发明背景

本发明涉及免疫炎性疾病的治疗。

免疫炎性疾病是以机体免疫防御的不恰当的激活为特征的。所述免疫应答不是针对感染性的入侵者，而是针对和破坏机体自身的组织或移植组织。被免疫系统作为标靶的组织因疾病的不同而异。例如，在多发性硬化症中，免疫应答直接对抗神经组织，而在克罗恩氏病(Crohn′s disease)中，消化道成为标靶。免疫炎性疾病侵袭数百万人，所包括的病症有诸如哮喘、过敏性眼内炎性疾病、关节炎、特应性皮炎、特应性湿疹、糖尿病、溶血性贫血、炎性皮肤病、炎性肠病或胃肠疾病(如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬化症、重症肌无力、掻痒症/炎症、牛皮癣、类风湿性关节炎、肝硬化(cirrhosis)和系统性红斑狼疮。

目前用于免疫炎性疾病的治疗剂通常依赖于免疫抑制剂。这些药物的有效性可有不同并且它们的使用通常伴有不利的副作用。因此，需要用于治疗免疫炎性疾病的改进的治疗剂和方法。

                      发明简述

一方面，本发明的特征是包含三环类化合物和皮质类固醇的组合物，这两种化合物合在一起的量足以治疗有需要的患者的免疫炎性疾病。如果需要，组合物可包括一种或多种另外的化合物(如糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制剂(biologic)、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张剂、非甾体亲免素(non-steroidal immunophilin)依赖的免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物(retinoid)或5-氨基水杨酸)。可将该组合物制成，例如用于局部给药或全身给药的制剂。

另一方面，本发明的特征是通过同时或在14天内分别给予患者足以治疗患者的量的三环类化合物和皮质类固醇，治疗诊断为免疫炎性疾病，或处于发展为免疫炎性疾病的风险中的患者的方法。

在相关的方面，本发明的特征是通过同时或在14天内分别给予患者足以调节患者的免疫应答的量的三环类化合物和皮质类固醇而调节患者的免疫应答的方法(如通过减少促炎细胞因子分泌或产生，或通过调节粘附、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合体的提呈、共刺激信号的提呈，或其它介质的细胞表面表达)。

在任一前述方法中，还可给予患者一种或多种另外的化合物(如糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制剂、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张剂、非甾体亲免素依赖免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物或5-氨基水杨酸)。

如果需要，三环类化合物和/或皮质类固醇可以以低剂量或高剂量给予患者。所述药物优选在10天内分别给予，更优选在5天内分别给予，尤其优选在24小时内分别给予或甚至同时(即伴随)给予。

在相关的方面，本发明的特征是在有此需要的患者中，通过同时给予患者三环类化合物和皮质类固醇治疗免疫炎性疾病的方法，这两种化合物合在一起的量在治疗免疫炎性疾病中比给予皮质类固醇而未给予三环类化合物更有效。

在另一个相关的方面，本发明的特征是在有此需要的患者中，通过同时给予患者三环类化合物和皮质类固醇治疗免疫炎性疾病的方法，这两种化合物合在一起的量在治疗免疫炎性疾病中比给予三环类化合物而不给予皮质类固醇更有效。

在又一个相关的方面，本发明的特征是在有此需要的患者中，通过给予患者皮质类固醇和给予患者三环类化合物，治疗免疫炎性疾病的方法；其中：(i)所述皮质类固醇和三环类化合物是被同时给予，并且(ii)与给予皮质类固醇而不给予三环类化合物或给予三环类化合物而不给予皮质类固醇比较，所给予患者的皮质类固醇和三环类化合物各自的量在治疗免疫炎性疾病中更有效。

本发明的特征还在于以单位剂量形式存在的药用组合物，该组合物包含皮质类固醇和三环类化合物，其中皮质类固醇和三环类化合物的量(在给予患者时)，治疗免疫炎性疾病比给予皮质类固醇而不给予三环类化合物或给予三环类化合物而不给予皮质类固醇更有效。

本发明的特征还在于药剂盒，所述药剂盒包括(i)包含三环类化合物和皮质类固醇的组合物；和(ii)用于给予被诊断为免疫炎性疾病的患者该组合物的使用说明书(instructions)。

在相关的方面，本发明的特征是药剂盒，所述药剂盒包括(i)三环类化合物；(ii)皮质类固醇；和(iii)用于给予被诊断为免疫炎性疾病的患者该三环类化合物和皮质类固醇的使用说明书。

本发明的特征还在于药剂盒，所述药剂盒包括(i)三环类化合物；和(ii)用于给予被诊断为免疫炎性疾病，或处于发展为免疫炎性疾病的风险中的患者所述三环类化合物和皮质类固醇的使用说明书。

如果需要，在本发明的方法、组合物和药剂盒中的皮质类固醇可被糖皮质激素受体调节剂或其它类固醇受体(steroid receptor)调节剂所替代。

因而，在另一方面，本发明的特征是包含三环类化合物和糖皮质激素受体调节剂的组合物，这两种化合物合在一起的量足以在有此需要的患者中治疗免疫炎性疾病。如果需要，该组合物可包含一种或多种另外的化合物。该组合物可配制成，例如用于局部给药或全身给药的制剂。

在相关的方面，本发明的特征是通过同时或在14天内分别给予患者足以治疗患者的量的三环类化合物和糖皮质激素受体调节剂，以治疗诊断为免疫炎性疾病，或处于发展为免疫炎性疾病的风险中的患者的方法。所述药物优选在10天内分别给予，更优选在5天内分别给予，尤其优选在24小时内分别给予或甚至同时(即伴随)给予。

在另一方面，本发明的特征是通过同时或在14天内分别给予患者足以调节患者免疫应答的量的三环类化合物和糖皮质激素受体调节剂，以调节患者的免疫应答(如通过减少促炎细胞因子分泌或产生，或通过调节粘附、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合体的提呈、共刺激信号的提呈，或其它介质的细胞表面表达)的方法。

在相关的方面，本发明的特征是通过同时给予患者三环类化合物和糖皮质激素受体调节剂在有此需要的患者中治疗免疫炎性疾病的方法，这两种化合物合在一起的量在治疗免疫炎性疾病中比给予糖皮质激素受体调节剂而不给予三环类化合物更有效)。

在又一个相关的方面，本发明的特征是通过同时给予患者三环类化合物和糖皮质激素受体调节剂在有此需要的患者中治疗免疫炎性疾病的方法，这两种化合物合在一起的量在治疗免疫炎性疾病中比给予三环类化合物而不给予糖皮质激素受体调节剂更有效。

在再一个相关的方面，本发明的特征是通过给予患者糖皮质激素受体调节剂和给予患者三环类化合物，在有此需要的患者中治疗免疫炎性疾病的方法。其中：(i)所述糖皮质激素受体调节剂和三环类化合物被同时给予，并且(ii)所述糖皮质激素受体调节剂和三环类化合物各自给予患者的量比给予糖皮质激素受体调节剂而不给予三环类化合物或给予三环类化合物而不给予糖皮质激素受体调节剂在治疗免疫炎性疾病时更有效。

本发明的特征还在于以单位剂量形式存在的药用组合物，该组合物包含糖皮质激素受体调节剂和三环类化合物，其中糖皮质激素受体调节剂和三环类化合物的量(在给予患者时)，在治疗免疫炎性疾病这比给予糖皮质激素受体调节剂而不给予三环类化合物时或给予三环类化合物而不给予糖皮质激素受体调节剂更有效。

本发明的特征还在于药剂盒，所述药剂盒包括(i)包含三环类化合物和糖皮质激素受体调节剂的组合物；和(ii)用于给予被诊断为免疫炎性疾病的患者该组合物的使用说明书。

在相关的方面，本发明的特征是药剂盒，所述药剂盒包括(i)三环类化合物；(ii)糖皮质激素受体调节剂；和(iii)用于给予被诊断为免疫炎性疾病的患者该三环类化合物和糖皮质激素受体调节剂的使用说明书。

在相关的方面，本发明的特征是药剂盒，所述药剂盒包括(i)三环类化合物；和(ii)用于给予被诊断为免疫炎性疾病，或处于发展为免疫炎性疾病的风险中的患者该三环类化合物和第二种化合物的使用说明书，所述第二种化合物选自糖皮质激素受体调节剂、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、生物制剂、NSAID、DMARD、COX-2抑制剂、β受体激动剂、支气管扩张剂、非甾体亲免素依赖免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物和5-氨基水杨酸。

如在此所描述的，三环类化合物，在缺乏皮质类固醇的情况下，具有抗炎活性。因此，本发明的特征还在于在有此需要的患者中，通过以足以抑制患者的促炎细胞因子的分泌或其它的调节免疫应答的量给予患者三环类化合物，以抑制一种或多种促炎细胞因子的分泌或另外的调节免疫应答(诸如粘附、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合体的提呈、共刺激信号的提呈或其它介质的细胞表面表达)的方法。

在相关的方面，本发明的特征是通过给予患者足以治疗所述患者的量和疗程所需的三环类化合物，治疗被诊断为免疫炎性疾病的患者的方法。

本发明的特征还在于药剂盒，所述药剂盒包括(i)三环类化合物；和(ii)用于给予被诊断为免疫炎性疾病的患者该三环类化合物的使用说明书。

另一方面，本发明的特征是包括三环类化合物和第二种化合物的药用组合物，所述第二种化合物选自糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制剂、小分子免疫调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张剂、非甾体亲免素依赖免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物和5-氨基水杨酸。

本发明的特征是另一种药剂盒，所述药剂盒包括(i)皮质类固醇；和(ii)用于给予被诊断为免疫炎性疾病，或处于发展为免疫炎性疾病的风险中的患者所述皮质类固醇和三环类化合物的使用说明书。

本发明的特征还在于鉴定可用于调节免疫应答(如通过减少促炎细胞因子分泌或产生，或通过调节粘附、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合体的提呈、共刺激信号的提呈，或其它介质的细胞表面表达)的化合物或化合物的组合的方法。一种这样的方法包括以下步骤：(a)在体外使细胞与三环类化合物和侯选的化合物接触；和(b)相对于与三环类化合物接触而不与侯选的化合物接触的细胞或与侯选的化合物接触而不与三环类化合物接触的细胞而言，鉴定三环类化合物和侯选的化合物的组合是否减少促炎细胞因子分泌。促炎细胞因子分泌或产生、粘附、基因表达、趋化因子分泌、MHC复合体的提呈、共刺激信号的提呈，或其它介质的细胞表面表达的调节鉴定该组合为可用于治疗需要此种治疗的患者的组合。

本发明的另一种方法包括以下步骤：(a)在体外使细胞与皮质类固醇和侯选的化合物接触；和(b)相对于与皮质类固醇接触而不与侯选的化合物接触的细胞而言，鉴定皮质类固醇和侯选的化合物的组合是否调节免疫应答。如上所述，免疫应答的调节鉴定该组合为可用于治疗免疫炎性疾病的组合。

另一方面，本发明的特征是通过以下办法鉴定可用于治疗免疫炎性疾病的组合药物的方法：(a)鉴定调节免疫应答的化合物；(b)在体外使细胞与三环类化合物和在步骤(a)中已鉴定的化合物接触；和(c)相对于与三环类化合物接触而不与在步骤(a)中已鉴定的化合物接触的细胞的免疫应答或与在步骤(a)中已鉴定的化合物接触而不与三环类化合物接触的细胞的免疫应答而言，鉴定三环类化合物和在步骤(a)中已鉴定的化合物的组合是否调节免疫应答。在免疫应答中的调节作用(如减少促炎细胞因子产生或分泌)鉴定所述组合为可用于治疗免疫炎性疾病的组合。

本发明的特征还在于通过以下办法鉴定在需要此种治疗的患者中对抑制促炎细胞因子的分泌是有用的化合物的组合的方法：(a)在体外使细胞与三环类化合物和侯选的化合物接触；和(b)相对于与三环类化合物接触而不与侯选的化合物接触的细胞或与侯选的化合物接触而不与三环类化合物接触的细胞而言，鉴定三环类化合物和侯选的化合物的组合是否降低受刺激的分泌细胞因子的血液细胞中的细胞因子水平，其中的细胞因子水平的降低鉴定该组合为对需要此种治疗的患者是有用的组合。

在本发明中有用的化合物包括在此描述的、为其药学上可接受的任何形式的那些化合物，包括异构体诸如非对映异构体和对映体、盐、酯、溶剂化物及其多晶形，也包括在此描述的化合物的外消旋混合物和纯异构体。

“三环类化合物”意指具有式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物：

其中每个X独立为H、Cl、F、Br、I、CH₃、CF₃、OH、OCH₃、CH₂CH₃或OCH₂CH₃；Y为CH₂、O、NH、S(O)_0-2、(CH₂)₃、(CH)₂、CH₂O、CH₂NH、CHN或CH₂S；Z为C或S；A为具有3-6个碳的支链的或非支链的、饱和或单不饱和烃链；每个B独立为H、Cl、F、Br、I、CX₃、CH₂CH₃、OCX₃或OCX₂CX₃；以及D为CH₂、O、NH或S(O)_0-2。在优选的实施方案中，每个X独立为H、Cl或F；Y为(CH₂)₂，Z为C；A为(CH₂)₃；以及每个B独立为H、Cl或F。其它的三环类化合物描述如下。三环类化合物包括三环类抗抑郁药诸如阿莫沙平、8-羟基阿莫沙平、7-羟基阿莫沙平、洛沙平(如琥珀酸洛沙平、盐酸洛沙平)、8-羟基洛沙平、阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、地昔帕明、去甲替林和普罗替林，尽管不必需具有抗抑郁活性的化合物被认为是本发明的三环类化合物。

“皮质类固醇”意指以使氢化的环戊并菲烷环系统为特征的任何自然产生的或合成的并且具有免疫抑制和/或抗炎活性的化合物。自然产生的皮质类固醇通常由肾上腺皮质产生。合成的皮质类固醇可被卤化。在此提供了皮质类固醇的实例。

“非甾体亲免素依赖免疫抑制剂”或“NsIDI”意指任何减少促炎细胞因子产生或分泌的、与亲免素相连结的或引起促炎反应向下调节的非甾体药。NsIDIs包括钙调磷酸酶抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、子囊霉素(ascomycin)、吡美莫司(pimecrolimus)，以及其它抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性的药物(肽、肽片段、经化学修饰的肽或肽类似物)。NsIDIs还包括雷帕霉素(西罗莫司sirolimus))和依维莫司(everolimus)，其与FK506-结合蛋白，FKBP-12连结，并且阻断抗原引起的白细胞的增殖和细胞因子分泌。

“小分子免疫调节剂”意指减少促炎细胞因子产生或分泌的、引起促炎反应向下调节的或其它的以不依赖亲免素的方式调制免疫系统的非甾体、非NsIDI的化合物。小分子免疫调节剂的实例为p38 MAP激酶抑制剂诸如VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、doramapimod(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)和SCIO323(Scios)，TACE抑制剂诸如DPC 333(Bristol Myers Squibb)，ICE抑制剂诸如pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)和IMPDH抑制剂诸如麦考酚酯(mycophenolate)(Roche))和merimepodib(VertexPharamceuticals)。

“低剂量”意指比用于治疗任何人的疾病或病症的为特定给药途径扑配制的具体化合物的最低标准推荐剂量低至少5％(如至少10％、20％、50％、80％、90％或甚至95％)。例如，为吸入给药配制的皮质类固醇的低剂量将与用于口服给药的皮质类固醇制剂的低剂量不同。

“高剂量”意指比用于治疗任何人的疾病或病症的具体化合物的最高标准推荐剂量多至少5％(如至少10％、20％、50％、100％、200％或甚至300％)。

“调节剂量”意指在所述低剂量和所述高剂量之间的剂量。

“与泼尼松龙剂量相当的剂量”意指与三环类化合物给出的剂量联合使用的皮质类固醇的剂量、该剂量在患者中产生与那个剂量联合使用的泼尼松龙的剂量所产生的相同抗炎作用。

“治疗”意指为治疗或预防免疫炎性疾病而给予药用组合物或开出该药用组合物的处方。

“患者”意指任何动物(如，人)。可使用本发明的方法、组合物和药剂盒治疗的其它动物包括马、狗、猫、猪、山羊、兔子、仓鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、羊、牛、鱼和鸟。在本发明的一个实施方案中，经历在此描述的治疗的患者没有具临床意义的抑郁、焦虑或恐慌病、强迫症/强迫性障碍、酒精中毒、进食障碍、注意力缺陷障碍、边缘型人格障碍、睡眠障碍、头痛、经期前综合征、不规则心跳、精神分裂症、Tourette′s Syndrome或恐怖症。

“足够的量”意指本发明的组合中的化合物以临床相关的方式治疗或预防免疫炎性疾病所需的量。用于实施本发明的治疗由免疫炎性疾病引起的病症或以免疫炎性疾病为主要病症的活性化合物的足够的量，依给药的方法、患者的年龄、体重和健康状况的不同而异。最终，开出处方的医师将决定适合的量和给药方案。

“更有效”意指方法、组合物或药剂盒表现更大的疗效、较少的毒性、更安全、更方便、更好的耐受性或较便宜，或提供比其它(作为比较)的方法、组合物或药剂盒更好的治疗满意度。熟练的医师可用任何适合用于给定的适应症的标准方法检测功效。

