CN1889956A - 治疗免疫炎性疾病的方法和试剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开治疗确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者的方法，所述方法通过将四取代的嘧啶并嘧啶单独或与一种或多种另外的药剂组合给予所述患者来进行。本发明还公开含有四取代的嘧啶并嘧啶及一种或多种另外的药剂的组合物。

Description

治疗免疫炎性疾病的方法和试剂
                      发明背景
本发明涉及免疫炎性疾病的治疗。
免疫炎性病症的特征是身体免疫防御的不适当激活。免疫反应靶向和损害身体自身的组织或移植的组织，而不是靶向感染性侵入物。被免疫系统靶向的组织随疾病而发生变化。例如，在多发性硬化，免疫反应针对神经元组织，而在节段性回肠炎被靶向的则是消化道。免疫炎性疾病影响着几百万的个人，包括的病症如哮喘、过敏性眼内炎性疾病、关节炎、特应性皮炎、特应性湿疹、糖尿病、溶血性贫血、炎性皮肤病、炎性肠病或胃肠病(例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、重症肌无力、瘙痒/发炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、硬变和系统性红斑狼疮。
当前免疫炎性疾病、移植器官排斥和移植物抗宿主病的治疗方案通常依靠免疫抑制剂。这些药剂的有效性可发生变化，其应用中往往伴随出现不利副作用。因此，需要改进的治疗剂和方法来治疗免疫炎性疾病。
                      发明概述
本发明公开通过将某些四取代的嘧啶并嘧啶单独给予或者与任何多种伴侣(companion)化合物组合给予有需要的患者来治疗免疫炎性疾病的方法，伴侣化合物如本文所述包括抗组胺剂、皮质类固醇、咯利普兰、异丁司特、三环或四环抗抑郁药、SSRI、非类固醇抗炎药物、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂和任何它们的类似物。
因此，在一个方面，本发明公开通过给予免疫炎性疾病患者四取代的嘧啶并嘧啶来治疗所述患者的方法，所给予的量和持续时间可治疗所述患者。
在一个相关的方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内(within 14 days of each other)给予免疫炎性疾病患者四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂，来治疗所述患者的方法，所给予的量足以治疗所述患者。
在另一个方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法，所给予的量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。
在另一个方面，本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂的组合物。特别合乎需要的四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫。所述组合物可配制成供局部给药或全身给药。
在另一个方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书。
在一个相关的方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)抗组胺剂；(ii)四取代的嘧啶并嘧啶；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂的说明书。
在另一个方面，本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇的组合物。特别合乎需要的皮质类固醇是泼尼松龙、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙和二氟拉松。所述组合物可配制成供局部给药或全身给药(例如口服给药)。这两种药物之一或两者在组合物中可以以低剂量或高剂量存在，两种剂量各自在本文中有定义。
在另一个方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法，所给予的量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。
在一个相关的方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇来治疗所述患者的方法，所给予的量足以治疗所述患者。
在另一个方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书。
在一个相关的方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)皮质类固醇；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和皮质类固醇的说明书。
在另一个方面，本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和异丁司特的组合物。所述组合物可配制成供局部给药或全身给药。
在另一个方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和异丁司特，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法，所给予的量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。
在一个相关的方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和异丁司特来治疗所述患者的方法，所给予的量足以治疗所述患者。
在另一个方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和异丁司特的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书。
在一个相关的方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)异丁司特；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和异丁司特的说明书。
在另一个方面，本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普兰的组合物。所述组合物可配制成供局部给药或全身给药。
在另一个方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普兰，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法，所给予的量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。
在一个相关的方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普兰来治疗所述患者的方法，所给予的量足以治疗所述患者。
在另一个方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普兰的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书。
在一个相关的方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)咯利普兰；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普兰的说明书。
在另一个方面，本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和三环或四环抗抑郁药的组合物。特别合乎需要的三环或四环抗抑郁药是去甲替林、阿莫沙平和地昔帕明。所述组合物可配制成供局部给药或全身给药。
在另一个方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和三环或四环抗抑郁药，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法，所给予的量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。
在一个相关的方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和三环或四环抗抑郁药来治疗所述患者的方法，所给予的量足以治疗所述患者。
在另一个方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和三环或四环抗抑郁药的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书。在一个相关的方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)三环或四环抗抑郁药；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和三环或四环抗抑郁药的说明书。
在另一个方面，本发明公开包含四取代的嘧啶并嘧啶和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的组合物。特别合乎需要的SSRI是帕罗西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普兰。所述组合物可配制成供局部给药或全身给药(例如口服给药)。
在另一个方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶和SSRI，来减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法，所给予的量足以减少所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产。
在一个相关的方面，本发明公开通过同时给予或者互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶和SSRI来治疗所述患者的方法，所给予的量足以治疗所述患者。
在另一个方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和SSRI的组合物；(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书。
在一个相关的方面，本发明公开药盒，所述药盒包括：(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)SSRI；(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者抗组胺剂和SSRI的说明书。
在任何本发明方法的具体实施方案中，四取代的嘧啶并嘧啶和伴侣化合物互相在10日内、互相在5日内、互相在24小时内乃至同时给予。各化合物可一起配制成单一组合物，或者可分别配制和给予。两种化合物之一或两者可以以低剂量或高剂量给予，两种剂量各自在本文中有定义。如需要，所述组合物、方法或药盒可包括一种或多种另外的化合物(例如糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制品、黄嘌呤、小分子免疫调节剂、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视色素或5-氨基水杨酸)。所述组合物可配制成例如供局部给药或全身给药。
本发明的组合疗法与其他抗细胞因子剂或调节免疫反应以积极影响疾病的药剂(例如影响细胞黏附的药剂，或者阻断IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα作用的生物制品或小分子如依那西普、adelimumab、英夫利昔单抗或CDP-870)组合，对于免疫炎性疾病的治疗特别有用。在这个(阻断TNFα作用的药剂)实施例中，组合疗法减少细胞因子的产生，依那西普或英夫利昔单抗作用于炎性细胞因子的剩余部分，提供增强的治疗作用。阻断细胞因子或者调节免疫反应的小分子药剂的实例包括抑制p38 MAP激酶(例如Doramapimod、SCIO-469、VX-702)、ICE(例如Pralnacasan)和TACE(例如BMS-561392)的药剂。
在本发明的任何方法、组合物和药盒中，某些化合物的类似物可用来代替所述化合物本身。本文描述了四取代的嘧啶并嘧啶和其他化合物的类似物。某一化合物(例如异丁司特)或某类化合物(例如抗组胺剂)的结构类似物不必具有与其相关的化合物或类别相同的活性。因此，SSRI类似物不一定抑制5-羟色胺再摄取。
在一个相关的方面，本发明公开用于抑制需要这种治疗的患者中的促炎细胞因子分泌的鉴定方法，所述方法包括以下步骤：(a)使细胞体外接触四取代的嘧啶并嘧啶、抗组胺剂、皮质类固醇、异丁司特、咯利普兰、三环或四环抗抑郁药或SSRI与候选化合物的组合；(b)对比接触四取代的嘧啶并嘧啶、抗组胺剂、皮质类固醇、异丁司特、咯利普兰、三环或四环抗抑郁药或SSRI但没有接触候选化合物的细胞，或者接触候选化合物但没有接触四取代的嘧啶并嘧啶、抗组胺剂、皮质类固醇、异丁司特、咯利普兰、三环或四环抗抑郁药或SSRI的细胞，确定所述组合是否降低受刺激而分泌细胞因子的血细胞中的细胞因子水平，其中细胞因子水平的降低确认所述组合为用于治疗需要这种治疗的患者的组合。
在一个相关的方面，本发明公开通过使细胞同时或互相在14日内接触(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)抗组胺剂、皮质类固醇、异丁司特、咯利普兰、三环或四环抗抑郁药或SSRI，来抑制细胞中一种或多种促炎细胞因子的分泌的方法，所接触的量足以抑制细胞中一种或多种促炎细胞因子的分泌。优选的细胞因子是TNFα、IL-1、IL-2和INF-γ。
在另一个方面，本发明公开包含以下的组合物：(i)抗组胺剂、皮质类固醇、咯利普兰、异丁司特、三环或四环抗抑郁药、SSRI、非类固醇抗炎药物、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂或任何它们的类似物；(ii)选自黄嘌呤、小分子免疫调节剂、抗胆碱能化合物、生物制品、DMARD、COX-2抑制剂、β-受体激动剂、支气管扩张药、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视色素或5-氨基水杨酸的化合物。
在另一个方面，本发明公开通过同时或互相在14日内给予患者四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物和NSAID或其类似物，来降低所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产的方法，所给予的量足以降低所述患者中的促炎细胞因子分泌或生产，条件是当四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，NSAID不是阿司匹林。
在又一个方面，本发明公开通过同时或互相在14日内给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物和NSAID或其类似物来治疗所述患者的方法，所给予的量足以治疗所述患者，条件是当四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，NSAID不是阿司匹林。
在一个方面，本发明公开包含单位剂量形式的四取代嘧啶并嘧啶和选自以下的第二化合物的组合物：NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视色素和5-氨基水杨酸，条件是当四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，第二化合物不是甲氨蝶呤或阿司匹林。此组合物的单位剂量形式可供口服、局部、胃肠外、直肠、皮内、鼻内、阴道内、吸入、皮肤(贴剂)或眼内给药。
本发明还公开通过给予患有与至少一种由细胞因子介导的免疫炎性疾病有关的疾病或有患该病的风险的患者单位剂量的四取代的嘧啶并嘧啶，来抑制所述患者中的促炎细胞因子活性的方法，所给予的量有效抑制或降低所述患者中的促炎细胞因子活性，其中当四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，所述单位剂量合适全身给药。细胞因子宜选自TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-15和IFN-γ，本发明的方法和组合物与单独使用上述组合各成分的方法和组合物相比，宜在患有免疫炎性疾病或有患上免疫炎性疾病的风险的患者的治疗上具有提高的有效性、安全性、可容忍度或满意度。
供用于本发明方法、药盒和组合物中的特别有用的四取代嘧啶并嘧啶是双嘧达莫(也称2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)；2，6-二取代的4，8-二苄基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶；莫哌达醇(mopidamole)；一乙酸双嘧达莫；NU3026(2，6-二(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3059(2，6-双(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3060(2，6-双[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3076(2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄基氨基嘧啶并嘧啶)。其他四取代的嘧啶并嘧啶在美国专利第3,031,450号和第4,963,541号中有描述，所述专利通过引用结合到本文中。
“皮质类固醇”是指以氢化环戊环多氢菲环状系统为特征的任何天然或合成化合物。天然皮质类固醇通常由肾上腺皮质产生。合成的皮质类固醇可被卤化。本文描述了示例性的皮质类固醇。
“三环或四环抗抑郁药”是指具有式(I)、(II)、(III)或(IV)之一的化合物：
Figure A20048003660600171
其中各个X独立地是H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3或OCH2CH3；Y是CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN或CH2S；Z是C或S；A是具有3个至6个(含3个和6个)碳的支链或直链饱和或单不饱和烃链；各个B独立地是H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3或OCX2CX3；D是CH2、O、NH、S(O)0-2。在优选的实施方案中，各个X独立地是H、Cl或F；Y是(CH2)2、Z是C；A是(CH2)3；各个B独立地是H、Cl或F。
“四取代的嘧啶并嘧啶”是指具有式(V)的化合物：
Figure A20048003660600181
其中各个Z和各个Z′独立地是N、O、C、
Figure A20048003660600183
当Z或Z′是O或
Figure A20048003660600184
时，则p＝1，当Z或Z′是N、
Figure A20048003660600185
Figure A20048003660600186
时，则p＝2，当Z或Z′是C时，则p＝3。在式(V)中，各个R1独立地是X、OH、N-烷基(其中所述烷基具有1-20个、更优选1-5个碳原子)；具有1-20个、更优选1-5个碳原子的支链或非支链烷基；或杂环，优选如下式(Y)所定义的杂环。或者，当p＞1时，共同的Z或Z′原子上的两个R1基团互相组合，可代表-(CY2)k-，其中k是4-6的整数(包括4和6)。各个X独立地是Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、结构为CnY2n-1的取代或未取代的环烷，其中n＝3-7(包括3和7)。各个Y独立地是H、F、Cl、Br或I。在一个实施方案中，各个Z是相同的部分，各个Z′是相同的部分，而Z和Z′是不同的部分。
“抗组胺剂”是指阻断组胺的作用的化合物。抗组胺剂的类别包括但不限于乙醇胺、乙二胺、吩噻嗪、烷基胺、哌嗪和哌啶。
“选择性5-羟色胺再摄取抑制剂”或“SSRI”是指以下这类化合物的任何成员，所述化合物(i)通过中枢神经系统的神经元抑制5-羟色胺的摄取，(ii)其抑制常数(Ki)为10nM或更低，(iii)其对5-羟色胺的选择性比对去甲肾上腺素的选择性(即Ki(去甲肾上腺素)与Ki(5-羟色胺)之比)大于100。SSRI当用作抗抑郁药时，通常以大于10mg每日的剂量给予。供用于本发明的示例性SSRI是氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和文拉法辛。
“非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂”或“NsIDI”是指任何降低促炎细胞因子生产或分泌，结合抑免蛋白或引起促炎反应的负调节的任何非类固醇药剂。NsIDI包括钙依赖磷酸酶抑制剂如环胞菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司以及抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性的其他药剂(肽、肽片段、化学修饰肽或肽模拟物)。NsIDI还包括雷帕霉素(四罗莫司)和依维莫司，其结合FK506结合蛋白——FKBP-12并阻断抗原诱导的白细胞增殖和细胞因子分泌。
“小分子免疫调节剂”是指降低促炎细胞因子生产或分泌、引起促炎反应的负调节或相反以抑免蛋白非依赖性方式调节免疫系统的非类固醇、非NsIDI化合物。示例性的小分子免疫调节剂是p38 MAP激酶抑制剂如VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、doramapimod(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)和SCIO 323(Scios)，TACE抑制剂如DPC 333(Bristol Myers Squibb)，ICE抑制剂如pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)以及IMPDH抑制剂如麦考酚酸酯(Roche)和merimepodib(Vertex Pharamceuticals)。
“低剂量”是指比为治疗任何人类疾病或病症的特定给药途径而配制的具体化合物的最低标准推荐剂量低至少5％(例如至少10％、20％、50％、80％、90％乃至95％)。例如，为吸入给药而配制的皮质类固醇低剂量将与为口服给药而配制的皮质类固醇低剂量不同。
“高剂量”是指比供治疗任何人类疾病或病症的具体化合物的最高标准推荐剂量高至少5％(例如至少10％、20％、50％、100％、200％乃至300％)。
“中等剂量”是指低剂量和高剂量之间的剂量。
“治疗”是指为治疗或预防免疫炎性疾病而给予或处方的组合物。
“患者”是指任何动物(例如人类)。可用本发明的方法、组合物和药盒治疗的其他动物包括马、狗、猫、猪、山羊、兔、仓鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼类和鸟类。
“足够量”在本发明组合中是指以临床相关方式治疗或预防免疫炎性疾病所需的化合物量。用以实施本发明以治疗由免疫炎性疾病引起或促成的病症的活性化合物其有效量根据给药方式及患者的年龄、体重和一般健康状况而改变。最后由处方者决定适宜量和剂量方案。另外，有效量可以是较之由管理当局(如美国食品与药品管理局)确定和批准的各单独药剂，在本发明组合中可安全有效地治疗患有免疫炎性疾病的患者的化合物量。
“更有效”是指某种方法、组合物或药盒与另一种方法、组合物或药盒相比，显示更大的功效，毒性更小，更安全，更方便，更好容忍或更廉价，或者提供更多的治疗满足感。功效可由熟练从业人员使用适合于特定适应症的任何标准方法来测定。
术语“免疫炎性疾病”涵括多种病症，包括自身免疫病、增殖性皮肤病和炎性皮肤病。免疫炎性疾病通过炎性过程、免疫系统的调节异常和不必要的细胞增殖导致健康组织的破坏。免疫炎性疾病的实例有寻常痤疮；急性呼吸窘迫综合征；阿狄森病；过敏性鼻炎；过敏性眼内炎性疾病；ANCA-相关性小血管脉管炎；关节强直性脊椎炎；关节炎；哮喘；动脉粥样硬化；特应性皮炎；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；贝赛特氏病；贝尔氏麻痹；大疱性类天疱疮；大脑缺血；慢性阻塞性肺病；肝硬变；科根氏综合征；接触性皮炎；COPD；节段性回肠炎；库兴氏综合征；皮肤肌炎；糖尿病；盘状红斑狼疮；嗜酸细胞增多性筋膜炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维性肌痛；灶性肾小球硬化症；巨细胞性动脉炎；痛风；痛风性关节炎；移植物抗宿主病；手部湿疹；亨-舍二氏紫癜；妊娠疱疹；多毛症；特发性角膜-巩膜炎；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；炎性肠病或胃肠病；炎性皮肤病；扁平苔藓；狼疮性肾炎；淋巴瘤性气管支气管炎；视网膜黄斑部水肿；多发性硬化；重症肌无力；肌炎；骨关节炎；胰腺炎；妊娠性类天疱疮(pemphigoid gestationis)；寻常性天疱疮；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；阴囊瘙痒；瘙痒/发炎；牛皮癣；牛皮癣关节炎；类风湿性关节炎；复发性多软骨炎；肉样瘤病引起的酒渣鼻；硬皮病引起的酒渣鼻；斯威特氏综合征引起的酒渣鼻；全身性红斑狼疮引起的酒渣鼻；荨麻疹引起的酒渣鼻；带状疱疹相关疼痛引起的酒渣鼻；肉样瘤病；硬皮病；节段性肾小球硬化；败血症性休克综合征；肩腱炎或滑囊炎；斯耶格伦氏综合征；斯地尔氏病；中风诱发的大脑细胞死亡；Sweet病；全身性红斑狼疮；全身性硬皮病；高安氏动脉炎；颞动脉炎；有毒表皮坏死溶离；结核；I型糖尿病；溃疡性结肠炎；色素层炎；脉管炎；多发性肉芽肿病。
“非皮肤炎性疾病”包括例如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和慢性阻塞性肺病。
“皮肤炎性疾病”或“炎性皮肤病”包括例如牛皮癣、极性热性嗜中性白细胞皮肤病、湿疹(例如干性湿疹、干疮、vesicular palmoplantareczema)、浆细胞局限性龟头炎(balanitis circumscripta plasmacellularis)、龟头包皮炎、贝赛特氏病、离心性环形红斑、持久性变色红斑、多形红斑、环形肉芽肿、光泽苔藓、扁平苔藓、硬化萎缩苔藓、单纯慢性苔藓、小棘苔藓、钱币形皮炎、坏疽性脓皮病、肉样瘤病、角质层下脓疮皮肤病、荨麻疹和短暂性棘层松角皮肤病。
“增殖性皮肤病”是指以表皮或真皮中细胞分裂加速为特征的良性或恶性疾病。增殖性皮肤病的实例有牛皮癣、特应性皮炎、非特异性皮炎、原发此间为接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤的基底细胞和扁平细胞癌、板层状鱼鳞藓、表皮松懈性角化过度、癌变前角化病、痤疮和脂溢性皮炎。
本领域技术人员会理解，具体疾病、病患或病症可同时表现为增殖性皮肤病和炎性皮肤病。这种疾病的一个实例是牛皮癣。
“缓释”或“控释”是指治疗活性成分以受控速度从制剂中释放出来，使得该成分的治疗有益血水平(但低于毒性水平)保持例如约12至约24小时的长时间，从而提供例如12小时或24小时剂型。
在本发明化合物的一般描述中，取代基中具体类型的原子的数目通常以某个范围给出，例如含1-7个碳原子的烷基或C1-7烷基。提及这种范围旨在包括具体提及具有指定范围内各整数个原子的基团。例如，含1-7个碳原子的烷基各包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7。例如，C1-7杂烷基包含1-7个碳原子，且另外包含一个或多个杂原子。可按类似方式指出其他数目的原子和其他类型的原子。
本文所用的术语“烷基”和前缀“烷”包括直链和支链基团以及环状基团即环烷基。环状基团可以是单环的或多环的，优选具有3-6个环碳原子(包括3个和6个)。示例性的环状基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C1-7烷基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C1-7烷基包括但不限于甲基；乙基；正丙基；异丙基；环丙基；环丙基甲基；环丙基乙基；正丁基；异丁基；仲丁基；叔丁基；环丁基；环丁基甲基；环丁基乙基；正戊基；环戊基；环戊基甲基；环戊基乙基；1-甲基丁基；2-甲基丁基；3-甲基丁基；2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；1，1-二甲基丙基；1，2-二甲基丙基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；4-甲基戊基；1，1-二甲基丁基；1，2-二甲基丁基；1，3-二甲基丁基；2，2-二甲基丁基；2，3-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；1-乙基丁基；2-乙基丁基；1，1，2-三甲基丙基；1，2，2-三甲基丙基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；和环己基。
