)-β-环糊精、单琥珀酰eptakis(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精或者2-羟基丙基-β-环糊精以无水或水合形式存在,可得到形成的药物与环糊精的比率为1∶0∶25-1∶20的复合物。
如在美国专利申请系列号10/021294和10/021312号中所述,也已经制备了聚合物环糊精。如此形成的环糊精聚合物可用于配制本发明组合药物。这些多功能聚合物环糊精可自Insert Therapeutics,公司,Pasadena,CA,USA市售得到。
作为直接与药物络合的另一种方法,环糊精可被用作辅助添加剂,例如作为载体、稀释剂或增溶剂。通过与在此描述的与环糊精制剂的制备相似的方法,可制备包含环糊精和本发明组合的其它药物(即NsIDI或NsIDIE)的制剂。
脂质体制剂
本发明的NsIDI/NsIDIE组合的一种或两种组分,或者两种组分一起的混合物可被加入到脂质体载体中用于给药。脂质体载体由三种通常类型的囊泡形成脂质组分构成。第一种包括在脂质体中形成大量囊泡结构的囊泡形成脂质。通常,这些囊泡形成脂质包括具有疏水性和极性首基部分的任何两亲脂质,并且其(a)可在水中自发形成双分子层囊泡,如由磷脂示例性说明的那样,或者(b)稳定掺入脂质双分子层中,其疏水性部分与双分子层膜的内部疏水区域接触,并且其极性首基部分定向朝着膜的外部极性表面。
这种类型的囊泡形成脂质优选为具有两个烃链的脂质,一般为酰基链和极性首基。包括在这种类型中的是磷脂,例如磷脂酰胆碱(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和鞘磷脂(SM),其中两个烃链一般具有约14-22个碳原子的长度和具有变化的不饱和度。其酰基链具有多种不饱和度的上述脂质和磷脂可市售得到,或者按照公开的方法制备。可包括在本发明中的其它脂质为糖脂和甾醇例如胆固醇。
第二种通常的组分包括用将在组合物中形成聚合物层的聚合物链衍生的囊泡形成脂质。可用作第二种通常的囊泡形成脂质组分的囊泡形成脂质为对第一种通常的囊泡形成脂质组分描述的任何那些脂质。具有二酰基链的囊泡形成脂质例如磷脂为优选。一种示例性的磷脂为磷脂酰乙醇胺(PE),它提供了便利于与活化的聚合物偶合的反应性氨基。一种示例性的PE为二硬脂基PE(DSPE)。
在衍生的脂质中的优选聚合物为聚乙二醇(PEG),PEG链优选具有1000-15000道尔顿之间的分子量,更优选在2000-10000道尔顿之间,最优选在2000-5000道尔顿之间。其它合适的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生的纤维素,例如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
另外,这些聚合物的嵌段共聚物或无规共聚物,尤其是包含PEG片段的,可能是合适的。用于制备用亲水聚合物例如PEG衍生的脂质的方法是熟知的,例如在美国专利第5013556号中描述的方法。
第三种通常的囊泡形成脂质组分(其可为任选的)是靶向部分通过锚中的聚合物链锚定在脂质体上的脂质锚。另外,靶向基团以靶向部分不失去生物活性的这样的方式定位在聚合物链的远端。脂质锚具有一个用作锚定脂质体双分子层表面的外层脂质的锚的疏水性部分、一个聚合物的内端与之共价连接的极性首基和一个被活化的或可能被活化以用于与靶向部分共价偶合的游离的(外部)聚合物端。以下描述用于制备这种类型的脂质锚分子的方法。
用于形成脂质体的脂质组分优选以约70-90%囊泡形成脂质、1-25%聚合物衍生的脂质和0.1-5%脂质锚的摩尔比例存在。一种示例性的制剂包括50-70摩尔百分比的未衍生的PE、20-40摩尔百分比的胆固醇、0.1-1摩尔百分比的PE-PEG(3500)聚合物(其游离端的化学反应性基团用于与靶向部分偶合)、5-10摩尔百分比的用PEG 3500聚合物链衍生的PE和1摩尔百分比的α-生育酚。
脂质体优选制备为具有在选择的大小范围内的基本均匀的大小,一般在约0.03-0.5微米之间。对REVs和MLVs的一种有效的调整大小(sizing)的方法包括使脂质体的水悬浮液挤压流过一系列具有选择的0.03-0.2微米范围内的均匀孔大小的聚碳酸酯膜,孔大小一般为0.05、0.08、0.1或0.2微米。膜的孔大小大致相当于挤压通过那个膜产生的脂质体的最大尺寸,尤其是当制备液两次或更多次流过相同的膜时。均匀化方法也用于把脂质体向下分粒至100nm或更小的体积。
本发明的脂质体制剂包含至少一种表面活性剂。用于在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的合适的表面活性剂包括属于以下种类的化合物:聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单-酯与二-酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、聚甘油化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、单-和二甘油酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯和离子型表面活性剂。以下提供每一种类型的赋形剂的市售可得到的实例。
聚乙氧基化脂肪酸可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的聚乙氧基化脂肪酸单酯表面活性剂的实例包括:PEG 4-100单月桂酸酯(Crodet L系列,Croda)、PEG 4-100单油酸酯(Crodet O系列,Croda)、PEG 4-100单硬脂酸酯(Crodet S系列,Croda和Myrj系列,Atlas/ICI)、PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列,Croda)、PEG 100、200或300单月桂酸酯(Cithrol ML系列,Croda)、PEG 100、200或300单油酸酯(Cithrol MO系列,Croda)、PEG 400二油酸酯(Cithrol 4DO系列,Croda)、PEG 400-1000单硬脂酸酯(CithrolMS系列,Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX,Nikko和Coster Kl,Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2,Nikko)、PEG-2油酸酯(NikkolMYO-2,Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML,PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg200 MO,PPG)、PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG 200 MS,Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5,Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5,Nikko)、PEG-6油酸酯(Algon OL 60,AuschemSpA)、PEG-7油酸酯(Algon OL 70,Auschem SpA)、PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG300 ML,Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7,Condea)、PEG-6硬脂酸酯(KesscoPEG300 MS,Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg400 ML,PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg400 MO,PPG)、PEG-8硬脂酸酯(Mapeg400 MS,PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9,Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9,BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10,Nikko)、PEG-10油酸酯(Nikkol MYO-10,Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10,Nikko)、PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600 ML,Stepan)、PEG-12油酸酯(KesscoPEG 600 MO,Stepan)、PEG-12蓖麻醇酸酯(CAS#9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600 MS,PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15,Nikko)、PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15,Nikko)、PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG 1000ML,Stepan)、PEG-20油酸酯(KesscoPEG 1000 MO,Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg1000 MS,PPG)、PEG-25硬脂酸酯(Nikkol MYS-25,Nikko)、PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG 1540 ML,Stepan)、PEG-32油酸酯(KesscoPEG 1540 MO,Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(KesscoPEG 1540 MS,Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj 51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40,Croda)、PEG-40油酸酯(Crodet O40,Croda)、PEG-40硬脂酸酯(Emerest2715,Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45,Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55,Nikko)、PEG-100油酸酯(Crodet O-100,Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel 165,ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol200 MO,Taiwan Surf)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL,Henkel)和PEG-600油酸酯(Albunol 600 MO,Taiwan Surf.)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的一种或两种组分的制剂可包括一种或更多种上述聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的赋形剂。市售可得到的聚乙二醇脂肪酸二酯的实例包括:PEG-4二月桂酸酯(Mapeg200 DL,PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg200 DO,PPG)、PEG-4二硬脂酸酯(Kessco200 DS,Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(KesscoPEG 300 DL,Stepan)、PEG-6二油酸酯(KesscoPEG 300DO,Stepan)、PEG-6二硬脂酸酯(KesscoPEG 300 DS,Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg400 DL,PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg400 DO,PPG)、PEG-8二硬脂酸酯(Mapeg400 DS,PPG)、PEG-10二棕榈酸酯(Polyaldo 2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(KesscoPEG 600 DL,Stepan)、PEG-12二硬脂酸酯(KesscoPEG 600 DS,Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg600 DO,PPG)、PEG-20二月桂酸酯(KesscoPEG1000 DL,Stepan)、PEG-20二油酸酯(KesscoPEG 1000 DO,Stepan)、PEG-20二硬脂酸酯(KesscoPEG 1000 DS,Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(KesscoPEG 1540 DL,Stepan)、PEG-32二油酸酯(KesscoPEG1540 DO,Stepan)、PEG-32二硬脂酸酯(KesscoPEG 1540 DS,Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol 4DO系列,Croda)和PEG-400二硬脂酸酯Cithrol 4DS系列,Croda)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种上述聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸单-与二-酯混合物可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的PEG-脂肪酸单-酯与二-酯混合物的实例包括:PEG 4-150单、二月桂酸酯(KesscoPEG 200-6000单、二月桂酸酯,Stepan)、PEG 4-150单、二油酸酯(KesscoPEG200-6000单、二油酸酯,Stepan)和PEG 4-150单、二硬脂酸酯(Kessco200-6000单、二硬脂酸酯,Stepan)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种上述PEG-脂肪酸单-与二-酯混合物。