术语“免疫炎性疾病”包括多种病症，包括自身免疫性疾病、增生性皮肤病和炎性皮肤病。免疫炎性疾病导致由炎症过程引起的健康组织的破坏、免疫系统失调和有害的细胞增生。免疫炎性疾病的实例为寻常痤疮、急性呼吸窘迫综合征、阿狄森氏病、肾上腺皮质功能减退症(adrenocortical insufficiency)、肾上腺性生殖器异常综合征(adrenogenital ayndrome)、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性眼内炎性疾病、ANCA相关的小血管性血管炎、血管性水肿、强直性脊椎炎、口疮性口腔炎(aphthous stomatitis)、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、贝耳氏麻痹、铍中毒、支气管哮喘、大疱性疱疹样皮炎(bullous herpetiformis dermatitis)、大疱性类天疱疮、心肌炎、乳糜泻、脑缺血、慢性阻塞性肺病、肝硬化(cirrhosis)、柯刚氏综合征(Cogan′s syndrome)、接触性皮炎、COPD、克罗恩氏病、库欣氏综合征、皮肌炎、糖尿病、盘状红斑狼疮、嗜酸性筋膜炎、上髁炎、结节性红斑、剥脱性皮炎、纤维肌痛症(fibromyalgia)、局灶性肾小球硬化症、巨细胞动脉炎、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病、手湿疹、亨-舒紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹、多毛症、过敏性药物反应、特发性角膜-巩膜炎(idiopathic cerato-scleritis)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病或胃肠疾病、炎性皮肤病、青少年类风湿性关节炎、喉头水肿、扁平苔藓(lichen planus)、吕弗勒氏综合征(Loeffler′s Syndrome)、狼疮性肾炎、寻常性狼疮、淋巴瘤性气管支气管炎、视网膜黄斑水肿、多发性硬化症、骨骼肌肉及结缔组织疾病、重症肌无力、肌炎、阻塞性肺病、眼部炎症、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、妊娠性类天疱疮(pemphigoid gestationis)、寻常性天疱疮、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛症、原发性肾上腺皮质功能不全、原发性胆汁性肝硬化、阴囊瘙痒病(pruritus scroti)、瘙痒症/炎症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎(psoriatic arthritis)、莱特尔氏病、复发性多软骨炎、风湿性心脏炎、风湿热、类风湿性关节炎、由类肉瘤病引起的红斑痤疮、由硬皮病引起的红斑痤疮、由斯韦特氏综合征(Sweet′s syndrome)引起的红斑痤疮、由系统性红斑狼疮引起的红斑痤疮、由风疹引起的红斑痤疮、由带状疱疹相关疼痛引起的红斑痤疮、类肉瘤病、硬皮病、节段性肾小球硬化、败血症休克综合征、血清病、肩部腱炎或滑囊炎、斯耶格伦氏综合征(Sjogren′s syndrome)、斯提耳氏病(Still′s disease)、休克引起的脑细胞死亡、斯韦特氏病(Sweet′s disease)、系统性皮肌炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、高安氏动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎、甲状腺炎、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermalnecrolysis)、肺结核、1-型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎和韦格内氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)。

“非皮肤炎性疾病”包括，如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和慢性阻塞性肺病。

“皮肤炎性疾病”或“炎性皮肤病”包括，如牛皮癣、急性热性嗜中性细胞性皮肤病、湿疹(如乏皮脂性湿疹(asteatotic eczema)、出汗障碍性湿疹(dyshidrotic eczema)、疱疹性掌跖湿疹(vesicular palmoplantareczema))、龟头炎局限性plasma cellularis、阴茎头包皮炎、贝切特氏病、环状离心性红斑(erythema annulare centrifugum)、变色性固定红斑(erythema dyschromicum perstans)、多形红斑、环状肉芽肿、光泽苔藓、扁平苔藓、硬化萎缩性苔癣、慢性单纯苔癣、小棘苔藓、钱币状皮炎(nummular dermatitis)、坏疽性脓皮病、类肉瘤病、角层下脓疱性皮肤病(subcorneal pustular dermatosis)、风疹和短暂性棘层松解皮肤病(transient acantholytic dermatosis)。

“增生性皮肤疾病”意指以在上皮和真皮中的细胞加速分裂为特征的良性或恶性疾病。增生性皮肤病的实例为牛皮癣、特应性皮炎、非特应性皮炎、原发性刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤基底细胞和鳞状细胞癌、板层状鳞癣(lamellar ichthyosis)、表皮松懈性角化过度症(epidermolytic hyperkeratosis)、癌变前角化症、痤疮和脂溢性皮炎。

如本领域内技术人员所理解的，具体的疾病、紊乱或病症可以增生性皮肤疾病和炎性皮肤病为特征。这样的疾病的实例为牛皮癣。

“缓慢释放”或“控制释放”意指治疗学上有活性的成分以受到控制的速率从制剂中释放，以使该成分的治疗学上有利的血液水平(但低于中毒的水平)维持超过延长的时间范围，如从约12至约24小时，因此提供如12小时或24小时的剂型。

术语“药学上可接受的盐”表示那些在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。可在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备所述盐，或使游离碱基功能团与适合的有机酸反应单独制备所述盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚糖酸盐(heptonate)、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、羟乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、十二烷酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、油酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和铵阳离子包括，但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。

在本发明中有用的化合物包括那些在此描述的位其任何药学上可接受的形式的化合物，包括异构体诸如非对映异构体和对映体、盐、酯、酰胺、硫代酸酯、溶剂化物及其多晶形，以及在此描述的化合物的外消旋混合物和纯异构体。作为实例，“洛塞平”意指游离碱，以及其任何药学上可接受的盐(如盐酸洛塞平、琥珀酸洛塞平)。

本发明的其它特征和优点将从以下详细的描述和权利要求书中变得显而易见。

                      详细描述

本发明的特征是用于给予有效量的三环类化合物(或者单独或者与皮质类固醇或其它化合物一起)以治疗免疫炎性疾病的方法、组合物和药剂盒。

在本发明的一个实施方案中，对免疫炎性疾病的治疗是通过给予需要这样治疗的患者三环类化合物和皮质类固醇进行的。

下面非常详细地描述本发明。

三环类化合物

可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的三环类化合物包括阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙咪嗪、洛非帕明、马普替林、米安色林、米氮平、去甲替林、奥克替林(octriptyline)、羟丙替林、普罗替林、曲米帕明、10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(4，3-b)(1，4)苯并硫氮(benzothiazepine)、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂、5，10-二氢-7-氯代-10-(2-(吗啉代)乙基)-11H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂-11-酮、2-(2-(7-羟基-4-二苯并(b，f)(1，4)硫氮-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇、2-氯代-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂、4-(11H-二苯并(b，e)氮杂-6-基)哌嗪、8-氯代-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂-2-醇、8-氯代-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂一盐酸盐、(Z)-2-丁烯二酸5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂；阿地唑仑、阿米庚酸、氧阿米替林、布替林、氯硫平、氯氮平、地美替林、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)奥氮平(oxazepine)、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b，f)(1，4)奥氮平、2-氯代-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)奥氮平一盐酸盐、二苯西平、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)硫氮、二甲他林、氟西嗪、氟培拉平、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、甲硫平、美曲吲哚、米安色林、米氮平、8-氯代-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-morphanthridine、N-乙酰基阿莫沙平、诺米芬新、去甲氯米帕明、去甲氯氮平、诺昔替林、奥匹哌醇、羟丙替林、哌拉平、苯噻啶、丙吡西平、喹硫平、奎纽帕明、噻奈普汀、托莫西汀、氟哌噻吨、氯哌噻吨、哌氟替索、氯普噻吨和替沃噻吨。其它三环类化合物在下列专利中描述，如美国专利号2,554,736、3,046,283、3,310,553、3,177,209、3,205,264、3,244,748、3,271,451、3,272,826、3,282,942、3,299,139、3,312,689、3,389,139、3,399,201、3,409,640、3,419,547、3,438,981、3,454,554、3,467,650、3,505,321、3,527,766、3,534,041、3,539,573、3,574,852、3,622,565、3,637,660、3,663,696、3,758,528、3,922,305、3,963,778、3,978,121、3,981,917、4,017,542、4,017,621、4,020,096、4,045,560、4,045,580、4,048,223、4,062,848、4,088,647、4,128,641、4,148,919、4,153,629、4,224,321、4,224,344、4,250,094、4,284,559、4,333,935、4,358,620、4,548,933、4,691,040、4,879,288、5,238,959、5,266,570、5,399,568、5,464,840、5,455,246、5,512,575、5,550,136、5,574,173、5,681,840、5,688,805、5,916,889、6,545,057和6,600,065，以及符合美国专利申请号10/617,424或60/504,310的式(I)的吩噻嗪类化合物。

在下列表1中提供了适于几种三环类抗抑郁药的标准推荐剂量。其它的标准剂量在如默克诊疗手册(第17版，MH Beers等，Merck&Co.)和Physicians’s Desk Reference 2003(第57版，Medical EconomicsStaff等，Medical Economics Co.，2002)中提供。

           表1

化合物	标准剂量
		阿莫沙平	200-300mg/天
去甲替林	75-150mg/天
		地昔帕明	100-200mg/天

皮质类固醇

如果需要，可在本发明的方法中给予一种或多种皮质类固醇或可将皮质类固醇与三环类化合物配置于本发明的组合物中。适合的皮质类固醇包括11-α，17-α，21-三羟孕甾-4-烯-3，20-二酮、11-β，16-α，17，21-四羟孕甾-4-烯-3，20-二酮、11-β，16-α，17，21-四羟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮、11-β，17-α，21-三羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮、11-脱氢皮质酮、11-脱氧皮质醇、11-羟基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮、11-酮基睾酮、14-羟基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮、15，17-二羟孕酮、16-甲基氢化可的松、17，21-二羟基-16-α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20二酮、17-α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮、17-α-羟基孕烯醇酮、17-羟基-16-β-甲基-5-β-孕甾-9(11)-烯-3，20-二酮、17-羟基-4，6，8(14)-孕甾三烯-3，20-二酮、17-羟基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮、18-羟基皮质酮、18-羟基可的松、18-氧皮质醇(18-oxocortisol)、21-乙酰氧基孕烯醇酮、21-脱氧醛固酮、21-脱氧可的松、2-脱氧蜕皮激素、2-甲基可的松、3-脱氢蜕皮激素、4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮、6，17，20-三羟基孕甾-4-烯-3-酮、6-α-羟皮质醇、6-α-氟泼尼松龙、6-α-甲泼尼龙、6-α-甲泼尼龙21-乙酸酯(6-α-methylprednisolone 21-acetate)、6-α-甲泼尼龙21-半琥珀酸钠盐、6-β-羟皮质醇、6-α-，9-α-二氟泼尼松龙21-乙酸酯17-丁酸酯、6-羟基皮质酮、6-羟基地塞米松、6-羟基泼尼松龙、9-氟可的松、阿氯米松二丙酸酯、醛固酮、阿尔孕酮、alphaderm(1％氢化可的松乳膏)、阿马地酮、安西奈德、阿那孕酮、雄烯二酮、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松乙酸钠、倍他米松磷酸钠、倍他米松戊酸酯、勃拉睾酮、布地奈德、卡普睾酮、氯地孕酮、氯泼尼松、氯泼尼松乙酸酯、胆固醇、环索奈德、氯倍他索、氯倍他索丙酸酯、氯倍他松、氯可托龙、氯可托龙三甲基乙酸酯、氯孕酮、氯泼尼醇、皮质酮、皮质醇、皮质醇乙酸酯、皮质醇丁酸酯、环戊丙酸皮质醇、皮质醇辛酸酯、皮质醇磷酸钠、皮质醇琥珀酸钠、皮质醇戊酸酯、可的松、乙酸可的松、可的伐唑、可托多松、daturaolone、地夫可特、21-脱氧皮质醇、脱氢表雄甾酮、地马孕酮、去氧皮质酮、迪普罗酮、地西龙、地索奈德、地索米松(desoximethasone)、dexafen、地塞米松、地塞米松21-乙酸酯、地塞米松乙酸酯、地塞米松磷酸钠、二氯松、二氟拉松、二氟拉松双乙酸酯、二氟可龙、二氟泼尼酯、dihydroelatericin a、多泼尼酯、多倍他索、蜕皮激素、脱皮甾酮(ecdysterone)、emoxolone、恩甲羟松、甘草次酸、氟扎可特、flucinolone、氟氯奈德、氟氢可的松、氟氢可的松乙酸酯、氟孕酮、双氟美松、双氟美松三甲基乙酸酯、氟莫奈德、氟尼缩松、肤轻松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、丁基氟可丁、9-氟可的松、氟可龙、氟羟雄(甾)烯二酮、氟米龙、乙酸氟米龙、氟甲睾酮、乙酸氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、甲酰勃龙、福美坦、福莫可他、孕诺酮、glyderinine、哈西奈德、丙酸卤倍他素(halobetasolpropionate)、卤米松、卤泼尼松、卤孕酮、氢可他酯、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松、氢化可的松21-丁酸酯、醋丙氢化可的松、乙酸氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、丁酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、半琥珀酸氢化可的松、氢化可的松丙丁酸酯(hydrocortisone probutate)、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松戊酸酯、羟孕酮、牛膝甾酮inokosterone、异氟泼尼松、乙酸异氟泼尼松、异泼尼定、氯替泼诺碳酸乙酯、甲氯松、mecortolon、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲羟松、甲地孕酮、乙酸甲地孕酮、甲烯雌醇、甲基泼尼松、美雄酮、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、乙酸甲泼尼龙、半琥珀酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、甲睾酮、美曲勃龙、莫米松、莫米松糠酸酯、莫米松糠酸酯一水化合物、nisone、诺美孕酮、诺孕美特、诺乙烯酮、羟甲睾酮、帕拉米松、乙酸帕拉米松、紫萁甾酮(ponasterone)、泼尼卡酯、泼尼索酯、泼尼松龙、21-二乙基氨乙酸泼尼松龙(prednisolone 21-diethylaminoacetate)、21-半琥珀酸泼尼松龙、乙酸泼尼松龙、法呢酸泼尼松龙酯(prednisolone farnesylate)、半琥珀酸泼尼松龙、泼尼松龙-21(β-D-葡萄糖醛酸化物)、泼尼松龙间磺基苯甲酸酯(metasulpho benzoate)、泼尼松龙磷酸钠、司替泼尼松龙、泼尼松龙叔丁乙酯(prednisolone tebutate)、泼尼松龙四氢化邻苯二甲酸酯、泼尼松、泼尼松龙17-戊酸酯(prednival)、泼尼立定、孕烯醇酮、普西奈德、曲洛奈德、孕酮、普美孕酮、漏芦甾酮(rhapontisterone)、瑞美松龙、罗昔勃龙、红甾酮(rubrosterone)、stizophyllin、替可的松、托普雄酮、曲安西龙、曲安奈德、曲安奈德21-棕榈酸酯、苯曲安奈德、二乙酸曲胺西龙、己曲安奈德、曲美孕酮、土克甾酮(turkesterone)和渥曼青霉素。

在下表2中提供了适于几种类固醇/疾病组合的标准推荐剂量。

                     表2-标准推荐的皮质类固醇剂量

适应症	途径	药物	剂量	给药方案
					牛皮癣	口服	泼尼松龙	7.5-60mg	每天或分服b.i.d.
	口服	泼尼松	7.5-60mg	每天或分服b.i.d.
哮喘	吸入	二丙酸倍氯米松	42μg/喷	4-8喷b.i.d.
						吸入	布地奈德	(200μg/吸入)	1-2次吸入b.i.d.
	吸入	氟尼缩松	(250μg/喷)	2-4喷b.i.d.
						吸入	丙酸氟替卡松	(44，110或220μg/喷)	2-4喷b.i.d.
	吸入	曲安奈德	(100μg/喷)	2-4喷b.i.d
COPD	口服	泼尼松	30-40mg	每天
克罗恩氏病	口服	布地奈德	9mg	每天
溃疡性结肠炎	口服	泼尼松	40-60mg	每天
						口服	氢化可的松	300mg(IV)	每天
	口服	甲泼尼龙	40-60mg	每天
类风湿性关节炎	口服	泼尼松	10mg	每天

皮质类固醇的其它标准剂量在如默克诊疗手册(第17版，MHBeers等，Merck&Co.)和Physicians’s Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供。在一个实施方案中，给予的皮质类固醇的剂量为相当于在此描述的泼尼松龙的剂量。例如，低剂量的皮质类固醇可被认为是与低剂量的泼尼松龙相当的剂量。

类固醇受体调节剂

类固醇受体调节剂(如拮抗剂和激动剂)可用作在本发明的方法、组合物和药剂盒中的皮质类固醇的替代品或作为补充。因此，在一个实施方案中，本发明的特征是三环类化合物和糖皮质激素受体调节剂或其它类固醇受体调节剂的组合，及其治疗免疫炎性疾病的方法。

可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的糖皮质激素受体调节剂包括在美国专利号6,380,207、6,380,223、6,448,405、6,506,766和6,570,020、美国专利申请公开号2003/0176478、2003/0171585、2003/0120081、2003/0073703、2002/015631、2002/0147336、2002/0107235、2002/0103217和2001/0041802以及PCT公开号WO00/66522中描述的化合物，其中每一篇在此通过引用结合到本文中。也可用于本发明的方法、组合物和药剂盒中的其它类固醇受体调节剂在美国专利号6,093,821、6,121,450、5,994,544、5,696,133、5,696,127、5,693,647、5,693,646、5,688,810、5,688,808和5,696,130中有描述，其中每一篇在此通过引用结合到本文中。

其它化合物

可用作本发明的方法、组合物和药剂盒中的皮质类固醇的替代品或作为补充的其它化合物包括：A-348441(Karo Bio)、肾上腺皮质提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(ScheringAG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特罗(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)、CGP-13774(Kissei)、环索奈德(Altana)、环氯米松(ciclometasone)(Aventis)、丁氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯泼尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫芦素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、地泼罗酮丙酸酯(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、地塞米松亚油酸酯(GlaxoSmithKline)、地塞米松戊酸酯(Abbott)、二氟泼尼酯(Pfizer)、多泼尼酯(Hoffmann-La Roche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednoldicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-LaRoche)、丁基氟可丁(Schering AG)、氟可龙一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、卤米松(Novartis)、卤泼尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(Draxis Health)、洛可龙(locicortone)(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、尼可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(Nikken Chemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(Akzo Nobel)、P16CM、丙美睾酮(propylmesterolone)(Schering AG)、RGH-1113(GedeonRichter)、罗氟奈德(AstraZeneca)、罗氟奈德棕榈酸酯(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、替卡贝松丙酸酯(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫贝松(Hoffmann-La Roche)、TSC-5和ZK-73634(Schering AG)。