“C2-7烯基”是指含一个或多个双键和具有2-7个碳原子的支链或非支链烃基。C2-7烯基可任选包括单环或多环，其中各环宜为三元至六元。C2-7烯基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C2-7烯基包括但不限于乙烯基；烯丙基；2-环丙基-1-乙烯基；1-丙烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；2-甲基-1-丙烯基；2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基；2-戊烯基；3-戊烯基；4-戊烯基；3-甲基-1-丁烯基；3-甲基-2-丁烯基；3-甲基-3-丁烯基；2-甲基-1-丁烯基；2-甲基-2-丁烯基；2-甲基-3-丁烯基；2-乙基-2-丙烯基；1-甲基-1-丁烯基；1-甲基-2-丁烯基；1-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基；3-甲基-2-戊烯基；4-甲基-2-戊烯基；2-甲基-3-戊烯基；3-甲基-3-戊烯基；4-甲基-3-戊烯基；2-甲基-4-戊烯基；3-甲基-4-戊烯基；1，2-二甲基-1-丙烯基；1，2-二甲基-1-丁烯基；1，3-二甲基-1-丁烯基；1，2-二甲基-2-丁烯基；1，1-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-3-丁烯基；1，3-二甲基-3-丁烯基；1，1-二甲基-3-丁烯基和2，2-二甲基-3-丁烯基。
“C2-7炔基”是指含一个或多个三键和具有2-7个碳原子的支链或非支链烃基。C2-7炔基可任选包括单环、双环或三环，其中各环宜为五元或六元。C2-7炔基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C2-7炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基；1-甲基-2-丙炔基；1-甲基-2-丁炔基；1-甲基-3-丁炔基；2-甲基-3-丁炔基；1，2-二甲基-3-丁炔基；2，2-二甲基-3-丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2-甲基-3-戊炔基；1-甲基-4-戊炔基；2-甲基-4-戊炔基；3-甲基-4-戊炔基。
“C2-6杂环基”是指稳定的5元至7元单环或7元至14元双环的杂环，其为饱和、部分饱和或不饱和(芳族)的，由2至6个碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成，包括其中任何以上定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。氮和硫杂原子可任选被氧化。杂环可通过任何导致形成稳定结构的杂原子或碳原子共价连接，例如咪唑啉环可在环碳原子位置或在氮原子处连接。杂环中的氮原子可任选季铵化。优选当杂环中S和O原子的总数目超过1时，则这些杂原子互不相邻。杂环包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基嘧啶基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酚嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyrdinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1，4，5，6-四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。优选的5元至10元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、唑烷基、异唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5元至6元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、1，4，5，6-四氢吡啶基和四唑基。
“C6-12芳基”是指具有由带共轭π电子的碳原子组成的环状系统的芳族基团(例如苯基)。芳基具有6-12个碳原子。芳基可任选包括单环、双环或三环，其中各环宜为5元或6元。芳基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、氟代烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、单取代的氨基、二取代的氨基和季铵基。
“C7-14烷芳基”是指被具有7-14个碳原子的芳基取代的烷基(例如苄基、苯乙基或3，4-二氯苯乙基)。
“C3-10烷杂环基”是指被具有7-14个碳原子及一个或多个杂原子的杂环基取代的烷基(例如3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基或2-四氢呋喃基甲基)。
“C1-7杂烷基”是指具有1-7个碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O、S和P的杂原子的支链或非支链的烷基、烯基或炔基。杂烷基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、氨磺酰和二硫化物。杂烷基可任选包括单环、双环或三环，其中各环宜为3元至6元。杂烷基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、羟基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季铵基、羟基烷基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。
“酰基”是指式R-C(O)-所示的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“烷氧基”是指式-OR所示的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“芳氧基”是指式-OR所示的化学取代基，其中R是C6-12芳基。
“酰胺基”是指式-NRR′所示的化学取代基，其中氮原子为酰胺键(例如-C(O)-NRR′)的一部分，且其中R和R′各自独立地选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基和C1-7杂烷基，或者-NRR′形成如上定义但含有至少一个氮原子的C2-6杂环，如哌啶子基、吗啉代和氮杂双环等。
“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
“氟代烷基”是指被氟取代的烷基。
“全氟烷基”是指只由碳和氟原子组成的烷基。
“羧基烷基”是指式-(R)-COOH所示的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“羟基烷基”是指式-(R)-OH所示的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“烷硫基”是指式-SR所示的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“芳硫基”是指式-SR所示的化学取代基，其中R是C6-12芳基。
“季铵基”是指式-(R)-N(R′)(R″)(R)+所示的化学取代基，其中R、R′、R″和R各自独立地是烷基、烯基、炔基或芳基。R可以是连接作为取代基的季铵基氮原子与另一部分的烷基。氮原子N共价连接到烷基和/或芳基的四个碳原子上，导致在氮原子处有正电荷。
术语“药物可接受的盐”表示在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药物可接受的盐是本领域公知的。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能度与合适的有机酸反应单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环丙烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
可用于本发明的化合物包括以其任何药物可接受的形式出现的本文所述化合物，包括其异构体如非对映异构体和对映异构体、盐、酯、酰胺、硫代酸酯、溶剂合物和多晶型物，以及本文描述的化合物的外消旋混合物和纯异构体。举例说，“非索非那定”是指游离碱及其任何药物可接受的盐(例如盐酸非索非那定)。
由以下详述和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。
                        详述
本发明提供可用以治疗免疫炎性疾病的疗法。根据本发明，任何前述病症均可通过单独给予或者与一种或多种伴侣化合物组合给予有效量的四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物来治疗，所述伴侣化合物包括抗组胺剂、皮质类固醇、咯利普兰、异丁司特、三环或四环抗抑郁药、SSRI、非类固醇抗炎药物、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂和它们的类似物。
在本发明的一个实施方案中，免疫炎性疾病(例如炎性皮肤病、增殖性皮肤病、器官移植排斥或移植物抗宿主病)的治疗通过给予需要这种治疗的患者四取代的嘧啶并嘧啶(或其类似物)和抗组胺剂来进行。
在本发明的另一个实施方案中，免疫炎性疾病的治疗通过给予需要这种治疗的患者四取代的嘧啶并嘧啶(或其类似物)和三环或四环抗抑郁药来进行。
在本发明的又一个实施方案中，所述治疗通过给予患有任何前述病症的患者四取代的嘧啶并嘧啶(或其类似物)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂来进行。
在另外其他实施方案中，所述治疗通过联合给予需要这种治疗的患者四取代的嘧啶并嘧啶或四取代的嘧啶并嘧啶类似物以及皮质类固醇或异丁司特或咯利普兰或任何这些化合物的类似物来进行。
对于各种实施方案，给药途径包括但不限于局部、透皮和全身给药(如静脉内、肌肉内、皮下、吸入、直肠内、口内、阴道内、腹膜内、关节内、眼内或口服给药)。本文所用的“全身给药”指所有非皮肤给药途径，明确排除局部和透皮给药途径。
任何前述疗法可与可用于治疗免疫炎性疾病的常规药品一起给予。
四取代的嘧啶并嘧啶
我们已发现，某些四取代的嘧啶并嘧啶有效治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα、IL-1或IFN-γ介导的免疫炎性疾病。
四取代的嘧啶并嘧啶具有式(V)：
其中各个Z和各个Z′独立地是N、O、C、
Figure A20048003660600292
当Z或Z′是O或
Figure A20048003660600294
时，则p＝1，当Z或Z′是N、 时，则p＝2，当Z或Z′是C时，则p＝3。在式(V)中，各个R1独立地是X、OH、N-烷基(其中所述烷基具有1-20个、更优选1-5个碳原子)；具有1-20个、更优选1-5个碳原子的支链或非支链烷基；或杂环，优选如下式(Y)所定义的杂环。或者，当p＞1时，共同的Z或Z′原子上的两个R1基团互相组合，可代表-(CY2)k-，其中k是4-6之间的整数(包括4和6)。各个X独立地是Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、结构为CnY2n-1的取代或未取代的环烷，其中n＝3-7(包括3和7)。各个Y独立地是H、F、Cl、Br或I。在一个实施方案中，各个Z是相同的部分，各个Z′是相同的部分，而Z和Z′是不同的部分。
可用于本发明的方法、组合物和药盒中的四取代的嘧啶并嘧啶包括2，6-二取代的4，8-二苄基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶。特别有用的四取代的嘧啶并嘧啶包括双嘧达莫(也称2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)；莫哌达醇；一乙酸双嘧达莫；NU3026(2，6-二(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3059(2，6-双(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3060(2，6-双[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3076(2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄基氨基嘧啶并嘧啶)。其他四取代的嘧啶并嘧啶在美国专利第3,031,450号和第4,963,541号中有描述。
双嘧达莫的标准推荐剂量是300-400mg/日。
在一个方面，本发明涉及抑制患有与促炎细胞因子活性有关的疾病或有患上该病的风险的患者中细胞因子活性的方法，所述方法包括给予所述患者单位剂量的四取代的嘧啶并嘧啶，所给予的量能有效抑制或降低所述患者中的细胞因子活性，所述细胞因子选自TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-15和IFN-γ，且其中当四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，所述单位剂量合适全身给药。
抗组胺剂
抗组胺剂是阻断组胺的作用的化合物。抗组胺剂的类别包括：
(1)乙醇胺(例如溴苯海拉明、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、苯海拉明、二苯拉林和多西拉敏)；
(2)乙二胺(例如非尼拉敏、美吡拉敏、曲吡那敏和曲普利啶)；
(3)吩噻嗪(例如二乙嗪、普罗吩胺、甲地嗪、异丙嗪、硫乙拉嗪和阿利马嗪)；
(4)烷基胺(例如阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、去溴苯那敏、去氯苯那敏、吡咯他敏和曲普利啶)；
(5)哌嗪(例如布克力嗪、西替力嗪、氯环力嗪、赛克力嗪、麦克洛嗪、羟嗪)；
(6)哌啶(例如阿司咪唑、阿扎他定、赛庚啶、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、酮替芬、奥洛他定、苯茚胺和特非那定)；
(7)非典型抗组胺剂(例如氮斯汀、左卡巴斯汀、美沙吡林和苯托沙敏(phenyltoxamine))。
在本发明的方法、组合物和药盒中，非镇静性和镇静性抗组胺剂均可采用。供用于本发明的方法、组合物和药盒中的特别合乎需要的抗组胺剂是非镇静性抗组胺剂如氯雷他定和地氯雷他定。镇静性抗组胺剂也可用于本发明的方法、组合物和药盒中。用于本发明的方法、组合物和药盒中的优选的镇静性抗组胺剂是阿扎他定；溴苯海拉明；氯苯那敏；克立咪唑；赛庚啶；茶苯海明；苯海拉明；多西拉敏；麦克洛嗪；异丙嗪；美吡拉敏；硫乙拉嗪；曲吡那敏。
适合用于本发明的方法、组合物和药盒中的其他抗组胺剂是阿伐斯汀；ahistan；安他唑啉；阿司咪唑；氮斯汀(例如盐酸氮斯汀)；巴米品；贝他斯汀；氨醇醋茶碱；溴苯那敏(例如马来酸溴苯那敏)；卡比沙明(例如马来酸卡比沙明)；西替力嗪(例如盐酸西替力嗪)；西托肟；氯环嗪；氯吡拉敏；氯吡林；氯苯沙明；桂利嗪；氯马斯汀(例如富马酸氯马斯汀)；氯苯西泮；氯苯托品；氯西尼嗪；赛克力嗪(例如盐酸赛克力嗪；乳酸赛克力嗪)；地普托品；右氯苯那敏；马来酸右氯苯那敏；二苯拉林；多塞平；依巴斯汀；恩布拉敏；依美斯汀(例如二富马酸依美斯汀)；依匹斯汀；盐酸乙异丁嗪；非索非那定(例如盐酸非索非那定)；希司咯定；羟嗪(例如盐酸羟嗪；双羟萘酸羟嗪)；异丙美沙嗪(isopromethazine)；异斯喷地；左卡巴斯汀(例如盐酸左卡巴斯汀)；美海屈林(mebhydroline)；美喹他嗪；美沙呋林；美沙吡林；异丙辛胺(metron)；咪唑斯汀；奥洛他定(olapatadine)(例如盐酸奥洛他定(olopatadine))；奥芬那君；苯茚胺(例如酒石酸苯茚胺)；非尼拉敏；苯托沙敏；对甲基苯海拉明；吡咯他敏；司他斯汀；他拉斯汀；特非那定；西尼二胺；噻丙铵(例如甲硫噻丙铵(thiazinamium methylsulfate))；盐酸松齐拉敏；托普帕敏；曲普利啶；曲托喹啉。
抗组胺剂的结构类似物也可用于本发明。抗组胺剂类似物包括但不限于10-哌嗪基丙基吩噻嗪；二盐酸4-(3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基)-1-哌嗪乙醇；1-(10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)-10H-吩噻嗪-2-基)-(9CI)1-丙酮；3-甲氧基赛庚啶；4-(3-(2-氯-1OH-吩噻嗪-10-基)丙基)哌嗪-1-乙醇盐酸盐；10，11-二氢-5-(3-(4-乙氧基羰基-4-苯基哌啶子基)亚丙基)-5H-二苯并(a，d)环庚烯；乙酰普马嗪；醋奋乃静；阿利马嗪(alimemazin)(例如盐酸阿利马嗪)；氨丙嗪；苯并咪唑；布他哌嗪；卡奋乃静；氯芬乙嗪；氯米达唑；桂拉唑；去甲阿司咪唑；去甲赛庚啶；二乙嗪(例如盐酸二乙嗪)；普罗吩胺(例如盐酸普罗吩胺)；2-(对溴苯基-(对甲苯基)甲氧基)-N，N-二甲基-乙胺盐酸盐；N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺甲基溴；EX-10-542A；芬乙嗪；呋普拉唑；甲基10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)吩噻嗪-2-基酮；来立司琼；甲氧拉敏；美索哒嗪；阿利马嗪；N-去甲异丙嗪；尼哌拉唑；去甲硫利哒嗪；奋乃静(例如庚酸奋乃静)；10-(3-二甲氨基丙基)-2-甲硫基-吩噻嗪；4-(二苯并(b，e)thiepin-6(11H)-ylidene)-1-甲基-哌啶盐酸盐；丙氯拉嗪；丙嗪；丙酰马嗪(例如盐酸丙酰马嗪)；罗托沙敏；卢帕他定；Sch 37370；Sch 434；tecastemizole；噻丙铵；醋酸奋乃静；硫利哒嗪(例如盐酸硫利哒嗪)；3-(10，11-二氢-5H-二苯并(a，d)亚环庚烯-5-基)-托烷。
适合用于本发明的其他化合物有AD-0261；AHR-5333；alinastine；阿普米定；ATI-19000；哌马斯汀；比拉斯汀；Bron-12；卡瑞斯汀；氯苯那敏；clofurenadine；corsym；DF-1105501；DF-11062；DF-1111301；EL-301；依巴尼嗪；F-7946T；F-9505；HE-90481；HE-90512；hivenyl；HSR-609；艾可替定；KAA-276；KY-234；lamiakast；LAS-36509；LAS-36674；左西替力嗪；左丙替林；甲氧氯普胺；NIP-531；诺柏斯汀；奥沙米特；PR-881-884A；奎舒他嗪；罗卡斯汀；selenotifen；SK&F-94461；SODAS-HC；他戈利嗪；TAK-427；替美斯汀；UCB-34742；UCB-35440；VUF-K-8707；Wy-49051；ZCR-2060。
适合用于本发明的另外其他化合物描述于美国专利第3,956,296号；第4,254,129号；第4,254,130号；第4,282,833号；第4,283,408号；第4,362,736号；第4,394,508号；第4,285,957号；第4,285,958号；第4,440,933号；第4,510,309号；第4,550,116号；第4,692,456号；第4,742,175号；第4,833,138号；第4,908,372号；第5,204,249号；第5,375,693号；第5,578,610号；第5,581,011号；第5,589,487号；第5,663,412号；第5,994,549号；第6,201,124号；第6,458,958号。
标准推荐剂量
几种示例性抗组胺剂的标准推荐剂量在表1中显示。其他标准剂量例如在the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，MedicalEconomics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供。
                            表1
  化合物   标准剂量
  地氯雷他定   5mg/每日一次
  硫乙拉嗪   10mg/每日1-3次
  溴苯海拉明   12.5-25mg/每4-6小时
  异丙嗪   25mg/每日两次
  赛庚啶   12-16mg/日
  氯雷他定   10mg/每日一次
  克立咪唑   100mg，静脉内或肌肉内给予
  阿扎他定   1-2m/每日两次
  西替力嗪   5-10mg/每日一次
  氯苯那敏   2mg/每6小时或4mg/每6小时
  茶苯海明   50-100mg/每4-6小时
  苯海拉明(Diphenydramine)   25mg/每4-6小时或38mg/每4-6小时*
  多西拉敏   25mg/每日一次或12.5mg/每4小时*
  非索非那定   60mg/每日两次或180mg/每日一次
  麦克洛嗪   25-100mg/日
  美吡拉敏   30mg/每6小时
  曲吡那敏   25-50mg/每4-6小时或100mg/每日两次(延迟释放)
氯雷他定
氯雷他定(克敏能)是三环哌啶，其起到选择性周围组胺H1-受体拮抗剂的作用。我们在本文中报告称，氯雷他定及其结构和功能类似物如哌啶、三环哌啶、组胺H1-受体拮抗剂可用于本发明的抗免疫炎性组合中，以治疗免疫炎性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病。
氯雷他定的功能和/或结构类似物包括其他H1-受体拮抗剂如AHR-11325、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、溴苯那敏、卡瑞斯汀、西替力嗪、氯苯那敏、氯环力嗪、氯马斯汀、赛庚啶、去羧甲乙氧基氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二苯拉林、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、羟嗪酮替芬、洛度沙胺、左卡巴斯汀、甲地嗪、美喹他嗪、奥沙米特、非尼拉敏、美吡拉敏、异丙嗪、美吡拉敏、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀、特非那定、阿利马嗪、曲吡那敏、曲普利啶、utrizine，以及类似的化合物(例如描述于美国专利第3,956,296号、第4,254,129号、第4,254,130号、第4,283,408号、第4,362,736号、第4,394,508号、第4,285,957号、第4,285,958号、第4,440,933号、第4,510,309号、第4,550,116号、第4,692,456号、第4,742,175号、第4,908,372号、第5,204,249号、第5,375,693号、第5,578,610号、第5,581,011号、第5,589,487号、第5,663,412号、第5,994,549号、第6,201,124号和第6,458,958号)。
氯雷他定、西替力嗪和非索非那定是第二代H1-受体拮抗剂，它们缺乏许多第一代H1-受体拮抗剂的镇静作用。哌啶H1-受体拮抗剂包括氯雷他定、盐酸赛庚啶(PERIACTIN)和酒石酸苯茚胺(NOLAHIST)。哌嗪H1-受体拮抗剂包括盐酸羟嗪(ATARAX)、双羟萘酸羟嗪(VISTARIL)、盐酸赛克力嗪(MAREZINE)、乳酸赛克力嗪和盐酸麦克洛嗪。
氯雷他定标准推荐剂量
氯雷他定口服制剂包括片剂、redi-tabs片剂和糖浆剂。氯雷他定片剂含10mg微粉化氯雷他定。氯雷他定糖浆剂含1mg/ml微粉化氯雷他定，而reditabs片剂(快速崩解片剂)在于口中很快崩解的片剂中含10mg微粉化氯雷他定。尽管建议的剂量须随患者的状况而改变，但在下文中提供标准推荐剂量。虽然氯雷他定用于本发明的抗免疫炎性组合的其他日剂量包括0.01-0.05mg、0.05-1mg、1-3mg、3-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-30mg和30-40mg，但通常是每日一次给予10mg的剂量。
氯雷他定在口服给予后被快速吸收。它在肝脏中由细胞色素P4503A4和细胞色素P4502D6代谢成去羧乙氧基氯雷他定。氯雷他定代谢物也可用于本发明的抗免疫炎性组合。
皮质类固醇
如需要，可将一种或多种皮质类固醇施用于本发明的方法中，或者可将其与四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物一起配制在本发明的组合物中。我们的数据显示，双嘧达莫联合各种皮质类固醇比任一单独药剂能更有效地在体内抑制TNFα。因此，这种组合比起单独的四取代的嘧啶并嘧啶或者皮质类固醇，可更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα水平介导的免疫炎性疾病。合适的皮质类固醇包括11-α，17-α，21-三羟基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基孕-1，4-二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羟基-6-α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮；11-去氢皮质酮；11-脱氧皮质醇；11-羟基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮睾酮；14-羟基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羟基孕酮；16-甲基氢化可的松；17，21-二羟基-16-α-甲基孕-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕烯诺龙；17-羟基-16-β-甲基-5-β-孕-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羟基-4，6，8(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羟基孕-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质醇；21-脱氧醛甾酮；21-脱氧可的松；2-脱氧蜕皮素；2-甲基可的松；3-去氢蜕皮素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羟基孕-4-烯-3-酮；6-α-羟基皮质醇；6-α-氟泼尼松龙；6-α-甲泼尼龙；21-乙酸6-α-甲泼尼龙；6-α-甲泼尼龙21-半琥珀酸钠盐；6-β-羟基皮质醇；21-乙酸17-丁酸6-α，9-α-二氟泼尼松龙；6-羟基皮质酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的松；二丙酸阿氯米松；醛甾酮；阿尔孕酮；1％氢化可的松乳膏；阿马地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；醋酸阿奈可他；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；一水合二丙酸倍氯米松；17-戊酸倍他米松；倍他米松醋酸钠；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；勃拉睾酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；醋酸氯泼尼松；胆甾醇；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龙；新戊酸氯可托龙；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质酮；皮质醇；醋酸皮质醇；丁酸皮质醇；环戊丙酸皮质醇；辛酸皮质醇；皮质醇磷酸钠；皮质醇琥珀酸钠；戊酸皮质醇；可的松；醋酸可的松；可托多松；daturaolone；地夫可特；21-脱氧皮质醇；去氢表雄酮；地马孕酮；脱氧皮质酮；地泼罗酮；地西龙；地奈德；去羟米松；dexafen；地塞米松；21-醋酸地塞米松；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸钠；二氯松；二氟拉松；双醋酸二氟拉松；二氟可龙；二氢喷瓜苦素a；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮素；蜕皮甾酮；恩甲羟松；甘草次酸；flucinolone；氟氢可的松；醋酸氟氢可的松；氟孕酮；氟米松；新戊酸氟米松；氟莫奈德；氟尼缩松；氟轻松(fluocinolone)；氟轻松(fluocinolone acetonide)；醋酸氟轻松；9-氟可的松；氟可龙；氟羟基雄烯二酮；氟米龙；醋酸氟米龙；氟甲睾酮；氟泼尼定；氟泼尼龙；氟氢缩松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龙；福美坦；福莫可他；孕诺酮；glyderinine；哈西奈德；hyrcanoside；卤米松；卤泼尼松；卤孕酮；环戊丙酸氢化可的松(hydrocortiosonecypionate)；氢化可的松；21-丁酸氢化可的松；醋丙氢化可的松；醋酸氢化可的松；氢化可的松丁丙酸酯；氢化可的松丁酸酯；环戊丙酸氢化可的松(hydrocortisone cypionate)；氢化可的松半琥酯；氢化可的松probutate；氢化可的松磷酸钠；氢化可的松琥珀酸钠；戊酸氢化可的松；羟基孕酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；醋酸异氟泼尼龙；异泼尼定；甲氯松；mecortolon；美屈孕酮；甲羟孕酮；甲羟松；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮；美仑孕酮；甲泼尼松；美雄酮；甲泼尼龙；醋丙甲泼尼龙；醋酸甲泼尼龙；半琥珀酸甲泼尼龙；琥钠甲泼尼龙；甲睾酮；美曲勃龙；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；nisone；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；帕拉米松；醋酸帕拉米松；坡那甾酮；泼尼索酯；泼尼松龙；21-半琥珀酸泼尼松龙；醋酸泼尼松龙；泼尼松龙farnesylate；半琥珀酸泼尼松龙；泼尼松龙-21(β-D-葡糖苷酸)；间磺基苯甲酸泼尼松龙；泼尼松龙磷酸钠；司替泼尼松龙；泼尼松龙叔丁乙酯；四氢化邻苯二甲酸泼尼松龙；泼尼松；强的松龙戊酸酯；泼尼立定；孕烯诺龙；普西奈德；曲洛奈德；孕酮；普美孕酮；漏芦甾酮；利美索龙；罗昔勃龙；紫茎牛膝甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安奈德；21-棕榈酸曲安奈德；双醋曲安西龙；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；渥曼青霉素。