另外,聚乙二醇甘油脂肪酸酯可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的实例包括:PEG-20甘油月桂酸酯(TagatL,Goldschmidt)、PEG-30甘油月桂酸酯(TagatL2,Goldschmidt)、PEG-15甘油月桂酸酯(Glycerox L系列,Croda)、PEG-40甘油月桂酸酯(Glycerox L系列,Croda)、PEG-20甘油硬脂酸酯(CapmulEMG,ABITEC)和AldoMS-20 KFG,Lonza)、PEG-20甘油油酸酯(TagatO,Goldschmidt)和PEG-30甘油油酸酯(TagatO2,Goldschmidt)。本发明的NsIDI/NsIIDSIE组合的制剂可包括一种或更多种上述聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油酯交换产物也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的醇-油酯交换产物的实例包括:PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3,Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列,ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20,Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(Emulgante EL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30,Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35,Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65,Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40,Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50,Nihon Emulsion)、PEG-56蓖麻油(EumulginPRT56,Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX,Nikko)、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油(EumulginPRT 200,Pulcra SA)、PEG-5氢化蓖麻油(Nikkol HCO-5,Nikko)、PEG-7氢化蓖麻油(Cremophor WO7,BASF)、PEG-10氢化蓖麻油(Nikkol HCO-10,Nikko)、PEG-20氢化蓖麻油(Nikkol HCO-20,Nikko)、PEG-25氢化蓖麻油(Simulsol1292,Seppic)、PEG-30氢化蓖麻油(Nikkol HCO-30,Nikko)、PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40,BASF)、PEG-45氢化蓖麻油(Cerex ELS 450,Auschem Spa)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50,Nihon Emulsion)、PEG-60氢化蓖麻油(Nikkol HCO-60,Nikko)、PEG-80氢化蓖麻油(Nikkol HCO-80,Nikko)、PEG-100氢化蓖麻油(Nikkol HCO-100,Nikko)、PEG-6玉米油(LabrafilM 2125 CS,Gattefosse)、PEG-6杏仁油(LabrafilM 1966 CS,Gattefosse)、PEG-6杏仁油(LabrafilM1944 CS,Gattefosse)、PEG-6橄榄油(LabrafilM 1980 CS,Gattefosse)、PEG-6花生油(LabrafilM 1969 CS,Gattefosse)、PEG-6氢化棕榈仁油(LabrafilM 2130 BS,Gattefosse)、PEG-6棕榈仁油(LabrafilM 2130 CS,Gattefosse)、PEG-6三油酸甘油酯(LabrafilM2735 CS,Gattefosse)、PEG-8玉米油(LabrafilWL 2609 BS,Gattefosse)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40,Croda)、PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40,Croda)、PEG-25三油酸酯(TAGATTO,Goldschmidt)、PEG-40棕榈仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70,Croda)、PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70,Croda)、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯(LabrafacHydro,Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol,Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767,Huls)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE 44/14,Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13,Gattefosse)、植物油与山梨糖醇的单、二、三、四酯(SorbitoGlyceride,Gattefosse)、季戊四醇四异硬脂酸酯(Crodamol PTIS,Croda)、季戊四醇二硬脂酸酯(Albunol DS,Taiwan Surf.)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4,LipoChem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(Liponate PS-4,Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸酯四癸酸酯(Liponate PE-810,Lipo Chem.)和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408,Nikko)。作为油类也包括在表面活性剂类型中的是油溶性维生素,例如维生素A、D、E、K等。因此,这些维生素的衍生物例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS,可得自Eastman)也是合适的表面活性剂。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的醇-油酯交换产物。
聚甘油化脂肪酸也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的聚甘油化脂肪酸的实例包括:聚硬脂酸甘油-2酯(Nikkol DGMS,Nikko)、聚油酸甘油-2酯(Nikkol DGMO,Nikko)、聚异硬脂酸甘油-2酯(Nikkol DGMIS,Nikko)、聚油酸甘油-3酯(Caprol3GO,ABITEC)、聚油酸甘油-4酯(Nikkol Tetraglyn 1-O,Nikko)、聚硬脂酸甘油-4酯(Nikkol Tetraglyn 1-S,Nikko)、聚油酸甘油-6酯(Drewpol 6-1-O,Stepan)、聚月桂酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn1-L,Nikko)、聚油酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn 1-O,Nikko)、聚硬脂酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn 1-S,Nikko)、聚蓖麻醇酸甘油-6酯(Nikkol Hexaglyn PR-15,Nikko)、聚亚油酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn1-LN,Nikko)、聚五油酸甘油-6酯(Nikkol Hexaglyn 5-O,Nikko)、聚二油酸甘油-3酯(Cremophor G032,BASF)、聚二硬脂酸甘油-3酯(Cremophor GS32,BASF)、聚五油酸甘油-4酯(Nikkol Tetraglyn 5-O,Nikko)、聚二油酸甘油-6酯(Caprol6G20,ABITEC)、聚二油酸甘油-2酯(Nikkol DGDO,Nikko)、聚三油酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn 3-O,Nikko)、聚五油酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn 5-O,Nikko)、聚七油酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn 7-O,Nikko)、聚四油酸甘油-10酯(Caprol10G4O,ABITEC)、聚十异硬脂酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn10-IS,Nikko)、聚十油酸甘油-101酯(Drewpol 10-10-O,Stepan)、聚单、二油酸甘油-10酯(CaprolPGE 860,ABITEC)和聚甘油聚蓖麻油酸酯(Polymuls,Henkel)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的聚甘油化脂肪酸。
另外,丙二醇脂肪酸酯可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的丙二醇脂肪酸酯的实例包括:丙二醇单辛酸酯(Capryol 90,Gattefosse)、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol 90,Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000,BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇单硬脂酸酯(LIPO PGMS,Lipo Chem.)、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯(PROPYMULS,Henkel)、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯(Myverol P-06,Eastman)、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(Captex200 ABITEC)、丙二醇二辛酸酯(Captex800,ABITEC)、丙二醇辛酸酯癸酸酯(LABRAFACPG,Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(KesscoPGDS,Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228,Nikko)和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD,Nikko)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯的混合物也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。一种优选的混合物由丙二醇与甘油的油酸酯组成(Arlacel 186)。这些表面活性剂的实例包括:油酸(ATMOS 300,ARLACEL 186,ICI)和硬脂酸(ATMOS 150)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的丙二醇酯和甘油酯。