非甾体抗炎药(NSAIDs)

如果需要，本发明的三环类化合物可与一种或多种非甾体抗炎药(NSAIDs)联合给予，所述非甾体抗炎药有例如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三柳胆镁(choline magnesium trisalicylate)、水杨酸钠、水杨酰水杨酸(水杨酸水杨酸酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯胺苯酸钠、美洛昔康、丙嗪、舒林酸和托美汀。

当三环类化合物与乙酰水杨酸联合给予时，期望此种组合在调节免疫应答(在体外抑制TNFα、IL-1、IL-2或IFN-γ)中更有效，因此，此种三环类化合物与乙酰水杨酸及其类似物的组合可在治疗免疫炎性疾病、尤其是那些由TNFα、IL-1、IL-2或IFN-γ介导的疾病中较它们其中任一种药物单独使用更有效。

乙酰水杨酸，也已知其商品名为阿司匹林，是水杨酸的乙酰化衍生物，具有下列结构式。

阿司匹林在缓解头痛和肌肉和关节痛方面是有用的。阿司匹林还在退热、抗炎和水肿方面有效并且因此被用于治疗类风湿性关节炎、风湿热和轻微感染。因此，在一方面，三环类化合物与乙酰水杨酸(阿司匹林)或其类似物的联合给药还能够增强上述疾病的治疗或预防。

NSAID可与在本申请中描述的任何一种组合药物联合给药。例如，起先给予患有免疫炎性疾病的患者以三环类化合物与皮质类固醇的联合治疗，然后给予NSAID，诸如乙酰水杨酸与上述的组合药物联合治疗。

医学领域的那些专业人员熟知乙酰水杨酸的剂量值，其一般范围为约每天70mg至约每天350mg。当需要较低或较高剂量的阿司匹林时，包含双嘧达莫和阿司匹林的制剂可含有0-25mg、25-50mg、50-70mg、70-75mg、75-80mg、80-85mg、85-90mg、90-95mg、95-100mg、100-150mg、150-160mg、160-250mg、250-300mg、300-350mg，或350-1000mg的阿司匹林。

当本发明的化合物与NSAIDs联合用于治疗时，有可能将单个化合物的剂量显著减低至低于通过单独给予NSAIDs(如乙酰水杨酸)或三环类化合物或通过联合给予NSAID(如乙酰水杨酸)和三环类化合物达到同样效应所需剂量的点。

一方面，与单独含有三环类化合物或NSAID的组合物比较，包含三环类化合物和NSAID的组合物提高罹患免疫炎性疾病或有患免疫炎性疾病风险的患者的治疗效应、安全性、耐受性或满意度。

非甾体亲免素依赖免疫抑制剂

在一个实施方案中，本发明的特征是使用三环类化合物和非甾体亲免素依赖免疫抑制剂(NsIDI)的方法、组合物和药剂盒，任选与皮质类固醇或在此描述的其它药剂一起使用。

在健康的个体中，免疫系统应用细胞的效应子，诸如B细胞和T细胞靶向感染性微生物和离开正常细胞整体的异常细胞类型。在具有自身免疫性疾病或移植的器官的个体中，激活的T细胞损伤健康组织。钙调磷酸酶抑制剂(如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向许多类型的免疫调节细胞包括T细胞，并且在器官移植中和自身免疫性疾病中抑制免疫应答。

在一个实施方案中，NsIDI为环孢菌素且其给药的量为每天每公斤体重0.05毫克-50毫克(如，口服量为每天每公斤体重0.1毫克-12毫克)。在另一个实施方案中，NsIDI为他克莫司且其给药的剂量为每天每公斤体重0.0001-20毫克(如，口服量为每天每公斤体重0.01-0.2毫克之间)。在另一个实施方案中，NsIDI为雷帕霉素且其给药的剂量为每天每公斤体重0.1-502毫克(如，在单一负荷剂量为6mg/天，随后的维持剂量为2mg/天)。在另一个实施方案中，NsIDI为依维莫司，其给药的剂量为0.75-8mg/天。在再一个实施方案中，NsIDI为吡美莫司，其给药的剂量为每天0.1毫克-200毫克(如，1％的乳膏剂/每天两次治疗特应性皮炎或每天60mg用于牛皮癣的治疗)，或NsIDI为连接钙调磷酸酶的肽，其以足以治疗患者的量和次数给予。可同时给予两种或多种NsIDIs。

环孢菌素

环孢菌素为包括一系列的用作免疫抑制剂的环状寡肽的真菌代谢产物。环孢菌素A为由11个氨基酸组成的疏水性环状多肽。它与细胞内的受体嗜环胞素(cyclophilin)结合并形成复合物。该环孢菌素/嗜环胞素复合物与钙调磷酸酶(一种Ca²⁺-钙调素依赖的丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白磷酸酶)结合并抑制之。钙调磷酸酶介导需要T细胞活化的信号传导过程(在Schreiber等，Cell 70：365-368，1991中综述)。环孢菌素及其功能上的和结构上的类似物通过抑制抗原触发的信号传导而抑制T细胞依赖的免疫应答。这种抑制减少促炎细胞因子如IL-2的表达。

许多不同的环孢菌素(如环孢菌素A、B、C、D、E、F、G、H和I)由真菌产生。环孢菌素A为商业上可得的，其来自Novartis公司，商品名为NEORAL。环孢菌素A结构上和功能上的类似物包括具有一种或多种氟化的氨基酸的环孢菌素(如在美国专利号5,227,467中描述)、具有修饰的氨基酸的环孢菌素(在美国专利号5,122,511和4,798,823中描述)和氘化环孢菌素诸如ISAtx247(在美国专利申请公布号2002/0132763 A1中描述)。另外的环孢菌素类似物在美国专利号6,136,357、4,384,996、5,284,826和5,709,797中描述。环孢菌素类似物包括，但不限于D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正缬氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙酰氨基)-8-Cs、Thr-2-Cs和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH₂CH₂-OH)-8-Cs和D-Ser-8-Cs，这些在Cruz等(Antimicrob.Agents Chemother.44：143-149，2000)中有描述。

环孢菌素为高度疏水性和在水中易于形成沉淀(如与体液接触时)。提供具有改进的生物利用度的环孢菌素制剂的方法在美国专利号4,388,307、6,468,968、5,051,402、5,342,625、5,977,066和6,022,852中有描述。环孢菌素微乳剂组合物在美国专利号5,866,159、5,916,589、5,962,014、5,962,017、6,007,840和6,024,978中有描述。

环孢菌素既可静脉给药又可口服给药，但口优选服给药。为了克服环孢菌素A的疏水性，可提供必须在给药之前稀释的乙醇-聚氧乙烯篦麻油(ethanol-polyoxyethylated castor oil)为溶剂的静脉用环孢菌素A。可以提供以25mg或100mg片剂，或以100mg/ml口服液(NEORAL)配制位微乳剂形式的环孢菌素A。

具体地，患者口服环孢菌素的剂量依患者的病情不同而异，但是在此提供一些标准推荐剂量。经受器官移植的患者具体接受为12-15mg/kg/天的口服环孢菌素A的初始剂量。然后按每周5％将剂量逐渐减低至7-12mg/kg/天以达到维持剂量。对于静脉给药，2-6mg/kg/天对大多数患者是优选的。对于诊断为患有克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的患者，通常给予的剂量量为6-8mg/kg/天。对于诊断为患有系统性红斑狼疮的患者，通常给予的剂量量为2.2-6.0mg/kg/天。对于牛皮癣或类风湿性关节炎，通常剂量为0.5-4mg/kg/天。建议的给药方案示于表3。其它有用的剂量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天或20-25mg/kg/天。环孢菌素经常与其它免疫抑制剂如糖皮质激素联合给药。

                                                                 表3

化合物	特应性皮炎	牛皮癣	RA	克罗恩氏病	UC	移植	SLE
								CsA(NEORAL)	N/A	)5-4mg/kg/天	0.5-4mg/kg/天	6-8mg/kg/天(口服-管饲)	6-8mg/kg/天(口服)	-7-12mg/kg/天	2-60mg/kg天
他可莫司	0.03-0.1％乳膏/每天两次(每管30和60克)	0.05-1.15mg/kg/天(口服)	1-3mg/天(口服)	0.1-0.2mg/kg/天(口服)	0.1-0.2mg/kg天(口服)	0.1-0.2mg/kg/天(口服)	N/A
								吡美莫司	1％乳膏/每天两次(每管15、30和100克)	40-60mg/天(口服)	40-60mg/天(口服)	80-160mg/天(口服)	160-240mg/天(口服)	40-120mg/天(口服)	40-120mg/天(口服)

表的说明

CsA＝环孢菌素A

RA＝类风湿性关节炎

UC＝溃疡性结肠炎

SLE＝系统性红斑狼疮

他克莫司

他克莫司(FK506)是以T细胞的细胞内信号传导路径为标靶的免疫抑制剂。他克莫司结合于在结构上与嗜环胞素没有关系的细胞内蛋白FK506结合蛋白(FKBP-12)(Harding等，Nature 341：758-7601，1989；Siekienka等，Nature 341：755-757，1989；和Soltoff等，J.Biol.Chem.267：17472-17477，1992)。FKBP/FK506复合物结合于钙调磷酸酶并抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性。这种抑制作用防止去磷酸化和活化的T细胞的核因子(NFAT)(一种启动需要促炎细胞因子(如IL-2、γ-干扰素)产生和T细胞活化的基因转录的核成分)的核易位。因此，他克莫司抑制T细胞活性。

他克莫司是由津岛链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)产生的大环内酯类抗生素。它抑制免疫系统且延长移植器官的存活期。它目前以口服和可注射制剂应用。他克莫司胶囊在明胶胶囊壳中含有0.5mg、1mg或5mg的无水他克莫司。可注射的制剂含有在蓖麻油和乙醇中5mg的无水他克莫司，其在注射前用0.9％的氯化钠或5％的葡萄糖稀释。虽然口服给药为优选，但不能服用口服胶囊的患者可接受可注射的他克莫司。最初的剂量应该在移植后6个小时时通过持续的静脉输注给予。

他克莫司和他克莫司类似物由Tanaka等，(J.Am.Chem.Soc.，109：5031，1987)和在美国专利号4,894,366、4,929,611和4,956,352中有描述。与FK506相关的化合物，包括FR-900520、FR-900523和FR-900525，在美国专利号5,254,562中描述；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯类在美国专利号5,250,678、532,248、5,693,648中描述；氨基O-芳基大环内酯类在美国专利号5,262,533中描述；亚烷基大环内酯类在美国专利号5,284,840中描述；N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-烯基杂芳基和N-炔基杂芳基大环内酯类在美国专利号5,208,241中描述；氨基大环内酯类及其衍生物在美国专利号5,208,228中描述；氟代大环内酯类在美国专利号5,189,042中描述；氨基O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯类在美国专利号5,162,334中描述以及卤代大环内酯类在美国专利号5,143,918中描述。

虽然建议的剂量将随患者的病情不同而异，下面提供标准推荐剂量。具体地，诊断为克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的患者，给予0.1-0.2mg/kg/天的口服他克莫司。器官移植的患者通常接受剂量为0.1-0.2mg/kg/天的口服他克莫司。对于在接受类风湿性关节炎治疗的患者，通常接受1-3mg/天的口服他克莫司。对于治疗牛皮癣，给予患者0.01-0.15mg/kg/天的口服他克莫司。特应性皮炎可经每天两次，用含0.03-0.1％的他克莫司的乳膏施于患部予以治疗。接受口服他克莫司胶囊的患者通常在移植后6个小时时接受首次剂量，或在静脉输注他克莫司停止后8-12个小时接受首次剂量。他克莫司的其它建议剂量包括0.005-0.01mg/kg/天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/天或0.25-0.5mg/kg/天。

他克莫司被混合功能氧化酶系统，尤其是细胞色素P-450系统广泛地代谢。代谢的初级代谢为去甲基化作用和羟基化作用。尽管不同的他克莫司代谢物可能表现出免疫抑制的生物学活性，1，3-二甲基代谢物被报告具有与他克莫司相同的活性。

吡美莫司

吡美莫司是大环内酰胺子囊菌素(macrolactam ascomyin)的33-表-氯代衍生物。吡美莫司在结构上的和功能上的类似物在美国专利号6,384,073中描述。吡美莫司特别用于特应性皮炎的治疗。吡美莫司通常可用的为1％的乳膏。对于吡美莫司的建议的给药方案示于表3。尽管个体的给药将随患者的病情不同而异，以下提供一些标准的推荐剂量。对于牛皮癣或类风湿性关节炎的治疗，可给予40-60mg/天的量的口服吡美莫司。对于克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的治疗，可给予80-160mg/天的量的吡美莫司。可给予器官移植的患者160-240mg/天的吡美莫司。对于诊断为患有系统性红斑狼疮的患者可给予40-120mg/天的吡美莫司。吡美莫司的其它有用的剂量包括0.5-5mg/天、5-10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天，甚或120-200mg/天。

雷帕霉素

雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的环内酯。雷帕霉素是抑制T细胞激活和增殖的免疫抑制剂。如同环孢菌素和他克莫司，雷帕霉素与亲免素FKBP-12形成复合物，但是雷帕霉素-FKBP-12复合物不抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性。雷帕霉素亲免素复合物与雷帕霉素的哺乳动物激酶标靶(mTOR)结合并抑制之。mTOR是细胞周期进展(cell-cycle progression)的必需的激酶。对mTOR激酶活性的抑制阻断T细胞活化和促炎细胞因子的分泌。

雷帕霉素结构上和功能上的类似物包括单和双酰化的雷帕霉素衍生物(美国专利号4,316,885)；雷帕霉素的水溶性前药(美国专利号4,650,803)；羧酸酯类(PCT公开号WO 92/05179)；氨基甲酸脂类(美国专利号5,118,678)；氨基酯类(美国专利号5,118,678)；生物素酯类(美国专利号5,504,091)；氟化的酯类(美国专利号5,100,883)；缩醛类(美国专利号5,151,413)；甲硅烷基醚类(美国专利号5,120,842)；双环衍生物(美国专利号5,120,725)；雷帕霉素二聚物(美国专利号5,120,727)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美国专利号5,258,389)和氘化雷帕霉素(美国专利号6,503,921)。另外的雷帕霉素类似物在美国专利号5,202,332和5,169,851有描述。

口服给药的雷帕霉素通常可以以液体剂和片剂剂型获得。RAPAMUNE液体剂含有在给药前稀释于水或有机液体中的1mg/mL的雷帕霉素。含有1或2mg的雷帕霉素的片剂也是可用的。优选在移植之后尽可能快地每天一次地给予雷帕霉素。它在口服后吸收快而完全。具体地，雷帕霉素的患者剂量依患者病情的不同而异，但在下面提供了一些标准推荐剂量。对于雷帕霉素，其最初的负荷剂量为6mg，后续的维持剂量0.5-2mg/天是典型的。作为选择，每天3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的负荷剂量可与每天1mg、3mg、5mg、7mg和10mg的维持剂量一道使用。在低于40公斤体重的患者中，雷帕霉素的剂量通常基于体表面积进行调整，通常使用3mg/m²/天的负荷剂量和1mg/m²/天的维持剂量。

肽部分

肽、肽类似物、肽片段，或者是天然的、合成的或者是经化学修饰的，削弱钙调磷酸酶介导的脱磷酸作用和NFAT的核转位作用，适用于实施本发明。用作通过抑制NFAT活化和NFAT转录因子的钙调磷酸酶抑制剂的肽类的实例如由Aramburu等，Science 285：2129-2133，1999)和Aramburu等，Mol.Cell 1：627-637，1998)描述。作为一类钙调磷酸酶抑制剂，这些药物在本发明的方法中是有用的。

疗法

本发明的特征是作为治疗免疫炎性疾病、增殖性皮肤病、器官移植排斥或移植物抗宿主疾病的手段的调节免疫应答的方法。对细胞因子分泌的抑制是通过给予一种或多种三环类化合物任选联合一种或多种类固醇类来实现的。尽管这些实例描述单一的三环类化合物和单一的类固醇，应该理解的是多种药剂的组合通常是所希望的。例如，通常给予甲氨蝶呤、羟化氯喹和柳氮磺吡啶用于治疗类风湿性关节炎。其它的疗法在以下描述。

所希望的是，本发明的方法、组合物和药剂盒比其它的方法、组合物和药剂盒更有效。“更有效”意指方法、组合物或药剂盒表现更大的效应、较少的毒性、更安全、更方便、更好的耐受性或较便宜，或比另外的(与之作比较的)方法、组合物或药剂盒提供更好的治疗满意度。

慢性阻塞性肺病

在一个实施方案中，本发明的方法、组合物和药剂盒用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗。如果需要，通常用于治疗COPD的一种或多种药物可用作本发明的方法、组合物和药剂盒中的皮质类固醇的替代品或一种补充。这样的药物包括黄嘌呤(如茶碱)、抗胆碱能化合物(如异丙基阿托品、泰乌托品(tiotropium))、生物制剂、小分子免疫调节剂和β受体激动剂/支气管扩张剂(如硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、延胡索酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左沙丁胺醇、硫酸奥西那林、乙酸吡布特罗、沙美特罗昔萘酸酯(salmeterolxinafoate)和特布他林)。从而，在一个实施方案中，本发明的特征是三环类化合物和支气管扩张剂的组合，及其治疗COPD的方法。