各种类固醇/疾病组合的标准推荐剂量在下表2中提供。
                     表2——标准推荐的皮质类固醇剂量
  适应症   途径   药物  剂量   天程
  牛皮癣   口服   泼尼松龙  7.5-60mg   每日一次或分成每日两次
  口服   泼尼松  7.5-60mg   每日一次或分成每日两次
  哮喘   吸入   二丙酸倍氯米松  42μg/喷雾剂(puff)   4-8份喷雾剂每日两次
  吸入   布地奈德  (200μg/吸入剂)   1-2份吸入剂每日两次
  吸入   氟尼缩松  (250μg/喷雾剂)   2-4份喷雾剂每日两次
  吸入   丙酸氟替卡松  (44，110或220μg/喷雾剂)   2-4份喷雾剂每日两次
  吸入   曲安奈德  (100μg/喷雾剂)   2-4份喷雾剂每日两次
  COPD   口服   泼尼松  30-40mg   每日一次
  节段性回肠炎   口服   布地奈德  9mg   每日一次
  溃疡性结肠炎   口服   泼尼松  40-60mg   每日一次
  口服   氢化可的松  300mg(静脉内)   每日一次
  口服   甲泼尼龙  40-60mg   每日一次
  类风湿性关节炎   口服   泼尼松  10mg   每日一次
皮质类固醇的其他标准推荐剂量例如在the Merck Manual ofDiagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck&Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等，MedicalEconomics Co.，2002)中提供。在一个实施方案中，所给予的皮质类固醇的剂量相当于本文定义的泼尼松龙剂量。例如，皮质类固醇的低剂量可认为相当于泼尼松龙的低剂量。
类固醇受体调节剂
除本发明的方法、组合物和药盒中的皮质类固醇外，还可使用类固醇受体调节剂(例如拮抗剂和激动剂)，或者将其用作皮质类固醇的替代物。
因此，在一个实施方案中，本发明公开四取代的嘧啶并吡啶与糖皮质激素受体调节剂或其他类固醇受体调节剂的组合及以其治疗免疫炎性疾病的方法。
可用于本发明的方法、组合物和药盒中的糖皮质激素受体调节剂包括在美国专利第6,380,207号、第6,380,223号、第6,448,405号、第6,506,766号和第6,570,020号，美国专利申请出版物2003/0176478、2003/0171585、2003/0120081、2003/0073703、2002/015631、2002/0147336、2002/0107235、2002/0103217和2001/0041802及PCT出版物WO00/66522中描述的化合物，以上各专利通过引用结合到本文中。也可用于本发明的方法、组合物和药盒中的其他类固醇受体调节剂描述于美国专利第6,093,821号、第6,121,450号、第5,994,544号、第5,696,133号、第5,696,127号、第5,693,647号、第5,693,646号、第5,688,810号、第5,688,808号和第5,696,130号中，以上各专利通过引用结合到本文中。
其他化合物
除本发明的方法、组合物和药盒中的皮质类固醇外还可使用的或者可作为皮质类固醇替代物的其他化合物有A-348441(Karo Bio)、肾上腺皮质提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特罗(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)CGP-13774(Kissei)、环索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯泼尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫芦素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、丙酸地泼罗酮(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亚油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟泼尼酯(Pfizer)、多泼尼酯(Hoffmann-LaRoche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)、氟可丁酯(Schering AG)、一水合氟可龙(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、卤米松(Novartis)、卤泼尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、1-6485(Vicuron)、Lipocort(DraxisHealth)、地西洛可龙(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、奈非可特(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、烟可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(NikkenChemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(AkzoNobel)、P16CM、丙美睾酮(Schering AG)、RGH-1113(Gedeon Richter)、罗氟奈德(AstraZeneca)、棕榈酸罗氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(MatrixTherapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡贝松(Hoffmann-LaRoche)、替氟朵(Solvay)、替莫贝松(Hoffmann-La Roche)、TSC-5(Takeda)和ZK-73634(Schering AG)。
异丁司特
四取代的嘧啶并嘧啶或四取代的嘧啶并嘧啶类似物可与下式(VI)定义的异丁司特或异丁司特类似物一起给予或配制。
在式(VI)中，R1和R2各自独立地选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基和C1-7杂烷基；R3选自H、卤素、烷氧基和C1-4烷基；X1选自C＝O、C＝N-NH-R4、C＝C(R5)-C(O)-R6、C＝CH＝CH-C(O)-R6和C(OH)-R7；R4选自H和酰基；R5选自H、卤素和C1-4烷基；R6选自OH、烷氧基和酰胺基；R7选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基和C1-7杂烷基。式(VI)化合物包括美国专利第3,850,941号；第4,097,483号；第4,578,392号；第4,925,849号；第4,994,453号和第5,296,490号中描述的化合物。市售的式(VI)化合物包括异丁司特和KC-764。
治疗支气管哮喘的标准推荐剂量通常是10mg异丁司特每日两次，而在脑血管疾病的情况下，标准推荐剂量是10mg异丁司特每日三次。异丁司特的结构如下所示：
Figure A20048003660600422
KC-764(CAS 94457-09-7)据报告是血小板聚集抑制剂。KC-764的结构如下所示：
Figure A20048003660600431
KC-764和其他式(VI)化合物可用美国专利第3,850,941号；第4,097,483号；第4,578,392号；第4,925,849号；第4,994,453号和第5,296,490号中描述的合成方法来制备。
咯利普兰
在本发明的一个实施方案中，四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物与咯利普兰(4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮)或咯利普兰的类似物一起给予或配制。咯利普兰类似物由美国专利第4,193,926号中的式(I)描述，所述专利通过引用结合到本文中。
三环和四环抗抑郁药
在本发明的一个实施方案中，四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物与三环和四环抗抑郁药或其类似物一起给予或配制。“三环和四环抗抑郁药类似物”是指具有式(I)、(II)、(III)或(IV)之一的化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺或衍生物：
其中各个X独立地是H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3或OCH2CH3；Y是CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN或CH2S；Z是C或S；A是具有3个至6个(含3个和6个)碳的支链或直链的饱和或单不饱和烃链；各个B独立地是H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3或OCX2CX3；D是CH2、O、NH、S(O)0-2。
在优选的实施方案中，各个X独立地是H、Cl或F；Y是(CH2)2、Z是C；A是(CH2)3；各个B独立地是H、Cl或F。
适合用于本发明的方法和组合物中的三环或四环抗抑郁药及其类似物包括10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(4，3-b)(1，4)苯并硫杂庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-SH-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂庚因；5，10-二氢-7-氯-10-(2-(吗啉代)乙基)-11H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂庚因-11-酮；2-(2-(7-羟基-4-二苯并(b，f)(1，4)硫杂庚因-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂庚因；4-(11H-二苯并(b，e)氮杂庚因-6-基)哌嗪；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂庚因-2-醇；一盐酸8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂庚因；8-氯-2-甲氧基-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂庚因；(Z)-2-丁烯二酸盐；7-羟基阿莫沙平；8-羟基阿莫沙平；8-hydroxyoxapine；阿地唑仑；氨奈普汀；阿米替林；氧阿米替林；阿莫沙平；布替林；氯米帕明；氯噻平；氯氮平；地美替林；地昔帕明；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)氧杂氮杂庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b，f)(1，4)氧杂氮杂庚因；一盐酸2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)氧杂氮杂庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)硫杂庚因；二苯西平；二甲他林；度硫平；多塞平；氟西嗪；氟培拉平；丙米嗪；氧化丙米嗪；伊普吲哚；洛非帕明；洛沙平；盐酸洛沙平；琥珀酸洛沙平；马普替林；美利曲辛；美他帕明；甲硫平；美曲吲哚；米安色林；米氮平；8-氯-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-吗吩烷啶；N-乙酰阿莫沙平；诺米芬辛；去甲氯米帕明；去甲氯氮平；去甲替林；诺昔替林(noxiptilin)；奥克替林；奥匹哌醇；羟丙替林；哌拉平；苯噻啶；丙吡西平；普罗替平；喹硫平；奎纽帕明；噻奈普汀；托莫西汀；曲米帕明。其他的在美国专利第4,933,438号和第4,931,435号中有描述。
几种三环抗抑郁药的标准推荐剂量在下表3中提供。其他标准剂量在例如the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck&Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，MedicalEconomics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供。
             表3
  化合物   标准剂量
  阿莫沙平   200-300mg/日
  去甲替林   75-150mg/日
  地昔帕明   100-200mg/日
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
在本发明的一个实施方案中，四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物与SSRI或其类似物一起给予或配制。合适的SSRI包括西立氯胺(例如盐酸西立氯胺)；西酞普兰(例如氢溴酸西酞普兰)；氯伏胺；氰基度硫平；达泊西汀；依他普仑(草酸依他普仑)；非莫西汀(例如盐酸非莫西汀)；氟西汀(例如盐酸氟西汀)；氟伏沙明(例如马来酸氟伏沙明)；伊福西汀；吲达品(例如盐酸吲达品)；茚洛嗪(例如盐酸茚洛嗪)；利托西汀；米那普仑(例如盐酸米那普仑)；帕罗西汀(例如盐酸帕罗西汀半水合物；马来酸帕罗西汀；甲磺酸帕罗西汀)；舍曲林(例如盐酸舍曲林)；盐酸他美曲林；维喹啉；齐美定(例如盐酸齐美定)。
西立氯胺
西立氯胺具有以下结构：
西立氯胺的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A20048003660600471
其中R1是C1-C4烷基，R2是H或C1-4烷基，R3是H、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基烷基、具有3-6个环碳原子的环烷基烷基、烷酰基、苯基烷酰基或具有3-6个环碳原子的环烷基羰基，或者R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成通过5-7个链键饱和的杂环，所述杂环可具有不直接与氮原子连接的作为第二杂原子的氧、硫和氮，后一氮杂原子可能带有C2-4烷基。
示例性的西立氯胺结构类似物有2-甲基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-戊基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-甲基氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-二甲基氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇和任何它们的药物可接受的盐。
西酞普兰
西酞普兰具有以下结构：
西酞普兰的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A20048003660600481
其中各个R1和R2独立选自溴、氯、氟、三氟甲基、氰基和R-CO-，其中R是C1-4烷基。
示例性的西酞普兰结构类似物(因此是本发明的SSRI结构类似物)有1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴苯并[1，2-c]二氢呋喃(phthalane)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-溴代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-溴代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[1，2-c]二氢呋喃基甲腈；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[1，2-c]二氢呋喃基甲腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[1，2-c]二氢呋喃基甲腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[1，2-c]二氢呋喃基甲腈；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-紫罗兰基(ionyl)苯并[1，2-c]二氢呋喃；1-(4-(氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-丙酰苯并[1，2-c]二氢呋喃；任何它们的药物可接受的盐。
氯伏胺
氯伏胺具有以下结构：
Figure A20048003660600491
氯伏胺的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A20048003660600492
其中Hal是氯、溴或氟，R是氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基或氰基甲基。
示例性的氯伏胺结构类似物有4′-氯-5-乙氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-甲氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-乙氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-甲氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-氰基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；任何它们的药物可接受的盐。
非莫西汀
非莫西汀具有以下结构：
Figure A20048003660600501
非莫西汀的结构类似物是具有下式的化合物：
其中R1表示C1-4烷基或C2-4炔基或任选被C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、溴、氯、氟、硝基、酰基氨基、甲基磺酰基、亚甲二氧基或四氢萘基取代的苯基，R2表示C1-4烷基或C2-4炔基，R3表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟烷基、羟基、溴、氯、氟、甲硫基或芳烷氧基。
示例性的非莫西汀结构类似物在美国专利第3,912,743号中的实施例7-67中公开，所述专利通过引用结合到本文中。
氟西汀
氟西汀具有以下结构：
Figure A20048003660600503
氟西汀的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A20048003660600511
其中各个R1独立地是氢或甲基；R是萘基或
其中各个R2和R3独立地是溴、氯、氟、三氟甲基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C3-4烯基；各个n和m独立地是0、1或2。当R是萘基时，它可以是α-萘基或β-萘基。
示例性的氟西汀结构类似物有甲磺酸3-(对异丙氧基苯氧基)-3-苯基丙胺、对羟基苯甲酸N，N-二甲基3-(3′，4′-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙胺、氢溴酸N，N-二甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙胺、氢碘酸N，N-二甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、硝酸3-(2′-甲基-4′，5′-二氯苯氧基)-3-苯基丙胺、戊二酸3-(对叔丁基苯氧基)-3-苯基丙胺、乳酸N-甲基3-(2′-氯-对甲苯基氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、柠檬酸3-(2′，4′-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺、马来酸N，N-二甲基3-(间茴香基氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、硫酸N-甲基3-(对甲苯基氧基)-3-苯基丙胺、2，4-二硝基苯甲酸N，N-二甲基3-(2′，4′-二氟苯氧基)-3-苯基丙胺、磷酸二氢3-(邻乙基苯氧基)-3-苯基丙胺、马来酸N-甲基3-(2′-氯-4′-异丙基苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺、琥珀酸N，N-二甲基3-(2′-烷基-4′-氟苯氧基)-3-苯基-丙胺、苯基乙酸N，N-二甲基3-(邻异丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙胺、对苯基丙酸N，N-二甲基3-(邻溴苯氧基)-3-苯基-丙胺、丙酸N-甲基3-(对碘苯氧基)-3-苯基-丙胺和癸酸N-甲基3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙胺。
氟伏沙明
氟伏沙明具有以下结构：
Figure A20048003660600521
氟伏沙明的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A20048003660600522
其中R是氰基、氰基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。
吲达品
吲达品具有以下结构：
吲达品的结构类似物是具有下式的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A20048003660600524
其中R1是氢原子、C1-C4烷基或其中烷基具有1或2个碳原子的芳烷基，R2是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、羟基或氨基，后者任选被一个或两个C1-C4烷基、酰基或C1-C4烷基磺酰基取代；A表示-CO或-CH2-基团；n是0、1或2。
示例性的吲达品结构类似物有吲哚基-3(哌啶基-4甲基)酮；(甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(氯-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(吲哚基-3)-1(哌啶基-4)-3丙酮；吲哚基-3哌啶基-4酮；(甲基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(苄基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；[(甲氧基-5吲哚基-3)-2乙基]-哌啶；[(甲基-1吲哚基-3)-2乙基]-4-哌啶；[(吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；(吲哚基-3甲基)-4哌啶；[(氯-5吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；[(吲哚基-b 3)-3丙基]-4哌啶；[(苄基-1吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；任何它们的药物可接受的盐。
茚洛嗪
茚洛嗪具有以下结构：
茚洛嗪的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐或其互变异构混合物：
其中R1和R3各自表示氢、C1-4烷基或苯基；R2表示氢、C1-4烷基、C4-7环烷基、苯基或苄基；虚线中一条表示单键，另一条表示双键。
示例性的茚洛嗪结构类似物有2-(7-茚氧基甲基)-4-异丙基吗啉；4-丁基-2-(7-茚氧基甲基)吗啉；2-(7-茚氧基甲基)-4-甲基吗啉；4-乙基-2-(7-茚氧基甲基)吗啉；2-(7-茚氧基甲基)-吗啉；2-(7-茚氧基甲基)-4-丙基吗啉；4-环己基-2-(7-茚氧基甲基)吗啉；4-苄基-2-(7-茚氧基甲基)-吗啉；2-(7-茚氧基甲基)-4-苯基吗啉；2-(4-茚氧基甲基)吗啉；2-(3-甲基-7-茚氧基甲基)-吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-7-茚氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-4-茚氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-5-茚氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(1-甲基-3-苯基-6-茚氧基甲基)吗啉；2-(5-茚氧基甲基)-4-异丙基-吗啉；2-(6-茚氧基甲基)-4-异丙基吗啉；4-异丙基-2-(3-苯基-6-茚氧基甲基)吗啉；以及任何它们的药物可接受的盐。
米那普仑
米那普仑具有以下结构：
Figure A20048003660600541
米那普仑的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A20048003660600542
其中各个R独立地表示氢、溴、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基或氨基；R1和R2各自独立地表示氢、C1-4烷基、C6-12芳基或C7-14烷基芳基，任选被溴、氯或氟取代(优选在对位取代)，或者R1和R2一起形成具有相邻氮原子的5元或6元杂环；R3和R4表示氢或C1-4烷基，或者R3和R4与相邻的氮原子一起形成5元或6元杂环，所述杂环任选含有选自氮、硫和氧的另外的杂原子。
示例性的米那普仑结构类似物有1-苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基1-乙基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-苯基1-二乙基氨基羰基2-氨基甲基环丙烷；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4′-氯苯基)环丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4′-氯苄基)环丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(2-苯乙基)环丙烷甲酰胺；(3，4-二氯-1-苯基)2-二甲基氨基甲基N，N-二甲基环丙烷甲酰胺；1-苯基1-吡咯烷基羰基2-吗啉代甲基环丙烷；1-对氯苯基1-氨基羰基2-氨基甲基环丙烷；1-邻氯苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对羟基苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对硝基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对氨基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对甲苯基1-甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基环丙烷；1-对甲氧基苯基1-氨基甲基羰基2-氨基甲基环丙烷；任何它们的药物可接受的盐。
帕罗西汀
帕罗西汀具有以下结构：
Figure A20048003660600561
帕罗西汀的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐：
其中R1表示氢或C1-4烷基，氟原子可在任何可用的位置。
舍曲林
舍曲林具有以下结构：
舍曲林的结构类似物是具有下式的化合物：
其中R1选自氢和C1-4烷基；R2是C1-4烷基；X和Y各自选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基和氰基；W选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基和C1-3烷氧基。优选舍曲林类似物为顺式异构构型。术语“顺式异构”指环己烯环上的NR1R2和苯基部分的相对取向(即它们都朝向环的同一侧)。由于1位碳和4位碳都被不对称地取代，因此每个顺式化合物具有两个旋光活性对映异构形式，分别表示为顺-(1R)对映异构体和顺-(1S)对映异构体(参考1位碳)。
特别有用是以(1S)-对映异构形式或(1S)(1R)外消旋形式出现的以下化合物及其药物可接受的盐：顺-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺-N-甲基-4-(4-溴代苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺-N-甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺-N-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺-N-甲基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺-N，N-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺-N，N-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺-N-甲基-4-(4-氯苯基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。顺-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的(1R)-对映异构体也很重要。