另外,单-和二甘油酯可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的单-和二甘油酯的实例包括:单棕榈油酸甘油酯(C16:1)(Larodan)、单反油酸甘油酯(monoelaidin)(C18:1)(Larodan)、单己酸甘油酯(C6)(Larodan)、单辛酸甘油酯(Larodan)、单癸酸甘油酯(Larodan)、单月桂酸甘油酯(Larodan)、单肉豆蔻酸甘油酯(C14)(Nikkol MGM,Nikko)、单油酸甘油酯(C18:1)(PECEOL,Gattefosse)、单油酸甘油酯(Myverol,Eastman)、单油酸/亚油酸甘油酯(OLICINE,Gattefosse)、单亚油酸甘油酯(Majsine,Gattefosse)、蓖麻醇酸甘油酯(Softigen701,Huls)、单月桂酸甘油酯(ALDOMLD,Lonza)、单棕榈酸甘油酯(Emalex GMS-P,Nihon)、单硬脂酸甘油酯(CapmulGMS,ABITEC)、单-和二油酸甘油酯(CapmulGMO-K,ABITEC)、棕榈酸/硬脂酸甘油酯(CUTINA MD-A,ESTAGEL-G18)、乙酸甘油酯(LameginEE,Grunau GmbH)、月桂酸甘油酯(Imwitor312,Huls)、枸橼酸/乳酸/油酸/亚油酸甘油酯(Imwitor375,Huls)、辛酸甘油酯(Imwitor308,Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(CapmulMCM,ABITEC)、辛酸单-和二甘油酯(Imwitor988,Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor742,Huls)、单-和二乙酰化单甘油酯(Myvacet9-45,Eastman)、单硬脂酸甘油酯(AldoMS,Arlacel 129,ICI)、乳酸单和二甘油酯(LAMEGIN GLP,Henkel)、二己酸甘油酯(C6)(Larodan)、二癸酸甘油酯(C10)(Larodan)、二辛酸甘油酯(C8)(Larodan)、二肉豆蔻酸甘油酯(C14)(Larodan)、二棕榈酸甘油酯(C16)(Larodan)、二硬脂酸甘油酯(Larodan)、二月桂酸甘油酯(C12)(CapmulGDL,ABITEC)、二油酸甘油酯(CapmulGDO,ABITEC)、脂肪酸的甘油酯(GELUCIRE 39/01,Gattefosse)、二棕榈油酸甘油酯(C16:1)(Larodan)二油酸1,2和1,3-甘油酯(C18:1)(Larodan)、二反油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)和二亚油酸甘油酯(C18:2)(Larodan)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的单-和二甘油酯。
甾醇和甾醇衍生物也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的甾醇和甾醇衍生物的实例包括:胆固醇、谷甾醇、羊毛甾醇、PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24,Amerchol)、PEG-30胆甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列,Henkel)、PEG-25植物甾醇(Nikkol BPSH-25,Nikko)、PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5,Nikko)、PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10,Nikko)、PEG-20大豆甾醇(NikkolBPS-20,Nikko)和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30,Nikko)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的甾醇和甾醇衍生物。
聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯的实例包括:PEG-10脱水山梨醇月桂酸酯(Liposorb L-10,Lipo Chem.)、PEG-20脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween20,Atlas/ICI)、PEG-4脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween21,Atlas/ICI)、PEG-80脱水山梨醇单月桂酸酯(Hodag PSML-80,Calgene)、PEG-6脱水山梨醇单月桂酸酯(Nikkol GL-1,Nikko)、PEG-20脱水山梨醇单棕榈酸酯(Tween40,Atlas/ICI)、PEG-20脱水山梨醇单硬脂酸酯(Tween60,Atlas/ICI)、PEG-4脱水山梨醇单硬脂酸酯(Tween61,Atlas/ICI)、PEG-8脱水山梨醇单硬脂酸酯(DACOL MSS,Condea)、PEG-6脱水山梨醇单硬脂酸酯(Nikkol TS106,Nikko)、PEG-20脱水山梨醇三硬脂酸酯(Tween65,Atlas/ICI)、PEG-6脱水山梨醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-6,Nikko)、PEG-60脱水山梨醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-460,Nikko)、PEG-5脱水山梨醇单油酸酯(Tween81,Atlas/ICI)、PEG-6脱水山梨醇单油酸酯(Nikkol TO-106,Nikko)、PEG-20脱水山梨醇单油酸酯(Tween80 Atlas/ICI)、PEG-40脱水山梨醇油酸酯(Emalex ET 8040,Nihon Emulsion)、PEG-20脱水山梨醇三油酸酯(Tween85,Atlas/ICI)、PEG-6脱水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-4,Nikko)、PEG-30脱水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-430,Nikko)、PEG-40脱水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-440,Nikko)、PEG-20脱水山梨醇单异硬脂酸酯(Tween120,Atlas/ICI)、PEG山梨醇六油酸酯(AtlasG-1086,ICI)、多乙氧基醚80(Tween80,Pharma)、多乙氧基醚85(Tween85,Pharma)、多乙氧基醚20(Tween20,Pharma)、多乙氧基醚40(Tween40,Pharma)、多乙氧基醚60(Tween60,Pharma)和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6,Nikko)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯。
另外,聚乙二醇烷基醚可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的聚乙二醇烷基醚的实例包括:PEG-2油基醚、oleth-2(Brij 92/93,Atlas/ICI)、PEG-3油基醚、油基聚氧乙烯醚-3(Volpo 3,Croda)、PEG-5油基醚、油基聚氧乙烯醚-5(Volpo 5,Croda)、PEG-10油基醚、油基聚氧乙烯醚-10(Volpo 10,Croda)、PEG-20油基醚、油基聚氧乙烯醚-20(Volpo 20,Croda)、PEG-4月桂基醚、聚乙二醇单十二醚-4(Brij 30,Atlas/ICI)、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚、聚乙二醇单十二醚-23(Brij 35,Atlas/ICI)、PEG-2鲸蜡基醚(Brij 52,ICI)、PEG-10鲸蜡基醚(Brij 56,ICI)、PEG-20鲸蜡基醚(BriJ 58,ICI)、PEG-2硬脂基醚(Brij 72,ICI)、PEG-10硬脂基醚(Brij 76,ICI)、PEG-20硬脂基醚(Brij 78,ICI)和PEG-100硬脂基醚(Brij 700,ICI)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的聚乙二醇烷基醚。
糖酯也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的糖酯的实例包括:蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7,Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11,Gattefosse)、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯(Crodesta F-160,Croda)、蔗糖单棕榈酸酯(SUCRO ESTER 15,Gattefosse)和蔗糖单月桂酸酯(Saccharose monolaurate 1695,Mitsubisbi-Kasei)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的糖酯。
聚乙二醇烷基酚也用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售可得到的聚乙二醇烷基酚的实例包括:PEG-10-100壬基酚系列(Triton X系列,Rohm & Haas)和PEG-15-100辛基酚醚系列(Triton N-系列,Rohm & Haas)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的聚乙二醇烷基酚。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。这些表面活性剂可在多种商品名下得到,包括一种或更多种Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Moholan、Pluracare和Plurodac。这些共聚物的通用名是“poloxamer”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物具有以下式(X):
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
(X)
其中“a”和“b”分别意指聚氧乙烯和聚氧丙烯单位的数目。可得到分子量在1000-15000道尔顿范围内的这些共聚物,并且环氧乙烷与环氧丙烷的比率在0.1-0.8(重量)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
聚氧乙烯例如PEG 300、PEG 400和PEG 600可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。
脱水山梨醇脂肪酸酯也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。市售的脱水山梨醇脂肪酸酯的实例包括:脱水山梨醇单月桂酸酯(Span-20,Atlas/ICI)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(Span-40,Atlas/ICI)、脱水山梨醇单油酸酯(Span-80,Atlas/ICI)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60,Atlas/ICI)、脱水山梨醇三油酸酯(Span-85,Atlas/ICI)、脱水山梨醇倍半油酸酯(Arlacel-C,ICI)、脱水山梨醇三硬脂酸酯(Span-65,Atlas/ICI)、脱水山梨醇单异硬脂酸酯(Crill 6,Croda)和脱水山梨醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15,Nikko)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的脱水山梨醇脂肪酸酯。
低级醇(C2-C4)与脂肪酸(C8-C18)的酯是用于本发明的合适的表面活性剂。这些表面活性剂的实例包括:油酸乙酯(Crodamol EO,Croda)、肉豆蔻酸异丙酯(Crodamol IPM,Croda)、棕榈酸异丙酯(Crodamol IPP,Croda)、亚油酸乙酯(Nikkol VF-E,Nikko)和亚油酸异丙酯(Nikkol VF-IP,Nikko)。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的低级醇脂肪酸酯。
另外,离子型表面活性剂可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE组合的制剂的赋形剂。有用的离子型表面活性剂的实例包括:己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻醇酸钠(sodiummyristolate)、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻醇酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、月桂基(十二烷基)硫酸钠、十四烷基硫酸钠、月桂肌氨酸钠、二辛基硫化琥珀酸钠、胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、熊去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、鹅脱氧胆酰牛磺酸钠、甘氨鹅脱氧胆酸钠、胆酰肌氨酸钠、N-甲基牛磺胆酸钠、蛋黄磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、羟化卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、心磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二乙醇胺、磷脂、聚氧乙烯-10油基醚磷酸酯、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或酐的酯化产物、醚羧化物(通过脂肪醇乙氧基化物的末端OH基团氧化形成)、琥珀酰单甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰丙二醇琥珀酸氢盐(stearoyl propylene glycolhydrogen succinate)、单-和二甘油酯的单/二乙酰基化酒石酸酯、单-、二甘油酯的枸橼酸酯、脂肪酸的甘油-乳酸酯(glyceryl lacto ester of fattyacids)、酰基乳酸酯、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸钠、硬脂酰乳酸钠、藻酸酯、丙二醇藻酸酯、乙氧基化烷基硫酸酯、烷基苯砜、α-烯烃硫酸酯、酰基羟乙磺酸酯、酰基牛磺酸酯、烷基甘油醚磺酸酯、辛基磺基琥珀酸钠、十一碳烯酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸钠(sodiumundecylenamideo-NEA-sulfosuccinate)、溴化十六碳烷基三铵、溴化癸基三甲铵、溴化鲸蜡基三甲铵、十二烷基氯化胺、烷基苄基二甲基铵盐、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶鎓盐、甜菜碱(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜碱(N-月桂基,N,N-二甲基甘氨酸)和乙氧基化胺类(聚氧乙烯-15椰子胺)。为简便起见,以上提供一般的相反离子。然而,本领域技术人员应意识到可使用任何生物可接受的相反离子。例如,尽管脂肪酸被显示为钠盐,也可使用其它的阳离子相反离子,例如碱金属阳离子或铵。本发明的NsIDI/NsIDIE组合的制剂可包括一种或更多种以上的离子型表面活性剂。