牛皮癣

本发明的方法、组合物和药剂盒可用于牛皮癣的治疗。如果需要，通常用于治疗牛皮癣的一种或多种抗牛皮癣剂可用作本发明的方法、组合物和药剂盒中的皮质类固醇的替代品或一种补充。这样的药物包括生物制剂(如阿法赛特(alefacept)、英夫利昔单抗、阿得利姆单抗(adelimumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依那西普(etanercept)和CDP-870)、小分子免疫调节剂(如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯(mycophenolate)和merimepodib)、非甾体亲免素依赖免疫抑制剂(如环胞霉素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、维生素D类似物(如卡泊三烯、卡泊三醇)、补骨脂素(如甲氧沙林)、视黄醛衍生物(如阿维A、tazoretene)、DMARDs(如甲氨蝶呤)和蒽林。从而，在一个实施方案中，本发明的特征是三环类化合物和抗牛皮癣剂的组合，及其治疗牛皮癣的方法。

炎性肠病

本发明的方法、组合物和药剂盒可用于炎性肠病的治疗。如果需要，通常用于治疗炎性肠病的一种或多种药物可用作本发明的方法、组合物和药剂盒中的皮质类固醇的替代品或一种补充。这样的药物包括生物制剂(如英夫利昔单抗(inflixamab)、阿得利姆单抗和CDP-870)、小分子免疫调节剂(如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯和merimepodib)、非甾体亲免素依赖免疫抑制剂(如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(如美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠和奥沙拉秦钠)、DMARDs(如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)和阿洛司琼。从而，在一个实施方案中，本发明的特征是三环类化合物和任何前述药物的组合，及其治疗炎性肠病的方法。

类风湿性关节炎

本发明的方法、组合物和药剂盒可用于类风湿性关节炎的治疗。如果需要，通常用于治疗类风湿性关节炎的一种或多种药物可用作本发明的方法、组合物和药剂盒中的皮质类固醇的替代品或一种补充。这样的药物包括NSAIDs(如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三柳胆镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸(水杨酸水杨酸酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯胺苯酸钠、美洛昔康、丙嗪、舒林酸和托美汀)、COX-2抑制剂(如罗非考昔、塞来考昔(celecoxib，塞来昔布)、伐地考昔和氯美考昔)、生物制剂(如英夫利昔单抗、阿得利姆单抗、依那西普、CDP-870、利妥昔单抗(rituximab)和阿特利珠单抗(atlizumab))、小分子免疫调节剂(如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸酯和merimepodib)、非甾体亲免素依赖免疫抑制剂(如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(如美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠和奥沙拉秦钠)、DMARDs(如甲氨蝶呤、来氟米特、米诺环素、金诺芬、硫代苹果酸金钠(gold sodiumthiomalate)、金硫葡糖和硫唑嘌呤)、硫酸羟氯喹和青霉胺。从而，在一个实施方案中，本发明的特征是三环类化合物和任何前述药物的组合，及其治疗类风湿性关节炎的方法。

哮喘

本发明的方法、组合物和药剂盒可用于哮喘的治疗。如果需要，通常用于治疗哮喘的一种或多种药物可用作本发明的方法、组合物和药剂盒中的皮质类固醇的替代品或一种补充。这样的药物包括β2激动剂/支气管扩张剂/白三烯调节剂(如扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通)、生物制剂(如奥马佐单抗(omalizumab))、小分子免疫调节剂、抗胆碱能化合物、黄嘌呤、麻黄碱、愈创甘油醚、色甘酸钠、奈多罗米钠和碘化钾。从而，在一个实施方案中，本发明的特征是三环类化合物和任何前述药剂的组合，及其治疗哮喘的方法。

给药

在本发明的方法的任何的具体的实施方案中，化合物分别在10天之内、5天之内、24小时之内分别给予，或同时给予。所述化合物可配制在一起制成单一的组合物，或可分别配制和给药。一种或二种化合物可以低剂量或高剂量给予，其中的每种在此限定。可以值得想要的是，可能需要给予患者其它化合物，诸如皮质类固醇、NSAID(如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三柳胆镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯胺苯酸钠、美洛昔康、丙嗪、舒林酸和托美汀)、COX-2抑制剂(如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和氯美考昔)、糖皮质激素受体调节剂或DMARD。与其它药物——或者是生物制剂或者是小分子免疫调节剂——联合而调节免疫应答以正面抗击疾病的本发明的联合疗法在免疫炎性疾病的治疗上尤其有用。所述这样的药物包括那些消耗关键炎症细胞、影响细胞粘附或影响涉及免疫应答的细胞因子的药物。此最后的种类包括模拟或增强抗炎细胞因子诸如IL-10的作用以及抑制促炎细胞因子诸如IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα的活性的两种药物。抑制TNFα的药物包括依那西普、阿得利姆单抗、英夫利昔单抗和CDP-870。在此实例中(即阻断TNFα作用的药物)，联合疗法降低细胞因子的产生，依那西普或英夫利昔单抗作用于炎症细胞因子的残留片段上，提供增强的治疗。小分子免疫调节剂包括，如p38 MAP激酶抑制剂诸如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、TACE抑制剂诸如DPC 333、ICE抑制剂诸如pranalcasan以及IMPDH抑制剂诸如麦考酚酸酯和merimepodib。

根据本发明的疗法可单独实施或与其它疗法联合实施，并且可在家里、医生办公室、诊所、医院门诊部或医院提供。治疗任选在医院进行，这样医生可密切观察疗效并且作出任何需要的调整，或者可在门诊基础开始。疗程依被治疗的疾病或病症类型、患者的年龄和病情、患者疾病的病期和类型以及患者对治疗的反应而定。再有，具有发展为炎性疾病高度风险的人(如正在经历与年龄有关的激素变化的人)可接受治疗以抑制或推迟症状的发生。

适于不同的实施方案的给药途径包括，但不限于局部、透皮、经鼻和全身给药(诸如静脉、肌肉、皮下、吸入、直肠、口颊、阴道、腹膜内、关节内、经眼、经耳、口腔给药)。如在此使用的“全身给药”意指所有非皮肤途径给药，尤其排除局部和透皮途径给药。

在联合治疗中，可独立控制组合中的每种成分的给药的剂量和频率。例如，一种化合物可每天给药三次，而第二种化合物可每天给药一次。可在包括休息期的开和关(on-and-off)周期中给予联合治疗，这样患者的身体就有从任何至今无法预料的副作用中恢复的机会。还可将所述化合物配制在一起，这样一次给药同时传递两种化合物。

药用组合物的制剂

本发明的组合药物的给药可由任何适合的导致靶区域的促炎细胞因子水平的抑制的方法进行。化合物可以以任何适当的量包含在任何适合的载体物质(通常以组合物总重量的1-95％重量的量存在)中。可提供适合用于口服、胃肠外(如静脉内、肌肉内)、关节内、直肠、皮肤、鼻腔、阴道、吸入、经皮(贴剂)、经耳或经眼睛的给药途径的本组合物剂型。因此，所述组合物可有以下的形式，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、凝胶剂包括水凝胶剂、糊剂(pastes)、软膏剂、乳膏剂、硬膏剂(plasters)、灌服剂(drenches)、渗透性传递装置(osmotic delivery devices)、栓剂、灌肠剂、可注射剂、植入剂、喷雾剂或气雾剂。药用组合物可依据通常的制药规范配制(见，如Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第20版，2000，编著A.R.Gennaro，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，编著J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。

所述组合药物中的每个化合物可用在本领域知晓的不同方法配制。例如，第一和第二种药物可配制在一起或分别配制。可能需要将第一和第二种药物配制在一起用于同时或几乎同时给予药物。这样的共同配制(co-formulated)的组合物可包括三环类化合物和与之配制在同一药丸、胶囊、溶液剂等中的类固醇。应该理解，当提到“三环类化合物/皮质类固醇组合”的制剂时，所采用的该制剂技术也对所述组合中的单个药物以及本发明的其它组合(如三环类化合物/糖皮质激素受体调节剂组合)的配制有用。通过对不同的药物应用不同的配制策略，可适当地与每个药物的药代动力学特性相匹配。

个体化或分别配制的药物可如药剂盒一样包装在一起。非限制性的实例包括含有如两种药丸、药丸和散剂、栓剂和在小瓶中的溶液剂、两种局部用乳膏等的药剂盒。药剂盒可包括有助于向患者给予单位剂量的任选的成分(component)，诸如用于重新构成的粉剂形式的小瓶、用于注射的注射器、按规格改制的(customized)IV传输系统、吸入器等。再有，单位剂量药剂盒可包含用于指导制备和给予组合物的使用说明书。药剂盒可配制为针对一位患者单次使用的单位剂量、针对特定患者的多次使用(在恒定的剂量或其中单个的化合物可随着治疗进程在效能上不同)；或药剂盒可包含适合给予多个患者的多个剂量(“大包装”)。药剂盒的成分可组装在纸盒、水泡眼包装、瓶、管等内。

控释制剂

本发明的组合(其中一种或两种活性剂均配制为控制释放)的给药是有用的，其中的三环类化合物或类固醇具有(i)窄的治疗指数(如导致有害的副作用或毒性反应的血浆浓度与导致治疗效应的血浆浓度之间差异小；一般地，治疗指数，TI，被定义为半数致死量(LD₅₀)对半数有效量(ED₅₀)的比值)；(ii)在胃肠道内窄的吸收窗；(iii)短生物半衰期；或(iv)每个成分的药代动力学分布图必须改进至(当一起使用时)使每个药物的用量对于细胞因子的抑制的治疗效应最优化。因此，缓释(sustained release)制剂可用于避免可能需要为保持两个药物的血浆水平达到治疗水平而频繁的给药。例如，在本发明的优选的口服药用组合物中，观察到本发明的组合的一种或两种药物的半衰期和平均滞留时间(mean residency times)为10-20个小时。

可采用许多策略获得控释，其中治疗化合物的释放速率超过代谢速率。例如，可通过对配制参数和成分(如适当的控释组分和包衣)的适当选择获得控释。实例包括单一的或多重的单位片剂或胶囊组合物、油溶液、悬浮液、乳剂、微胶囊、微球、纳米粒子(nanoparticles)、贴剂(patches)和脂质体。释放机制可被控制以使三环类化合物和/或类固醇以周期间期释放，释放将会同时发生，或当优选其中一种特别的药物比其它更早释放时，可影响组合中的其中一种药物的延迟释放。

控释制剂可包括可降解的或不可降解的聚合物、水凝胶、有机凝胶或改进药物的生物吸收性、半衰期或生物降解的其它物理结构。控释制剂可以是涂抹的或用于患处(或者在体内或者在外表)的其它的材料。在一个实施例中，本发明提供可生物降解的大剂量推注(bolus)或者在或接近插入的部位用外科手术插入的植入物(如，最接近关节炎的关节)。在另一个实施例中，控释制剂植入物可插入器官，诸如低位小肠以治疗炎性肠病。

水凝胶可被用于本发明的组合药物的控释制剂中。这样的聚合物由大分子单体与可聚合的、不可降解的、被至少一个可降解的区域所分离的区域形成。例如，水溶性的、不可降解的、区域可形成大分子单体的中央核心和具有至少两个与核心粘附的可降解的区域，这样在降解上，不可降解的区域(尤其是聚合凝胶)是分离的，如同在美国专利号5,626,863中描述的。水凝胶可包括丙烯酸酯，其可易于被几个起始系统诸如曙红染料、紫外线或可见光聚合。水凝胶还可包括聚乙二醇(PEGs)，其为高度亲水性的和可生物相容的。水凝胶还可包括寡乙醇酸(oligoglycolic acid)，其为可易于被由酯连接水解降解为甘醇酸(一种无毒的代谢物)的聚(α-羟酸)。其它链延伸(chainextensions)可包括聚乳酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚酣或多肽。全部的网状物(entire network)可凝胶化成可生物降解的网状物，所述网状物可用于捕获和均匀地分散本发明的组合药物，以便在控制的速率下传递。

壳聚糖和壳聚糖与羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的混合物已被用作药物缓释的溶媒，如由Inouye等，Drug Design and Delivery 1：297-305，1987所述。本发明组合的这些化合物和药物的混合物，在200kg/cm²下被压成片剂，在给予患者时活性剂从其中缓慢地释放。释放分布特征可由改变的壳聚糖、CMC-Na和活性剂的比率而变化。片剂还可包含其它添加剂，包括乳糖、CaHPO₄二水合物、蔗糖、结晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠。几种实例在表4中给出。

                                          表4

原料	片剂成分(mg)
													活性剂	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20
壳聚糖	10	10	10	10	10	20	3.3	20	3.3	70	40	28
													乳糖		110				220	367
CMC-Na	60	60	60	60	60	120	20	120	20		30	42
													CaHPO4*2H2O			110					220	36.7	110	110	110
蔗糖	110
													甲基纤维素					110
交联羧甲基纤维素钠				110

Baichwal在美国专利号6,245,356中描述缓释口服固体剂型，所述剂型包含为无定形形式的治疗活性药物(如本发明的三环类化合物/皮质类固醇组合或其组分)的成团粒子(agglomerated particles)、凝胶化剂、离子化凝胶强度增强剂和惰性稀释剂。凝胶化剂可为黄原胶和能够与黄原胶交联的刺槐豆胶(locust bean gum)(当该胶暴露于周围的液体时)的混合物。优选地，离子化胶增强剂起增强黄原胶与刺槐豆胶之间交联强度的作用，并且因此延长制剂中的药物成分的释放。除了黄原胶和刺槐豆胶，还可应用可接受的凝胶化剂，包括那些本领域内熟知的凝胶化剂。实例包括天然存在的或改性的天然的树脂诸如藻酸盐、角叉菜胶、果胶、瓜尔胶、改性淀粉、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素和其它纤维素物质或聚合物诸如羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素以及前述物质的混合物。

在用于本发明的组合中的另一个制剂中，Baichwal和Staniforth在美国专利号5,135,757中描述了用作药用赋形剂的自由流动的慢释放颗粒，包括约20％至约70％重量或更多的包括杂多糖(诸如黄原胶或其衍生物)的亲水性材料和在水性溶液存在下能够交联杂多糖(诸如半乳甘露聚糖，且最优选刺槐豆胶)的多醣材料，以及约30％至约80％重量的惰性药用填充剂(诸如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖或其混合物)。在将赋形剂与本发明的三环类化合物/皮质类固醇组合或组合药物(combination agent)混合后，将该混合物直接压成固体剂型如片剂。如此形成的片剂在摄入并暴露于胃液后缓慢释放药物。改变相对于药物的赋形剂的量可得到慢释放的分别特征。

在用于本发明的组合中的另一个制剂中，Shell在美国专利号5,007,790中描述了缓释口服药物剂型，该剂型以由药物的溶解性控制的速率释放溶液中的药物。剂型包括片剂或胶囊，所述片剂或胶囊包括在给药整个时间内保持其物理完整性但其后迅速溶解、大量分散在亲水的、可水溶涨的、交联聚合物中的有限的溶解性的药物(诸如泼尼松龙或本发明的组合中的任何其它药物)的粒子。一旦摄入，粒子溶涨促进胃的滞留并允许胃液渗透粒子、溶解药物和使其从粒子中沥出，确保药物以比固体状态的药物对胃较少有害的溶解状态到达胃。聚合物的按程序的最终的溶解依赖于聚合物的性质和交联的程度。聚合物在其非交联状态是非纤维状的并且是充分地水溶性的，且其交联的程度足以使使聚合物能够保持不溶性达到所需的时间段，正常地至少从约4小时至8小时最多至12小时，这种选择依赖于具结合的药物和所涉及的医疗。可用于本发明的适合的交联聚合物的实例为明胶、白蛋白、藻酸钠、羟甲基纤维素、聚乙烯醇和甲壳质。依靠所述聚合物，通过热处理或放射处理或通过使用交联剂诸如醛、聚氨基酸、金属离子等可实现交联。

用于本发明的组合的制剂中的pH控制的胃肠药物传递的硅树脂微球体已由Carelli等，Int.J.Pharmaceutics 179：73-83，1999描述。如此描述的微球体为由不同比例的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit L100或Eudragit S100)和被封装入以500-1000μm的尺寸范围的硅树脂微球体的交联的聚乙二醇8000制成的pH敏感的半互穿插的(interpenetrating)聚合物水凝胶。

缓慢释放制剂可包括不易于溶解于水但被水缓慢侵蚀和除去的(或水通过它可缓慢渗透)的包衣。因此，例如，本发明的组合药物可在连续流化条件下，用粘合剂的溶液喷雾包衣，如同由Kitamori等在美国专利号4,036,948中所描述的。水溶性粘合剂的实例包括预胶化淀粉(如预胶化玉米淀粉、预胶化白马铃薯淀粉)、预胶化变性淀粉、水溶性纤维素(如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙醇烯、糊精、阿拉伯胶和明胶、有机溶剂溶解的粘合剂，诸如纤维素衍生物(如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素)。

具有缓释特性的本发明的组合或其组分也可通过喷雾干燥技术配制。在一个实例中，如由Espositio等，Pharm.Dev.Technol.5：267-78，2000描述，泼尼松龙被使用190型的微型喷雾干燥器(Mini SprayDryer)(Buchi，Laboratorium Technik AG，Flawil，Germany)被包封在丙烯酸甲酯微粒(Eudragit RS)中。发现对于微粒制剂的最佳条件是在10mL乙腈中含50mg泼尼松龙的溶液的进料(泵)速率为0.5mL/min、喷雾空气的流动速率为600L/hr、干燥空气的加热温度为80℃以及抽吸的干燥空气的流动速率为28m³/hr。