一水合盐酸西布曲明
一水合盐酸西布曲明(MERIDIATM)是治疗肥胖症的口服药剂。盐酸西布曲明是一水合盐酸1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-(α)-(2-甲基丙基)-环丁烷甲胺的(+)和(-)对映异构体。每个MERIDIATM胶囊含有5mg、10mg或15mg一水合盐酸西布曲明。MERIDIATM的推荐起始剂量是10mg，每日一次随食物或不随食物一起给药。如果出现不适当的体重减轻，可在四星期后将剂量确定为每日一次共15mg。那5mg剂量通常是为不耐受10mg剂量的患者保留的。
齐美定
齐美定具有以下结构：
Figure A20048003660600581
齐美定的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐：
Figure A20048003660600591
其中吡啶核在邻位、间位或对位结合到相邻的碳原子，且其中R1选自H、氯、氟和溴。
示例性的齐美定类似物有(e)-和(z)-3-(4′-溴苯基-3-(2″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4′-溴苯基)-3-(3″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4′-溴苯基)-3-(4″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；任何它们的药物可接受的盐。
任何上述SSRI的结构类似物在本文中认为是SSRI类似物，因此可应用于本发明的任何方法、组合物和药盒中。
代谢物
任何前述SSRI的药学活性代谢物也可用于本发明的任何方法、组合物和药盒中。示例性的代谢物是二去甲西酞普兰、去甲西酞普兰、去甲舍曲林和诺氟西汀。
类似物
SSRI的功能性类似物也可用于本发明的任何方法、组合物和药盒中。示例性的SSRI功能性类似物在下文中提供。SSRI类似物中有一类包括SNRI(选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，其包括文拉法辛、度洛西汀和4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2，3-d]嘧啶。
文拉法辛
盐酸文拉法辛(EFFEXORTM)是口服抗抑郁药，其名为盐酸(R/S)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇或盐酸(±)-1-[(α)-[(二甲基-氨基)甲基]-对甲氧基苄基]环己醇。压制片含有相当于25mg、37.5mg、50mg、75mg或100mg文拉法辛的盐酸文拉法辛。文拉法辛的推荐起始剂量是75mg/日，以两个或三个分剂量给予，随食物服用。取决于耐受性和对更多临床效果的需要，可将剂量增加至150mg/日，如需要，可进一步将剂量增加至225mg/日。当增加剂量时，通常在不少于4天的间隔时间内实施最多75mg/日的增量。
文拉法辛具有以下结构：
Figure A20048003660600601
文拉法辛的结构类似物是具有下式的化合物及其药物可接受的盐：
其中A是下式所示的部分：
其中虚线表示任选不饱和；R1是氢或烷基；R2是C1-4烷基；R4是氢、C1-4烷基、甲酰基或烷酰基；R3是氢或C1-4烷基；R5和R6独立地是氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、氰基、硝基、烷基巯基、氨基、C1-4烷基氨基、二烷基氨基、C1-4烷酰氨基、卤素、三氟甲基，或者它们在一起形成亚甲二氧基；n是0、1、2、3或4。
度洛西汀
度洛西汀具有以下结构：
度洛西汀的结构类似物是美国专利第4,956,388号中公开的化学式所描述的化合物，所述专利通过引用结合到本文中。
其他SSRI类似物有4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2，3-d]嘧啶；盐酸1，2，3，4-四氢-N-甲基-4-苯基-1-萘胺；盐酸1，2，3，4-四氢-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺；盐酸N，N-二甲基-1-苯基-1-苯并[1，2-c]二氢呋喃基丙胺；γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺盐酸盐；BP 554；CP 53261；O-去甲文拉法辛；WY 45,818；WY 45,881；N-(3-氟丙基)帕罗西汀；Lu 19005；PCT出版物WO04/004734中描述的SNRI。
标准推荐剂量
示例性的SSRI的标准推荐剂量在下表4中提供。其他标准剂量在例如the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，MedicalEconomics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供。
                表4
  化合物   标准剂量
  氟西汀   20-80mg/日
  舍曲林   50-200mg/日
  帕罗西汀   20-50mg/日
  氟伏沙明   50-300mg/日
  西酞普兰   10-80mg每日四次
  依他普仑   10mg每日四次
其他化合物
除本发明的方法、组合物和药盒中的皮质类固醇外，还可使用的或者可用作皮质类固醇的替代物的其他化合物有A-348441(KaroBio)、肾上腺皮质提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特罗(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)CGP-13774(Kissei)、环索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯泼尼醇(Hoffinann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫芦素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、丙酸地泼罗酮(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亚油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟泼尼酯(Pfizer)、多泼尼酯(Hoffmann-LaRoche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)、氟可丁酯(Schering AG)、氟可龙一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、卤米松(Novartis)、卤泼尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、1-6485(Vicuron)、Lipocort(DraxisHealth)、地西洛可龙(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、奈非可特(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、烟可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(NikkenChemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(AkzoNobel)、P16CM、丙基美睾酮(Schering AG)、RGH-1113(GedeonRichter)、罗氟奈德(AstraZeneca)、棕榈酸罗氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡贝松(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫贝松(Hoffmann-LaRoche)、TSC-5(Takeda)和ZK-73634(Schering AG)。
非类固醇抗炎药物(NSAID)
如需要，本发明的四取代的嘧啶并嘧啶可联合一种或多种非类固醇抗炎药物(NSAID)一起给予，如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸(双水杨酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、丙嗪、舒林酸和托美丁。
当四取代的嘧啶并嘧啶与乙酰水杨酸组合给予时，所述组合宜在体外有效抑制TNFα、IL-1、IL-2或IFN-γ。因此，较之任一单独药剂，四取代的嘧啶并嘧啶或四取代的嘧啶并嘧啶类似物与乙酰水杨酸及其类似物的组合可更有效地治疗免疫炎性疾病，特别是由TNFα、IL-1、IL-2或IFN-γ介导的免疫炎性疾病。
乙酰水杨酸商品名为阿司匹林，是水杨酸的乙酰衍生物，具有以下结构式。
Figure A20048003660600631
阿司匹林用于减轻头痛和肌肉关节疼痛。阿司匹林还有效减少发热、炎症和肿胀，因此已被用于治疗类风湿性关节炎、风湿热和轻微感染。因此，在一个方面，也可给予四取代的嘧啶并嘧啶或其类似物(例如双嘧达莫)与乙酰水杨酸(阿司匹林)或其类似物的组合，以增进对上述疾病的治疗或预防。
可将NSAID与本申请中所描述的任何一种组合联合给予。例如，患有免疫炎性疾病的患者可首先用四取代的嘧啶并嘧啶/SSRI或四取代的嘧啶并嘧啶/糖皮质激素受体调节剂或四取代的嘧啶并嘧啶/抗组胺剂或四取代的嘧啶并嘧啶/异丁司特的组合治疗，然后还可联合使用NSAID如乙酰水杨酸与上述组合来治疗患者。
乙酰水杨酸的剂量是医疗领域技术人员公知的，通常在每日约70mg至约350mg的范围内。当需要更低或更高的剂量时，包含双嘧达莫和阿司匹林的制剂可含有0-25mg、25-50mg、50-70mg、70-75mg、75-80mg、80-85mg、85-90mg、90-95mg、95-100mg、100-150mg、150-160mg、160-250mg、250-300mg、300-350mg或350-1000mg的阿司匹林。
当本发明的组合与NSAID联合用于治疗时，有可能将单个成分的剂量大大减少至这样的程度，即远低于单独给予NSAID(例如乙酰水杨酸)或四取代的嘧啶并嘧啶或者给予NSAID(例如乙酰水杨酸)与四取代嘧啶并嘧啶的组合以达到相同效果所需的剂量。
在一个方面，与只含有四取代的嘧啶并嘧啶或NSAID的组合物相比，包含四取代的嘧啶并嘧啶和NSAID的组合物对患有免疫炎性疾病或有患上免疫炎性疾病的风险的患者具有提高的治疗有效性、安全性、可容忍度或满意度。
非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂
在一个实施方案中，本发明公开采用SSRI和非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂(NsIDI)及任选皮质类固醇或本文所述其他药剂的方法、组合物和药盒。
在健康个体中，免疫系统用细胞效应器如B细胞和T细胞来靶向传染性微生物和异常细胞类型，然后使正常细胞保持完整。在带有自身免疫疾病或移植器官的个体中，活化T细胞损害健康组织。钙依赖磷酸酶抑制剂(例如环胞菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向多种类型的免疫调节细胞(包括T细胞)，抑制器官移植和自身免疫疾病中的免疫反应。
在一个实施方案中，NsIDI是环胞菌素，给药量在0.05至50毫克/公斤/日之间(例如以0.1至12毫克/公斤/日的量口服给予)。在另一个实施方案中，NsIDI是他克莫司，给药量在0.0001至20毫克/公斤/日之间(例如以0.01至0.2毫克/公斤/日的量口服给予)。在另一个实施方案中，NsIDI是雷帕霉素，给药量在0.1至502毫克/日之间(例如单负荷剂量为6mg/日，然后是2mg/日的维持剂量)。在另一个实施方案中，NsIDI是依维莫司，以0.75-8mg/日的剂量给予。在另外其他实施方案中，NsIDI是吡美莫司，给药量在0.1至200毫克/日之间(例如作为1％霜剂/每日两次治疗特应性皮炎或每日60mg用以治疗牛皮癣)，或者NsIDI是钙依赖磷酸酶结合肽，其给药量和频率足以治疗患者。可同时给予两种或更多种NsIDI。
环胞菌素
环胞菌素是真菌代谢物，其包含起到免疫抑制剂作用的一类环寡肽。环胞菌素A是由十一个氨基酸组成的疏水性环状多肽。它与胞内受体亲环蛋白结合形成复合物。环胞菌素/亲环蛋白复合物结合并抑制钙依赖磷酸酶——Ca2+-钙调蛋白依赖性丝氨酸-苏氨酸特异性蛋白磷酸酶。钙依赖磷酸酶介导T细胞激活所需的信号转导事件(综述见Schreiber等，Cell 70：365-368，1991)。环胞菌素及其功能和结构类似物通过抑制抗原引发的信号转导来抑制T细胞依赖性免疫反应。这种抑制减少促炎细胞因子如IL-2的表达。
有许多不同的环胞菌素(例如环胞菌素A、B、C、D、E、F、G、H和I)是由真菌产生的。环胞菌素A由Novartis以商品名NEORAL市售。环胞菌素A结构和功能类似物包括具有一个或多个氟化氨基酸的环胞菌素(描述于例如美国专利第5,227,467号)；具有修饰氨基酸的环胞菌素(描述于例如美国专利第5,122,511号和第4,798,823)；氘化环胞菌素如ISAtx247(描述于美国专利申请出版物2002/0132763A1)。另外的环胞菌素类似物描述于美国专利第6,136,357号、第4,384,996号、第5,284,826号和第5,709,797号。环胞菌素类似物包括但不限于D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正缬氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙酰氨基)-8-Cs、Thr-2-Cs及D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs和D-Ser-8-Cs，它们描述在Cruz等(Antimicrob.AgentsChemother.44：143-149，2000)中。环胞菌素高度疏水性，在水存在下(例如当与体液接触时)容易发生沉淀。提供生物利用度提高的环胞菌素制剂的方法描述于美国专利第4,388,307号、第6,468,968号、第5,051,402号、第5,342,625号、第5,977,066号和第6,022,852号。环胞菌素微乳状液组合物描述于美国专利第5,866,159号、第5,916,589号、第5,962,014号、第5,962,017号、第6,007,840号和第6,024,978号。
环胞菌素可静脉内给予或口服给予，但优选口服给予。为克服环胞菌素A的疏水性，静脉给药的环胞菌素A通常在乙醇-聚氧乙烯化蓖麻油载体中提供，在给药前必须稀释。环胞菌素可例如作为微乳状液在25mg或100mg片剂中或在100mg/ml口服溶液剂(NEORAL)中提供。
通常，给予患者的口服环胞菌素剂量根据患者的状况而改变，但本文提供一些标准推荐剂量。进行器官移植的患者通常接受的口服环胞菌素A起始剂量为12-15mg/kg/日。然后每星期逐步减少剂量5％，直至达到7-12mg/kg/日的维持剂量。对于大多数患者来说，静脉内给药优选2-6mg/kg/日。对于确诊患有节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的患者来说，通常给予6-8mg/kg/日的剂量。对于确诊患有全身性红斑狼疮的患者来说，通常给予2.2-6.0mg/kg/日的剂量。对于牛皮癣或类风湿性关节炎，典型的剂量为0.5-4mg/kg/日。建议的剂量方案在表5中显示。其他有用的剂量包括0.5-5mg/kg/日、5-10mg/kg/日、10-15mg/kg/日、15-20mg/kg/日或20-25mg/kg/日。环胞菌素往往与其他免疫抑制剂如糖皮质激素组合给予。
                                                                   表5
  化合物   特应性皮炎   牛皮癣   RA   克罗恩氏病   UC   移植   SLE
  CsA(NEORAL)   N/A   0.5-4mg/kg/   0.5-4mg/kg/日   6-8mg/kg/日(口服-造瘘(fistulizing))   6-8mg/kg/日(口服)   ～7-12mg/kg/日   2.2-6.0mg/kg/日
  他克莫司   0.03-0.1％霜剂/每日两次(30和60克管)   0.05-1.15mg/kg/日(口服)   1-3mg/kg/日(口服)   0.1-0.2mg/kg/(口服)   0.1-0.2mg/kg/日(口服)   0.1-0.2mg/kg/日(口服)   N/A
  吡美莫司   1％霜剂/每日两次(15、30、100克管)   40-60mg/日(口服)   40-60mg/日(口服)   80-160mg/日(口服)   160-240mg/日(口服)   40-120mg/日(口服)   40-120mg/日(口服)
表的说明
CsA＝环胞菌素A
RA＝类风湿性关节炎
UC＝溃疡性结肠炎
SLE＝全身性红斑狼疮
他克莫司
他克莫司(FK506)靶向T细胞胞内信号转导途径的免疫抑制剂。他克莫司结合在结构上与亲环蛋白不相关的胞内蛋白FK506结合蛋白(FKBP-12)(Harding等，Nature 341：758-7601，1989；Siekienka等，Nature341：755-757，1989；和Soltoff等，J.Biol.Chem.267：17472-17477，1992)。FKBP/FK506复合物结合钙依赖磷酸酶并抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性。这种抑制作用防止活化T细胞的核因子(NFAT)的去磷酸化和核转位，NFAT是引发促炎细胞因子(例如IL-2、γ干扰素)产生和T细胞激活所需的基因转录的核成分。因此，他克莫司抑制T细胞激活。
他克莫司是由筑波山土壤链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)产生的大环内酯抗生素。它抑制免疫系统，延长移植器官的存活。目前可获得它的口服制剂和可注射制剂。他克莫司胶囊的明胶囊壳内含有0.5mg、1mg或5mg的无水他克莫司。可注射制剂含有5mg无水他克莫司(于蓖麻油和乙醇中)，在注射前用0.9％氯化钠或5％葡萄糖稀释。虽然优选口服给药，但不能服用口服胶囊的患者可接受可注射的他克莫司。在移植6小时后就要通过连续静脉内输注给予起始剂量。
他克莫司和他克莫司类似物由Tanaka等，(J.Am.Chem.Soc.，109：5031，1987)和在美国专利第4,894,366号、第4,929,611号和第4,956,352号中描述。FK506相关化合物，包括FR-900520、FR-900523和FR-900525描述于美国专利第5,254,562号；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯描述于美国专利第5,250,678号、第532,248号、第5,693,648号；氨基O-芳基大环内酯描述于美国专利第5,262,533号；亚烷基大环内酯描述于美国专利第5,284,840号；N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-烯基杂芳基和N-炔基杂芳基大环内酯描述于美国专利第5,208,241号；氨基大环内酯及其衍生物描述于美国专利第5,208,228号；氟代大环内酯描述于美国专利第5,189,042号；氨基O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯描述于美国专利第5,162,334号；卤代大环内酯描述于美国专利第5,143,918号。
虽然建议的剂量须根据患者的状况而改变，但以下提供标准推荐剂量。通常给予确诊患有节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的患者0.1-0.2mg/kg/日的口服他克莫司。身上有移植器官的患者通常接受0.1-0.2mg/kg/日的口服他克莫司剂量。进行类风湿性关节炎治疗的患者通常接受1-3mg/日口服他克莫司。对于牛皮癣的治疗，给予患者0.01-0.15mg/kg/日的口服他克莫司。特应性皮炎可通过每日两次将含0.03-0.1％他克莫司的霜剂施用于受侵害部位来治疗。接受口服他克莫司胶囊的患者通常在移植6小时后，或者在停止静脉内他克莫司输注后8-12小时就接受第一次剂量。其他的建议他克莫司剂量包括0.005-0.01mg/kg/日、0.01-0.03mg/kg/日、0.03-0.05mg/kg/日、0.05-0.07mg/kg/日、0.07-0.10mg/kg/日、0.10-0.25mg/kg/日或0.25-0.5mg/kg/日。
他克莫司被混合功能性氧化酶系统特别是细胞色素P-450系统大量代谢。主要代谢机制是脱甲基化和羟基化。虽然各种他克莫司代谢物都可能显示免疫抑制生物活性，但13-脱甲基代谢物据报告具有与他克莫司相同的活性。
吡美莫司
吡美莫司是子囊霉素巨内酰胺(macrolactam ascomyin)的33-表-氯衍生物。吡美莫司结构和功能类似物描述于美国专利第6,384,073号。吡美莫司对治疗特应性皮炎特别有用。目前可获得吡美莫司的1％霜剂。吡美莫司的建议剂量方案在表5中显示。虽然单独的剂量须根据患者的状况而改变，但以下提供一些标准推荐剂量。为治疗牛皮癣或类风湿性关节炎，可以以40-60mg/日的量给予口服吡美莫司。为治疗节段性回肠炎或溃疡性结肠炎，可给予80-160mg/日吡美莫司的量。可给予有移植器官的患者160-240mg/日的吡美莫司。可给予确诊患有全身性红斑狼疮的患者40-120mg/日的吡美莫司。其他有用的吡美莫司剂量包括0.5-5mg/日、5-10mg/日、10-30mg/日、40-80mg/日、80-120mg/日或甚至120-200mg/日。
雷帕霉素
雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的环内酯。雷帕霉素是抑制T细胞激活和增殖的免疫抑制剂。和环胞菌素及他克莫司一样，雷帕霉素与抑免蛋白FKBP-12形成复合物，但雷帕霉素-FKBP-12复合物并不抑制钙依赖磷酸酶的磷酸酶活性。雷帕霉素抑免蛋白复合物结合并抑制雷帕霉素的哺乳动物激酶靶标(mTOR)。mTOR是细胞周期进程所需的激酶。MTOR激酶活性的抑制阻断T细胞激活和促炎细胞因子分泌。
雷帕霉素结构和功能类似物包括单酰化和二酰化雷帕霉素衍生物(美国专利第4,316,885号)；雷帕霉素水溶性药物前体(美国专利第4,650,803号)；羧酸酯(PCT出版物WO 92/05179)；氨基甲酸酯(美国专利第5,118,678号)；酰胺酯(美国专利第5,118,678号)；生物素酯(美国专利第5,504,091号)；氟化酯(美国专利第5,100,883号)；缩醛(美国专利第5,151,413)；甲硅烷基醚(美国专利第5,120,842号)；双环衍生物(美国专利第5,120,725号)；雷帕霉素二聚物(美国专利第5,120,727号)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美国专利第5,258,389号)；氘化雷帕霉素(美国专利第6,503,921号)。另外的雷帕霉素类似物描述于美国专利第5,202,332号和的5,169,851号。
目前可获得供口服给药的液体剂和片剂制剂形式的雷帕霉素。RAPAMUNE液体剂含有1mg/mL的雷帕霉素，在给药前稀释于水或橙汁中。也可获得含有1或2mg雷帕霉素的片剂。优选在移植手术后尽快每日一次给予雷帕霉素。它在口服给药后被快速完全吸收。通常，根据患者的状况改变患者所用的雷帕霉素剂量，在以下提供一些标准推荐剂量。雷帕霉素的起始负荷剂量是6mg。随后的维持剂量通常是0.5-2mg/日。或者，也可一起使用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的负荷剂量与每日1mg、3mg、5mg、7mg或10mg的维持剂量。在体重低于40kg的患者中，通常根据体表面积调整雷帕霉素剂量；一般使用3mg/m2/日的负荷剂量和1mg/m2/日的维持剂量。
肽部分
破坏钙依赖磷酸酶介导的NFAT去磷酸化和核转位的肽、肽模拟物、肽片段，不论是天然的、合成的或经化学修饰的，均适合用于实施本发明。通过抑制NFAT激活和NFAT转录因子而起到钙依赖磷酸酶抑制剂作用的肽的实例由例如Aramburu等，Science 285：2129-2133，1999)和Aramburu等，Mol.Cell 1：627-637，1998)描述。这些药剂作为一类钙依赖磷酸酶抑制剂可用于本发明的方法中。
疗法
本发明公开抑制促炎细胞因子分泌的方法，作为治疗免疫炎性疾病、增殖性皮肤病、器官移植排斥或移植物抗宿主病的手段。
本发明的疗法可单独进行或者与另一种疗法联合进行，且可在家庭、医生办公室、诊所、医院门诊部或医院中提供。疗法的持续时间取决于所治疗疾病或病患的类型、患者的年龄和状况、患者疾病的阶段和类型以及患者对治疗的反应。另外，有发展炎性疾病的更大风险的人(例如正经历年龄相关性激素变化的人)可接受治疗，以抑制或延迟症状的发作。
在本发明的任何方法的具体实施方案中，各化合物互相在10日内、互相在5日内、互相在24小时内或同时给予。各化合物可一起配制成单一组合物，或者可单独配制和给药。两种化合物之一或两者可以以低剂量或高剂量给予，它们各自在本文中有定义。宜将其他化合物给予患者，如皮质类固醇、NSAID(例如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、丙嗪、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和鲁米考昔(lumiracoxib))、糖皮质激素受体调节剂或DMARD。本发明的组合疗法尤其可用于与调节免疫反应以积极影响疾病的其他药剂-不论是生物制品还是小分子-组合在一起，治疗免疫炎性疾病。这种药剂包括消灭关键的炎性细胞、影响细胞黏着或影响参与免疫反应的细胞因子的药剂。最后一类药剂包括模拟或提高抗炎细胞因子如IL-10的作用的药剂，以及抑制促炎细胞因子如IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα的活性的药剂。抑制TNFα的药剂包括依那西普、adelimumab、英夫利昔单抗和CDP-870。在这个(阻断TNFα的作用的药剂的)实施例中，组合疗法减少细胞因子的产生，依那西普或英夫利昔单抗作用于炎性细胞因子的剩余部分，提供增强的治疗作用。小分子免疫调节剂包括例如p38 MAP激酶抑制剂如VX-702、SCIO-469、Doramapimod、RO 30201195、SCIO 323，TACE抑制剂如DPC 333，ICE抑制剂如pranalcasan以及IMPDH抑制剂如麦考酚酸和merimepodib。
在组合疗法中，可独立控制组合中的各成分的给药剂量和频率。例如，一种化合物可每日给予三次，而另一种化合物可每日给予一次。组合疗法可按开-关(on-and-off)周期给予，所述周期包括休息期，以使患者身体有机会从任何至今无法预料的副作用中恢复。各化合物也可配制在一起，以使一次给药递送两种化合物。
现所讨论的化合物可以以片剂、胶囊剂、酏剂或糖浆剂的形式口服给予，或者以栓剂的形式在直肠内给予。化合物的胃肠外给药可适当地例如以盐水溶液剂的形式来进行，或者将化合物掺入到脂质体中来进行。在化合物本身没有充分的可溶性以被溶解的情况下，可应用增溶剂如乙醇。
本发明的方法、组合物和药盒宜比其他方法、组合物和药盒更有效。“更有效”是指某种方法、组合物或药盒与另一种方法、组合物或药盒相比，显示更大的功效，毒性更小，更安全，更方便，更好容忍或更廉价，或者提供更多的治疗满足感。
慢性阻塞性肺病
在一个实施方案中，本发明的方法、组合物和药盒用以治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。如需要，除本发明的方法、组合物和药盒中的皮质类固醇外，还可使用通常用于治疗COPD的一种或多种药剂，或者将其用作皮质类固醇的替代物。这种药剂包括黄嘌呤(例如茶碱)、抗胆碱能化合物(例如异丙托铵、噻托铵)、生物制品、小分子免疫调节剂和β受体激动剂/支气管扩张药(例如硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗、沙美特罗昔萘酸酯和特布他林)。因此，在一个实施方案中，本发明公开四取代的嘧啶并嘧啶与支气管扩张药的组合和用其治疗COPD的方法。
牛皮癣
本发明的方法、组合物和药盒可用以治疗牛皮癣。如需要，除本发明的方法、组合物和药盒中的皮质类固醇外，还可使用通常用于治疗牛皮癣的一种或多种抗牛皮癣药剂，或者将其用作皮质类固醇的替代物。这种药剂包括生物制品(例如alefacept、英夫利昔单抗、adelimumab、efalizumab、依那西普和CDP-870)、小分子免疫调节剂(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC333、pranalcasan、麦考酚酸和merimepodib)、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂(例如环胞菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、维生素D类似物(例如卡泊三烯、卡泊三醇)、补骨脂素(例如甲氧沙林)、类视色素(例如阿维A、tazoretene)、DMARD(例如甲氨蝶呤)和地蒽酚。因此，在一个实施方案中，本发明公开四取代的嘧啶并嘧啶与抗牛皮癣药剂的组合和用其治疗牛皮癣的方法。
炎性肠病