本发明制剂中存在的赋形剂以使载体能形成澄明的,或乳色的、隔离(sequestered)在脂质体中的NsIDI、NsIDIE或NsIDI/NsIDIE组合的含水分散液的量存在。使用已知方法学确定用于制备脂质体或固体脂质纳米颗粒制剂必须的表面活性赋形剂的相对量。例如,通过多种技术,例如在Szoka等,1980中描述的那些技术,可制备脂质体。通过单纯脂质膜水合技术可形成多层囊泡(MLVs)。在这个方法中,将以上列举的类型的脂质体形成脂质溶解在合适的有机溶剂中的混合物在容器中蒸发为薄膜,然后用含水介质覆盖。脂质膜水合形成MLVs,一般大小在0.1-10微米之间。
需要时,可使用其它建立的脂质体制剂技术。例如,脂质体便利于细胞摄取的的用途在美国专利第4897355和4394448号中被描述。
另外的应用
使用本领域通常已知的试验、在此描述的实施例,本发明的化合物可用于免疫调节或机理试验以确定无论其它的组合还是单一药物在抑制促炎细胞因子的分泌或产生或者调节免疫应答中是否与所述组合一样有效。例如,候选化合物可与NsIDIE(或者其代谢物或类似物)或NsIDI联合并用于刺激PBMCs。适当的时间后,细胞被检测细胞因子的分泌或产生或者其它合适的免疫应答。对彼此的组合与对单一药物的相对作用进行比较,确定有效的化合物和组合。
本发明的组合在阐明关于炎症的生物途径的机制信息方面也是有用的工具。这样的信息可导致产生新的组合或单一药物用于抑制促炎细胞因子引起的炎症。本领域已知的确定生物途径的方法可用于确定通过使被刺激的细胞与本发明的化合物接触以产生促炎细胞因子影响的途径或者途径的网络。这样的方法可包括分析与未处理的、阳性或阴性对照的化合物,和/或新的单一药物和组合相比较的,与本发明的化合物接触后表达或抑制的细胞组成,或者分析一些其它的细胞代谢活性例如酶活性、营养摄入和增殖。被分析的细胞组成可包括基因转录物和蛋白表达。合适的方法可包括标准生物化学技术、放射标记本发明化合物(例如14C或3H标记)和观察结合于蛋白的化合物,例如使用2d凝胶,基因表达性质。一旦确定,这样的化合物可用于体内模型以进一步确认所述工具或开发新的抗炎药物。
以下实施例用于阐明本发明。它们并不打算以任何方式限制本发明。
实施例1:促炎细胞因子抑制活性试验
测试化合物稀释基质对如下描述的IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5和TNFα的抑制作用。
IFNγ
通过用最终浓度的10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma,P-1585)and 750ng/mL离子霉素(Sigma,I-0634)处理,刺激含在聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)每孔中的100μL稀释的人白细胞悬浮液以分泌IFNγ。在刺激时加入各种浓度的每一待测化合物。在湿润孵育箱中于37℃温育16-18小时后,把板离心并把上清液移至用抗-IFNγ抗体(Endogen,#M-700A-E)包被的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc,Maxisorb)中。2小时温育后,用含0.1%吐温20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)的磷酸缓冲盐水(PBS)冲洗板(Tecan PowerWasher 384)并与另一个生物素标记(Endogen,M701B)的抗-IFNγ抗体和偶合于链菌素亲生物素(PharMingen,#13047E)的辣根过氧化物酶(HRP)温育另外一个小时。用0.1%吐温20/PBS冲洗板后,把HRP-发光底物加入到每孔中并采用LJL分析板发光计测量光密度。
IL-2
通过用最终浓度的10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma,P-1585)and 750ng/mL离子霉素(Sigma,I-0634)处理,刺激含在聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)每孔中的100μL稀释的人白细胞悬浮液以分泌IL-2。在刺激时加入各种浓度的每一待测化合物。在湿润孵育箱中于37℃温育16-18小时后,把板离心并把上清液移至用抗-IL-2抗体(PharMingen,#555051)包被的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc,Maxisorb)中。2小时温育后,用含0.1%吐温20的PBS冲洗板(Tecan PowerWasher 384)并与另一个生物素标记(Endogen,M600B)的抗-IL-2抗体和偶合于链菌素亲生物素(PharMingen,#13047E)的HRP温育另外一个小时。用0.1%吐温20/PBS冲洗板后,把HRP-发光底物加入到每孔中并采用LJL分析板发光计测量光密度。
TNFα佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯的刺激作用
如下在得自用佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯刺激的人白膜层的白细胞测试待测化合物组合对TNFα分泌的作用。在培养基(RPMI;Gibco BRL,#11875-085)、10%胎牛血清(Gibco BRL,#25140-097)、2%青霉素/链霉素(Gibco BRL,#15140-122))中把得自白膜层的人白细胞稀释1∶50,并把50μL稀释的白细胞放置在试验板的每孔中。把药物加至指示浓度。在湿润孵育箱中于37℃伴随5%CO2下温育16-18小时后,把板离心并把上清液移至用抗-TNFα抗体(PharMingen,#551220)包被的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc,Maxisorb)中。2小时温育后,用含0.1%吐温20的PBS冲洗板(Tecan PowerWasher384)并与生物素标记的抗-TNFα抗体(PharMingen,#554511)和偶合于链菌素亲生物素(PharMingen,#13047E)的HRP温育另外一个小时。然后用0.1%吐温20/PBS冲洗板。把HRP-发光底物加入到每孔中并采用板发光计测量每孔的光密度。
TNFα脂多糖的刺激作用
通过用最终浓度的2μg/mL脂多糖(Sigma L-4130)处理,刺激含在聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)每孔中的100μL稀释的人白细胞悬浮液以分泌TNFα。在刺激时加入各种浓度的每一待测化合物。在湿润孵育箱中于37℃温育16-18小时后,把板离心并把上清液移至用抗-TNFα抗体(PharMingen,#551220)包被的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc,Maxisorb)中。2小时温育后,用含0.1%吐温20的PBS冲洗板(Tecan PowerWasher 384)并与另一个生物素标记的抗-TNFα抗体(PharMingen,#554511)和偶合于链菌素亲生物素(PharMingen,#13047E)的HRP温育另外一个小时。用0.1%吐温20/PBS冲洗板后,把HRP-发光底物加入到每孔中并采用LJL分析板发光计测量光密度。
百分比抑制率
采用下面的公式计算每孔的百分比抑制率(%I):
%I=[(平均未处理组孔-处理组孔)/(平均未处理组孔)]×100
平均未处理组孔值(平均未处理组孔)为单独用媒介物处理的相同试验板的40孔的算术平均值。阴性抑制率值得自与未处理组孔相比较的处理组孔中的局部变化。
实施例2:化合物的制备
以介于0-40μM的最终浓度,在二甲基亚砜(DMSO)中制备含NsIDI和NsIDIE的储备液
配制主平板以使其含上面描述的化合物的储备液的稀释液。密封主平板并且在-20℃下贮存以备使用。
NsIDI储备液
在DMSO中制备含环孢菌素A的1.2mg/ml的浓度的储备液。在DMSO中制备0.04mg/ml的浓度的他克莫司的储备液。
NsIDIE储备液
在DMSO中制备含10mg/ml的浓度的舍曲林、氟西汀或者氟伏沙明的储备液。在DMSO中制备含10mg/ml的浓度的马普替林的储备液。在DMSO中制备含10mg/ml浓度的三氯生的储备液。在DMSO中制备含10mg/ml浓度的氯雷他定的储备液。在DMSO中制备含10mg/ml的浓度的氯丙嗪或者普罗吩胺的储备液。在DMSO中制备含10mg/ml的浓度的洛哌丁胺的储备液。
配制主平板以使其含上面描述的化合物的储备液的稀释液。密封主平板并且在-20℃下贮存以备使用。
采用Packard Mini-Trak液体操作台,通过将1μL的储备液自特异性主平板移至含100μL培养液(RPMI,Gibco BRL,#11875-085)、10%胎牛血清(Gibco BRL,#25140-097)、2%青霉素/链霉素(GibcoBRL,#15140-122))的稀释板生成最终单一药物板。然后混合稀释板并把5μL等分试样移至最终试验板,后者用含合适的刺激物的50μL/孔RPMI培养液预填充以激活IFNγ、IL-1β、IL-2或者TNFα分泌(参见上文实施例1)。
实施例3:环孢菌素A和舍曲林的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的环孢菌素A、舍曲林及舍曲林和环孢菌素A的组合的作用与对照孔进行比较。这些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激,但不接受环孢菌素A或者舍曲林。
在表6中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。
数据证实,在本试验中,环孢菌素A在1μM的浓度下最大可抑制IL-2产生达83.5%。加入8μM的舍曲林减少环孢菌素A达到相同抑制率所需要的浓度至0.031μM,在环孢菌素A的浓度下减少32倍。
表6%抑制率IL-2 PBMC PI | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
舍曲林(μM) | 0 | 0.008 | 0.016 | 0.031 | 0.062 | 0.125 | 0.25 | -0.5 | 1.0 | |
0 | -0.4 | 0.0 | -1.7 | 18.6 | 44.4 | 68.5 | 75.1 | 80.6 | 83.5 | |
0.25 | 2.3 | 1.7 | 3.4 | 17.5 | 46.4 | 66.8 | 77.9 | 81.1 | 83.2 | |
0.5 | -2.9 | 0.6 | 13.1 | 22.2 | 48.5 | 71.4 | 79.5 | 82.6 | 84.2 | |
1 | 3.2 | -0.5 | 8.3 | 27.4 | 50.1 | 72.6 | 79.8 | 83.2 | 85.9 | |
2 | -0.8 | 9.0 | 6.4 | 28.5 | 64.4 | 79.1 | 83.8 | 87.0 | 87.4 | |
4 | 3.0 | 11.0 | 25.1 | 56.8 | 81.6 | 88.3 | 89.8 | 91.0 | 92.2 | |
8 | 20.8 | 34.9 | 55.7 | 85.4 | 92.4 | 94.5 | 95.2 | 95.5 | 95.4 | |
16 | 70.9 | 81.6 | 90.7 | 93.6 | 94.8 | 95.7 | 96.0 | 96.3 | 96.4 | |
32 | 86.3 | 90.1 | 89.2 | 92.2 | 90.1 | 95.7 | 96.2 | 95.8 | 91.5 |
实施例4:环孢菌素A和舍曲林的组合体外减少IFNγ分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IFNγ分泌。不同浓度的环孢菌素A、舍曲林及环孢菌素A和舍曲林组合的作用与没有环孢菌素或和舍曲林刺激的对照孔进行比较。在以下的表7中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用作为IFNγ分泌的百分比抑制率表示。
数据证实,在本试验中,环孢菌素A在1μM的浓度下最大可抑制IFNγ的产生达95.5%。加入8μM的舍曲林证实伴随环孢菌素A的剂量节约(sparing)效果,0.062μM环孢菌素A几乎可两倍地抑制IFNγ,达到83.4%的抑制率。
表7%抑制率IFNγ PBMC PI | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
舍曲林(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 1.0 | |
0 | -6.3 | 4.4 | 12.9 | 20.1 | 47.0 | 76.5 | 93.1 | 95.3 | 95.5 | |
0.25 | 0.0 | 5.6 | 8.6 | 18.6 | 41.8 | 78.1 | 93.2 | 95.3 | 95.4 | |
0.5 | 0.0 | -10.5 | 7.6 | 22.3 | 49.2 | 80.5 | 94.0 | 95.6 | 95.8 | |
1 | 4.5 | 5.7 | 11.4 | 22.9 | 47.4 | 82.3 | 93.9 | 95.4 | 95.7 | |
2 | 7.7 | 10.9 | 18.6 | 34.0 | 61.6 | 89.4 | 95.0 | 96.0 | 95.7 | |