缓释组合药物的另一个形式可通过将联合药物粒子微包囊在作为微透析单元(microdialysis cells)的膜中而制备。在这样的制剂中，胃液渗透微囊壁并使微囊溶涨，使活性药物透析出来(见，如，Tsuei等，美国专利号5,589,194)。一种商业可获得的这种类型的缓释系统由具有阿拉伯树胶/明胶/乙醇的膜的微胶囊组成。该产品可从EurandLimited(France)以商品名Diffucaps^TM获得。这样配制的微胶囊可以装入普通的明胶胶囊或压制成药片。

对皮质类固醇类有用的缓释制剂在美国专利号5,792,476中描述，其中所述制剂包含2.5-7mg的作为活性物质的具有已调节的缓释的糖皮质激素，以使至少90％重量的糖皮质激素在糖皮质激素进入患者的小肠之后1-3h开始、在约40-80min期间释放。为了使那些低剂量水平的活性物质(该活性物质即糖皮质激素如泼尼松龙或泼尼松)有可能微粉化(micronised)，可适当与已知的稀释剂诸如淀粉和乳糖混合，并且用PVP(聚乙烯吡咯烷酮)制粒。此外，用抵抗6.8的pH的缓释里衬层和抵抗1.0的pH的缓释外层将颗粒层压成薄片状(laminated)。该里衬层由Eudragit^RL(丙烯酸和具有低含量季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物)制备，而该外衬由Eudragit^L(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子聚合物)制得。

可配制本发明的组合药物的双层片剂，其中将组合药物中的每种药物制成不同规格的颗粒并将这两种药物在双层压片机上压成单一片剂。例如，100mg的阿莫沙平(为控释而配制的导致阿莫沙平的半衰期(t_1/2)为8-12个小时和平均滞留时间(MRT)为给药后10-16个小时)可与3mg的泼尼松龙的同样的片剂组合，以将其配制使t_1/2和MRT接近阿莫沙平的值(即分别为8-12个小时和10-16个小时)。除了控制泼尼松龙在体内释放的速率，可包括肠用包衣或延时释放包衣以延迟药物释放的启动，以使泼尼松龙的T_max与阿莫沙平的接近。

环糊精为含有天然存在的以α-(1，4)连接的D(+)-吡喃型葡萄糖单元的环状多醣。分别含有六个、七个和八个吡喃型葡萄糖单元的α、β和γ环糊精最常用，适合的实例在PCT公布号中WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148描述。结构上，环糊精的环状性质形成螺绕环或面包圈状(torus or donut-like)形状，其具有内部非极性(innerapolar)或疏水性空洞、位于环糊精环螺绕环一边的仲羟基(secondaryhydroxy)基团和位于另外一边的伯羟基基团。仲羟基基团所位于的那边比伯羟基基团所位于的那边有较大的直径。环糊精内部空洞的疏水性质可包含多种化合物。(Comprehensive Supramolecular Chemistry，Volume 3，J.L.Atwood等，编辑，Pergamon Press(1996)；Cserhati，Analytical Biochemistry 225：328-32，1995；Husain等，AppliedSpectroscopy 46：652-8，1992。通过与不同的可适合进入环糊精的疏水性空洞的药物形成包含复合体(inclusion complexes)或通过与其它生物活性分子形成非共价相关的复合体，环糊精已被用作不同治疗用化合物的传递介质。美国专利号4,727,064描述有基本上低水溶性的药物和以无定形的、水溶性的环糊精为基础的混合物的药物制剂，其中药物与混合物的环糊精形成包含复合体。

药物-环糊精复合物制剂可修饰药物的溶解性、溶解速率、生物利用度和/或稳定性等特性。例如，环糊精已被描述用于提高泼尼松龙的生物利用度，如同由Uekama等，J.Pharm Dyn.6：124-127，1983所描述的。可通过将两种成分加入到水中并在25℃搅拌7天制备β-环糊精/泼尼松龙复合物。回收的生成的沉淀物为1∶2的泼尼松龙/环糊精复合物。

磺丁醚-β-环糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin)(SBE-β-CD，从CyDex，Inc，Overland Park，KA，USA购得，并作为CAPTISOL^售出)也可用作制备本发明的组合药物的缓释制剂的辅料。例如，已制备的缓释片剂包括泼尼松龙和压在羟丙基甲基纤维素基质中的SBE-β-CD(见Rao等，J.Pharm.Sci.90：807-16，2001)。

也已制备聚合型环糊精(polymeric cyclodextrins)，如在美国专利申请公开号2003/0017972和2003/0008818中所述。如此形成的环糊精聚合物可用于配制本发明的组合药物。这些多功能的聚合型环糊精可从Insert Therapeutics，Inc.，Pasadena，CA，USA购得。

作为选择，为了直接与药物络合，环糊精可被用作辅助添加剂，如作为载体、稀释剂或增溶剂。通过与在此描述的制备环糊精制剂相似的方法，可制备包含环糊精和本发明的组合的其它药物(即三环类化合物和/或类固醇)的制剂。

脂质体制剂

本发明的组合中的一种或两种成分，或两种成分合在一起的混合物，可掺入脂质体载体中以便给药。脂质体载体由三种普通类型的囊泡形成脂质(vesicle-forming lipids)成分组成。第一种包括在脂质体中将形成大量囊泡结构的囊泡形成脂质。一般地，这些囊泡形成脂质包括任何具有疏水性和极性端基部分的两亲脂质(amphipathiclipids)，并且其(a)可在水中自然形成双层囊泡，如以磷脂所示例的，或(b)与其和内部的、双层膜的疏水区域接触的疏水部分稳定地整合入脂质双层，且其极性端基部分朝向外部的、膜的极性表面。

此种类型的囊泡形成脂质优选为具有两条烃链(典型地为酰基链)和极性端基的脂质。此类脂质包括磷脂，诸如卵磷脂(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和鞘磷脂(SM)，其中两条烃链典型地长度约为14-22个碳原子，并且具有不同程度的不饱和度。上述的、其酰基链具有不同程度的饱和度的脂质和磷脂可通过商业获得，或依据公开的方法制备。可包括在本发明内的其它脂质为糖脂和固醇，如胆固醇。

第二种普通成分包括与将在组合物中形成聚合物层的聚合物链衍生的囊泡形成脂质。可用作第二种普通囊泡形成脂质成分的囊泡形成脂质是任何那些在第一种普通囊泡形成脂质成分中所描述的成分。优选具有双酰基链的囊泡形成脂质，例如磷脂。一种典型的磷脂是磷脂酰乙醇胺(PE)，其提供方便与活化的聚合物偶合的活性氨基基团。典型的PE是二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)。

在衍生化的脂质中的优选聚合物是聚乙二醇(PEG)，优选具有分子量为1,000-15,000道尔顿、更优选2,000-10,000道尔顿、最优选2,000-5,000道尔顿的PEG链。其它可适合的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基唑啉(polymethyloxazoline)、聚乙基唑啉、多羟基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生的纤维素，诸如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。

再有，这些聚合物的嵌段共聚物或无规共聚物(尤其包括PEG片段)可以是适合的。制备与亲水型聚合物(例如PEG)衍生的脂质是熟知的，如在美国专利号5,013,556中所述。

第三种普通囊泡形成脂质成分(其为任选的)为脂质锚(lipidanchor)，通过它将靶向部分通过锚中的聚合物链锚接于脂质体上。另外，靶向基团以此方式被定位于聚合物链的末端，以使靶向部分的生物学活性不会丧失。该脂质锚具有使锚接在脂质体双层表面外层的脂质的疏水性部分、聚合物的内部末端共价连接的极性端基和被或可能被活化用于与靶向部分共价偶合的游离的(外部的)聚合物末端。制备此类脂质锚分子的方法在以下描述。

用于形成脂质体的脂质成分优选以约70-90％摩尔比的囊泡形成脂质、1-25％聚合物衍生的脂质和0.1-5％的脂质锚存在。一种典型的配方包括50-70％摩尔的非衍生的PE、20-40％摩尔的胆固醇、0.1-1％摩尔的在其与靶向部分偶合的游离端具有化学活性基团的PE-PEG(3500)聚合物、5-10％摩尔的与PEG 3500聚合物链衍生的PE和1％摩尔的α-生育酚。

脂质体优选制备成具有在选择的尺寸范围内(典型地从约0.03至0.5微米)充分均匀的尺寸。对于REVs和MLVs的一种有效的调整大小(sizing)的方法包括将脂质体的水性悬浮液挤压穿过一系列具有选择的、统一孔径范围为0.03至0.2微米、典型的为0.05、0.08、0.1或0.2微米的聚碳酸酯膜。膜的孔径大致与被挤出而穿过该膜所产生的最大尺寸的脂质体相当，特别是当制备物被挤出穿过相同的膜两次或多次时。均质化的方法也用于降低脂质体尺寸至100nm或更小的尺寸。

本发明的脂质体制剂包括至少一种表面活性剂。用于在此描述的组合药物制剂的适合的表面活性剂包括属于以下类别的化合物：聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基转移产物、聚甘油化脂肪酸(polyglycerized fatty acids)、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、甘油一酯和甘油二酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯、聚乙二醇烷基酯、糖酯、聚乙二醇烷基苯酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、山梨坦脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯和离子表面活性剂。对于每一类赋形剂的商业上可获得的实例在下面提供。

聚乙氧基化脂肪酸可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的聚乙氧基化脂肪酸单酯表面活性剂的实例包括：PEG4-100单月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)、PEG 4-100单油酸酯(Crodet O系列，Croda)、PEG 4-100单硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda和Myrj系列，Atlas/ICI)、PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)、PEG100、200或300单月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)、PEG 100、200或300单油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)、PEG 400二油酸酯(Cithrol4DO系列，Croda)、PEG 400-1000单硬脂酸酯(Cithrol MS系列，Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX，Nikko和Coster K1，Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)、PEG-2油酸酯(NikkolMYO-2，Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML，PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg200MO，PPG)、PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG 200MS，Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5，Nikko)、PEG-6油酸酯(Algon OL 60，AuschemSpA)、PEG-7油酸酯(Algon OL 70，Auschem SpA)、PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG300ML，Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)、PEG-6硬脂酸酯(KesscoPEG300MS，Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg400ML，PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg400MO，PPG)、PEG-8硬脂酸酯(Mapeg400MS，PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10油酸酯(Nikkol MYO-10，Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10，Nikko)、PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600ML，Stepan)、PEG-12油酸酯(KesscoPEG 600MO，Stepan)、PEG-12蓖麻油酸酯(CAS#9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600MS、PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15，Nikko)、PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG 1000ML，Stepan)、PEG-20油酸酯(KesscoPEG 1000MO，Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg1000MS，PPG)、PEG-25硬脂酸酯(Nikkol MYS-25，Nikko)、PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG 1540ML，Stepan)、PEG-32油酸酯(KesscoPEG 1540MO，Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(KesscoPEG 1540MS，Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj 51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)、PEG-40油酸酯(Crodet 040，Croda)、PEG40硬脂酸酯(Emerest2715，Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)、PEG-100油酸酯(Crodet O-100，Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel 165，ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol200MO，Taiwan Surf.)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)和PEG-600油酸酯(Albunol 600MO，Taiwan Surf.)。依据本发明的一个或两个成分的组合药物制剂可包含一种或多种上述聚乙氧基化脂肪酸。

聚乙二醇脂肪酸二酯还可用作在此描述的组合药物的赋形剂。商业上可获得的聚乙二醇脂肪酸二酯的实例包括：PEG-4二月桂酸酯(Mapeg200DL，PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg200DO，PPG)、PEG-4二硬脂酸酯(Kessco200DS，Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(KesscoPEG 300DL，Stepan)、PEG-6二油酸酯(KesscoPEG 300DO，Stepan)、PEG-6二硬脂酸酯(KesscoPEG 300DS，Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg400DL，PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg400DO，PPG)、PEG-8二硬脂酸酯(Mapeg400DS，PPG)、PEG-10二棕榈酸盐酯(Polyaldo 2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(KesscoPEG 600DL，Stepan)、PEG-12二硬脂酸酯(KesscoPEG 600DS，Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg600DO，PPG)、PEG-20二月桂酸酯(KesscoPEG1000DL，Stepan)、PEG-20二油酸酯(KesscoPEG 1000DO，Stepan)、PEG-20二硬脂酸酯(KesscoPEG 1000DS，Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(KesscoPEG 1540DL，Stepan)、PEG-32二油酸酯(KesscoPEG1540DO，Stepan)、PEG-32二硬脂酸酯(KesscoPEG 1540DS，Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)和PEG-400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的聚乙二醇脂肪酸二酯。

PEG-脂肪酸单-和二酯混合物可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的PEG-脂肪酸单-和二酯混合物的实例包括：PEG 4-150单、二月桂酸酯(KesscoPEG 200-6000单、二月桂酸酯，Stepan)、PEG 4-150单、二油酸酯(KesscoPEG 200-6000单、二油酸酯，Stepan)和PEG 4-150单、二硬脂酸酯(Kessco200-6000单、二硬脂酸酯，Stepan)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的PEG-脂肪酸单-和二酯混合物。

另外，聚乙二醇甘油脂肪酸酯可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的实例包括：PEG-20甘油基月桂酸酯(TagatL，Goldschmidt)、PEG-30甘油基月桂酸酯(TagatL2，Goldschmidt)、PEG-15甘油基月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40甘油基月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20甘油基硬脂酸酯(CapmulEMG，ABITEC)和(AldoMS-20KFG，Lonza)、PEG-20甘油基油酸酯(TagatO，Goldschmidt)和PEG-30甘油基油酸酯(TagatO2，Goldschmidt)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的聚乙二醇甘油脂肪酸酯。

醇-油酯基转移产物也可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的乙醇-油酯基转移产物的实例包括：PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(Emulgante EL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，Nihon Emulsion)、PEG-56蓖麻油(EumulginPRT56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油(EumulginPRT 200，Pulcra SA)、PEG-5氢化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氢化蓖麻油(Cremophor WO7，BASF)、PEG-10氢化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氢化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氢化蓖麻油(Simulsol1292，Seppic)、PEG-30氢化蓖麻油(Nikkol HCO-30，Nikko)、PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45氢化蓖麻油(Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon Emulsion)、PEG-60氢化蓖麻油(Nikkol HCO-60，Nikko)、PEG-80氢化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)、PEG-100氢化蓖麻油(Nikkol HCO-100，Nikko)、PEG-6玉米油(LabrafilM 2125CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(LabrafilM 1966CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁核油(LabrafilM1944CS，Gattefosse)、PEG-6橄榄油(LabrafilM 1980CS，Gattefosse)、PEG-6花生油(LabrafilM 1969CS，Gattefosse)、PEG-6氢化棕榈仁油(LabrafilM 2130BS，Gattefosse)、PEG-6棕榈仁油(LabrafilM 2130CS，Gattefosse)、PEG-6三油精(LabrafilM 2735CS，Gattefosse)、PEG-8玉米油(LabrafilWL 2609BS，Gattefosse)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)、PEG-20杏仁甘油酯(CrovolA40，Croda)、PEG-25三油酸酯(TAGATTO，Goldschmidt)、PEG-40棕榈仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)、PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70，Croda)、PEG-4辛酸/癸酸甘油三酯(LabrafacHydro，Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767，Huls)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE 44/14，Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)、植物油和山梨醇的一、二、三、四酯(SorbitoGlyceride，Gattefosse)、季戊四醇四异硬脂酸酯(pentaerythrityl tetraisostearate)(Crodamol PTIS，Croda)、季戊四醇二硬脂酸酯(Albunol DS，Taiwan Surf.)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(Liponate PS-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸酯四癸酸酯(Liponate PE-810，Lipo Chem.)和季戊四醇辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。还包括在这类表面活性剂中的油为油溶性维生素，诸如维生素A、D、E、K等。因此，这些维生素的衍生物，例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，从Eastman可获得)，也是适合的表面活性剂。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的醇-油酯基转移产物。

聚甘油化脂肪酸也可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的聚甘油化脂肪酸的实例包括：聚甘油基-2硬脂酸酯(Nikkol DGMS，Nikko)、聚甘油基-2油酸酯(Nikkol DGMO，Nikko)、聚甘油基-2异硬脂酸酯(Nikkol DGMIS，Nikko)、聚甘油基-3油酸酯(Caprol3GO，ABITEC)、聚甘油基-4油酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-O，Nikko)、聚甘油基-4硬脂酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)、聚甘油基-6油酸酯(Drewpol 6-1-O，Stepan)、聚甘油基-10月桂酸酯(NikkolDecaglyn 1-L，Nikko)、聚甘油基-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O，Nikko)、聚甘油基-10硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)、聚甘油基-6蓖麻油酸酯(Nikkol Hexaglyn PR-15，Nikko)、聚甘油基-10亚油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-LN，Nikko)、聚甘油基-6五油酸酯(NikkolHexaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-3二油酸酯(Cremophor GO32，BASF)、聚甘油基-3二硬脂酸酯(Cremophor GS32，BASF)、聚甘油基-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-6二油酸酯(Caprol6G20，ABITEC)、聚甘油基-2二油酸酯(Nikkol DGDO，Nikko)、聚甘油基-10三油酸酯(Nikkol Decaglyn 3-O，Nikko)、聚甘油基-10五油酸酯(Nikkol Decaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油基-10七油酸酯(Nikkol Decaglyn 7-O，Nikko)、聚甘油基-10四油酸酯(Caprol10G4O，ABITEC)、聚甘油基-10十异硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、聚甘油基-101十油酸酯(Drewpol 10-10-O，Stepan)、聚甘油基-10单、二油酸酯(CaprolPGE 860，ABITEC)和聚甘油基聚蓖麻油酸酯(Polymuls，Henkel)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的聚甘油化脂肪酸。

另外，丙二醇脂肪酸酯可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的丙二醇脂肪酸酯的实例包括：丙二醇一辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)、丙二醇一月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇一硬脂酸酯(LIPO PGMS，Lipo Chem.)、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯(PROPYMULS，Henkel)、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇一油酸酯(Myverol P-06，Eastman)、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(Captex200，ABITEC)、丙二醇二辛酸酯(Captex800，ABITEC)、丙二醇辛酸酯癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(KesscoPGDS，Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228，Nikko)和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD，Nikko)。本发明的组合药物制剂可包括一种或多种上述的丙二醇脂肪酸酯。