本发明的方法、组合物和药盒可用以治疗炎性肠病。如需要，除本发明的方法、组合物和药盒中的皮质类固醇外，还可使用通常用于治疗炎性肠病的一种或多种药剂，或者将其用作皮质类固醇的替代物。这种药剂包括生物制品(例如英夫利昔单抗、adelimumab和CDP-870)，小分子免疫调节剂(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸和merimepodib)、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂(例如环胞菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠和奥沙拉秦钠)、DMARD(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)和阿洛司琼。因此，在一个实施方案中，本发明公开四取代的嘧啶并嘧啶与任何前述药剂的组合和用其治疗炎性肠病的方法。
类风湿性关节炎
本发明的方法、组合物和药盒可用以治疗类风湿性关节炎。如需要，除本发明的方法、组合物和药盒中的皮质类固醇外，还可使用通常用于治疗类风湿性关节炎的一种或多种药剂，或者将其用作皮质类固醇的替代物。这种药剂包括NSAID(例如萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸(双水杨酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、丙嗪、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和鲁米考昔)、生物制品(例如英夫利昔单抗、adelimumab、依那西普、CDP-870、rituximab和atlizumab)、小分子免疫调节剂(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麦考酚酸和merimepodib)、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂(例如环胞菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠和奥沙拉秦钠)、DMARD(例如甲氨蝶呤、来氟米特、米诺环素、金诺芬、硫代苹果酸金钠(goldsodium thiomalate)、金硫葡糖和硫唑嘌呤)、硫酸羟氯喹和青霉胺。因此，在一个实施方案中，本发明公开四取代的嘧啶并嘧啶与任何前述药剂的组合和用其治疗类风湿性关节炎的方法。
哮喘
本发明的方法、组合物和药盒可用以治疗哮喘。如需要，除本发明的方法、组合物和药盒中的皮质类固醇外，还可使用通常用于治疗哮喘的一种或多种药剂，或者将其用作皮质类固醇的替代物。这种药剂包括β2激动剂/支气管扩张药/白三烯调节剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通)、生物制品(例如omalizumab)、小分子免疫调节剂、抗胆碱能化合物、黄嘌呤、麻黄碱、愈创甘油醚、色苷酸钠、奈多罗米钠和碘化钾。因此，在一个实施方案中，本发明公开四取代的嘧啶并嘧啶与任何前述药剂的组合和用其治疗哮喘的方法。
组合物的配制
本发明的组合的给予可通过任何导致在靶区域抑制促炎细胞因子水平的合适方法来进行。化合物可以以任何适宜的量包含于任何合适的载体物质中，一般占组合物总重量的1-95％。组合物可以以适合用于口服、胃肠外(例如静脉内、肌肉内)、直肠内、皮内、鼻内、阴道内、吸入、皮肤(贴剂)或眼内给药途径的剂型提供。因此，组合物可以是例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、凝胶剂(包括水凝胶)、糊剂、软膏剂、霜剂、硬膏剂、大剂量药液(drench)、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、可注射剂、植入物、喷雾剂或气雾剂的形式。组合物可根据常规药物学规范进行配制(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，编辑A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
组合中的每种化合物可按本领域公知的各种方法来配制。例如，第一种和第二种药剂可一起配制或单独配制。第一种和第二种药剂宜一起配制，以供同时或近乎同时给予所述药剂。这种共配制组合物可包括例如四取代的嘧啶并嘧啶和抗组胺剂一起配制于丸剂、胶囊剂、液体剂等之中。应当理解，当提到“四取代的嘧啶并嘧啶/抗组胺剂”的配制时，所采用的配制技术也可用于配制所述组合以及本发明的其他组合(例如四取代的嘧啶并嘧啶/SSRI组合或四取代的嘧啶并嘧啶/糖皮质激素受体调节剂组合)中的单独药剂。通过对不同药剂使用不同的配制策略，可恰当地匹配每种药剂的药物动力学特征(profile)。
个别或单独配制的各药剂一起包装成药盒。非限制性实例包括含有例如两种丸剂、一种烷基和一种散剂、一种栓剂和一种小瓶中的液体剂、两种局部用霜剂等的药盒。药盒可包括有助于将单位剂量给予患者的任选组件，如用以重构散剂的小瓶、注射用注射器、定制的静脉内递送系统、吸入器等。另外，单位剂量药盒可包含有关组合物的制备和给药的说明书。药盒可制造成供一个患者单次使用的单位剂量，供特定患者多次使用的剂量(恒定剂量或者其中各个成分可随治疗进展而改变)；或者药盒可含有适合给药于多个患者的多重剂量(散装)。药盒成分可装在硬纸盒、硬质泡沫塑料衬垫包装、瓶子、管等之中。
控制释放和/或延长释放制剂
在四取代的嘧啶并嘧啶或抗组胺(i)治疗指数窄(例如导致有害副作用或毒性反应的血浆浓度与导致治疗效果的血浆浓度之差小；治疗指数TI一般定义为半数致死剂量(LD50)与半数有效有效量(ED50之比))；(ii)胃肠道中吸收窗窄；(iii)生物半寿期短；或(iv)每种药剂成分的药物动力学特征必须被修饰，以使各药剂当一起使用时的贡献最大化至在治疗上有效抑制细胞因子的量；在这些情况下，给予其中一种或两种活性剂配制成供控制释放和/或延长释放的本发明任何一种组合(例如四取代的嘧啶并嘧啶/抗组胺剂组合)是有用的。因此，可使用缓释制剂以避免为将两种药剂的血浆浓度维持在治疗水平所需的频繁给药。例如，在本发明优选的口服组合物中，观察到本发明组合中的一种或两种药剂的半寿期和平均滞留时间为10-20小时。
可寻求多种策略来获得其中治疗性化合物的释放速率超过其代谢速率的控制释放和/或延长释放。例如，可通过适当选择制剂参数和成分(例如适当的控释组合物和包衣)来达到控释。实例包括单一或多重的单位片剂或胶囊剂组合物、油溶液、悬浮液、乳状液、微胶囊、微球体、纳米颗粒、贴剂和脂质体。可控制释放机制，以使四取代的嘧啶并嘧啶和/或伴侣化合物(例如本文所描述的抗组胺剂、皮质类固醇、咯利普兰、异丁司特、三环和四环抗抑郁药、SSRI、非类固醇抗炎药物、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂及其类似物)在周期间隔时间内释放，所述释放可以是同时的，或者当优选一种特定药剂先于另一种释放时，药剂组合中的一种药剂可实现延迟释放。
当组合有另外的化合物如NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫调节剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视色素和5-氨基水杨酸时，也可像控制四取代的嘧啶并嘧啶和/或伴侣化合物(例如本文所描述的抗组胺剂、皮质类固醇、咯利普兰、异丁司特、三环和四环抗抑郁药、SSRI、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂及其类似物)的释放机制一样，控制这些另外的化合物的释放机制，以使它们同样在周期间隔时间内释放，所述释放可以是同时的，或者当优选一种特定药剂先于另一种释放时，药剂组合中的一种药剂可实现延迟释放。
当需要在血液中获得恒定水平的四取代的嘧啶并嘧啶时，可有利地从微型药片(pellet)形式的四取代的嘧啶并嘧啶开始，使得这种活性物质能够以稳定速率释放。例如，可将双嘧达莫微型药片与乙酰水杨酸一起加工形成相应的药物制剂。如果期望乙酰水杨酸应首先释放，可用包衣包被双嘧达莫微型药片，所述包衣延迟该活性物质的释放，而含有乙酰水杨酸的片芯(core)则用可溶于胃液的包衣包被。在控制释放活性物质的双嘧达莫微型药片的情况下，使用按照美国专利第4,367,217号所给出的教导制备的微型药片是特别有利的。
控制释放和/或延长释放制剂可包含可降解或不可降解的聚合物、水凝胶、有机凝胶或其他修饰药剂的生物吸收、半寿期或生物降解的其他物理构建物。控制释放和/或延长释放制剂可以是外部或内部涂搽于或以别的方式施用于受侵害部位的物质。在一个实例中，本发明提供通过外科手术置入目的部位中或附近(例如邻近发生关节炎的关节)的生物可降解大丸剂(bolus)或植入物。在另一个实例中，控制释放制剂植入物可置入器官如低肠(lower intestine)，以治疗炎性肠病。
对本发明的任一组合，水凝胶均可用于控释制剂中。这种聚合物由大分子单体形成，具有被至少一个可降解区域隔开的可聚合不可降解区域。例如，如美国专利第5,626,863号所述，水溶性的不可降解区域可构成大分子单体的中央核心，至少有两个可降解区域连接到该核心，以使不可降解区域(特别是聚合凝胶)在降解时得以分离。水凝胶可包括丙烯酸酯，丙烯酸酯可通过几种引发系统如伊红染料、紫外线或可见光容易地发生聚合。水凝胶也可包括具有高度疏水性和生物相容性的聚乙二醇(PEG)。水凝胶还可包括寡乙醇酸，寡乙醇酸是聚(α-羟酸)，可通过酯键的水解容易地降解成无毒代谢物即乙醇酸。其他链延长物可包括聚乳酸、聚己内酯、聚原酸酯、聚酐或多肽。整个网络可胶化形成生物可降解网络，后者可用以包载和均匀分散本发明的多种组合，以便以控制速率递药。
如Inouye等，Drug Design and Delivery 1：297-305，1987所述，壳聚糖和壳聚糖与羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的混合物已被用作药物缓释介质。这些化合物与任一上述组合中的药剂的混合物在200kg/cm2下压制形成片剂，片剂给予患者时活性剂从中慢慢释放出来。可通过变动壳聚糖、CMC-Na和活性剂的比例来改变释放特征(profile)。片剂还可含有其他添加剂，包括乳糖、二水合CaHPO4、蔗糖、结晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠。表6中给出几种实例。
                                                        表6
  物质                                              片剂成分(mg)
  活性剂   20   20   20   20   20   20   20   20   20   20   20   20
  壳聚糖   10   10   10   10   10   20   3.3   20   3.3   70   40   28
  乳糖   110   220   367
  CMC-Na   60   60   60   60   60   120   20   120   20   30   42
  CaHPO4*2H2O   110   220   36.7   110   110   110
  蔗糖   110
  结晶纤维素   110
  交联羧甲基纤维素钠   110
Baichwal在美国专利第6,245,356号中描述了缓释口服固体剂型，所述剂型包含无定形的治疗活性药物的凝聚颗粒、胶凝剂、可电离的凝胶强度增强剂和惰性稀释剂。胶凝剂可以是黄原胶与槐豆胶的混合物，当这些胶暴露于环境液体时，槐豆胶能够与黄原胶交联。优选可电离的凝胶强度增强剂起到增强黄原胶与槐豆胶之间的交联强度的作用，从而延长制剂中药物成分的释放。除了黄原胶和槐豆胶之外，也可使用的可接受胶凝剂包括本领域公知的胶凝剂。实例包括天然或改性的天然胶如海藻酸、卡拉胶、果胶、瓜尔豆胶、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和其他纤维素类物质或聚合物如羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，以及前述物质的混合物。
在另一种用于本发明组合的制剂中，Baichwal和Staniforth在美国专利第5,135,757号中描述了用作药物赋形剂的自由流动缓释颗粒，所述颗粒包含约20至约70重量百分比或更多的亲水物质和约30至约80重量百分比的惰性药物填料，所述亲水物质包括杂多糖(如黄原胶或其衍生物)和在水溶液中能够与杂多糖交联的多糖物质(如半乳甘露聚糖，最优选槐豆胶)，所述药物填料例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖或它们的混合物。在将赋形剂与本发明的组合或组合药剂混合后，直接将混合物压制成固体剂型如片剂。这样形成的片剂当被咽下并暴露于胃液时慢慢释放出药物。通过变动赋形剂相对于药物的量，可获得缓慢释放特征(profile)。
在另一种用于本发明组合的制剂中，Shell在美国专利第5,007,790号中描述了缓释口服药物剂型，所述剂型以由药物溶解度控制的速率在溶液中释放药物。所述剂型包括这样的片剂或胶凝剂，其包含溶解度有限的药物(如泼尼松龙、帕罗西汀或者本发明的任一或所有组合中的任何其他药剂)于亲水性水可溶胀交联聚合物中的分散体的大量颗粒，所述交联聚合物在给药寿命过程中保持其物理完整性，但之后快速溶解。颗粒咽下后发生溶胀，促使在胃中滞留，允许胃液渗透颗粒，溶解药物并使其从颗粒中浸出，保证药物以比固态药物对胃伤害更低的溶液状态达到胃部。聚合物的程序性最终溶解取决于聚合物的性质和交联的程度。聚合物为非丝状，在其非交联状态下基本可溶于水，交联的程度足以使聚合物能够在需要的时间内保持不可溶，通常至少约4小时至8小时，最多为12小时，具体时间取决于所掺入的药物和所涉及的医学治疗。可用于本发明的合适交联聚合物的实例有明胶、清蛋白、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯醇和几丁质。取决于聚合物，可通过热处理或辐射处理，或者通过使用交联剂如醛类、聚氨基酸、金属离子等，来实现交联。
Carelli等，Int.J.Pharmaceutics 179：73-83，1999已描述了可用于配制本发明的任一或所有组合的用于pH控制胃肠药物递送的硅酮微球体。所述微球体是pH敏感性半渗透聚合物水凝胶，所述水凝胶由可变比例的(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(Eudragit L100或Eudragit S100)和交联聚乙二醇8000制成，其以500-1000μm的大小范围包入硅酮微球体内。
缓释制剂可包含不容易溶于水，但会被水慢慢侵蚀除去，或者水可以慢慢渗透其中的包衣。因此，例如，本发明的组合可在如Kitamori等，美国专利第4,036,948号所描述的连续流化条件下，用粘合剂溶液喷涂。水溶性粘合剂包括预糊化淀粉(例如预糊化玉米淀粉、预糊化马铃薯淀粉)、预糊化改性淀粉淀粉、水溶性纤维素(例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、阿拉伯树胶和明胶，以及有机溶剂可溶性粘合剂如纤维素衍生物(例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素)。
具有缓释性质的本发明组合或其成分也可通过喷雾干燥技术配制。在如Espositio等，Pharm.Dev.Technol.5：267-78，2000所描述的一个实例中，泼尼松龙用Mini Spray Dryer 190型(Buchi，LaboratoriumTechnik AG，Flawil，德国)包入甲基丙烯酸微粒(Eudragit RS)中。发现微粒形成的最佳条件是，50mg泼尼松龙于10mL乙腈中的溶液的进料(泵)速度为0.5mL/分钟，雾化空气的流速为600L/小时，干空气加热温度为80℃，抽吸干燥空气的流速为28m3/小时。
还有一种形式的缓释组合可通过将组合药剂颗粒微囊包封于充当微量透析池(cell)的膜中来制备。在这种制剂的情况下，胃液渗透并溶胀微胶囊，使活性剂可以透析出来(参见例如Tsuei等，美国专利第5,589,194号)。这一类型中的一种市售缓释系统由具有阿拉伯树胶/明胶/乙醇膜的微胶囊组成。这种产品可获自Eurand Limited(法国)，商品名为DiffucapsTM。这样配制的微胶囊可用常规的明胶胶囊装载，或者可压制成片剂。
本发明的组合(如四取代的嘧啶并嘧啶与抗组胺剂或SSRI)的延长和/或控制释放制剂是公知的。
其他的延长释放制剂实例描述于美国专利第5,422,123号。因此，用以控制释放四取代的嘧啶并嘧啶活性物质如双嘧达莫的系统包括(a)包含有效量的活性物质和具有确定几何形状的储藏核心(deposit-core)和(b)涂敷于储藏核心的支持平台(support-platform)，其中所述储藏核心至少含有活性物质和至少一个选自以下的成员：(1)当与水或含水液体接触时发生溶胀的聚合物材料和可胶凝聚合物材料，其中可溶胀聚合物材料与可胶凝聚合物材料之比在1∶9-9∶1的范围，和(2)同时具有溶胀和胶凝性质的单一聚合物材料，且其中支持平台是弹性支持物，其涂敷于所述储藏核心，使其部分覆盖储藏核心的表面，且因储藏核心的水合作用引起的变化，从而可在含水液体中慢慢溶解和/或慢慢胶凝。支持平台可包含聚合物如羟丙基甲基纤维素、增塑剂如甘油酯、粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、亲水物质如乳糖和二氧化硅和/或疏水物质如硬脂酸镁和甘油酯。所述聚合物通常占支持平台重量的30-90％，例如约35-40％。增塑剂可至少占支持平台重量的2％，例如约15-20％。粘合剂、亲水物质和疏水物质通常最多共占支持平台重量的约50％，例如约40-50％。
供治疗炎性肠病的布地奈德的控释制剂(3mg胶囊)可获自AstraZeneca(以商品名EntocortTM出售)。可用于皮质类固醇的缓释制剂在美国专利第5,792,476号中也有描述，其中所述制剂包含2.5-7mg的糖皮质激素作为活性物质，缓释经调整可使至少90％(重量)的糖皮质激素在约40-80分钟的时间内释放出来，释放是在所述糖皮质激素进入患者的小肠后约1-3小时开始的。为使活性物质的这些低剂量水平称为可能，将活性物质即糖皮质激素如泼尼松龙或泼尼松微粉化，并适当地与已知稀释剂如淀粉和乳糖混合后，用PVP(聚乙烯吡咯烷酮)制成颗粒。此外，还可用抗pH 6.8的缓释内层和抗pH 1.0的缓释外层将颗粒隔成薄片。所述内层由EudragitRL(具有低含量季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物)构成，所述外层由EudragitL(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子聚合物)构成。
可为本文描述的任一组合配制双层片剂，其中将所述组合中的每一种药剂制成不同的特制(custom)颗粒，再将两种药剂在双层压机中压制形成单一片剂。例如，可将12.5mg、25mg、37.5mg或50mg的帕罗西汀与3mg的泼尼松龙合并在同一片剂中，所述帕罗西汀配制成导致其t1/2为15-20小时的控释水平，所述泼尼松龙配制成使其t1/2与帕罗西汀的接近。帕罗西汀延长释放制剂(包括用于双层片剂的制剂)的实例可在美国专利第6,548,084中找到。环糊精是含有以α-(1，4)键连接的天然D(+)-吡喃葡糖单位的环状多糖。最常用的是分别含六个、七个或八个吡喃葡糖单位的α-、β-和γ-环糊精，其合适的实例描述于WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148。在结构上，环糊精的环状性质形成具有内部非极性或疏水性空腔的圆环面或油炸圈饼外形，二级羟基位于环糊精圆环面的一个侧面，而一级羟基则位于另一个侧面。二级羟基所处的侧面的直径比一级羟基所处的侧面要宽。环糊精内部空腔的疏水性质使得可以包含多种化合物。(ComprehensiveSupramolecular Chemistry，第3卷，J.L.Atwood等编辑，Pergamon Press(1996)；Cserhati，Analytical Biochemistry 225：328-32，1995；Husain等，Applied Spectroscopy 46：652-8，1992)。已通过与能插入环糊精的疏水空腔的各种药物形成包涵复合物，或者通过与其他生物活性分子形成非共价缔合复合物，将环糊精用作各种治疗性化合物的递送介质。美国专利第4,727,064号描述了由水溶解度相当低的药物和无定形水溶性环糊精基混合物组成的药物制剂，其中药物与混合物中的环糊精形成包涵复合物。
药物-环糊精复合物的形成可改良药物的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性等性质。
磺基丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD，可从CyDex，Inc，Overland Park，KS市售获得，商品名为CAPTISOL)也可用作制备本发明组合药剂的缓释制剂的辅助物。例如，已制备了包含压制在羟丙基甲基纤维素基质中的泼尼松龙和SBE-β-CD的缓释片剂(参见Rao等，J.Pharm.Sci.90：807-16，2001)。在各种环糊精的应用的另一个实例方面，EP 1109806 B1描述了帕罗西汀的环糊精复合物，其中α-、γ-或β-环糊精[包括eptakis(2-6-二-O-甲基)-β-环糊精、(2，3，6-三-O-甲基)-β-环糊精、单琥珀酰eptakis(2，6-二-O-甲基)-β-环糊精或2-羟基丙基-β-环糊精]以无水或水合形式形成复合物，可获得1∶0.25-1∶20的药剂环糊精比。
如美国专利申请系列号10/021,294和10/021,312所述，还制备了聚合的环糊精。这样形成的环糊精聚合物可用于配制本发明组合的药剂。这些多功能聚合环糊精可从Insert Therapeutics，Inc.，Pasadena，CA市售获得。
作为相对于药剂直接络合的替代性方案，环糊精可用作辅助添加剂，如作为载体、稀释剂或增溶剂。可通过类似于制备本文描述的环糊精制剂的方法，来制备包含环糊精和本发明组合的其他药剂的制剂。
脂质体制剂
可将本发明的任一组合的一种或两种成分或者两种成分的混合物掺入到脂质体载体中，以供给药。脂质体载体由三种普通类型的成小泡(vesicle)脂质成分组成。第一类成分包括形成脂质体中的小泡结构主体的成小泡脂质。一般来说，这些成小泡脂质包括具有疏水性和极性头基部分的任何两性脂质，其(a)以磷脂为例，在水中能自发形成双层小泡，或者(b)稳定掺入到脂质双层中，其疏水部分与双层膜的内部疏水区接触，其极性头基部分朝向膜的外部极性表面。
这种类型的成小泡脂质优选是具有两条烃链(通常是酰基链)和一个极性头基的脂质。这一类脂质包括磷脂如磷脂酰胆碱(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和神经鞘髓磷脂(SM)，其中两条烃链长度通常在约14-22个碳原子之间，且具有可变的不饱和程度。其酰基链具有多种饱和程度的上述脂质和磷脂可市售获得，或者可按照公开的方法制备。可包括在本发明中的其他脂质有糖酯类和甾醇类如胆甾醇。
第二类普通成分包括可用能形成组合物中聚合物层的聚合物链衍生化的成小泡脂质。可用作第二类普通成小泡脂质成分的成小泡脂质是对第一类普通成小泡脂质成分所述的任何成分。优选具有二酰基链的成小泡脂质如磷脂。一种示例性的磷脂是磷脂酰乙醇胺(PE)，其他提供方便偶联到活化聚合物的活性氨基。一种示例性的PE是二硬脂酰PE(DSPE)。
衍生化脂质中的优选聚合物是聚乙二醇(PEG)，优选PEG链的分子量为1,000-15,000道尔顿，更优选2,000-10,000道尔顿，最优选2,000-5,000道尔顿。其他可能适合的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸及衍生化纤维素如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
另外，这些聚合物的嵌段共聚物或无规共聚物，特别是包括PEG链段的共聚物可能是适合的。制备用亲水聚合物如PEG衍生化的脂质的方法是公知的，例如描述于美国专利第5,013,556号。
第三类普通成小泡脂质成分(其是任选的)是脂质锚，导向部分(targeting moiety)通过锚中的聚合物链锚定到脂质体上。另外，导向基团位于聚合物链的末端，这样导向部分不丧失其生物活性。脂质锚具有疏水部分、极性头基和自由(外部)聚合物末端，所述疏水部分用于将脂质锚定在脂质体双层表面的外层，所述极性头基共价连接聚合物的内部末端，而所述自由(外部)聚合物末端被或可被活化以共价偶联到导向部分。下文描述制备这些类型的脂质锚分子的方法。
用于形成脂质体的脂质成分的优选摩尔比大约为，成小泡脂质70-90百分比，聚合物衍生物脂质1-25百分比，脂质锚0.1-5百分比。一种示例性的制剂包括50-70摩尔百分比的非衍生化PE、20-40摩尔百分比的胆甾醇、0.1-1摩尔百分比的其自由末端具有化学活性基团以供偶联到导向部分的PE-PEG(3500)、5-10摩尔百分比的用PEG 3500聚合物链衍生化的PE和1摩尔百分比的α-生育酚。
脂质体优选制备成在选定的大小范围内(通常在约0.03-0.5微米之间)具有基本均匀的尺寸。REV和MLV的一个有效的大小调整(sizing)方法涉及使脂质体的含水悬浮液挤出通过一系列的聚碳酸酯膜，所述膜具有0.03-0.2微米范围内的选定均匀孔径大小，通常是0.05、0.08、0.1或0.2微米。膜的孔径大小大体对应于通过挤出所述膜生产的脂质体的最大尺寸，特别是在制品两次或三次挤出同一膜的情况下。也可用均质方法将脂质体的尺寸缩小至100nm或更小。
本发明的脂质体制剂包括至少一种表面活性剂。可用于配制本文描述的各种组合的合适表面活性剂包括属于以下类别的化合物：聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、聚甘油酯化(polyglycerized)脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、单甘油酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基苯酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、失水山梨糖醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯和离子型表面活性剂。下文提供每一类赋形剂的市售实例。