4 | 26.0 | 29.0 | 33.5 | 46.3 | 71.4 | 91.2 | 95.7 | 96.7 | 96.8 | |
8 | 50.1 | 54.2 | 60.6 | 69.5 | 83.4 | 94.2 | 96.7 | 97.0 | 97.1 | |
16 | 78.2 | 82.8 | 80.9 | 85.2 | 91.9 | 96.0 | 97.3 | 97.6 | 96.6 | |
32 | 92.2 | 94.0 | 93.1 | 95.3 | 96.7 | 96.7 | 97.9 | 97.8 | 95.8 |
实施例5:环孢菌素A和舍曲林的组合体外减少TNFα分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量TNFα分泌。不同浓度的环孢菌素A、舍曲林及环孢菌素A和舍曲林组合的作用与未用环孢菌素A或舍曲林刺激的对照孔进行比较。在以下表8中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为TNFα分泌的百分比抑制率。
数据证实,在本试验中,环孢菌素A在1μM的浓度下最大可抑制TNFα的产生达94.2%。加入8μM的舍曲林证实伴随环孢菌素A的剂量节约效果,0.031μM环孢菌素A可两倍抑制TNFα,达到85.4%的抑制率。
表8%抑制率TNFα PBMC PI | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
舍曲林(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 1.0 | |
0 | -1.8 | 10.9 | 11.2 | 38.4 | 61.8 | 82.0 | 92.6 | 94.0 | 94.2 | |
0.25 | -1.8 | 10.6 | 14.0 | 32.0 | 60.5 | 81.1 | 92.7 | 94.1 | 93.3 | |
.5 | -6.4 | 4.0 | 23.7 | 38.9 | 70.0 | 87.5 | 93.1 | 94.6 | 95.0 | |
1 | -0.4 | 13.2 | 22.7 | 40.9 | 63.9 | 88.7 | 92.3 | 95.3 | 95.4 | |
2 | -0.6 | 22.5 | 33.1 | 55.1 | 72.0 | 91.3 | 95.0 | 95.7 | 95.5 | |
4 | 23.5 | 37.8 | 46.8 | 62.0 | 84.6 | 94.6 | 95.9 | 96.4 | 96.9 | |
8 | 59.1 | 70.8 | 73.5 | 85.4 | 93.5 | 96.5 | 97.0 | 97.3 | 97.1 | |
16 | 73.8 | 93.4 | 92.4 | 95.7 | 97.4 | 97.6 | 98.2 | 95.0 | 97.7 | |
32 | 96.0 | 70.2 | 97.4 | 98.1 | 98.0 | 98.0 | 97.5 | 97.9 | 74.5 |
实施例6:环孢菌素A和氟西汀的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的环孢菌素A、氟西汀及环孢菌素A和氟西汀组合的作用与未用环孢菌素A或氟西汀刺激的对照孔进行比较。在以下的表9中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。
数据证实,在本试验中,加入与0.062μM环孢菌素A组合的21μM的氟西汀抑制IL-2分泌达98.8%,增强单独使用0.062μM环孢菌素A提供的抑制作用。
表9%抑制率IL-2 PBMC PI | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
氟西汀(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 1.0 | |
0 | -0.8 | 7.7 | 20.2 | 48.5 | 72.4 | 91.2 | 94.7 | 95.2 | 100.3 | |
0.65 | 0.8 | 12.7 | 15.8 | 47.3 | 75.1 | 86.7 | 92.9 | 94.6 | 98.4 | |
1.3 | -2.1 | 11.2 | 22.3 | 49.5 | 73.1 | 78.7 | 93.0 | 93.1 | 91.6 | |
2.6 | 0.6 | 8.8 | 28.3 | 47.2 | 71.3 | 84.7 | 91.5 | 93.1 | 92.2 | |
5.2 | -0.2 | 11.2 | 25.5 | 55.2 | 77.1 | 82.6 | 89.1 | 91.0 | 92.6 | |
10 | 16.1 | 24.3 | 45.5 | 66.5 | 91.2 | 91.3 | 93.6 | 92.4 | 89.4 | |
21 | 47.4 | 63.4 | 74.7 | 91.7 | 98.8 | 96.8 | 94.0 | 93.5 | 106.3 | |
42 | 90.3 | 94.2 | 91.7 | 105.2 | 109.8 | 109.3 | 102.0 | 107.0 | 106.0 | |
84 | 103.4 | 109.6 | 110.0 | 109.7 | 110.8 | 104.4 | 103.9 | 108.1 | 105.2 |
实施例7:他克莫司和氟伏沙明的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的他克莫司、氟伏沙明及他克莫司和氟伏沙明组合的作用与未用他克莫司或氟伏沙明刺激的对照孔进行比较。在以下表10中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。
数据显示,在本试验中,他克莫司在0.05μM的浓度下最大可抑制IL-2的产生达87%。加入10μM的氟伏沙明证实伴随环孢菌素A的剂量节约效果,用0.013μM他克莫司达到85%的IL-2抑制率。
表10%抑制率IL-2 PBMC PI | ||||||||||
他克莫司A(μM) | ||||||||||
氟伏沙明(μM) | 0 | 0.0004 | 0.0008 | 0.0016 | 0.0031 | 0.0062 | 0.013 | 0.025 | 0.05 | |
0 | -6.7 | 0.73 | -4.4 | 8.1 | 19 | 44 | 60 | 76 | 87 | |
0.16 | 1.1 | 2 | -1.1 | 13 | 17 | 39 | 63 | 79 | 86 | |
0.31 | 3.6 | 2.7 | 7.8 | 12 | 26 | 48 | 64 | 80 | 91 | |
0.62 | 4.6 | 1.7 | 7.4 | 8.8 | 17 | 43 | 62 | 80 | 90 | |
1.2 | -1.4 | -0.98 | 5.4 | 12 | 23 | 48 | 70 | 78 | 90 | |
2.5 | -2 | 7.9 | 2.9 | 7.1 | 30 | 55 | 68 | 83 | 91 | |
5 | 3.6 | 4.6 | 8 | 15 | 33 | 53 | 76 | 88 | 94 | |
10 | 8.1 | 14 | 10 | 25 | 48 | 70 | 85 | 92 | 97 | |
20 | 22 | 31 | 43 | 54 | 75 | 92 | 98 | 103 | 106 |
实施例8:环孢菌素A和帕罗西汀的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的环孢菌素A、帕罗西汀及环孢菌素A和帕罗西汀组合的作用与未用环孢菌素A或者帕罗西汀刺激的对照孔进行比较。在以下表11中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。
数据显示,在本试验中,环孢菌素A在1μM的浓度下最大可抑制IL-2的产生达97.7%。加入8.9μM的帕罗西汀证实伴随环孢菌素A的剂量节约效果,用0.062μM环孢菌素A抑制IL-2达90.7%。
表11%抑制率IL-2 PBMC PI | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
帕罗西汀(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 1.0 | |
0 | 1.0 | -1.7 | 29.7 | 43.9 | 68.4 | 86.2 | 98.3 | 96.8 | 97.7 | |
0.56 | -2.4 | 5.0 | 23.4 | 47.6 | 69.1 | 85.1 | 91.5 | 97.9 | 102.7 | |
1.1 | -0.3 | 2.7 | 30.4 | 39.9 | 71.8 | 89.5 | 95.2 | 97.9 | 97.7 | |
2.2 | 4.8 | 10.5 | 26.8 | 42.7 | 69.6 | 88.5 | 95.4 | 92.1 | 100.4 | |
4.4 | 1.9 | 31.2 | 40.7 | 57.6 | 83.2 | 94.4 | 95.2 | 94.0 | 97.4 | |
8.9 | 21.6 | 38.7 | 61.3 | 74.1 | 90.7 | 91.9 | 92.5 | 95.9 | 92.2 | |
18 | 54.2 | 71.0 | 81.2 | 88.2 | 90.6 | 93.4 | 96.4 | 98.1 | 107.0 | |
36 | 83.5 | 89.8 | 94.3 | 102.5 | 100.5 | 99.5 | 99.1 | 104.3 | 100.7 | |
72 | 95.7 | 98.3 | 98.9 | 99.9 | 95.5 | 97.8 | 97.9 | 105.8 | 104.3 |
实施例9:环孢菌素A和帕罗西汀的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的环孢菌素A、帕罗西汀及环孢菌素A和帕罗西汀组合的作用与未用环孢菌素A或者帕罗西汀刺激的对照孔进行比较。在以下表12中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。
表12%抑制率IL-2 PBMC PI | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
帕罗西汀(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 1.0 | |
0 | 1.0 | -1.7 | 29.7 | 43.9 | 68.4 | 86.2 | 98.3 | 96.8 | 97.7 | |
0.56 | -2.4 | 5.0 | 23.4 | 47.6 | 69.1 | 85.1 | 91.5 | 97.9 | 102.7 | |
1.1 | -0.3 | 2.7 | 30.4 | 39.9 | 71.8 | 89.5 | 95.2 | 97.9 | 97.7 | |
2.2 | 4.8 | 10.5 | 26.8 | 42.7 | 69.6 | 88.5 | 95.4 | 92.1 | 100.4 | |
4.4 | 1.9 | 31.2 | 40.7 | 57.6 | 83.2 | 94.4 | 95.2 | 94.0 | 97.4 | |
8.9 | 21.6 | 38.7 | 61.3 | 74.1 | 90.7 | 91.9 | 92.5 | 95.9 | 92.2 | |
18 | 54.2 | 71.0 | 81.2 | 88.2 | 90.6 | 93.4 | 96.4 | 98.1 | 107.0 | |
36 | 83.5 | 89.8 | 94.3 | 102.5 | 100.5 | 99.5 | 99.1 | 104.3 | 100.7 | |
72 | 95.7 | 98.3 | 98.9 | 99.9 | 95.5 | 97.8 | 97.9 | 105.8 | 104.3 |
实施例10:环孢菌素A和马普替林的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的环孢菌素A、马普替林及马普替林和环孢菌素A组合的作用与对照孔进行比较。这些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激,但不接受环孢菌素A或者马普替林。
这一实验的结果显示在表13中。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。这些结果为采用得自两个不同供血者的白细胞进行的实验的平均值。
表13%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
马普替林(μM) | 0.00 | 0.0032 | 0.0064 | 0.013 | 0.026 | 0.052 | 0.10 | 0.21 | 0.41 | |
0.00 | -15.60 | -12.75 | -13.52 | -8.52 | 11.51 | 34.60 | 63.75 | 77.15 | 81.65 | |
0.25 | -11.33 | -17.35 | -16.60 | -11.45 | 3.38 | 35.40 | 63.50 | 77.50 | 81.95 | |
0.50 | -13.60 | -11.69 | -13.59 | -9.68 | 3.42 | 41.85 | 74.55 | 75.35 | 81.10 | |
1.00 | -12.50 | -10.55 | -11.86 | -3.55 | 14.10 | 44.55 | 75.50 | 76.40 | 81.35 | |
2.00 | -11.75 | -12.52 | -6.86 | 5.82 | 20.83 | 59.30 | 76.45 | 77.70 | 80.00 | |
4.00 | 2.26 | 12.16 | 8.33 | 12.76 | 44.55 | 69.35 | 74.90 | 79.85 | 81.80 | |
8.00 | 42.00 | 43.50 | 46.70 | 53.50 | 69.95 | 77.75 | 84.30 | 84.85 | 86.15 | |