丙二醇酯和甘油酯的混合物还可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。一种优选的混合物由丙二醇和甘油的油酸酯组成(Arlacel186)。这些表面活性剂的实例包括：油酸的(ATMOS 300，ARLACEL186，ICI)和硬脂酸的(ATMOS 150)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的丙二醇酯和甘油酯的混合物。

此外，单-和双甘油酯可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的单-和双甘油酯的实例包括：单棕榈酸甘油酯(monopalmitolein)(C16:1)(Larodan)、单反油酸精(monoelaidin)(C18:1)(Larodan)、单己酸甘油酯(C6)(Larodan)、单辛酸甘油酯(Larodan)、单癸酸甘油酯(Larodan)、单月桂精(Larodan)、甘油基单肉豆蔻酸酯(C14)(Nikkol MGM，Nikko)、甘油基单油酸酯(C18:1)(PECEOL，Gattefosse)、甘油基单油酸酯(Myverol，Eastman)、甘油单油酸酯/亚油酸酯(OLICINE，Gattefosse)、甘油基单亚油酸酯(Maisine，Gattefosse)、甘油蓖麻油酸酯(Softigen701，Huls)、甘油基单月桂酸酯(ALDOMLD，Lonza)、甘油单棕榈酸酯(Emalex GMS-P，Nihon)、甘油单硬脂酸酯(CapmulGMS，ABITEC)、甘油基单-和二油酸酯(CapmulGMO-K，ABITEC)、棕榈酸甘油酯/硬脂酸甘油酯(CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)、乙酸甘油酯(LameginEE，Grunau GmbH)、甘油基月桂酸酯(Imwitor312，Huls)、甘油基柠檬酸酯/乳酸酯/油酸酯/亚油酸酯(Imwitor375，Huls)、甘油基辛酸酯(Imwitor308，Huls)、甘油基辛酸酯/癸酸酯((CapmulMCM，ABITEC)、辛酸单-和二甘油酯(Imwitor988，Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor742，Huls)、单-和二乙酰单甘油酯(Myvacet9-45，Eastman)、甘油基单硬脂酸酯(AldoMS，Arlacel 129，ICI)、单-和二甘油酯的乳酸酯(LAMEGIN GLP，Henkel)、二己酸甘油酯(C6)(Larodan)、二癸酸甘油酯(C10)(Larodan)、二辛酸甘油酯(dioctanoin)(C8)(Larodan)、二肉豆蔻酸甘油酯(C14)(Larodan)、甘油二棕榈酸酯(C16)(Larodan)、甘油二硬脂酸酯(Larodan)、甘油基二月桂酸(C12)(CapmulGDL，ABITEC)、甘油基二油酸酯(CapmulGDO，ABITEC)、脂肪酸的甘油酯(GELUCIRE39/01，Gattefosse)、甘油二棕榈酸酯(dipalmitolein)(C16:1)(Larodan)、1，2和1，3-甘油二油酸酯(C18:1)(Larodan)、二反油酸精(dielaidin)(C18:1)(Larodan)和甘油二亚油酸酯(dilinolein)(C18:2)(Larodan)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的单-和双甘油酯。

固醇和固醇衍生物也可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的固醇和固醇衍生物的实例包括：胆固醇、谷甾醇、羊毛甾醇、PEG-24胆固醇酯(Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30胆甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列，Henkel)、PEG-25植物甾醇类(Nikkol BPSH-25，Nikko)、PEG-5大豆甾醇(soyasterol)(Nikkol BPS-5，Nikko)、PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)、PEG-20大豆甾醇(Nikkol BPS-20，Nikko)和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的固醇和固醇衍生物。

聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯也可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯的实例包括：PEG-10月桂山梨坦(Liposorb L-10，Lipo Chem.)、PEG-20单月桂山梨坦(Tween20，Atlas/ICI)、PEG-4单月桂山梨坦(Tween21，Atlas/ICI)、PEG-80单月桂山梨坦(Hodag PSML-80，Calgene)、PEG-6单月桂山梨坦(Nikkol GL-1，Nikko)、PEG-20单棕榈山梨坦(Tween40，Atlas/ICI)、PEG-20单硬脂山梨坦(Tween60，Atlas/ICI)、PEG-4单硬脂山梨坦(Tween61，Atlas/ICI)、PEG-8单硬脂山梨坦(DACOLMSS，Condea)、PEG-6单硬脂山梨坦(Nikkol TS106，Nikko)、PEG-20三硬脂山梨坦(Tween65，Atlas/ICI)、PEG-6四硬脂山梨坦(NikkolGS-6，Nikko)、PEG-60四硬脂山梨坦(Nikkol GS-460，Nikko)、PEG-5单油酸山梨坦(Tween81，Atlas/ICI)、PEG-6单油酸山梨坦(NikkolTO-106，Nikko)、PEG-20单油酸山梨坦(Tween80，Atlas/ICI)、PEG-40油酸山梨坦(Emalex ET 8040，Nihon Emulsion)、PEG-20三油酸山梨坦(Tween85，Atlas/ICI)、PEG-6四油酸山梨坦(Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30四油酸山梨坦(Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40四油酸山梨坦(Nikkol GO-440，Nikko)、PEG-20单异硬脂山梨坦(Tween120，Atlas/ICI)、PEG六油酸山梨坦(Atlas G-1086，ICI)、聚山梨酯80(Tween80，Pharma)、聚山梨酯85(Tween85，Pharma)、聚山梨酯20(Tween20，Pharma)、聚山梨酯40(Tween40，Pharma)、聚山梨酯60(Tween60，Pharma)和PEG-6六硬脂山梨坦(Nikkol GS-6，Nikko)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯。

另外，聚乙二醇烷基醚可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的聚乙二醇烷基醚的实例包括：PEG-2油醚(oleylether)、聚油醚-2(oleth-2)(Brij 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3油醚、聚油醚-3(Volpo 3，Croda)、PEG-5油醚、聚油醚-5(Volpo 5，Croda)、PEG-10油醚、聚油醚-10(Volpo 10，Croda)、PEG-20油醚、聚油醚-20(Volpo 20，Croda)、PEG-4月桂醚、月桂基醚-4(laureth-4)(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9月桂醚、PEG-23月桂醚、月桂基醚-23(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2鲸蜡醚(Brij 52，ICI)、PEG-10鲸蜡醚(Brij 56，ICI)、PEG-20鲸蜡醚(BriJ58，ICI)、PEG-2硬脂醚(Brij 72，ICI)、PEG-10硬脂醚(Brij 76，ICI)、PEG-20硬脂醚(Brij 78，ICI)和PEG-100硬脂醚(Brij 700，ICI)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的聚乙二醇烷基醚。

糖酯也可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的糖酯的实例包括：蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯(Crodesta F-160，Croda)、蔗糖单棕榈酸酯(SUCRO ESTER 15，Gattefosse)和蔗糖单月桂酸酯(saccharose monolaurate 1695，Mitsubisbi-Kasei)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的糖酯。

聚乙二醇烷基苯酚也可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的聚乙二醇烷基苯酚的实例包括：PEG-10-100壬基苯酚系列(Triton X系列，Rohm&Haas)和PEG-15-100辛基苯酚醚系列(Triton N-系列，Rohm&Haas)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的聚乙二醇烷基苯酚。

聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物也可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。这些以不同的商品名可获得的表面活性剂，包括Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac的一种或多种。这些共聚物的通用名是“普罗沙姆(poloxamer)”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物具有式(X)：

                HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH

                            (X)

其中″a″和″b″分别表示聚氧乙烯和聚氧丙烯的数量。这些分子量范围从1000至15000道尔顿，并且环氧乙烷/环氧丙烷的重量比率在0.1和0.8之间的共聚物是可利用的。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。

聚氧乙烯，诸如PEG 300、PEG 400和PEG 600，可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。

山梨坦脂肪酸酯也可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。商业上可获得的山梨坦脂肪酸酯的实例包括：山梨坦单月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)、山梨坦单棕榈酸酯(Span-40，Atlas/ICI)、山梨坦单油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)、山梨坦单硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)、山梨坦三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)、山梨坦倍半油酸酯(Arlacel-C，ICI)、山梨坦三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)、山梨坦单异硬脂酸酯(Crill 6，Croda)和山梨坦倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的山梨坦脂肪酸酯。

低级醇类(C₂-C₄)和脂肪酸(C₈-C₁₈)的酯是适合用于本发明的表面活性剂。这些表面活性剂的实例包括：油酸乙酯(Crodamol EO，Croda)、肉豆蔻酸异丙酯(Crodamol IPM，Croda)、棕榈酸异丙酯(Crodamol IPP，Croda)、亚油酸乙酯(Nikkol VF-E，Nikko)和亚油酸异丙酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的低级醇脂肪酸酯。

另外，离子表面活性剂可用作在此描述的组合药物制剂的赋形剂。有用的离子表面活性剂的实例包括：己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻油酸钠(sodium myristolate)、棕榈酸钠、棕榈油酸钠(sodium palmitoleate)、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、月桂基(十二烷基)硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠(sodium lauryl sarcosinate)、二辛基磺基琥珀酸钠、胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺去氧胆酸钠、甘氨去氧胆酸钠(sodium glycodeoxycholate)、熊去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、牛磺鹅去氧胆酸钠、甘氨鹅去氧胆酸钠、胆酰基肌氨酸钠(sodium cholylsarcosinate)、N-甲基牛磺胆酸钠、蛋黄磷脂类、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、羟化卵磷脂、溶血卵磷脂、心磷脂、鞘磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二乙醇胺、磷脂、聚氧乙烯-10油基醚磷酸脂、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物的酯化产物、与磷酸或酐、醚羧酸盐(通过对脂肪醇乙氧基化物的末端OH基团的氧化)、琥珀酸甘油一酯(succinylated monoglycerides)、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酰丙二醇琥珀酸氢盐、甘油一酯和甘油二酯的单/二乙酰化酒石酸酯、甘油一酯和甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油基-乳酸酯(glyceryl-lactoesters of fatty acids)、酰基乳酸盐(acyl lactylates)、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸钠、硬脂酰乳酸钠、藻酸盐、丙二醇藻酸盐、乙氧基化烷基硫酸盐、烷基苯砜类、α-烯基磺酸盐(α-olefin sulfonates)、酰基羟乙基磺酸盐(acyl isethionates)、酰基牛磺酸盐、烷基甘油基醚磺酸盐、辛基磺基琥珀酸钠、十一碳烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸钠(sodium undecylenamideo-MEA-sulfosuccinate)、十六烷基溴化三胺、癸基三甲基溴化胺、十六烷基三甲基溴化胺、十二烷基氯化胺、烷基苄基二甲基铵盐、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶盐、甜菜碱(三烷基甘氨酸)、十二烷基甜菜碱(N-十二烷基，N，N-二甲基甘氨酸)和乙氧基化胺类(聚氧乙烯-15椰子胺)。为了简化，以上提供典型的相反离子。然而，本领域技术人员应该理解，可使用任何生物学上可接受的相反离子。例如，尽管脂肪酸显示为钠盐，其它阳离子相反离子也可使用，诸如，碱金属阳离子或铵。依据本发明的组合药物制剂可包含一种或多种上述的离子表面活性剂。

在本发明的制剂中存在的赋形剂可以以这样的量存在，以使载体形成隐蔽(sequestered)在脂质体中的三环类化合物、皮质类固醇或其组合的清澈的或乳白色的水分散体。制备脂质体的或固体脂质纳米粒子化(nanoparticulate)制剂所需的表面活性赋形剂的相对量用已知的方法确定。例如，脂质体可由多种技术制备。多层囊泡(MLVs)可由简单的脂质-薄膜水合技术形成。在这个方法中，将溶解于适合有机溶剂中的在以上详述的此种类型的脂质体形成脂质的混合物在容器中蒸发形成薄膜，然后，将其用水性介质覆盖。脂质膜水合作用形成MLVs，具体大小约为0.1-10微米。

如果需要，可采用其它确定的脂质体制剂技术。例如，脂质体的应用促进细胞摄取在美国专利号4,897,355和4,394,448中描述。

剂量

要求保护的组合药物中的每个化合物的剂量依赖于许多因素，包括给药的方法、被治疗的疾病、疾病的严重程度、疾病是否被治疗或预防以及被治疗者的年龄、体重和健康状况。再有，关于具体患者的药物基因学(pharmacogenomic)(基因型在治疗剂的药动学、药效学或效应特征上的作用)的信息可影响所用的剂量。

本发明的组合的持续的每天给药不是必需的。治疗方案可需要周期性，在此时间期间不给药物，或可在急性炎症期间需要的基础上提供治疗。

如上所述，提及的化合物可以以片剂、胶囊剂、酏剂或糖浆剂形式口服给予，或以栓剂形式直肠给药。化合物的胃肠外给药适于例如以盐溶液的形式或将化合物与脂质体结合来实施。如果化合物自身在溶解时不具充分可溶性，可使用增溶剂如乙醇。

以下，为了说明性目的，描述适于阿莫沙平和泼尼松龙的剂量。本领域技术人员将容易地能够探知适合于其它的三环类化合物和皮质类固醇类的剂量。例如，三环类化合物可以与下面提供的阿莫沙平的剂量相当的剂量给予，而皮质类固醇可以与下面提供的泼尼松龙的剂量相当的剂量给予。在一个实施方案中，所述皮质类固醇为低剂量皮质类固醇。

口服给药

对于适合用于全身使用的口服给药的阿莫沙平，每天的总剂量正常约为1-600mg(0.01-8.5mg/kg)，优选约25-400mg(0.35-5.7mg/kg)，更优选约200-300mg(1.4-4.2mg/kg)的每天总剂量。可每天一次至三次给药，疗程一天至一年，并且可甚至对患者终身给药。慢性的、长期的给药在许多情况下将是指明的。每天剂量最高至600mg可能是必要的。

对于适合用于全身使用的口服给药的泼尼松龙，每天的总剂量正常约为0.05-200mg(0.7-2800mcg/kg)，优选约0.1-60mg(1-850mcg/kg)，更优选约0.1-5mg(4-70mcg/kg)。因为由阿莫沙平对泼尼松龙抗炎活性的增强作用，当与三环类化合物联合用药时，低剂量的泼尼松龙(如0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、3、4或5mg/天)在治疗炎症时可是有效的。每天一次至四次给药是需要的。如阿莫沙平，泼尼松龙可给药一天至一年，并且可甚至对患者终身给药。每天剂量最高至每天200mg可能是必要的。

直肠给药

对于适合于直肠应用预防疾病的组合物，稍高量的化合物常常是优选的。因此阿莫沙平的每天总剂量正常约为1-600mg(0.01-8.5mg/kg)。阿莫沙平的直肠给药正常为每天一次至三次。泼尼松龙的每天总剂量正常约为0.1-100mg(1-1420mcg/kg)。泼尼松龙的直肠给药正常为每天一次至四次。

静脉给药

对于静脉给药的阿莫沙平，每天总剂量约为1-400mg(0.014-5.7mg/kg)，优选约为10-200mg(0.14-2.8mg/kg)，更优选约为25-100mg(0.35-1.4mg/kg)。阿莫沙平的静脉给药正常为每天一次至四次，但可连续输注。

对于静脉给药的泼尼松龙，每天总剂量约为0.05-200mg(0.0007-2.8mg/kg)，优选约为0.1-60mg(0.001-0.85mg/kg)，更优选约为0.1-5mg(4-70mcg/kg)。上述的低剂量的泼尼松龙为最优选的。泼尼松龙的静脉给药正常为每天一次至四次，但是，如阿莫沙平一样，可连续输注。

另外的给药途径

对于肌肉注射、皮下、吸入、局部、阴道或眼内给药的阿莫沙平，每天总剂量约为1-400mg(0.014-5.7mg/kg)，优选约为10-200mg(0.14-2.8mg/kg)，更优选约为25-100mg(0.35-1.4mg/kg)，以及泼尼松龙的每天总剂量约为0.1-100mg(0.0014-1.42mg/kg)。通过这些途径，阿莫沙平和泼尼松龙各自独立给药每天一次至四次。

其他的应用

本发明的化合物可应用于免疫调节或机制分析，使用本领域内普遍已知的分析法，以确定其它的组合药物或单个药物是否如组合药物在抑制促炎细胞因子分泌或产生或调节免疫应答中一样有效，其中的实例在此描述。例如，侯选化合物可与三环类化合物或皮质类固醇联合和用于受刺激的PBMCs。在适合的时间后，检验细胞的细胞因子分泌或产生或其它适合的免疫应答。将各组合药物的相对效应相互对比，将组合药物与单个药物的相对效应进行比较，确定有效的化合物和组合药物。

本发明的组合还可以是用于阐明与炎症的生物路径有关的机制信息的有用工具。这些信息可导致新的用于抑制由促炎细胞因子引起的炎症的组合药物或单个药物的开发。确定生物路径的本领域内已知的方法可用于确定由受刺激产生促炎细胞因子的细胞与本发明化合物接触而影响的路径或路径的网络。这样的方法可包括，与未被处理的、阳性或阴性对照化合物，和/或新的单个药物和组合药物比较，分析在与本发明化合物接触后的表达或被抑制的细胞成分，或分析细胞的某些其它的代谢活性诸如酶的活性、营养物的摄取和增殖。分析的细胞成分包括基因转录和蛋白质表达。适宜的方法包括标准的生物化学技术、用放射性同位素给本发明化合物示踪(如¹⁴C或³H示踪)和观测与蛋白质结合的化合物，如用2d凝胶、基因表达模式。一旦确定，这样的化合物可用于在体内模型以进一步验证所述工具或开发新的抗炎剂。