聚乙氧基化脂肪酸可用作配制本文描述的任一组合的赋形剂。市售的聚乙氧基化脂肪酸单酯表面活性剂包括：PEG 4-100一月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)、PEG 4-100一油酸酯(Crodet O系列，Croda)、PEG 4-100一硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda和Myrj系列，Atlas/ICI)、PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)、PEG 100、200或300一月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)、PEG 100、200或300一油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)、PEG 400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)、PEG 400-1000一硬脂酸酯(Cithrol MS系列，Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX，Nikko和Coster Kl，Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)、PEG-2油酸酯(Nikkol MYO-2，Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML，PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg200MO，PPG)、PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG 200MS，Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5，Nikko)、PEG-6油酸酯(Algon OL 60，Auschem SpA)、PEG-7油酸酯(Algon OL 70，Auschem SpA)、PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG300ML，Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)、PEG-6硬脂酸酯(KesscotPEG300MS，Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg400ML，PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg400MO，PPG)、PEG-8硬脂酸酯(Mapeg400MS，PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10油酸酯(NikkolMYO-10，Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10，Nikko)、PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600ML，Stepan)、PEG-12油酸酯(KesscoPEG600MO，Stepan)、PEG-12蓖麻油酸酯(CAS#9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600MS，PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15，Nikko)、PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG 1000ML，Stepan)、PEG-20油酸酯(KesscoPEG 1000MO，Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg1000MS，PPG)、PEG-25硬脂酸酯(Nikkol MYS-25，Nikko)、PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG 1540ML，Stepan)、PEG-32油酸酯(KesscoPEG 1540MO，Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(KesscoPEG 1540MS，Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj 51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)、PEG-40油酸酯(Crodet O40，Croda)、PEG-40硬脂酸酯(Emerest2715，Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)、PEG-100油酸酯(Crodet O-100，Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel 165，ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol 200MO，Taiwan Surf.)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)和PEG-600油酸酯(Albunol 600MO，Taiwan Surf.)。本发明的任一或所有组合的一种或两种成分的制剂可包含一种或多种上述聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯也可用作本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的聚乙二醇脂肪酸二酯的实例包括：PEG-4二月桂酸酯(Mapeg200DL，PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg200DO，PPG)、PEG-4二硬脂酸酯(Kessco200DS，Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(KesscoPEG300DL，Stepan)、PEG-6二油酸酯(KesscoPEG 300DO，Stepan)、PEG-6二硬脂酸酯(KesscoPEG 300DS，Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg400DL，PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg400DO，PPG)、PEG-8二硬脂酸酯(Mapeg400DS，PPG)、PEG-10二棕榈酸酯(Polyaldo 2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(KesscoPEG 600DL，Stepan)、PEG-12二硬脂酸酯(KesscoPEG 600DS，Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg600DO，PPG)、PEG-20二月桂酸酯(KesscoPEG 1000DL，Stepan)、PEG-20二油酸酯(KesscoPEG 1000DO，Stepan)、PEG-20二硬脂酸酯(KesscoPEG 1000DS，Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(KesscoPEG 1540DL，Stepan)、PEG-32二油酸酯(KesscoPEG 1540DO，Stepan)、PEG-32二硬脂酸酯(KesscoPEG 1540DS，Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol4DO系列，Croda)和PEG-400二硬脂酸酯Cithrol 4DS系列，Croda)。本发明的任一组合的制剂可包含一种或多种上述聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物的实例包括：PEG 4-150一、二月桂酸酯(KesscoPEG 200-6000一、二月桂酸酯，Stepan)、PEG 4-150一、二油酸酯(KesscoPEG 200-6000一、二油酸酸酯，Stepan)和PEG 4-150一、二硬脂酸酯(Kessco200-6000一、二硬脂酸酯，Stepan)。本发明的任一或所有组合的制剂可包含一种或多种上述PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物。
此外，聚乙二醇甘油脂肪酸酯可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的实例包括：PEG-20甘油月桂酸酯(TagatL，Goldschmidt)、PEG-30甘油月桂酸酯(TagatL2，Goldschmidt)、PEG-15甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20甘油硬脂酸酯(CapmulEMG，ABITEC)和Aldo MS-20KFG，Lonza)、PEG-20甘油油酸酯(TagatO，Goldschmidt)和PEG-30甘油油酸酯(TagatO2，Goldschmidt)。本发明的任一或所有组合的制剂可包含一种或多种上述聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油酯交换产物也可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的醇-油酯交换产物的实例包括：PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(EmulganteEL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，NihonEmulsion)、PEG-56蓖麻油(EumulginPRT 56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油(EumulginPRT 200，Pulcra SA)、PEG-5氢化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氢化蓖麻油(Cremophor WO7，BASF)、PEG-10氢化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氢化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氢化蓖麻油(Simulsol1292，Seppic)、PEG-30氢化蓖麻油(Nikkol HCO-30，Nikko)、PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45氢化蓖麻油(Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon Emulsion)、PEG-60氢化蓖麻油(NikkolHCO-60，Nikko)、PEG-80氢化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)、PEG-100氢化蓖麻油(Nikkol HCO-100，Nikko)、PEG-6玉米油(LabrafilM 2125CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(LabrafilM 1966CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(LabrafilM 1944CS，Gattefosse)、PEG-6橄榄油(LabrafilM1980CS，Gattefosse)、PEG-6花生油(LabrafilM 1969CS，Gattefosse)、PEG-6氢化棕榈仁油(LabrafilM 2130BS，Gattefosse)、PEG-6棕榈仁油(LabrafilM 2130CS，Gattefosse)、PEG-6甘油三油酸酯(LabrafilM2735CS，Gattefosse)、PEG-8玉米油(LabrafilWL 2609BS，Gattefosse)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)、PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40，Croda)、PEG-25三油酸酯(TAGATTO，Goldschmidt)、PEG-40棕榈仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)、PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70，Croda)、PEG-4辛酸/癸酸甘油三酯(LabrafacHydro，Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767，Huls)、月桂酰聚乙二醇(macrogol)-32甘油酯(GELUCIRE 44/14，Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)、植物油与山梨醇的一、二、三或四酯(SorbitoGlyceride，Gattefosse)、季戊四醇四异硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)、季戊四醇二硬脂酸酯(Albunol DS，Taiwan Surf.)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，LipoChem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(Liponate PS-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸四癸酸酯(Liponate PE-810，Lipo Chem.)和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。这类表面活性剂中的油还包括油溶性维生素如维生素A、D、E、K等。因此，这些维生素的衍生物如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，可获自Eastman)也是合适的表面活性剂。本发明的任一或所有组合的制剂可包含一种或多种上述醇-油酯交换产物。
聚甘油酯化脂肪酸也可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的聚甘油酯化脂肪酸的实例包括：聚甘油-2硬脂酸酯(NikkolDGMS，Nikko)、聚甘油-2油酸酯(Nikkol DGMO，Nikko)、聚甘油-2异硬脂酸酯(Nikkol DGMIS，Nikko)、聚甘油-3油酸酯(Caprol3GO，ABITEC)、聚甘油-4油酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-O，Nikko)、聚甘油-4硬脂酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)、聚甘油-6油酸酯(Drewpol 6-1-O，Stepan)、聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L，Nikko)、聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O，Nikko)、聚甘油-10硬脂酸酯(NikkolDecaglyn 1-S，Nikko)、聚甘油-6蓖麻油酸酯(Nikkol Hexaglyn PR-15，Nikko)、聚甘油-10亚油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-LN，Nikko)、聚甘油-6五油酸酯(Nikkol Hexaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油-3二油酸酯(CremophorGO32，BASF)、聚甘油-3二硬脂酸酯(Cremophor GS32，BASF)、聚甘油-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn 5-O，Nikko)、聚甘油-6二油酸酯(Caprol6G20，ABITEC)、聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO，Nikko)、聚甘油-10三油酸酯(Nikkol Decaglyn 3-O，Nikko)、聚甘油-10五油酸酯(NikkolDecaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油-10七油酸酯(Nikkol Decaglyn 7-O，Nikko)、聚甘油-10四油酸酯(Caprol10G40，ABITEC)、聚甘油-10十异硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、聚甘油-101十油酸酯(Drewpol 10-10-O，Stepan)、聚甘油-10一、二油酸酯(CaprolPGE 860，ABITEC)和聚甘油聚蓖麻油酸酯(Polymuls，Henkel)。本发明的任一或所有组合的制剂可包含一种或多种上述聚甘油酯化脂肪酸。
此外，丙二醇脂肪酸酯也可用作配制本文描述的任一或所有组合的四取代的嘧啶并嘧啶的赋形剂。市售的丙二醇脂肪酸酯的实例包括：丙二醇一辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)、丙二醇一月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇一硬脂酸酯(LIPO PGMS，LipoChem.)、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯(PROPYMULS，Henkel)、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇一油酸酯(Myverol P-06，Eastman)、丙二醇二辛酸二癸酸酯(Captex200，ABITEC)、丙二醇二辛酸酯(Captex800，ABITEC)、丙二醇辛酸癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(KesscoPGDS，Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228，Nikko)和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD，Nikko)。本发明的任一或所有组合的制剂可包含一种或多种上述丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯的混合物也可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。一种优选的混合物由丙二醇和甘油的油酸酯组成(Arlacel 186)。这些表面活性剂的实例包括oleic(ATMOS 300，ARLACEL 186，ICI)和stearic(ATMOS 150)。本发明的任一或所有组合的制剂可包含一种或多种上述丙二醇酯和甘油酯的混合物。
另外，单甘油酯和甘油二酯可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的单甘油酯和甘油二酯的实例包括：monopalmitolein(C16∶1)(Larodan)、monoelaidin(C18∶1)(Larodan)、monocaproin(C6)(Larodan)、monocaprylin(Larodan)、monocaprin(Larodan)、monolaurin(Larodan)、甘油一肉豆蔻酸酯(C14)(Nikkol MGM，Nikko)、甘油一油酸酯(C18∶1)(PECEOL，Gattefosse)、甘油一油酸酯(Myverol，Eastman)、甘油一油酸酯/亚油酸酯(OLICINE，Gattefosse)、甘油亚一油酸酯(Maisine，Gattefosse)、甘油蓖麻油酸酯(Softigen701，Huls)、甘油一月桂酸酯(ALDOMLD，Lonza)、甘油一棕榈酸酯(Emalex GMS-P，Nihon)、甘油一硬脂酸酯(CapmulGMS，ABITEC)、甘油一和二油酸酯(CapmulGMO-K，ABITEC)、甘油棕榈酸酯/硬脂酸酯(CUTINA MD-A，ESTAGE1-G18)、甘油乙酸酯(LameginEE，Grunau GmbH)、甘油月桂酸酯(Imwitor312，Huls)、甘油柠檬酸酯/乳酸酯/油酸酯/亚油酸酯(Imwitor375，Huls)、甘油辛酸酯(Imwitor308，Huls)、甘油辛酸酯/癸酸酯(CapmulMCM，ABITEC)、辛酸一和甘油二酯(Imwitor988，Huls)、甘油辛酸酯/癸酸酯(Imwitor742，Huls)、一和二乙酰化单甘油酯(Myvacet9-45，Eastman)、甘油一硬脂酸酯(AldoMS，Arlacel 129，ICI)、乳酸单甘油酯和甘油二酯(LAMEGIN GLP，Henkel)、dicaproin(C6)(Larodan)、dicaprin(C10)(Larodan)、dioctanoin(C8)(Larodan)、dimyristin(C14)(Larodan)、dipalmitin(C16)(Larodan)、distearin(Larodan)、甘油二月桂酸酯(C12)(CapmulGDL，ABITEC)、甘油二油酸酯(CapmulGDO，ABITEC)、脂肪酸的甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、dipalmitolein(C16∶1)(Larodan)、1，2-和1，3-甘油二油酸酯(C18∶1)(Larodan)、dielaidin(C18∶1)(Larodan)和甘油二亚油酸酯(C18∶2)(Larodan)。本发明的任一或所有组合的制剂可包含一种或多种上述单甘油酯和甘油二酯。
甾醇和甾醇衍生物也可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的甾醇和甾醇衍生物的实例包括：胆甾醇、谷甾醇、羊毛甾醇、PEG-24胆甾醇醚(Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30胆甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列，Henkel)、PEG-25植物甾醇(NikkolBPSH-25，Nikko)、PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5，Nikko)、PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)、PEG-20大豆甾醇(Nikkol BPS-20，Nikko)和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。本发明的任一或所有组合的制剂可包含一种或多种上述甾醇和甾醇衍生物。
聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯也可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯的实例包括：PEG-10失水山梨糖醇月桂酸酯(Liposorb 1-10，Lipo Chem.)、PEG-20失水山梨糖醇一月桂酸酯(Tween20，Atlas/ICI)、PEG-4失水山梨糖醇一月桂酸酯(Tween21，Atlas/ICI)、PEG-80失水山梨糖醇一月桂酸酯(Hodag PSML-80，Calgene)、PEG-6失水山梨糖醇一月桂酸酯(NikkolGL-1，Nikko)、PEG-20失水山梨糖醇一棕榈酸酯(Tween40，Atlas/ICI)、PEG-20失水山梨糖醇一硬脂酸酯(Tween60，Atlas/ICI)、PEG-4失水山梨糖醇一硬脂酸酯(Tween61，Atlas/ICI)、PEG-8失水山梨糖醇一硬脂酸酯(DACOL MSS，Condea)、PEG-6失水山梨糖醇一硬脂酸酯(Nikkol TS106，Nikko)、PEG-20失水山梨糖醇三硬脂酸酯(Tween65，Atlas/ICI)、PEG-6失水山梨糖醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)、PEG-60失水山梨糖醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-460，Nikko)、PEG-5失水山梨糖醇一油酸酯(Tween81，Atlas/ICI)、PEG-6失水山梨糖醇一油酸酯(Nikkol TO-106，Nikko)、PEG-20失水山梨糖醇一油酸酯(Tween80，Atlas/ICI)、PEG-40失水山梨糖醇油酸酯(Emalex ET 8040，Nihon Emulsion)、PEG-20失水山梨糖醇三油酸酯(Tween85，Atlas/ICI)、PEG-6失水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30失水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40失水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-440，Nikko)、PEG-20失水山梨糖醇一异硬脂酸酯(Tween120，Atlas/ICI)、PEG山梨醇六油酸酯(Atlas G-1086，ICI)、聚山梨酯80(Tween80，Pharma)、聚山梨酯85(Tween85，Phanna)、聚山梨酯20(Tween20，Pharma)、聚山梨酯40(Tween40，Pharma)、聚山梨酯60(Tween60，Pharma)和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(NikkolGS-6，Nikko)。本发明的任一或所有组合的制剂可包括一种或多种上述聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯。
此外，聚乙二醇烷基醚可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的聚乙二醇烷基醚的实例包括：PEG-2油基醚，油醇聚醚-2(Brij 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3油基醚，油醇聚醚-3(Volpo 3，Croda)、PEG-5油基醚，油醇聚醚-5(Volpo 5，Croda)、PEG-10油基醚，油醇聚醚-10(Volpo 10，Croda)、PEG-20油基醚，油醇聚醚-20(Volpo 20，Croda)、PEG-4十二烷基醚，月桂醇聚醚-4(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9十二烷基醚，PEG-23十二烷基醚，月桂醇聚醚-23(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2十六烷基醚(Brij 52，ICI)、PEG-10十六烷基醚(Brij 56，ICI)、PEG-20十六烷基醚(Brij 58，ICI)、PEG-2硬脂基醚(Brij 72，ICI)、PEG-10硬脂基醚(Brij 76，ICI)、PEG-20硬脂基醚(Brij 78，ICI)和PEG-100硬脂基醚(Brij 700，ICI)。本发明的任一或所有组合的制剂可包括一种或多种上述聚乙二醇烷基醚。
糖酯也可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的糖酯的实例包括：蔗糖二硬脂酸(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸/一硬脂酸(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖一硬脂酸(Crodesta F-160，Croda)、蔗糖一棕榈酸酯(SUCROESTER 15，Gattefosse)和蔗糖一月桂酸(Saccharose monolaurate 1695，Mitsubisbi-Kasei)。本发明的任一或所有组合的制剂可包括一种或多种上述糖酯。
聚乙二醇烷基苯酚也用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的聚乙二醇烷基苯酚的实例包括：PEG-10-100壬基苯酚系列(Triton X系列，Rohm & Haas)和PEG-15-100辛基苯酚醚系列(Triton N系列，Rohm & Haas)。本发明的任一或所有组合的制剂可包括一种或多种上述聚乙二醇烷基苯酚。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物也可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。可获得多种商品名的这些表面活性剂，包括Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Moholan、Pluracare和Plurodac中的一种或多种。这些共聚物的通用名称是“泊洛沙姆(poloxamer)”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物具有以下所示的化学式：
            HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
其中“a”和“b”分别表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单位的数目。这些共聚物的分子量范围为1000-15000道尔顿，环氧乙烷/环氧丙烷比(重量)在0.1-0.8之间。本发明的任一或所有组合的制剂可包括一种或多种上述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
聚氧乙烯如PEG 300、PEG 400和PEG 600可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。
失水山梨糖醇脂肪酸酯也可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。市售的失水山梨糖醇脂肪酸酯的实例包括：失水山梨糖醇一月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇一棕榈酸酯(Span-40，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇一油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇一硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇倍半油酸酯(Arlacel-C，ICI)、失水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇一异硬脂酸酯(Crill 6，Croda)和失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。本发明的任一或所有组合的制剂可包括一种或多种上述失水山梨糖醇脂肪酸酯。
低级醇(C2-C4)和脂肪酸(C8-C18)的酯是适合用于本发明的表面活性剂。这些表面活性剂的实例包括：油酸乙酯(Crodamol EO，Croda)、肉豆蔻酸异丙酯(Crodamol IPM，Croda)、棕榈酸异丙酯(Crodamol IPP，Croda)、亚油酸乙酯(Nikkol VF-E，Nikko)和亚油酸异丙酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。本发明的任一或所有组合的制剂可包括一种或多种上述低级醇脂肪酸酯。
此外，离子型表面活性剂可用作配制本文描述的任一或所有组合的赋形剂。有用的离子型表面活性剂的实例包括：己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻脑酸钠、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、脱氧甘胆酸钠、乌索脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、牛磺鹅脱氧胆酸钠、甘鹅脱氧胆酸钠、胆酰肌氨酸钠(sodium cholylsarcosinate)、N-甲基牛磺胆酸钠、蛋黄磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、羟基化卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、心磷脂、神经鞘髓磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二乙醇胺、磷脂、磷酸聚氧乙烯-10油基醚、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或磷酸酐的酯化产物、醚羧酸(ether carboxylates)(通过氧化脂肪醇乙氧基化物的末端OH基团得到)、琥珀酰化单甘油酯、硬脂基富马酸钠、硬脂酰基丙二醇琥珀酸氢酯、一/二乙酰化酒石酸单甘油酯和甘油二酯、柠檬酸单甘油酯和甘油二酯、脂肪酸的甘油基乳酯、酰基二乳酸酯、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰基-2-乳酸钠、硬脂酰基乳酸钠、海藻酸盐、藻酸丙二醇酯、乙氧基化烷基硫酸盐、烷基苯基砜、α-烯属磺酸酯、酰基羟乙基磺酸盐、酰基牛磺酸酯、烷基甘油醚磺酸盐、辛基磺基琥珀酸钠、十一碳烯酰胺基(undecylenamideo)-MEA-磺基琥珀酸钠、十六烷基三溴化铵、癸基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基氯化铵、烷基苄基二甲基铵盐、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶盐、甜菜碱(三烷基甘氨酸)、十二烷基甜菜碱(N-十二烷基，N，N-二甲基甘氨酸)和乙氧基化胺(聚氧乙烯-15椰子胺)。为简单起见，以上提供了典型的反荷离子。但本领域技术人员应理解，可使用任何生物可接受的反荷离子。例如，虽然脂肪酸显示为钠盐，但也可使用其他阳离子反荷离子，如碱金属阳离子或铵。本发明的任一或所有组合的制剂可包括一种或多种上述离子型表面活性剂。