16.00 | 68.00 | 71.10 | 78.05 | 79.25 | 84.65 | 81.80 | 84.30 | 87.20 | 86.85 | |
32.00 | 77.90 | 81.60 | 83.25 | 81.65 | 85.00 | 85.95 | 84.65 | 86.75 | 86.15 |
实施例11:环孢菌素A和马普替林的组合体外减少TNFα分泌
在用脂多糖刺激后,通过如上描述的ELISA测量TNFα分泌。不同浓度的环孢菌素A、马普替林及环孢菌素A和马普替林组合的作用与未用环孢菌素A或者马普替林刺激的对照孔进行比较。在以下表14中显示结果。单独和组合的药物的作用表示为TNFα分泌的百分比抑制率。这些结果为用得自两个供血者的白细胞进行的实验的平均值。
表14%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
帕罗西汀(μM) | 0.00 | 0.077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.50 | 0.99 | |
0.00 | -3.84 | 19.67 | 35.90 | 54.90 | 84.05 | 92.80 | 95.80 | 94.60 | 95.75 | |
0.27 | -10.03 | 29.37 | 40.35 | 61.90 | 80.55 | 92.25 | 95.45 | 95.70 | 97.25 | |
0.54 | -9.41 | 21.82 | 40.25 | 60.25 | 77.90 | 92.95 | 97.90 | 96.60 | 96.15 | |
1.10 | -7.35 | 11.86 | 54.70 | 62.80 | 80.30 | 91.95 | 97.45 | 95.90 | 95.95 | |
2.20 | -3.53 | 7.69 | 57.20 | 65.00 | 85.60 | 94.00 | 94.75 | 97.40 | 95.95 | |
4.30 | 6.62 | 12.46 | 50.85 | 71.50 | 83.20 | 94.75 | 96.10 | 95.10 | 95.60 | |
8.60 | 8.37 | 30.85 | 57.80 | 71.05 | 87.85 | 94.70 | 95.75 | 97.10 | 96.50 | |
17.00 | 33.90 | 50.80 | 73.10 | 87.15 | 90.80 | 96.10 | 96.40 | 97.00 | 97.55 | |
35.00 | 70.25 | 90.65 | 92.25 | 96.00 | 97.15 | 94.85 | 96.45 | 97.70 | 97.95 |
实施例12:环孢菌素A和三氯生的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的环孢菌素A、三氯生及环孢菌素A和三氯生组合的作用与对照孔进行比较。这些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激,但不接受环孢菌素A或者三氯生。
在以下表15中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。这些结果为采用得自两个不同的供血者的白细胞进行的实验的平均值。
表15%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 0.99 | ||
三氯生(μM) | 0 | -7.8 | -1.2 | 22.3 | 39.6 | 62.6 | 86.1 | 94.1 | 94.5 | 95.9 |
0.27 | -8.1 | -3.2 | 16.6 | 35.9 | 62.4 | 85.4 | 93.5 | 95.1 | 96.1 | |
0.54 | -4.7 | 0.7 | 17.4 | 40.3 | 62.7 | 88.6 | 94.1 | 96.0 | 96.8 | |
1.1 | 4.2 | 6.1 | 21.8 | 36.2 | 71.8 | 84.6 | 94.9 | 96.3 | 96.2 | |
2.2 | 1.2 | 8.1 | 14.8 | 33.2 | 71.4 | 89.4 | 94.7 | 95.9 | 95.6 | |
4.3 | 1.7 | 9.4 | 17.1 | 35.2 | 71.0 | 92.3 | 94.0 | 95.5 | 95.6 | |
8.6 | 1.7 | 11.9 | 24.6 | 53.7 | 78.1 | 91.6 | 95.1 | 95.2 | 96.6 | |
17 | 0.5 | 7.7 | 29.4 | 63.3 | 83.1 | 94.8 | 95.9 | 96.1 | 96.4 | |
35 | 53.8 | 82.5 | 86.1 | 94.2 | 96.6 | 97.4 | 96.7 | 97.8 | 97.4 |
实施例13:环孢菌素A和三氯生的组合体外减少TNFα分泌
在用脂多糖刺激后,通过如上描述的ELISA测量TNFα分泌。不同浓度的环孢菌素A、三氯生及环孢菌素A和三氯生组合的作用与未用环孢菌素A或者三氯生刺激的对照孔进行比较。在以下表16中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为TNFα分泌的百分比抑制率。该结果为用得自两个供血者的白细胞进行的实验的平均值。
表16%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
三氯生(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 0.99 | |
0 | -3.8 | 19.7 | 35.9 | 54.9 | 84.1 | 92.8 | 95.8 | 94.6 | 95.8 | |
0.27 | -10.0 | 29.4 | 40.4 | 61.9 | 80.6 | 92.3 | 95.5 | 95.7 | 97.3 | |
0.54 | -9.4 | 21.8 | 40.3 | 60.3 | 77.9 | 93.0 | 97.9 | 96.6 | 96.2 | |
1.1 | -7.3 | 11.9 | 54.7 | 62.8 | 80.3 | 92.0 | 97.5 | 95.9 | 96.0 | |
2.2 | -3.5 | 7.7 | 57.2 | 65.0 | 85.6 | 94.0 | 94.8 | 97.4 | 96.0 | |
4.3 | 6.6 | 12.5 | 50.9 | 71.5 | 83.2 | 94.8 | 96.1 | 95.1 | 95.6 | |
8.6 | 8.4 | 30.9 | 57.8 | 71.1 | 87.9 | 94.7 | 95.8 | 97.1 | 96.5 | |
17 | 33.9 | 50.8 | 73.1 | 87.2 | 90.8 | 96.1 | 96.4 | 97.0 | 97.6 | |
35 | 70.3 | 90.7 | 92.3 | 96.0 | 97.2 | 94.9 | 96.5 | 97.7 | 98.0 |
实施例14:环孢菌素A和氯雷他定的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的环孢菌素A、氯雷他定及氯雷他定和环孢菌素A组合的作用与对照孔进行比较。这些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激,但不接受环孢菌素A或者氯雷他定。
在以下表17中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。以下显示的结果得自单一代表性实验。
表17%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
氯雷他定(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 0.99 | |
0 | -20.0 | -8.2 | -7.7 | 13.3 | 46.1 | 77.9 | 86.6 | 93.1 | 92.8 | |
0.53 | -20.0 | -12.1 | -15.5 | 8.8 | 51.9 | 81.8 | 88.3 | 91.5 | 92.9 | |
1.1 | -17.8 | -18.3 | -20.0 | 7.2 | 50.2 | 81.2 | 78.9 | 92.3 | 93.6 | |
2.1 | -16.7 | -12.7 | -8.4 | 0.8 | 38.5 | 80.6 | 83.7 | 89.8 | 93.2 | |
4.3 | -20.0 | -20.0 | -8.4 | 9.9 | 52.6 | 79.4 | 87.8 | 91.1 | 91.8 | |
8.5 | -20.0 | -11.4 | -7.3 | 4.5 | 58.4 | 82.5 | 87.0 | 90.5 | 93.3 | |
17 | -20.0 | -16.1 | 2.8 | 22.8 | 70.6 | 84.6 | 88.6 | 92.9 | 93.6 | |
34 | -19.1 | -6.0 | 10.0 | 40.5 | 76.3 | 86.7 | 91.2 | 93.8 | 95.2 | |
68 | -4.3 | 7.5 | 22.3 | 70.1 | 87.8 | 92.4 | 95.0 | 95.4 | 95.9 |
实施例15:环孢菌素A和氯雷他定的组合体外减少TNFα分泌
在用脂多糖刺激后,通过如上描述的ELISA测量TNFα分泌。不同浓度的环孢菌素A、氯雷他定及环孢菌素A和氯雷他定组合的作用与未用环孢菌素A或者氯雷他定刺激的对照孔进行比较。在以下表18中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为TNFα分泌的百分比抑制率。这些结果为用得自两个供血者的白细胞进行的实验的平均值。以下显示的结果得自单一代表性实验。
表18%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
氯雷他定(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 0.99 | |
0 | 10.4 | 10.4 | 24.7 | 63.0 | 82.5 | 90.2 | 89.4 | 84.0 | 87.7 | |
0.53 | 4.9 | 21.3 | 37.7 | 58.5 | 85.8 | 90.1 | 82.6 | 85.9 | 92.7 | |
1.1 | -3.8 | 33.0 | 39.6 | 54.7 | 84.4 | 89.4 | 91.5 | 92.1 | 92.4 | |
2.1 | 18.3 | 28.4 | 28.7 | 56.4 | 79.9 | 91.1 | 92.7 | 90.7 | 93.3 | |
4.3 | 9.2 | 26.2 | 32.9 | 55.1 | 84.9 | 90.4 | 93.3 | 93.0 | 94.2 | |
8.5 | 12.5 | 37.8 | 51.4 | 72.3 | 88.7 | 93.7 | 93.8 | 93.3 | 93.5 | |
17 | 42.1 | 48.9 | 62.1 | 80.4 | 90.2 | 97.1 | 94.1 | 95.6 | 95.1 | |
34 | 44.9 | 65.5 | 72.8 | 88.0 | 91.1 | 93.3 | 94.4 | 95.4 | 95.3 | |
68 | 69.8 | 73.5 | 89.0 | 87.5 | 95.9 | 97.1 | 93.3 | 96.7 | 96.8 |
实施例16:环孢菌素A和地氯雷他定的组合体外减少TNFα分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯刺激后,如上描述的那样测量TNFα分泌。不同浓度的环孢菌素A和地氯雷他定的作用与未用环孢菌素A或者氯雷他定刺激的对照孔进行比较。在以下表19中显示这一实验的结果。
表19%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
地氯雷他定(μM) | 0 | 0.0019 | 0.0039 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | |
0 | -0.1777 | 1.953 | 0.975 | 6.922 | 17.44 | 33.95 | 55.98 | 72.58 | 90.68 | |
0.25 | -1.255 | 5.065 | 3.345 | 10.4 | 21.28 | 36.2 | 55.17 | 75.58 | 91.6 | |
0.51 | -4.652 | 3.805 | 5.8 | 5.505 | 14.89 | 32.55 | 58.65 | 79.03 | 92 | |
1 | 6.598 | 7.185 | 7.982 | 12.26 | 21.1 | 38.65 | 65.02 | 82.45 | 92.93 | |
2 | 10.61 | 15.79 | 19.43 | 25.43 | 32.85 | 51.05 | 66.6 | 84.27 | 92.53 | |
4.1 | 31.45 | 38.38 | 33 | 38.95 | 48.93 | 64.78 | 78.58 | 90.38 | 93.78 | |
8.1 | 56 | 58.73 | 60.02 | 63 | 71.58 | 78.9 | 87.2 | 93.77 | 95.15 | |
16 | 82.18 | 84.38 | 83.05 | 85.28 | 89.5 | 91.95 | 94.2 | 96 | 95.83 | |
33 | 89.4 | 95.05 | 94.75 | 94.97 | 96.07 | 95.45 | 94.42 | 96.8 | 95.62 |
实施例17:环孢菌素A和氯雷他定的组合体外减少TNFα分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯刺激后,如上描述的那样测量TNFα分泌。不同浓度的环孢菌素A和氯雷他定的作用与未用环孢菌素A或者氯雷他定刺激的对照孔进行比较。在以下表20中显示这一实验的结果。