以下的实施例为对本发明的阐明，它们并不意味着以任何形式限制本发明。

                        实施例

方法

TNFα分泌分析

试验化合物组合对由LPS或佛波醇12-肉豆蔻酰-13乙酸(PMA)和伊屋诺霉素刺激的人血沉棕黄层的血液白细胞的TNFα分泌的作用分析如下。

LPS

通过用终浓度2μg/mL脂多糖(Sigma L-4130)处理，刺激聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)各孔中所含的稀释的人血白细胞的100μl悬浮液，使其分泌TNFα。在刺激时加入不同浓度的各试验化合物。于37℃在湿化培养器中培养16-18个小时后，将该板离心并且将上清液转移至白色的不透明的、以抗-TNFα抗体(PharMingen，#551220)包被的聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。培养2个小时后，使用含0.1％Tween 20的PBS洗涤该板(Tecan PowerWasher 384)并且以另一种生物素标记的抗-TNFα抗体(PharMingen，#554511)和偶合至链霉和素(strepavidin)(PharMingen，#13047E)的HRP再培养1小时。在以0.1％Tween 20/PBS洗涤该板后，加入HRP-发光的底物至每个孔中并用LJL分析用板发光计(LJL Analyst plate luminometer)测定光强度。

PMA/伊屋诺霉素

通过用终浓度10μg/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma，P-1585)和750ng/mL伊屋诺霉素(Sigma，I-0634)处理，刺激聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)各孔中所含的稀释的人血白细胞的100μl悬浮液，使其分泌TNFα。在刺激时加入不同浓度的各试验化合物。于37℃在湿化培养器中培养16-18个小时后，将该板离心并且将上清液转移至白色的不透明的、以抗-TNFα抗体(PharMingen，#551220)包被的聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。培养2小时后，使用含0.1％Tween 20的PBS洗涤该板(Tecan PowerWasher 384)并且以另一种生物素标记的抗-TNFα抗体(PharMingen，#554511)和偶合至链霉和素(PharMingen，#13047E)的HRP再培养1个小时。在以0.1％Tween20/PBS洗涤该板后，加入HRP-发光的底物至每个孔中，用LJL分析用板发光计测定光强度。

结果

三环类化合物和皮质类固醇的组合抑制由LPS刺激的血液分泌TNFα的能力示于表5-13中。药物单独或联合使用的作用以相对于未处理的对照阻的TNFα分泌的百分抑制数表示。

                                            表5

泼尼松龙[μM]
											阿莫沙平[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	-2.47	3.67	1.96	16.2	31.6	49.2	56.4	59.1	66.2
										0.25		-1.95	12.7	8.90	24.7	32.8	46.1	52.4	59.5	65.2
0.5	1.06	4.15	2.90	22.4	34.3	50.2	57.7	59.2	64.8
										1		5.24	1.27	-4.89	13.9	31.6	51.7	55.8	59.6	67.0
2	5.44	9.97	8.03	22.2	41.8	47.2	58.9	64.3	69.4
										4		4.74	5.72	12.9	27.3	41.8	58.6	60.6	62.6	69.1
8	20.7	27.5	26.1	38.7	49.0	59.8	67.0	68.1	72.4
										16		36.1	37.3	41.5	53.1	60.4	64.9	69.1	73.8	75.8
32	53.5	54.8	58.6	60.4	68.5	74.7	74.6	78.9	78.1

                                                  表6

泼尼松龙[μM]
											普罗替林[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	1.98	-5.90	6.66	22.8	40.4	51.2	61.2	66.8	65.1
										0.26		4.53	-2.08	4.39	23.2	40.5	47.6	60.7	62.8	64.6
0.52	-3.66	-5.2	7.68	21.3	43.1	56.6	61.1	66.9	69.3
										1		-0.87	6.64	-1.28	24.2	41.8	53.9	58.5	66.5	69.9
2.1	2.23	-0.908	7.16	27.7	43.9	51.7	65.5	68.2	66.3
										4.2		1.31	-1.16	10.7	29.9	43.6	55.2	63.4	68.2	68.3
8.3	-0.84	0.44	12.5	32.7	46.9	59.8	66.0	63.8	68.5
										17		1.69	2.76	6.53	22.5	43.3	55.7	59.5	61.6	61.6
33	49.9	63.4	68.1	75.5	68.9	79.5	79.8	80.6	82.5

表7

泼尼松龙[μM]
											去甲氯氮平[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	13	18	26	51	63	75	79	79	83
										0.21		0.03	26	21	61	66	72	74	81	78
0.41	7.5	22	32	51	63	69	77	81	78
										0.83		-17	10	33	51	60	71	74	77	79
1.7	-9.2	6.5	26	43	65	70	77	75	80
										3.3		-8.1	5.9	37	48	61	68	75	79	76
6.6	-7.5	8.9	18	45	59	67	73	78	79
										13		-8.3	-7.9	20	43	59	67	74	76	76
27	-17	0.58	41	42	61	66	68	73	72

表8

泼尼松龙[μM]
											去甲替林[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	-10.0	0.348	-1.89	15.0	34.9	45.1	54.7	51.9	53.4
										0.52		-1.05	-3.45	-3.10	6.01	24.9	37.6	51.2	50.5	56.1
1	-6.10	-4.76	4.47	15.8	31.3	41.6	44.6	51.4	56.4
										2.1		-12.5	-4.10	-4.88	20.9	33.0	38.9	49.8	55.9	52.7
4.2	-2.36	4.10	1.38	22.5	32.7	44.5	57.3	54.2	59.2
										8.3		19.6	7.04	7.48	22.6	33.1	54.1	52.2	51.5	61.9
17	24.9	20.2	22.6	31.5	44.9	51.2	61.6	63.0	63.5
										33		85.9	87.0	86.5	85.0	89.7	89.9	91.4	88.4	91.3
67	93.1	94.0	93.4	84.1	93.8	93.9	93.6	88.8	93.9

表9

泼尼松龙[μM]
											马普替林(Maprotaline)		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	-0.64	15.6	35.1	42.8	60.1	76.4	76.0	80.2	81.8
										0.5		-1.21	20.4	26.6	40.4	57.8	75.7	70.5	79.5	81.6
1	2.43	1.80	31.2	55.8	61.0	73.8	80.3	79.2	80.1
										2		21.6	5.67	29.5	49.5	52.4	73.8	81.2	81.6	83.0
4	17.8	21.8	35.2	46.0	62.9	81.2	81.2	84.1	81.7
										8		26.6	29.7	28.1	51.0	67.7	74.3	78.7	80.3	81.9
16	37.8	36.5	44.8	66.7	73.0	78.2	82.6	82.3	87.4
										32		56.3	46.0	54.1	64.5	78.1	81.5	86.2	88.2	86.5
64	73.8	69.8	71.3	75.4	81.7	81.9	86.2	84.1	85.5

                                            表10

泼尼松龙[μM]
											洛沙平[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	-1.70	4.44	9.53	27.0	42.9	52.6	65.7	68.8	68.7
										0.35		-5.99	-2.58	1.20	28.2	44.4	55.0	62.3	69.5	67.1
0.7	-5.40	-2.10	9.05	28.8	40.8	56.9	65.4	68.2	70.6
										1.4		-9.79	-10.0	9.12	23.9	39.2	56.5	61.4	67.1	72.0
2.8	-6.52	-6.53	10.8	29.2	45.1	57.2	62.5	66.9	69.0
										5.6		-9.19	0.735	0.20	23.3	45.6	55.3	59.6	67.9	69.5
11	-7.98	-8.65	12.8	26.5	43.6	53.8	59.9	65.4	67.9
										22		-7.21	-0.485	12.7	24.4	40.7	53.4	58.8	63.2	63.9
45	12.9	16.4	20.4	30.7	49.1	53.0	61.0	66.0	68.0

                                            表11

泼尼松龙[μM]
											地昔帕明[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	-5.02	4.87	0.49	34.3	32.6	49.4	57.5	57.6	59.1
										0.5		0.58	0.26	4.49	8.30	40.0	55.5	64.8	61.1	67.0
1	-19.0	-7.67	8.96	26.1	35.5	44.9	56.9	63.8	62.5
										2		3.91	-3.29	7.99	24.9	37.4	50.0	58.5	57.8	66.6
4	8.46	5.08	18.4	22.7	33.2	48.7	53.9	58.6	60.8
										8		0.26	5.62	14.3	17.8	38.6	53.1	64.0	57.2	57.5
16	-1.30	-4.75	-14.2	15.9	35.4	31.2	50.0	54.2	42.7
										32		-3.95	5.75	-20.0	38.9	52.3	59.2	60.8	60.9	60.8
64	52.9	63.8	70.8	64.8	64.1	74.5	87.5	82.4	80.5

                                            表12

泼尼松龙[μM]
											氯米帕明[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	-9.19	2.55	9.08	15.2	31.9	49.5	57.3	64.8	66.9
										0.45		0.98	1.67	4.41	16.1	30.3	47.9	55.5	63.3	65.6
0.89	-5.15	-5.94	7.74	14.3	37.1	37.1	55.4	68.0	65.2
										1.8		-7.53	-4.62	-7.38	7.89	23.9	46.6	57.1	66.5	69.3
3.6	-3.65	1.93	-2.84	14.9	35.4	45.2	58.8	65.8	69.7
										7.1		-1.92	4.57	5.58	18.0	38.4	48.9	63.1	63.5	69.3
14	2.08	5.01	0.97	11.0	31.9	51.0	51.4	62.7	68.5
										28		41.7	36.4	45.7	43.0	55.8	59.4	51.2	68.6	73.0
57	91.4	91.2	90.5	88.4	91.4	93.4	93.6	93.8	94.1

                                                        表13

泼尼松龙[μM]
											氯西汀[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	4.24	1.18	7.88	21.9	41.9	50.8	58.9	63.9	71.0
										0.23		-0.05	1.09	14.2	19.5	21.1	46.4	53.9	64.1	71.8
0.45	4.34	-3.82	16.2	23.8	37.1	54.2	56.6	66.9	70.4
										0.9		-3.90	2.45	0.34	13.6	33.4	50.9	59.9	64.1	62.9
1.8	0.77	6.36	16.9	30.7	35.5	51.5	63.4	66.1	72.3
										3.6		2.16	2.15	12.0	23.0	39.1	55.4	61.0	59.7	48.7
7.2	-5.85	5.92	12.9	29.2	40.0	57.9	63.4	70.4	73.6
										14		-19.2	-4.17	4.27	14.0	25.2	45.4	56.0	54.7	61.0
29	68.2	74.1	74.2	80.9	82.8	85.9	86.2	90.2	90.3

三环类化合物/皮质类固醇组合抑制由PMA/伊屋诺霉素刺激的血液分泌TNFα的能力示于表14-22中。药物单独或组合的作用以相对于未处理的对照阻的TNFα分泌的百分抑制数表示。

                                           表14

泼尼松龙[μM]
											阿莫沙平[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	0.86	-2.11	-0.76	5.98	13.0	14.4	18.8	25.0	29.5
										0.25		2.54	0.63	1.8	7.9	14.3	16.1	23.4	28.9	36.3
0.5	2.25	2.82	7.05	9.79	15.7	24.0	28.4	35.5	38.0
										1		7.88	15.2	11.5	16.8	23.1	24.2	33.2	38.8	41.3
2	21.1	24.8	25.9	33.3	33.2	41.4	43.8	46.7	51.9
										4		32.1	36.4	38.7	44.3	45.9	51.9	57.5	59.2	60.1
8	56.1	61.6	59.5	61.1	66.3	68.8	71.2	74.4	74.8
										16		77.0	79.2	78.8	79.4	77.1	82.9	82.4	87.1	84.6
32	89.2	90.9	90.1	90.9	90.2	91.1	91.5	91.2	89.8

                                                表15

泼尼松龙[μM]
											普罗替林[μM]	0	0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0.26	-5.45	2.15	13.3	23.6	33.1	29.2	45.3	38.7	41.9
										0.52		2.06	9.74	13.8	28.1	29.8	39.1	42	45.2	44.2
1	4.37	12.7	21.4	24.5	32.8	38.3	43	38.6	40.5
										2.1		-1.48	12	19.1	27.2	27.7	36.5	37.2	44.8	46.6
4.2	2.49	16.3	19.6	29.5	36.2	40	48.1	49.8	44.4
										8.3		14.2	24.9	30.9	35.6	40.6	49.4	55	50.9	55.4
17	51.4	48.5	51.1	59.8	67.8	72.3	69.8	71.2	75.5
										33		78.2	80.5	76.5	82.2	86	88.2	87.5	86.2	89.4
0	88	94.2	94.4	95.3	94.5	95.5	95.2	95.7	95.5

                                           表16

泼尼松龙[μM]
											去甲氯氮平[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	13	17	19	29	34	39	39	44	45
										0.21		12	21	17	30	36	36	42	41	43
0.41	5.8	17	27	32	38	42	40	42	37
										0.83		12	20	25	30	37	25	41	44	41
1.7	5.1	15	25	35	34	40	44	43	46
										3.3		20	28	31	41	42	52	48	44	51
6.6	31	37	43	47	54	58	59	59	59
										13		40	59	60	64	69	71	73	72	74
27	69	76	79	81	83	84	85	86	86

                                               表17

泼尼松龙[μM]
											去甲替林[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	0	9.54	6.47	12.4	2.88	21	32	29.2	38.5
										0.52		-3.34	7.42	3.3	8.62	14.8	34	33	36.9	33
1	1.66	5.61	3.14	20.8	30.9	34.9	32.8	32.1	37.7
										2.1		2.55	3.24	17.6	21.9	39.5	28.8	34.5	35.8	40.7
4.2	19.1	33.4	33.9	31.8	40.4	48.3	44.8	51.5	48.7
										8.3		50.1	56	58.5	58.4	69.7	69.8	63.1	72.4	68.8
17	75.9	76.8	80.4	84.7	85.3	87	86.3	87.3	86.7
										33		94.5	95.2	95.1	95.5	96.2	95.9	96	95.5	95.7
67	96.6	96.9	96.3	95.2	96.9	96.8	96.3	96.1	95.9

                                               表18

泼尼松龙[μM]
											马普替林[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	-5.98	2.75	7.22	13.5	19.5	24.4	30.1	31.9	38.3
										0.5		1.92	10.6	13.4	20.5	23.8	30.2	35.8	35.8	40.2
1	4.9	10.8	11.6	21.3	27.5	29.1	31.1	37.8	42.3
										2		14.2	15.8	23.4	28.6	35.3	39.6	40.1	44	53.2
4	36.2	38.4	46	45.8	54.7	56	59.8	61.8	64.4
										8		62	64.7	65.7	70.1	72.4	74.1	75	75.3	76.3
16	81.9	84	82.9	82.9	85.7	86.7	85.7	86.1	86.2
										32		93.2	92.8	92.1	94.1	92.3	94.9	94.9	95	94.6
64	94.7	94.3	95.6	96	92.3	90.2	95.4	93.9	95.9

                                                表19

泼尼松龙[μM]
											洛沙平[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	4.36	3.36	4.86	15.5	25.5	26.7	33.9	31	34.8
										0.35		-3.06	5.09	12	16.5	24.2	24.1	33	31.4	28.7
0.7	-4.54	2.8	6.81	15.1	22.3	28	34.5	28.4	35.8
										1.4		6.9	5.74	9.21	10.4	30.9	22	26.7	29.2	27.3
2.8	9.59	7.77	20.8	27.2	27.2	25.2	30	32.2	37.9
										5.6		0.128	2.24	13.8	6.95	25.6	27.2	32	34.7	37.7
11	19.9	19.8	18.9	28.1	30.2	35	39.4	37	43.4
										22		22.9	34	27.8	36	40.7	45.1	45.9	51.6	52.7
45	56.8	59.9	65.5	60.8	63.5	65.2	63.1	71.8	65.9

                                               表20

泼尼松龙[μM]
											地昔帕明[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	-1.57	3.11	7.31	14.9	21.3	26	29.8	32.6	35.2
										0.5		-0.218	3.51	8.88	13.6	22.4	29.9	31.9	33.8	34.9
1	-1.15	4.33	6.58	13.6	23	26.4	33.2	36.2	36.3
										2		7.34	10.6	14.3	18.7	26.6	32.6	38.4	38.6	39.8
4	19.6	23.6	26.1	33.4	38.3	43.8	48.6	49	50.2
										8		40.6	45	46	50	55.1	59.8	62.5	64.1	64.3
16	67.4	69.1	73	74.6	77	77.9	80.2	80.5	81.7
										32		88.1	89	89.4	91	91.9	92.2	92.6	92.9	93.4
64	961.	96.9	96.9	97.1	97.7	97.1	97.4	97.2	96.7

                                       表21

泼尼松龙[μM]
											氯米帕明[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	-5	7.57	17	23.1	26.4	34.3	37.2	33.4	37.5
										0.45		5.83	10	9.17	24.7	26.5	27.5	39.7	42.8	43.2
0.89	5.86	7.82	14	20.7	28.7	32.8	41.5	42.1	42.1
										1.8		4.14	14.7	19	23	27.9	38.5	41.1	39.5	43.2
3.6	28	23.3	30.2	31.8	39.3	48.4	46.3	56.3	53.9
										7.1		42.6	51.7	54.5	61.5	61.4	67.1	67.1	69.7	70.8
14	79.1	82.7	78.7	84.2	84.8	86	85.5	86.5	87.6
										28		94.1	94.3	94.8	95.3	95	96	96	95.9	96.1
57	96.5	97.2	96.2	93.3	91.3	97.1	97.8	97.8	97.7