本发明制剂中的赋形剂存在的量使得这种载体形成四取代的嘧啶并嘧啶或SSRI或抗组胺剂、或者隔绝在脂质体中的本发明任一或所有组合的清亮或乳白色分散体。可用已知的方法确定制备脂质体或固体脂质纳米颗粒制剂所需的表面活性赋形剂的相对量。例如，可通过多种技术来制备脂质体，如Szoka等，1980所详细介绍的技术。可通过简单的脂质膜水合技术来形成多层小泡(MLV)。在这种方法中，将以上详述类型的成脂质体脂质的混合物溶于合适的有机溶剂中，在容器中蒸发有机溶剂以形成薄膜，然后用含水介质覆盖薄膜。脂质膜水合形成MLV，其尺寸通常为约0.1-10微米。
可按需应用已有的其他脂质体形成技术。例如，美国专利第4,897,355和4,394,448描述了脂质体促进细胞摄入的用途。
口服应用的固体剂型
供口服应用的制剂包括含有活性成分与无毒药物可接受赋形剂的混合物的片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖和山梨醇)、润滑剂、助流剂和抗粘着剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石粉)。
可将两种化合物一起混合在片剂、胶凝剂或其他载体中，或者可分开。在一个实施例中，第一化合物包含在片剂的内部，第二化合物在外部，这样在第一化合物释放之前有相当一部分的第二化合物先释放出来。
供口服应用的制剂也可提供为咀嚼片剂，或为其中活性成分与惰性固体稀释剂混合在一起的硬明胶胶囊剂，或为其中活性成分与水或油介质混合在一起的软明胶胶囊剂。
因此，对于适合于口服应用的组合物，口服载体(如胶囊剂)含有0.01％-25％(w/w)或更多的四取代的嘧啶并嘧啶或类似物和/或另外的药剂，优选0.01％-10％(w/w)、更优选0.05％-4％(w/w)的活性剂。胶囊剂可每天服用一次至四次，或者按需服用。
例如，对于适合于口服给药的双嘧达莫，口服载体将含有0.01％-5％(w/w)，优选0.01％-2％(w/w)，更优选0.01％-1％(w/w)的双嘧达莫。
为执行本文描述的方法，优选口服含有双嘧达莫化合物或双嘧达莫类似物和/或另外的药剂的口服载体。例如，患有免疫炎性疾病或免疫炎性相关疾病(如抗血小板聚集活性)的患者可早晚各服用一颗胶囊。
局部用制剂
也可用含有0.0001％-25％(w/w)或更多的四取代的嘧啶并嘧啶和/或类似物及0.001％-25％(w/w)和更多的抗组胺剂和/或类似物的局部用载体，使组合物适合于局部应用。在这种组合中，优选四取代的嘧啶并嘧啶受控于延长释放机制。
在优选的组合中，抗组胺剂和/或四取代的嘧啶并嘧啶优选是0.0001％-10％(w/w)、更优选0.0005％-4％(w/w)的活性剂。霜剂可每天施用一次至四次，或者按需施用。例如，对于适合于局部给药的泼尼松龙，局部用载体将含有0.01％-5％(w/w)、优选0.01％-2％(w/w)、更优选0.01％-1％(w/w)的泼尼松龙与0.0001％-2％(w/w)、更优选0.0005％-1％(w/w)的四取代的嘧啶并嘧啶的组合。
为执行本文描述的方法，优选将含有抗组胺剂化合物或抗组胺剂类似物和/或四取代的嘧啶并嘧啶的局部用载体施用于患者身体上的不适部位。例如，霜剂可施用于患有指关节炎的患者的手上，而局部用滴眼剂可施用于患者的眼睛以治疗色素层炎。
吸入给药
对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物可方便地以溶液剂或混悬剂的形式递送或者作为喷雾剂来递送，所述溶液剂或混悬剂可从由患者挤捏或抽吸的泵式喷雾容器中喷出，所述喷雾剂通过使用合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体，从压力容器或喷雾器中喷出。在加压气雾剂的情况下，可通过提供用以递送定量用量的阀来确定剂量单位。压力容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液剂或混悬剂。供在吸入器或吹入器中使用的胶囊剂和药筒(cartridge)(例如由明胶制成)可配制成含有本发明化合物与合适粉末基质(base)如乳糖或淀粉的粉末混合料。
剂量
鉴于本发明组合的增强效力，能理解可以使用低剂量(如本文所定义)的四取代的嘧啶并嘧啶和/或另外的药剂。这些剂量将根据患者的健康和状况而改变。因此，可使用中等剂量乃至高剂量的一种或两种药剂。
可从一天到一年，甚至可在患者的一生中，每天一次至四次独立地给予组合中的每种药物。在许多情况下将需要长期给药。
另外的应用
本发明的化合物也可用作筛选工具。本发明的单一药剂和组合可应用于抗增殖试验或机制(mechanistic)试验中，通过使用本领域公知的测试法来确定其他组合或单一药剂是否如同本发明的组合一样有效抑制促炎细胞因子如TNFα、IL-1、IL-2、IFN-γ等的增殖，有关的具体非限制性实例在实施例一节中描述。例如，候选化合物与本文描述的四取代的嘧啶并嘧啶(或四取代的嘧啶并嘧啶类似物)或另外的药剂组合，应用于刺激PBMC细胞，并在适当的时间后检测细胞确定抗增殖活性，TNFα或促炎细胞因子分泌的其他试验。比较各组合之间和各组合对各单一药剂的相对效果，鉴定出有效的化合物和组合。这种筛选方法可用来比较新的单一药剂或药剂(新的或已知的)的新组合的活性，确定在试验中的相对活性。
本发明的组合也是阐明有关涉及发炎的生物途径机制信息或新靶标的有用工具。这种信息可导致开发出新的组合或单一药剂(四取代的嘧啶并嘧啶或伴侣化合物的机制和/或结构类似物)，以抑制促炎细胞因子分泌。可用本领域公知的确定生物途径的方法，通过将被刺激以产生促炎细胞因子的细胞与本发明的化合物接触，来确定途径或途径网络。
这种方法可包括与未处理的、阳性或阴性对照化合物和/或新的单一药剂和组合比较，分析在与本发明的化合物接触后被表达或抑制的细胞成分，或者包括分析细胞的其他一些代谢活性，如酶活性、营养物摄入和增殖。被分析的细胞成分可包括基因转录物和蛋白质表达物。合适的方法可包括标准生化技术、本发明化合物的放射标记(例如14C或3H标记)和例如用2维凝胶观察结合蛋白质的化合物、基因表达概况分析。这种化合物一旦得到鉴定就可用于体内模型中，以进一步确认这种工具或者开发出新的抗炎药物。
实施例
以下实施例旨在说明本发明，并不意在以任何方式限制本发明。
方法
TNFα分泌试验
如下在来自人血沉棕黄层的白细胞中测试试验化合物组合对TNFα分泌的作用，所述白细胞用LPS或佛波醇12-十四烷酸13-乙酸酯和伊屋诺霉素刺激。将来自血沉棕黄层的人白细胞1∶50稀释于培养基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/链霉素(Gibco BRL，#15140-122))中，将50μL稀释白细胞加入到试验板的各孔中。加入药物至指示浓度。试验板在加湿培养箱中37℃、5％CO2下孵育16-18小时后离心，上清液转移到涂布有抗TNFα抗体(PharMingen，#551220)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)。该板孵育两小时后，用含有0.1％Tween 20的PBS洗涤(Tecan Powerwasher 384)，然后再与生物素标记的抗TNFα抗体(PharMingen，#554511)和偶联到链霉亲和素的HRP(辣根过氧化物酶)(PharMingen，#13047E)一起孵育一小时。然后再用0.1％Tween20/PBS洗涤该板。将HRP-发光底物加入到各孔中，用板发光计测量各孔的光强度。
IFN-γ分泌试验
如下在来自人血沉棕黄层的白细胞中测试试验化合物组合对IFN-γ分泌的作用，所述白细胞用佛波醇12-十四烷酸13-乙酸酯刺激。将来自血沉棕黄层的人白细胞1∶50稀释于培养基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/链霉素(Gibco BRL，#15140-122))中，将50μL稀释白细胞加入到以上一节所建立的最终试验板的各孔中。试验板在加湿培养箱中37℃、5％CO2下孵育16-18小时后离心，上清液转移到涂布有抗IFN-γ抗体(Endogen，M-700-AE)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)。该板孵育两小时后，用含有0.1％Tween 20的PBS洗涤(TecanPowerwasher 384)，然后再与生物素标记的抗IFN-γ抗体(Endogen，M-701-B)和偶联到链霉亲和素的HRP(PharMingen，#13047E)一起孵育一小时。然后再用0.1％Tween 20/PBS洗涤该板。将HRP-发光底物加入到各孔中，用板发光计测量各孔的光强度。
IL-1分泌试验
如下在来自人血沉棕黄层的白细胞中测试试验化合物组合对IL-1分泌的作用，所述白细胞用LPS刺激。将来自血沉棕黄层的人白细胞1∶50稀释于培养基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/链霉素(Gibco BRL，#15140-122))中，将50μL稀释白细胞加入到以上一节所建立的最终试验板的各孔中。试验板在加湿培养箱中37℃下孵育16-18小时后离心，上清液转移到涂布有抗IL-1抗体(R&D Systems，MAB601)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，MAXISORB)。该板孵育两小时后，用含有0.1％Tween 20的PBS洗涤(Tecan Powerwasher 384)，然后再与生物素标记的抗IL-1抗体(R&D Systems，BAF201)和偶联到链霉亲和素的辣根过氧化物酶(PharMingen，#554066)一起孵育一小时。然后再用0.1％Tween 20/PBS洗涤该板，将HRP-发光底物加入到各孔中。然后用板发光计测量光强度。
IL-2分泌试验
如下在来自人血沉棕黄层的白细胞中测试试验化合物组合对IL-2分泌的作用，所述白细胞用佛波醇12-十四烷酸13-乙酸酯刺激。将来自血沉棕黄层的人白细胞1∶50稀释于培养基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/链霉素(Gibco BRL，#15140-122))中，将50μL稀释白细胞加入到以上一节所建立的最终试验板的各孔中。试验板在加湿培养箱中37℃下孵育16-18小时后离心，上清液转移到涂布有抗IL-2抗体(PharMingen，#555051)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，MAXISORB)。该板孵育两小时后，用含有0.1％Tween 20的PBS洗涤(TecanPowerwasher 384)，然后再与生物素标记的抗IL-2抗体(Endogen，M600B)和偶联到链霉亲和素的辣根过氧化物酶(PharMingen，#13047E)一起孵育一小时。然后再用0.1％Tween 20/PBS洗涤该板，将HRP-发光底物加入到各孔中。然后用板发光计测量光强度。
抑制百分率
用以下公式计算各孔的抑制百分率(％I)：
％I＝[(平均未处理孔-处理孔)/(平均未处理孔)]×100
平均未处理孔值(式中“平均未处理孔”)是只用介质处理的同一试验板上的40个孔的算术平均。相比于未处理孔，负抑制值由处理孔中的局部变化造成。
以下表7-53显示所描述的各种化合物组合对减少TNFα、IL-2、IL-1或IFN-γ分泌的结果。不同浓度的单一化合物或其与另一化合物组合使用时的作用在单独的表中显示。例如，表8显示各种浓度的双嘧达莫和双嘧达莫与盐酸溴苯海拉明的组合的作用。将这些结果与对照孔比较。这些对照孔用佛波醇12-十四烷酸13-乙酸酯刺激，但没有接受双嘧达莫或盐酸溴苯海拉明。单独的药剂或组合的药剂的作用表示为TNFα分泌的抑制百分率。在表7-26中，TNFα抑制是在细胞用佛波醇12-十四烷酸13-乙酸酯和伊屋诺霉素刺激后测定的。
                                                             表7
                                                        双嘧达莫(μM)
盐酸溴苯海拉明(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -4.6   3.4   0.92   6.6   12   25   40   54   71
  0.21   0   4.5   7.7   11   13   24   39   54   73
  0.43   -4.4   7.6   5.1   11   15   23   41   53   71
  0.85   0.72   9   8.6   15   23   25   40   55   71
  1.7   -2.4   5.1   7.4   10   20   31   41   54   67
  3.4   5.6   17   19   22   30   36   45   58   74
  6.8   13   24   25   26   46   47   56   70   75
  14   34   45   41   43   47   60   65   67   77
  27   61   61   66   72   70   70   77   76   82
                                                              表8
                                                        双嘧达莫(μM)
盐酸赛庚啶(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -4.2   4.5   -0.27   4.3   0.57   12   33   49   63
  0.24   0.32   -1.3   -1.3   5.7   4.6   15   38   50   71
0.48 2 12 4.6 7 13 19 34 52 64
  0.96   1.2   12   5.1   9.9   8.7   21   41   54   68
  1.9   4.6   9.2   10   15   21   25   43   55   65
3.9 2.4 13 21 22 23 32 47 62 71
  7.7   15   32   36   45   40   47   61   66   78
  15   29   44   46   50   60   56   70   68   84
  31   29   44   46   50   60   73   70   80   84
                                                                表9
                                                           双嘧达莫(μM)
氯雷他定(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -6.4   6.5   9.6   12   16   30   37   55   70
  0.2   0   7.5   6.4   11   14   28   40   52   71
0.41 -6.2 3.4 5.5 14 13 29 41 62 70
  0.82   -2.1   4.8   3.9   5.3   11   23   39   54   71
1.6 -2.4 7.4 6 12 13 26 45 58 71
  3.3   8.1   17   12   20   24   35   45   61   73
  6.5   11   21   25   31   34   44   65   68   80
  13   31   44   42   47   49   61   67   77   67
  26   31   44   42   47   49   61   67   77   66
                                                          表10
                                                     双嘧达莫(μM)
马来酸硫乙拉嗪(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -4.1   6.1   7   9.1   19   27   40   54   71
  0.2   -3.3   6.4   12   11   18   26   42   54   72
  0.39   -3.9   8.2   11   16   18   26   44   55   71
  0.78   -1   3.8   9.8   16   20   29   42   56   70
  1.6   -3.4   5.1   4.6   16   18   28   42   56   71
  3.1   1.4   15   16   20   24   37   49   62   70
  6.3   15   27   27   34   41   50   61   71   82
  13   51   62   61   64   67   72   79   85   89
  25   62   75   76   77   88   87   87   90   95
                                                          表11
                                                      泼尼松龙(μM)
双嘧达莫(μM)   0   0.0078   0.016   0.031   0.062   0.12   0.25   0.5   1
  0   -2.57   1.47   1.37   7.82   15.1   18   21.5   29.9   34
0.3 4.32 12.6 13.1 18.1 21 27.6 32.2 37.8 39.7
  0.61   2.88   7.18   14.2   18.5   24.9   29.2   35.6   36.9   42.7
  1.2   10.8   12.2   15.5   20.8   28.9   31.7   39   42.4   46.7
  2.4   19.3   24.8   28.9   31.5   38.3   38.8   48.6   53.6   50.6
  4.9   34.1   42   41.9   46.9   50.8   54.4   58.7   59.8   62.5
  9.7   51.4   58.2   57.3   59.3   64.1   69.6   69.3   70.9   74
  19   68.8   70.2   73.3   72.6   74.5   79.4   80.8   83.2   82.3
  39   80.8   85.5   85.1   87.9   87.6   88.2   88.6   89.8   90.6
                                                      表12
                                                 双嘧达莫(μM)
阿莫沙平(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   11   19   20   23   30   45   52   63   78
  0.25   4.5   25   30   31   40   48   59   70   83
  0.5   14   28   25   33   44   51   60   70   84
  1   21   36   36   43   50   58   67   74   88
  2   35   42   45   49   55   62   73   79   92
  4   52   63   56   64   66   71   80   82   94
  8   76   76   75   81   83   85   91   93   97
  16   92   90   90   91   94   95   96   96   98
  32   89   98   97   97   94   98   97   98   97
                                                          表13
                                                      双嘧达莫(μM)
氟西汀(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   6.6   18   12   17   26   42   49   62   76
  0.45   -4   22   18   20   22   40   54   63   77
  0.9   4.1   12   9.3   22   31   38   51   64   76
  1.8   4.1   16   15   26   33   40   55   67   78
  3.6   14   18   17   23   33   46   58   68   81
  7.2   37   41   38   47   52   58   68   79   86
  14   73   73   73   75   82   82   88   90   93
  29   94   93   94   94   90   95   95   96   97
  58   98   98   98   93   94   98   98   98   98
                                                       表14
                                                  双嘧达莫(μM)
去甲替林(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   -2   14   8.6   20   27   43   54   64   80
  0.52   -7.2   16   20   18   28   43   55   66   80
  1   3.4   20   16   27   34   44   56   69   82
  2.1   13   23   24   33   39   48   61   73   85
  4.2   25   38   40   48   50   62   74   82   92
  8.3   55   57   61   71   70   80   83   89   94
  17   83   85   85   86   89   90   94   96   97
  33   97   97   97   97   96   97   97   97   98
  67   98   98   98   98   98   95   98   98   98
                                                       表15
                                                  双嘧达莫(μM)
帕罗西汀(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   14   21   24   23   32   45   53   60   76
  0.21   9.1   27   15   25   30   42   53   64   76
  0.42   3.2   19   14   24   34   37   56   63   77
  0.83   4.3   25   22   28   36   45   56   67   78
  1.7   13   21   24   32   32   50   59   70   82
  33   24   36   39   47   52   58   69   79   87
  6.7   69   67   70   73   75   80   85   89   94
  13   91   88   91   90   91   93   95   96   97
  27   92   95   97   97   79   96   97   98   98
                                                                  表16
                                                             异丁司特(μM)
双嘧达莫(μM) 0 0.062 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8
  0   -5.712   2.754   15.92   14.65   22.88   37.42   42.85   45.88   53.83
  0.15   6.492   14.03   18.1   26.02   30.25   39.4   43.67   47.98   54
  0.3   4.72   15.87   20.92   26.85   31.68   35.62   45.98   48.62   53.15
  0.61   17.75   21.47   18.07   27.9   32.62   42.7   44.95   52.58   52.18
  1.2   21.77   24.08   25.17   28.68   32.15   42.2   45.2   48.53   53.25
  2.4   30.18   33.2   35.45   36.58   40.28   45.45   47.73   50.23   5635
  4.9   42.1   45.8   49.1   46.48   47.25   51.42   55.22   57   60.45
  9.7   59.53   60.5   6233   61.65   60.95   62.35   63.77   64.88   66.33
  19   69.65   72.98   71.9   73   71.83   72.4   74.62   75.4   78
                                                                  表17
                                                             双嘧达莫(μM)
Ro-20-1724(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -10.88   -1.893   -1.961   3.388   2.338   23.67   37.2   53.33   64.05
  0.28   5.143   15.46   11.11   10.86   17.73   23.77   41.05   57.15   67.88
  0.56   16.35   14.53   23.85   21.85   25.32   32.5   43.7   52   65.78
  1.1   21.5   25.85   25.23   29.77   33.42   34.55   48.02   55.22   67.7
  2.2   27.4   30.23   33.67   34.38   37.33   40.12   47.72   58.02   68.3
  4.5   38.98   37.58   35.03   38.62   41   36.98   52.12   58.88   68.97
 9   41.4   41.95   41.4   40.3   44.47   47.08   53.58   63.73   71
  18   39.33   46.28   48.9   46.17   49.95   50.1   55.18   59.8   70.15
  36   49.38   51.98   52.85   51.3   53.67   51.02   56.38   67.38   74.6
                                                                  表18
                                                             咯利普兰(μM)