表20%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
氯雷他定(μM) | 0 | 0.0019 | 0.0039 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | |
0 | -0.3725 | 1.825 | 5.875 | 11.71 | 25.85 | 52.45 | 75.95 | 89 | 91.95 | |
0.2 | 0 | 1.041 | 4.4 | 13.2 | 29.1 | 52.4 | 78.75 | 90.35 | 92.95 | |
0.41 | -2.384 | 2.075 | 3.525 | 11.39 | 27.15 | 49.7 | 79.05 | 90.55 | 91.15 | |
0.82 | 0.3615 | 0.16 | 8.96 | 13.9 | 31.4 | 53.5 | 81.75 | 91.3 | 91.65 | |
1.6 | 3.4 | 5.35 | 13.2 | 19.4 | 36.3 | 61.85 | 83.45 | 91.35 | 90.55 | |
3.3 | 4.83 | 14.5 | 5.785 | 24.7 | 38.2 | 63.5 | 84.5 | 89.25 | 91.15 | |
6.5 | 19.45 | 27.3 | 22.2 | 37.1 | 50.85 | 70.4 | 84.35 | 90.15 | 91 | |
13 | 30.1 | 36.95 | 36.15 | 46 | 61.45 | 73.9 | 88.1 | 91.65 | 92.7 | |
26 | 40.7 | 51.25 | 50.9 | 55.35 | 65.6 | 74.4 | 89.3 | 92.05 | 92.15 |
实施例18:环孢菌素A和氯丙嗪的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的环孢菌素A、氯丙嗪及氯丙嗪和环孢菌素A组合的作用与对照孔进行比较。这些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激,但不接受环孢菌素A或者氯丙嗪。
在以下表21中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。以下显示的结果得自单一代表性实验。
表21%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
氯丙寝(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 0.99 | |
0 | -14.1 | -11.7 | 0.35 | 28.8 | 55.6 | 74.0 | 78.6 | 80.1 | 82.3 | |
0.6 | -13.3 | -11.1 | -4.7 | 33.6 | 54.8 | 67.2 | 78.7 | 84.9 | 84.2 | |
1.2 | -18.7 | -10.8 | 4.6 | 28.0 | 57.8 | 73.4 | 78.0 | 81.9 | 83.2 | |
2.5 | -12.7 | -14.8 | -8.7 | 25.0 | 55.6 | 76.1 | 81.2 | 82.1 | 85.8 | |
5.0 | -13.7 | -5.9 | 6.7 | 36.1 | 66.1 | 77.4 | 81.3 | 85.7 | 86.8 | |
9.9 | -1.9 | 9.5 | 25.9 | 58.8 | 76.7 | 85.0 | 87.9 | 88.4 | 88.1 | |
20.0 | 24.7 | 49.6 | 67.4 | 84.0 | 89.2 | 92.0 | 91.5 | 93.3 | 89.8 | |
40.0 | 80.7 | 86.9 | 89.4 | 94.4 | 94.8 | 94.8 | 95.3 | 94.7 | 94.3 | |
80.0 | 94.70 | 92.1 | 94.9 | 89.3 | 95.8 | 92.7 | 93.3 | 94.9 | 94.3 |
实施例19:环孢菌素A和氯丙嗪的组合体外减少TNFα分泌
在用脂多糖刺激后,通过如上描述的ELISA测量TNFα分泌。不同浓度的环孢菌素A、氯丙嗪及环孢菌素A和氯丙嗪组合的作用与未用环孢菌素A或者氯丙嗪刺激的对照孔进行比较。在以下表22中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为TNFα分泌的百分比抑制率。这些结果为用得自两个供血者的白细胞进行的实验的平均值。
表22%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
氯丙寝(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 0.99 | |
0.00 | -0.4 | 18.1 | 30.6 | 47.9 | 69.2 | 82.0 | 93.9 | 94.8 | 95.4 | |
0.27 | 4.9 | 28.0 | 37.9 | 54.0 | 73.6 | 88.1 | 94.9 | 95.5 | 95.9 | |
0.54 | 6.0 | 20.7 | 39.8 | 53.4 | 69.8 | 87.3 | 94.9 | 96.0 | 95.3 | |
1.10 | 4.0 | 26.1 | 30.7 | 50.1 | 67.4 | 86.6 | 94.5 | 95.8 | 96.4 | |
2.20 | 14.2 | 25.4 | 36.8 | 53.3 | 75.1 | 88.8 | 96.3 | 95.3 | 96.0 | |
4.30 | 22.2 | 29.8 | 43.5 | 53.6 | 75.5 | 88.1 | 96.3 | 95.7 | 96.5 | |
8.60 | 33.4 | 42.9 | 51.3 | 57.1 | 78.8 | 88.6 | 96.8 | 97.4 | 97.3 | |
17.00 | 46.2 | 51.3 | 51.2 | 63.0 | 79.2 | 88.2 | 97.4 | 97.0 | 97.3 | |
35.00 | 45.5 | 59.9 | 56.2 | 68.7 | 81.2 | 91.8 | 97.4 | 98.0 | 97.6 |
实施例20:环孢菌素A和普罗吩胺的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的环孢菌素A、普罗吩胺及普罗吩胺和环孢菌素A组合的作用与对照孔进行比较。这些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激,但不接受环孢菌素A或者普罗吩胺。
在以下表23中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。这些结果为用得自两个供血者的白细胞进行的实验的平均值。
表23%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
普罗吩胺(μM) | 0.00 | 0.01 | 0.02 | 0.03 | 0.06 | 0.12 | 0.25 | 0.50 | 0.99 | |
0.00 | -12.7 | -2.5 | -3.7 | 22.1 | 29.3 | 75.7 | 91.0 | 92.1 | 92.2 | |
0.27 | -8.0 | -1.4 | 2.3 | 26.1 | 32.6 | 73.9 | 87.7 | 92.0 | 89.3 | |
0.54 | -0.7 | 3.2 | 3.3 | 26.4 | 43.9 | 76.5 | 88.3 | 92.5 | 92.8 | |
1.10 | -9.5 | 19.1 | 8.1 | 25.5 | 43.8 | 77.3 | 89.6 | 93.8 | 93.8 | |
2.20 | -10.4 | 16.1 | 8.7 | 24.8 | 56.0 | 79.7 | 91.3 | 93.9 | 94.0 | |
4.30 | -6.3 | 15.6 | 10.3 | 28.8 | 64.7 | 89.8 | 91.3 | 93.6 | 94.5 | |
8.60 | 19.5 | 15.0 | 32.2 | 48.3 | 81.8 | 92.1 | 94.2 | 95.3 | 95.3 | |
17.00 | 21.0 | 23.6 | 53.8 | 68.3 | 90.4 | 95.7 | 96.3 | 96.6 | 96.1 | |
35.00 | 52.3 | 80.5 | 89.2 | 92.9 | 96.9 | 97.3 | 97.0 | 97.5 | 98.1 |
实施例21:环孢菌素A和普罗吩胺的组合体外减少TNFα分泌
在用脂多糖刺激后,通过如上描述的ELISA测量TNFα分泌。不同浓度的环孢菌素A、普罗吩胺及普罗吩胺和环孢菌素A组合的作用与未用环孢菌素A或者普罗吩胺刺激的对照孔进行比较。在以下表24中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为TNFα分泌的百分比抑制率。这些结果为用得自两个供血者的白细胞进行的实验的平均值。
表24%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
普罗吩胺(μM) | 0.00 | 0.01 | 0.02 | 0.03 | 0.06 | 0.12 | 0.25 | 0.50 | 0.99 | |
0.00 | -14.1 | -10.6 | 2.2 | 39.1 | 71.6 | 89.4 | 95.2 | 96.2 | 96.1 | |
0.27 | -10.9 | 1.4 | 12.3 | 41.8 | 73.7 | 91.4 | 93.4 | 95.7 | 96.9 | |
0.54 | -13.9 | 1.5 | 8.7 | 42.6 | 74.7 | 89.8 | 94.7 | 96.7 | 96.3 | |
1.10 | -14.0 | -9.0 | 16.8 | 36.1 | 73.0 | 88.8 | 95.8 | 97.1 | 96.6 | |
2.20 | -5.5 | 9.5 | 23.4 | 52.6 | 81.3 | 92.1 | 95.8 | 96.1 | 96.5 | |
4.30 | -5.6 | 4.7 | 22.6 | 52.3 | 84.2 | 94.2 | 94.9 | 94.1 | 96.6 | |
8.60 | 12.0 | 24.8 | 61.3 | 72.7 | 89.9 | 94.3 | 94.9 | 93.2 | 93.9 | |
17.00 | 24.3 | 50.9 | 73.9 | 83.7 | 92.9 | 94.2 | 91.9 | 93.7 | 94.7 | |
35.00 | 69.6 | 88.7 | 93.8 | 95.8 | 97.5 | 97.0 | 96.7 | 96.1 | 97.4 |
实施例22:环孢菌素A和洛哌丁胺的组合体外减少IL-2分泌
在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后,通过如上描述的ELISA测量IL-2分泌。不同浓度的环孢菌素A、洛哌丁胺及洛哌丁胺和环孢菌素A组合的作用与对照孔进行比较。这些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激,但不接受环孢菌素A或者洛哌丁胺。
在以下表25中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为IL-2分泌的百分比抑制率。这个实验的结果为用得自两个供血者的白细胞进行的实验的平均值。
表25%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
洛哌丁胺(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 0.99 | |
0 | -13.0 | -0.8 | -3.2 | 10.5 | 36.8 | 76.1 | 91.9 | 92.9 | 93.9 | |
0.27 | -15.4 | -7.4 | -9.2 | 12.0 | 42.7 | 83.6 | 91.2 | 94.4 | 94.7 | |
0.54 | -15.4 | -10.3 | -7.8 | 6.1 | 49.8 | 82.1 | 92.0 | 94.2 | 92.2 | |
1.1 | -13.5 | -10.8 | -8.2 | 14.1 | 44.2 | 82.9 | 90.8 | 94.6 | 95.6 | |
2.2 | -14.9 | -12.2 | -3.1 | 28.4 | 59.7 | 83.7 | 90.1 | 91.8 | 94.6 | |
4.3 | -15.5 | -12.4 | 5.4 | 29.0 | 66.6 | 86.0 | 92.1 | 93.8 | 94.9 | |
8.6 | -10.5 | -5.1 | 6.8 | 42.7 | 79.8 | 91.7 | 94.2 | 95.5 | 96.1 | |
17 | 4.2 | 17.6 | 28.0 | 72.4 | 91.5 | 94.9 | 95.9 | 96.2 | 96.3 | |
35 | 42.4 | 67.0 | 83.3 | 92.1 | 96.9 | 96.9 | 97.3 | 97.4 | 96.6 |
实施例23:环孢菌素A和洛哌丁胺的组合体外减少TNFα分泌
在用脂多糖刺激后,通过如上描述的ELISA测量TNFα分泌。不同浓度的环孢菌素A、洛哌丁胺及环孢菌素A和洛哌丁胺组合的作用与未用环孢菌素A或者洛哌丁胺刺激的对照孔进行比较。在以下表26中显示这一实验的结果。单独和组合的药物的作用表示为TNFα分泌的百分比抑制率。这个实验的结果为用得自两个供血者的白细胞进行的实验的平均值。
表26%抑制率 | ||||||||||
环孢菌素A(μM) | ||||||||||
洛哌丁胺(μM) | 0 | 0.0077 | 0.015 | 0.031 | 0.062 | 0.12 | 0.25 | 0.5 | 0.99 | |
0 | -5.5 | 14.8 | 34.2 | 57.1 | 80.5 | 91.8 | 96.3 | 96.3 | 96.3 | |