                                       表22

泼尼松龙[μM]
											氯西汀[μM]		0	0.008	0.016	0.031	0.062	0.12	0.25	0.5	1
0	9.02	6.63	14.4	19.3	25.9	28.6	31.7	39.3	30.6
										0.23		5.46	5.32	8.94	14.3	21.4	26.4	32.6	34.5	34.2
0.45	3.01	11.9	11.6	16.2	24.9	30.5	35.2	35.3	41.7
										0.9		-2.48	2.09	7.92	21	23.2	23.1	34.1	36	29.8
1.8	15.2	17.9	26.1	24	32.2	40.2	50.9	46.1	47
										3.6		20	28.9	28.8	29.8	39.2	48.2	49.2	55.7	50.4
7.2	58.2	59.3	57.6	56.5	67.6	66.7	69.4	69.8	69.8
										14		79.5	81.5	79.1	84.9	84.7	84.8	85.9	87.8	84.5
29	94.4	95.2	94.4	95.5	94.7	93.1	96.1	96.3	95.9

三环类化合物/皮质类固醇组合抑制由PMA/伊屋诺霉素刺激的血液分泌TNFα的能力示于表23-68中。药物单独或组合的作用以相对于未处理的对照阻的TNFα分泌的百分抑制数表示。

                                       表23

布地奈德[nM]
								阿米替林[nM]		0	0.54	2.2	8.7	35	139
0	-4.19	3.2	18.8	34.2	42	48.8
							50		0.152	-0.958	12.6	32.8	41.4	48.8
199	2.01	15.5	25.3	40.4	46.6	52.8
							796		4.39	9.55	20.6	37.4	46.3	53
3186	3.36	11.1	25.1	37.4	47	52.6
							13000		3.66	13.5	34.6	41.3	50.1	53

                                   表24

地塞米松[nM]
								阿米替林[nM]		0	2.4	9.6	38	153	611
0	-3.73	4.11	13.2	31.1	42	49.4
							50		-6.73	4.13	9.26	29.6	41.7	48
199	5.56	12	20.2	38.6	48.1	54.7
							796		5	10.2	24.2	40.1	48	52.6
3186	1.18	8.71	14.5	39.5	46.2	52
							13000		6.96	8.9	31.6	43.5	52.8	55.4

                                   表25

双醋二氟拉松[nM]
								阿米替林[nM]		0	7.6	30	121	485	1941
0	0.292	13	26.1	38.4	45.8	45.2
							50		-6.01	8.81	27.2	38.8	44	45.7
199	0.411	18.5	34.3	45.1	47.9	46.2
							796		-0.77	16.2	31.8	40.1	46.1	484
3186	1.21	17.2	33	42.7	48	49.8
							13000		8.54	19.5	38.4	46	48.7	49.4

                                       表26

氢化可的松[nM]
								阿米昔林[nM]		0	21	83	331	1324	5297
0	-1.26	-2.95	5.95	23.2	32.2	36.9
							50		3.88	-1.61	5.6	21	30.2	37.9
199	8.13	12.2	20.4	32.3	40.3	42.6
							796		4.2	6.47	20	31.9	38.4	41.8
3186	2.59	4.16	13.3	25.2	36.6	40.1
							13000		2.12	9.62	23.9	34.9	39.3	43.4

                                       表27

泼尼松龙[nM]
								阿米替林[nM]		0	10	42	166	664	2656
0	-3.44	-1.26	7.27	19.6	36	41.6
							50		-1.61	-2.04	6.89	19.4	35.4	46
199	6.13	10.6	12.7	30.6	43.2	51.6
							796		-1.87	5.85	13	29.4	43.9	47.4
3186	-0.166	6.4	8.54	24.1	38.8	46.4
							13000		4.67	7.8	20.9	34.8	43.7	50.3

                                       表28

曲安西龙[nM]
								阿米替林[nM]		0	9.5	38	152	609	2434
0	-2.62	-0.697	10.8	26.1	38.8	43.8
							50		-0.774	-2.12	8.87	22.6	35.9	44.9
199	-0.563	10.8	14.4	31.1	43.8	46.8
							796		4.25	3.01	14.4	26.8	40.9	47.8
3186	-4.29	3.91	13.7	31.1	39.5	49.6
							13000		0.978	1.13	22.7	31.1	43.1	48.8

                                       表29

布地奈德[nM]
								阿莫沙平[nM]		0	0.54	2.2	8.7	35	139
0	-6.9	4.36	14.9	28.1	36.7	36.7
							12		-5.42	3.42	19.4	26.7	37.8	41.6
50	-1.38	4.3	13	31.6	40.3	44.2
							199		1.99	9.88	8.96	29.5	39.2	42.2
797	8.17	11	18.2	30.3	40.5	45.7
							3187		12.5	15.1	19.3	39.2	47.9	51.2

                                       表30

地塞米松[nM]
								阿莫沙平[nM]		0	2.4	9.6	38	153	611
0	-1.16	8.51	17.8	32	39.9	43.6
							12		-4.96	13.5	21.9	32.8	40.5	45.3
50	4.86	8.39	24.5	36.7	44.2	45.4
							199		7.16	10.2	21.3	34.4	46.2	48.2
797	3.01	10	25.6	40.7	48.7	46.8
							3187		16.8	24.8	35.8	50.6	54	54.9

                                     表31

倍他米松[nM]
								阿莫沙平[nM]		0	2.4	9.6	38	153	611
0	0.573	5.63	8.91	26.3	34.6	42.8
							12		0.142	7.42	11.9	28.5	37.1	40.5
50	3.43	7.27	20.9	30.7	37.4	40
							199		7.14	11.2	17.1	24.8	39.4	44.1
797	3.61	14.9	21.8	33.6	41	43.6
							3187		16.6	23.4	30.2	41.9	50.4	50.2

                                       表32

氢化可的松[nM]
								阿莫沙平[nM]		0	21	83	331	1324	5297
0	-4.16	1.78	11.4	23	31.6	31.9
							12		1.03	0.947	6.26	22.9	32.5	31.9
50	0.638	7.14	14.5	27.3	32.7	33.7
							199		5.13	7.97	12.2	23.4	31.5	34.8
797	10.2	12.3	17.6	26.8	36.9	39.7
							3187		17.6	19.7	26.9	38.6	46.3	49.5

                                       表33

泼尼松龙[nM]
								阿莫沙平[nM]		0	10	42	166	664	2656
0	-7.39	1.28	7.71	16.5	30.9	39
							12		5.32	6.21	12.5	25.6	34.8	42
50	10.8	11.8	14.7	28	39.4	38.8
							199		10.8	10.9	15	25.2	37.3	43.4
797	13.5	13.4	17.9	31.7	43.7	44
							3187		21.2	24	31.1	34.9	48.2	51.3

                                       表34

曲安西龙[nM]
								阿莫沙平[nM]		0	9.5	38	152	609	2434
0	-0.204	2.44	3.52	19.3	32.6	36.1
							12		-2.92	-0.723	7.96	14.8	33.2	36.6
50	-1.13	4.79	11.5	21.1	31.6	36
							199		-2.22	5.47	11.7	22	32.2	38
797	0.256	6.18	11.5	26	33.3	39.8
							3187		13.7	16	22.5	27.6	41.2	45.4

                                       表35

倍他米松[nM]
								氯米帕明[nM]		0	2.4	9.6	38	153	611
0	-2.52	2.54	16.5	36	42.6	45.5
							45		-2.53	1.56	15.6	31.3	41.5	47.8
178	0.0217	9.45	24	37.9	46	49.5
							712		3.48	9.43	19.3	35.3	44.3	49.3
2848	6.33	9.27	23.2	33.4	43.6	47.8
							11000		7.88	15.1	32.1	43.4	47.2	51.3

                                       表36

布地奈德[nM]
								氯米帕明[nM]		0	0.54	2.2	8.7	35	139
0	-2.32	2.94	19.4	36.2	45.3	50.4
							45		-1.78	0.353	14.8	31.1	42.6	47.7
178	6.94	12.1	22.4	39	48.2	54.7
							712		4.42	10.1	21.5	37.3	49.4	50.5
2848	5.88	11.7	24.6	39.6	47.8	48.9
							11000		11.3	20.8	35.4	47.4	52.4	54.8

                                       表37

地塞米松[nM]
								氯米帕明[nM]		0	2.4	9.6	38	153	611
0	-4.24	2.63	13	35.6	44.3	47.3
							45		-1.59	6.7	14.6	35.6	47.3	48.9
178	4.99	14.5	27.1	41.7	45.6	55.6
							712		3.38	14.4	22.1	40.4	51.1	51.5
2848	1.85	7.42	22.2	37.9	47.7	50.2
							11000		13.7	20.2	43.7	50	55.6	56.2

                                     表38

双醋二氟拉松[nM]
								氯米帕明[nM]		0	2.4	9.6	38	153	611
0	-1.94	13.5	27.5	43.2	45.4	46
							12		-1.64	11	23.2	39.8	41.5	48.7
50	2.7	19.1	35.1	44.7	48.9	49.4
							199		-1.16	16.5	29.8	41.8	46.2	48.3
797	-0.0508	19.7	34.8	45.9	49	47.7
							3187		9.65	19.2	41.7	49.2	50.5	48.8

                                     表39

氢化可的松[nM]
								氯米帕明[nM]		0	21	83	331	1324	5297
0	-1.55	-0.248	9.9	26.5	33	37.1
							45		0.6	-0.44	8.57	22.5	30.2	37.1
178	2.89	8.43	21.3	33.4	37.9	41.4
							712		7.39	13	13.5	31.8	39.7	42.4
2848	4.07	7.3	16.8	29.3	34.9	38.6
							11000		9.11	16.3	26.1	38.5	40.6	43.7

                                     表40

泼尼松龙[nM]
								氯米帕明[nM]		0	10	42	166	664	2656
0	0.945	0.29	6.83	18.8	36.1	42.1
							45		-1.85	-0.892	8.45	20.3	38.2	43.6
178	6.47	12	15.8	28.5	45.3	48.5
							712		7.31	13.9	17.5	30.9	44.6	47.3
2848	5.71	12.6	12.1	28.5	43.2	46
							11000		13	18.6	27.2	41.7	47.5	53.4

                                 表41

曲安西龙[nM]
								氯米帕明[nM]		0	9.5	38	152	609	2434
0	0.937	1.71	12.5	33.9	41.8	46.9
							45		0.735	1.06	7.54	25.4	39.4	47.9
178	0.77	10.2	16.8	32.8	45.1	50.3
							712		0.598	7.95	16.6	29.2	42.2	49.6
2848	3.73	8.14	20.3	34.6	41.6	50.9
							11000		11.4	16.2	24	38.9	46.1	54.8

                                       表42

倍他米松[nM]
								地昔帕明[nM]		0	9.5	38	152	609	2434
0	-0.16	1.69	17.3	34.3	44.8	48.9
							50		4.45	3.03	19.5	31.8	42.6	47.4
200	7.71	9.93	23.9	36.4	47.7	50.4
							799		3.9	12.3	22.8	36.1	48.1	51.8
3197	7.36	16.7	24.6	42.4	51.2	49.7
							13000		18.7	25.5	39.6	50.3	54.7	58.1

                                    表43

布地奈德[nM]
								地昔帕明[nM]		0	0.54	2.2	8.7	35	139
0	1.41	0.242	18.3	37	48.1	53.5
							50		5.04	2.85	12.8	34	48	51.2
200	9.77	15.3	25.3	40.6	50.1	54.4
							799		4.67	12.9	21.7	38.9	50.2	53.6
3197	8.63	30.1	30.3	43.7	51.9	53.1
							13000		16	20.5	49.9	52.5	55.9	59.5

                                     表44

地塞米松[nM]
								地昔帕明[nM]		0	2.4	9.6	38	153	611
0	-2.98	4.28	17.7	31.3	43.7	49.3
							50		-2.63	4.86	17.2	32.3	47.4	50.1
200	8.14	14.8	25.8	41.5	49.1	55.6
							799		11.2	17.2	27.7	41.4	52	55.4
3197	11.8	14.9	24.7	42.9	49.8	52.7
							13000		22.3	30.6	45.1	54.3	60.6	60.7

                                       表45

双醋二氟拉松[nM]
								地昔帕明[nM]		0	7.6	30	121	485	1941
0	-2.17	13.3	25.4	41.3	45.3	46.9
							50		-1.64	7.89	24.9	36.7	42	45.8
200	-2.78	16.3	32.2	42.9	47	48.6
							799		-5.84	18.1	31.5	42.1	45.9	47.5
3197	2.54	18.6	36	43	46.6	48
							13000		8.79	24.2	42.6	49.4	49.8	52

                                     表46

氢化可的松[nM]
								地昔帕明[nM]		0	21	83	331	1324	5297
0	-1.51	-1.79	9.01	25.1	34.4	38.6
							50		-0.242	-1.56	9.19	21.6	33.8	37.9
200	8.95	13.3	22.3	31.9	37.4	41.8
							799		7.05	13	19.5	30	39	41.5
3197	8.68	10.9	18.1	30.2	37.4	40.4
							13000		18.3	22.7	32.5	43.2	44.8	49.1

                                       表47

泼尼松龙[nM]
								地昔帕明[nM]		0	10	42	166	664	2656
0	-1.73	-0.66	3.62	16.8	33	38.8
							50		0.572	-2.07	5.73	17.8	34.8	434
200	5.73	7.57	8.96	26	46.3	49
							799		4.59	12.7	15.8	30.6	44.4	47.1
3197	3.81	9.96	8.94	28.8	40.5	46.6
							13000		15.7	17.7	28.2	41.8	47.7	55.2

                                       表48

曲安西龙[nM]
								地昔帕明[nM]		0	9.5	38	152	609	2434
0	-0.67	2.59	16	30.4	41.3	47.1
							50		-0.128	3.41	12.7	29.2	41.2	45
200	4.74	11.8	21.1	33.3	45.2	46.7
							799		4.39	8.54	14.7	29.4	43	47.9
3197	3.54	9.33	18.3	36.2	45.2	51.8
							13000		9.52	15.7	25.4	40.5	49	56.4

                                       表49

倍他米松[nM]
								丙咪嗪[nM]		0	2.4	9.6	38	153	611
0	-1.45	3.85	20.5	35.8	46.3	48
							99		0.303	5.61	13.7	32.8	42	45.2
394	2.31	9.29	21.6	37.4	44.3	49.1
							1578		-0.157	4.91	19.3	32.4	44.4	51.3
6311	0.838	6.69	16.5	33.5	44.9	48.7
							25000		11.1	16.4	25.7	44.9	50.6	54.4

                                     表50

布地奈德[nM]
								丙咪嗪[nM]		0	0.54	2.2	8.7	35	139
0	-0.498	4.01	16.5	30.7	42.1	47.7
							99		-5.58	-2.91	6.81	22.3	39.8	45.6
394	0.178	5.33	17.5	31.1	42.7	50.8
							1578		-1.52	0.213	13.3	33.3	43.8	46.1
6311	1.39	3.93	16.9	33.5	40.2	50.1
							25000		17.8	20.4	30	41.4	49.5	54

                                    表51

地塞米松[nM]
								丙咪嗪[nM]		0	2.4	9.6	38	153	611
0	-3.4	2.19	13.8	30	42.6	47.8
							99		-8.33	2.08	8.24	27.2	42.4	46.3
394	2.74	6.7	22.6	32.2	43.7	51.2
							1578		2.4	10.5	16.4	36.2	46.8	51.1
6311	4.74	7.21	16.5	35.5	42.5	48.1
							25000		14.6	21	34.9	48.3	54.9	59

                                       表52

双醋二氟拉松[nM]
								丙咪嗪[nM]		0	7.6	30	121	485	1941
0	-0.513	14	29.6	41.6	46.8	45.8
							99		-4.78	11.9	25.8	41.1	46	45.6
394	-1.71	15.2	34	44.8	47.4	49
							1578		-4.36	15	30.8	41.9	46.5	46.7
6311	0.447	13.4	32.9	42.8	46.8	50.6
							25000		8.42	23.4	36.6	48.5	50	51

                                         表53

氢化可的松[nM]
								丙咪嗪[nM]		0	21	83	331	1324	5297
0	-0.265	-4.17	5.91	20.4	30.3	33.8
							99		1.2	0.578	5.18	17.6	30.5	35.7
394	5.4	7.03	17.5	26	36.3	41.6
							1578		4.83	3.95	12.4	25.7	34.5	42
6311	-2.93	0.105	9.56	23.8	34.4	40.4
							25000		3.71	14.4	26.7	38.3	42.8	48.4

                                 表54

泼尼松龙[nM]
								丙咪嗪[nM]		0	10	42	166	664	2656
0	-2.97	0.037	5.58	20.6	35.5	40.5
							99		-1.02	1.05	6.23	13.9	33.8	43.9
394	3.32	8.2	14.3	27.5	41.4	49
							1578		4.7	6.75	9.32	25.2	41.1	46.5
6311	5.15	8.84	13.4	25.4	37.7	46.5
							25000		15.8	18.5	31.9	41	48.2	55.3

                                       表55

曲安西龙[nM]
								丙咪嗪[nM]		0	9.5	38	152	609	2434
0	-0.898	5.22	16.1	31.3	43.3	47.2
							99		-2.48	4.41	12.2	25.8	39.9	47.3
394	7.87	10.3	23.4	31.8	47.7	51.6
							1578		4.72	7.66	17.7	29.9	43	51.2
6311	5.07	10	19.3	33.9	45.3	48.3
							25000		17.5	13.6	31.5	36.6	47.5	53.1

                                      表56

倍他米松[nM]
								去甲替林[nM]		0	9.5	38	152	609	2434
0	-5.12	4.36	9.93	26.2	36.6	38.9
							52		1.22	6.49	13.4	27.3	36.4	40.8
208	-0.585	7.73	17.6	31.4	38.5	39.6
							834		0.7	6.65	12.6	28.5	37.5	41.4
3336	6.69	11.5	22.7	35.1	40.6	43.5
							13000		35.3	36.3	41.9	52.9	59.5	60.6