0.27 | 2.5 | 17.9 | 35.8 | 54.9 | 79.5 | 92.0 | 95.9 | 96.5 | 96.5 | |
0.54 | -5.7 | 24.6 | 42.7 | 49.5 | 85.2 | 93.4 | 96.1 | 96.4 | 96.0 | |
1.1 | -1.0 | 26.6 | 41.0 | 54.8 | 79.4 | 92.8 | 95.3 | 95.5 | 95.8 | |
2.2 | -6.5 | 27.4 | 37.8 | 71.9 | 83.8 | 94.9 | 95.8 | 95.6 | 97.0 | |
4.3 | 7.6 | 27.6 | 43.4 | 76.1 | 91.1 | 95.6 | 96.6 | 96.2 | 96.5 | |
8.6 | 22.0 | 43.3 | 65.8 | 78.3 | 94.7 | 96.7 | 97.2 | 97.3 | 97.4 | |
17 | 56.2 | 73.1 | 84.7 | 92.4 | 97.1 | 97.6 | 97.6 | 98.2 | 98.2 | |
35 | 87.3 | 94.2 | 96.3 | 97.7 | 98.8 | 98.8 | 98.9 | 99.0 | 98.7 |
其它实施方案
本领域技术人员应意识到本发明描述的方法和系统的各种改进和变化不违背本发明的范围和精神。尽管联系所需的具体实施方案描述本发明,应理解要求保护的本发明并不是不适当地限于这样的具体实施方案。的确,对本发明描述的方法进行各种改进对医学、免疫学、药学、内分泌学或者相关领域的技术人员来说是显而易见的,因而打算包括在本发明的范围内。
Claims (76)
1.一种组合物,它包含非甾体亲免素依赖的免疫抑制剂(NsIDI)和NsIDI增强剂(NsIDIE),它们的量合在一起足以在体内减少促炎细胞因子的分泌或产生或者治疗免疫炎性疾病。
2.权利要求1的组合物,其中所述NsIDI为钙调磷酸酶抑制剂。
3.权利要求2的组合物,其中所述钙调磷酸酶抑制剂为环孢菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司或ISAtx247。
4.权利要求1的组合物,其中所述NsIDI为FK506-结合蛋白。
5.权利要求4的组合物,其中所述FK506-结合蛋白为雷帕霉素或依维莫司。
6.前述权利要求中任何一项的组合物,其中所述NsIDIE为选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、三环类抗抑郁药(TCA)、苯氧基苯酚、抗组胺药、吩噻嗪或者μ阿片受体激动剂。
7.权利要求6的组合物,其中所述SSRI选自氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑。
8.权利要求6的组合物,其中所述TCA选自马普替林、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、米安色林、羟丙替林、奥克替林和曲米帕明。
9.权利要求6的组合物,其中所述苯氧基苯酚为三氯生。
10.权利要求6的组合物,其中所述抗组胺药选自乙醇胺类、乙二胺类、吩噻嗪类、烷基胺类、哌嗪类、哌啶类和非典型的抗组胺药。
11.权利要求6的组合物,其中所述抗组胺药选自地氯雷他定、硫乙拉嗪、溴马嗪、异丙嗪、赛庚啶、氯雷他定、克立咪唑、阿扎他定、西替利嗪、氯苯那敏、dimenhydramine、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、美克洛嗪、美吡拉敏和曲吡那敏。
12.权利要求6的组合物,其中所述吩噻嗪为氯丙嗪或普罗吩胺。
13.权利要求6的组合物,其中所述μ阿片受体激动剂为哌啶丁酰胺衍生物。
14.权利要求6的组合物,其中所述μ阿片受体激动剂为洛哌丁胺、哌替啶或地芬诺酯。
15.前述权利要求中任何一项的组合物,其中所述组合物还包含非甾体抗炎药(NSAID)、COX-2抑制剂、生物药、小分子免疫调节剂、疾病调理的抗风湿药(DMARD)、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体钙调磷酸酶抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物或者5-氨基水杨酸。
16.权利要求15的组合物,其中所述NSAID为布洛芬、双氯芬酸或者萘普生。
17.权利要求15的组合物,其中所述COX-2抑制剂为罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔或者氯美考昔。
18.权利要求15的组合物,其中所述生物药为adelimumab、依那西普或英夫利昔单抗。
19.权利要求15的组合物,其中所述DMARD为甲氨蝶呤或来氟米特。
20.权利要求15的组合物,其中所述黄嘌呤为茶碱。
21.权利要求15的组合物,其中所述抗胆碱能化合物为异丙基阿托品(ipratropium)或者泰乌托品(tiotropium)。
22.权利要求15的组合物,其中所述β受体激动剂为硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇盐酸盐、硫酸奥西那林、吡布特罗scetate、沙美特罗昔萘酸酯和特布他林。
23.权利要求15的组合物,其中所述维生素D类似物为卡泊三烯或卡泊三醇。
24.权利要求15的组合物,其中所述补骨脂素为甲氧沙林。
25.权利要求15的组合物,其中所述视黄醛衍生物为阿维A或他扎洛亭。
26.权利要求15的组合物,其中所述5-氨基水杨酸为美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠或奥沙拉秦钠。
27.权利要求15的组合物,其中所述小分子免疫调节剂为VX702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯或merimepodib。
28.权利要求1-27中任何一项的组合物,其中所述组合物被配制用于局部给药。
29.权利要求1-27中任何一项的组合物,其中所述组合物被配制用于全身给药。
30.含有NsIDI和NsIDIE的组合物在治疗免疫炎性疾病中的用途,其中NsIDI和NsIDIE的量足以在体内减少促炎细胞因子的分泌或产生。
31.含有NsIDI和NsIDIE的组合物在制备用于治疗免疫炎性疾病的药物中的用途,其中NsIDI和NsIDIE的量足以在体内减少促炎细胞因子的分泌或产生。
32.权利要求30或31任何一项的用途,其中所述免疫炎性疾病为类风湿性关节炎、Crohn’s病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、风湿性多肌痛、颞动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化症、重症肌无力、牛皮癣、关节强直性脊椎炎或牛皮癣性关节炎。
33.权利要求30-32中任何一项的用途,其中所述NsIDI为环孢菌素、他克莫司、ISAtx247、子囊霉素、吡美莫司、雷帕霉素或者依维莫司。
34.权利要求30-33中任何一项的用途,其中所述NsIDIE为SSRI、TCA、苯氧基苯酚、抗组胺药、吩噻嗪或者μ阿片受体激动剂。
35.权利要求34的用途,其中所述SSRI选自氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑。
36.权利要求34的用途,其中所述TCA选自马普替林、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、米安色林、羟丙替林、奥克替林和曲米帕明。
37.权利要求34的用途,其中所述苯氧基苯酚为三氯生。
38.权利要求34的用途,其中所述抗组胺药选自地氯雷他定、硫乙拉嗪、溴马嗪、异丙嗪、赛庚啶、氯雷他定、克立咪唑、阿扎他定、西替利嗪、氯苯那敏、dimenhydramine、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、美克洛嗪、美吡拉敏和曲吡那敏。
39.权利要求34的用途,其中所述吩噻嗪为氯丙嗪或普罗吩胺。
40.权利要求34的用途,其中所述μ阿片受体激动剂为洛哌丁胺、哌替啶或地芬诺酯。
41.权利要求30-40中任何一项的用途,其中所述方法还包括给予NSAID、COX-2抑制剂、生物药、DMARD、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体钙调磷酸酶抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物或者5-氨基水杨酸。
42.权利要求41的用途,其中所述NSAID为布洛芬、双氯芬酸或者萘普生。
43.权利要求41的用途,其中所述COX-2抑制剂为罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔或者氯美考昔。
44.权利要求41的用途,其中所述生物药为adelimumab、依那西普或英夫利昔单抗。
45.权利要求41的用途,其中所述DMARD为甲氨蝶呤或来氟米特。
46.权利要求41的用途,其中所述黄嘌呤为茶碱。
47.权利要求41的用途,其中所述抗胆碱能化合物为异丙基阿托品或者泰乌托品。
48.权利要求41的用途,其中所述β受体激动剂为硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇盐酸盐、硫酸奥西那林、吡布特罗scetate、沙美特罗昔萘酸酯或特布他林。
49.权利要求41的用途,其中所述维生素D类似物为卡泊三烯或卡泊三醇。
50.权利要求41的用途,其中所述补骨脂素为甲氧沙林。
51.权利要求41的用途,其中所述视黄醛衍生物为阿维A或他扎洛亭。
52.权利要求41的用途,其中所述5-氨基水杨酸为美沙拉秦、柳氮磺吡啶,巴柳氮二钠或奥沙拉秦钠。
53.权利要求41的用途,其中所述小分子免疫调节剂为VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯或merimepodib。
54.权利要求30-53中任何一项的用途,其中所述组合物被配制用于局部给药。
55.权利要求30-53中任何一项的用途,其中所述组合物被配制用于全身给药。
56.一种药剂盒,它包含:
(i)含有NsIDI和NsIDIE的组合物;和
(ii)用于给予已经确诊或者处于发展中的免疫炎性疾病风险中的患者所述组合物的使用说明书。
57.一种药剂盒,它包含:
(i)一种NsIDI;
(ii)一种NsIDIE;和
(iii)用于给予已经确诊或者处于发展中的免疫炎性疾病风险下的患者所述NsIDI和所述NsIDIE的使用说明书。
58.一种药剂盒,它包含:
(i)一种NsIDI;和
(ii)用于给予已经确诊或者处于发展中的免疫炎性疾病风险下的患者所述NsDI和NsIDIE的使用说明书。
59.一种药剂盒,它包含:
(i)一种NsIDIE;和
(ii)用于给予已经确诊或者处于发展中的免疫炎性疾病风险下的患者所述NsIDIE和NsIDI的使用说明书。
60.权利要求56-59中任何一项的药剂盒,其中所述NsIDI为环孢菌素、他克莫司、ISAtx247、子囊霉素、吡美莫司、雷帕霉素或者依维莫司。
61.权利要求56-59中任何一项的药剂盒,其中所述NsIDIE为SSRI、TCA、苯氧基苯酚、抗组胺药、吩噻嗪或者μ阿片受体激动剂。
62.权利要求56-59中任何一项的药剂盒,其中所述SSRI选自氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑。
63.权利要求56-59中任何一项的药剂盒,其中所述TCA选自马普替林、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、米安色林、羟丙替林、奥克替林和曲米帕明。
64.权利要求56-59中任何一项的药剂盒,其中所述苯氧基苯酚为三氯生。
65.权利要求56-59中任何一项的药剂盒,其中所述抗组胺药选自地氯雷他定、硫乙拉嗪、溴马嗪、异丙嗪、赛庚啶、氯雷他定、克立咪唑、阿扎他定、西替利嗪、氯苯那敏、dimenhydramine、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、美克洛嗪、美吡拉敏和曲吡那敏。
66.权利要求56-59中任何一项的药剂盒,其中所述吩噻嗪为氯丙嗪或普罗吩胺。
67.权利要求56-59中任何一项的药剂盒,其中所述μ阿片受体激动剂为洛哌丁胺、哌替啶或地芬诺酯。
68.一种鉴定用于在需要此种治疗的患者中抑制促炎细胞因子分泌的化合物的组合的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)使细胞在体外与NsIDI和候选化合物接触;和
(b)测定相对于与所述NsIDI接触但不与所述候选化合物接触的细胞,或者相对于与所述候选化合物接触但不与所述NsIDI接触的细胞,所述NsIDI和所述所述候选化合物的组合是否减少被刺激以分泌细胞因子的血液细胞中的细胞因子水平,其中所述细胞因子水平的减少可鉴定所述组合为治疗需要此种治疗的患者的有用的组合。
69.权利要求68的方法,其中所述NsIDIE为SSRI、TCA、苯氧基苯酚、抗组胺药、吩噻嗪或者μ阿片受体激动剂。
70.权利要求68的方法,其中所述SSRI选自氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑。
71.权利要求68的方法,其中所述TCA选自马普替林、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、米安色林、羟丙替林、奥克替林和曲米帕明。
72.权利要求68的方法,其中所述苯氧基苯酚为三氯生。
73.权利要求68的方法,其中所述抗组胺药选自地氯雷他定、硫乙拉嗪、溴马嗪、异丙嗪、赛庚啶、氯雷他定、克立咪唑、阿扎他定、西替利嗪、氯苯那敏、dimenhydramine、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、美克洛嗪、美吡拉敏和曲吡那敏。
74.权利要求68的方法,其中所述吩噻嗪为氯丙嗪或普罗吩胺。
75.权利要求68的方法,其中所述μ阿片受体激动剂为洛哌丁胺、哌替啶或地芬诺酯。
76.权利要求68的方法,其中所述NsIDI为环孢菌素、他克莫司、吡美莫司、子囊霉素、雷帕霉素、依维莫司或者ISAtx247。
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