双嘧达莫(μM)   0   0.0079   0.016   0.031   0.063   0.13   0.25   0.5   1
  0   -8.49   6.115   5.793   14.26   14.4   25.82   30.73   36.8   38.9
  0.15   3.725   9.935   15.98   15.8   23.9   32.25   35.85   41.55   45.35
  0.3   2.362   11.36   13.07   19.6   20.55   33.03   35.77   40.77   43.6
  0.61   9.21   15.37   19.71   23.27   24.9   33.23   35.1   42.75   42.8
  1.2   19.42   22.95   20.25   24.9   27.02   36.55   37.75   42.38   45.73
  2.4   29   34.85   33.8   34.75   35.08   39.27   42.62   46.2   48.93
  4.9   42.4   44.97   45.95   46.08   46.47   50.28   51   55.18   54.3
  9.7   58.05   58.67   60.05   59.9   59.65   59.65   61   63.03   62.55
  19   71.15   72.88   72.2   72.95   70.95   74.12   73.53   74.43   75.72
                                        表19
                                    倍他米松(nM)
双嘧达莫(μM)   0   2.4   9.6   38   153   611
  0   -2.86   3.62   15.5   26.3   34.9   35.2
  30   -0.43   4.37   15.2   30   34.5   35.8
  121   2.49   9.75   21.1   32.6   39.8   40.1
  486   7.6   13.9   22.7   33.5   40.3   43.2
  1943   12.7   18.4   26.5   38.9   44.1   46
  7773   31.7   35.2   43.1   52.7   57   58.5
                                       表20
                                   布地奈德(nM)
双嘧达莫(μM)   0   0.54   2.2   8.7   35   139
  0   -3.92   3.31   11.9   25.6   36.3   38.7
  30   1.6   4.05   14.1   28.8   37.1   40
  121   6.91   10.9   18.4   30.6   39   43
  486   9.01   13.2   20.7   32.1   41.3   45.1
  1943   14.8   16.4   23.1   36.6   45.7   47.7
  7773   36.3   37   43.7   51.8   58.7   61.2
                                            表21
                                      丙酸氯倍他索(nM)
双嘧达莫(μM)   0   0.33   1.3   5.4   21   86
  0   -3.68   12.1   27.4   37.1   41.2   42
  30   -0.406   13.6   27.5   39.1   43.6   44.8
  121   4.51   16.9   32.5   43.4   47.4   49.2
  486   7.76   22.1   35   45.9   49.8   52.1
  1943   14.2   26.1   39.5   49.7   52.7   53.4
  7773   29.7   42.6   52.2   60   62.2   64.3
                                                表22
                                            地塞米松(nM)
双嘧达莫(μM)   0   2.4   9.6   38   153   611
  0   -2.26   4.24   11.3   25.1   35.8   39.8
  30   -0.75   4.41   13.7   28.7   36.3   41.4
  121   3.75   11   18   29.7   39.3   42.5
  486   8.17   12   18   32.4   39.4   42.4
  1943   12.6   17.2   26.1   35.9   44.2   46.4
  7773   33.6   38.7   43.4   51.5   58.9   61
                                        表23
                                  双醋酸二氟拉松(nM)
双嘧达莫(μM)   0   7.6   30   121   485   1941
  0   -2.18   8.02   22.2   33.3   37.6   38.5
  30   -2.05   10.4   23.8   31.8   38.3   39.2
  121   6.95   16.3   28.4   38.6   41.8   43.4
  486   7.66   18.1   28.3   38.6   43.7   44.9
  1943   11.6   21.4   32.5   43.1   47.1   47.5
  7773   26   32.1   41.7   52.5   56.3   55.8
                                          表24
                                    氢化可的松(nM)
双嘧达莫(μM)   0   21   83   331   1324   5297
  0   -2.48   0.846   8.64   22.2   32   37.9
  30   0.156   4.63   12.3   24.1   33.8   37.9
  121   5.34   7.83   15.6   30.4   39.2   42.7
  486   8.82   10.8   18.1   30.8   39.2   44.6
  1943   13.2   15.7   23.6   36.6   45.5   49.8
  7773   30   33.7   41.5   51.5   59.5   60.9
                                                表25
                                           泼尼松龙(nM)
双嘧达莫(μM)   0   10   42   166   664   2656
  0   -1.15   1.03   7.87   22.9   34.9   39
  30   -0.749   4   9.98   25.2   37.3   41
  121   7.28   9.96   16.2   30.1   42.1   46.1
  486   10.7   14.4   17.4   32.2   44   46.3
  1943   17   15.9   25.2   38.1   47.1   51.3
  7773   33.5   35.8   40.9   52.4   60.8   62.4
                                             表26
                                         曲安西龙(nM)
双嘧达莫(μM)   0   9.5   38   152   609   2434
  0   -1.64   3.74   12.2   26.4   35.1   37.2
  30   -0.021   4.41   15.3   29.1   36.1   40.4
  121   4.48   9.43   18.5   31.7   40.9   43.3
  486   8.72   13.7   21.7   34.1   42.8   45.5
  1943   16   18.1   29.1   39.7   47.1   50.5
  7773   30.5   35.1   41.9   53   59   61.9
在表27-38中，TNFα抑制在细胞用LPS刺激后测定。
                                                           表27
                                                       泼尼松龙(μM)
双嘧达莫(μM)   0   0.0078   0.016   0.031   0.062   0.12   0.25   0.5   1
  0   -2.05   -0.704   -0.915   8.37   21.7   31.4   41.5   45.5   52.5
  0.15   5.72   8.79   6.98   5.76   17   38   47.3   57.9   64.6
  0.3   7.3   10.5   13.7   19.9   23.9   39.2   46   52   55.3
  0.61   24.9   20.8   13.4   23.9   41.8   34.6   52.5   61.7   63.1
  1.2   27.3   15.2   26.3   37.9   35.7   43.5   62.2   58.9   68.3
  2.4   37.2   47.4   42.6   42.2   57.4   46.6   68.7   71.5   72.1
  4.9   54.3   51.4   53.2   63.9   69.5   61.3   73.1   76.5   78.6
  9.7   71.1   71.1   67.5   73.4   75.5   73.3   78.4   79.3   83
  19   82.7   79   78.9   72.3   80.3   78   83   86   87.4
  39   83   73.6   84   81.7   80.5   80.7   78.8   82.4   80.3
                                                           表28
                                                      双嘧达莫(μM)
阿莫沙平(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   5.7   14   21   31   30   45   67   77   87
  0.25   0.94   11   17   27   27   51   62   76   85
  0.5   -9.7   17   11   22   28   48   68   79   86
  1   -2.8   17   23   19   38   51   65   77   86
  2   1.2   18   19   26   35   54   69   79   88
  4   -1.3   24   19   30   46   63   74   78   88
  8   13   25   31   38   57   64   78   84   90
  16   29   48   54   59   71   77   85   89   92
  32   47   76   74   79   85   89   92   94   93
                                                            表29
                                                        双嘧达莫(μM)
氟西汀(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   15   21   17   26   35   52   65   76   85
  0.45   -4.8   15   8.9   15   25   50   64   78   84
  0.9   -8.5   13   8   21   33   55   66   79   86
  1.8   -4.5   11   7.6   10   31   50   65   74   83
  3.6   -10   10   14   28   34   49   73   79   85
  7.2   -11   4.9   9.2   22   33   58   71   80   86
  14   -2   -9.3   -6.7   9.9   22   48   73   81   85
  29   79   76   75   83   84   88   90   93   86
  58   85   87   90   90   92   91   90   95   80
                                                               表30
                                                           双嘧达莫(μM)
去甲替林(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   12   22   18   28   38   54   69   78   87
  0.52   2   7.7   16   26   32   54   66   80   87
  1   -3.2   14   17   20   40   60   72   81   88
  2.1   -3.6   7.4   16   26   38   52   70   80   88
  4.2   -2.1   24   25   35   45   60   76   81   91
  8.3   0.33   17   32   39   55   67   75   82   89
  17   12   22   27   42   63   70   81   86   89
  33   88   86   87   91   90   93   94   95   96
  67   92   94   95   95   94   94   89   92   89
                                                            表31
                                                        双嘧达莫(μM)
帕罗西汀(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   5.5   14   15   16   28   51   64   77   85
  0.21   -7.2   7   2.6   5.6   28   49   63   76   86
  0.42   -5.6   8.9   -1.1   10   30   54   68   78   86
  0.83   -8.7   13   8.2   13   26   43   65   77   86
  1.7   -10   5.1   4.3   18   26   49   74   79   86
  3.3   -11   1.8   18   9   22   59   70   78   87
  6.7   -15   -9.8   -4.8   20   28   54   72   80   87
  13   9.9   0.92   37   31   48   71   79   88   93
  27   73   81   81   81   69   87   87   86   93
                                                                 表32
                                                             异丁司特(μM)
双嘧达莫(μM)   0   0.062   0.12   0.25   0.5   1   2   4   8
  0   -12.66   15.85   22.9   34.3   43.8   62.25   76.65   85.05   89.72
  0.15   0   22.93   34.02   39.45   60.8   69.9   81.38   86.2   89.3
  0.3   5.46   25.31   36.33   47.53   63.88   74   81.57   88.95   90.55
  0.61   15.74   29.33   41.7   50.25   61.58   73.65   80.1   88.97   90.62
  1.2   21.24   32.42   43.12   57.6   66.33   76.25   81.05   86.95   90.35
  2.4   39.73   48.55   49.2   58.87   72.12   76   82.7   86.97   89.77
  4.9   49.8   58.62   65.52   68.47   73.67   77.75   84.15   87.73   90.1
  9.7   72.85   73.9   74.15   78.97   80.53   84.4   86.28   89.1   91.5
  19   84.25   84.18   84.82   86.55   86.88   88.55   89.72   90.93   92.78
                                                                表33
                                                            双嘧达莫(μM)
Ro-20-1724(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -8.74   -2.06   0.185   -0.311   7.645   21.62   44.48   62.68   79.38
  0.28   12.69   17.95   19.85   28.27   32.58   52.27   62.85   74.7   80.5
  0.56   28.12   37.1   42.05   44.2   48.32   54.8   68.42   77.97   83.3
  1.1   39.03   45.33   49.52   48.55   51.73   60.15   70.17   79.85   84.7
  2.2   50.03   60.97   59.82   62.88   65.7   69.38   75.33   80.1   87
  4.5   66.55   68.12   69.45   71.75   74.47   74.97   77.5   82.5   85.52
 9   76.92   79.33   80.17   82.4   82.05   83.3   82.7   86.62   88.9
  18   84.53   85.8   84.53   85.95   86.97   86.3   85.7   87.65   89.9
  36   88.12   88.62   88.42   89.15   89.32   88.83   89.28   90.28   92.08
                                                                 表34
                                                             咯利普兰(μM)
双嘧达莫(μM)   0   0.0079   0.016   0.031   0.063   0.13   0.25   0.5   1
  0   -9.488   17.95   19.02   17.96   32.25   45.75   60.2   69.88   80.17
  0.15   -0.48   18.12   29.65   31.27   44.05   59.45   67.75   76.55   84.53
  0.3   4.848   26.65   34.38   45.78   49.67   63.6   71.08   80.5   84.78
  0.61   14.37   27.93   41.5   46.93   52.3   63.85   72.1   83.25   85.97
  1.2   25.8   49.02   48.07   53.95   62.55   67.6   75.28   82.97   87.2
  2.4   44.1   54.55   56.5   65.1   70.2   72.62   78.95   82.73   87.53
  4.9   62.2   69.33   69.92   75.12   77.67   80.9   82.65   86.02   89.18
  9.7   77.95   78.88   79.2   81.8   82.97   85   86.95   87.53   89.52
  19   86.9   85.63   85.9   87.57   87.5   88.75   89.1   90.3   91.23
                                                                表35
                                                           双嘧达莫(μM)
盐酸溴苯海拉明(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -2.4   5   21   32   38   63   76   85   90
  0.21   5.5   9   20   25   47   61   77   86   90
  0.43   -0.69   5.2   25   27   49   60   76   85   89
  0.85   -8.2   4.1   16   21   40   60   76   85   89
  1.7   -20   -8.6   0.15   4.3   42   57   72   81   90
  3.4   -20   -13   1   -2.3   32   55   76   83   89
  6.8   -20   -20   -6.5   -1.3   30   58   72   84   90
  14   -20   -20   -20   0.04   22   51   74   85   90
  27   -20   -9.1   -9.1   -8.4   28   53   66   79   89
                                                          表36
                                                     双嘧达莫(μM)
盐酸赛庚啶(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -16   7.5   11   25   37   49   66   77   80
  0.24   -10   15   19   29   28   52   63   76   79
  0.48   -8.2   3.7   4.8   23   22   46   61   70   80
  0.96   -4.5   -5.6   12   32   29   57   65   78   81
  1.9   -7.2   -4.5   3.2   19   26   52   62   72   81
  3.9   -3.3   -5.5   23   21   28   51   64   72   80
 7.7   -16   -0.26   14   20   41   56   68   70   79
  15   -18   -3.7   23   16   39   50   63   67   72
  31   -0.89   12   23   21   37   39   58   63   72
                                                          表37
                                                     双嘧达莫(μM)
氯雷他定(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -3.4   8   22   26   49   59   71   77   86
  0.2   -8   7.1   29   32   42   50   70   77   84
  0.41   -4.7   10   15   27   38   51   68   79   85
  0.82   -6.9   9.3   12   19   39   62   65   78   86
  1.6   -10   1.7   14   22   40   49   71   76   85
  3.3   -15   7.1   14   29   43   54   67   78   84
  6.5   -20   0.41   24   22   36   52   66   76   84
  13   -20   1   12   14   42   59   68   80   86
  26   -4.7   1.7   24   22   34   53   61   75   82
                                                              表38
                                                          双嘧达莫(μM)
马来酸硫乙拉嗪(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -0.7   8   22   34   52   60   72   80   86
  0.2   -8.3   5.3   21   32   40   58   71   76   85
  0.39   -9.7   -8.4   17   28   39   56   69   77   87
  0.78   -11   -4.2   20   17   31   54   67   76   85
  1.6   -18   -8.4   5.9   11   36   51   72   76   84
  3.1   -18   -10   8.1   15   40   55   69   78   81
  6.3   -20   -18   -7.2   7   30   50   64   77   83
  13   -20   -20   -18   5.7   16   37   60   65   78
  25   -16   -20   -1.9   10   23   34   54   69   74
还测试了各种组合在体外抑制IL-2分泌的能力。结果在表39-47中显示。
                                                               表39
                                                           泼尼松龙(μM)
双嘧达莫(μM)   0   0.0078   0.016   0.031   0.062   0.12   0.25   0.5   1
  0   1.99   -3   -4.03   -1.64   -2.42   -1.86   -1.08   -3.96   3.43
  03   3.22   -   -8.71   3.29   -0.761   1.52   -0.414   3.47   5.24
  0.61   2.96   4.99   -6.52   1.17   3.19   -0.735   -6.22   -3   5.75
  1.2   3.94   -0.287   -2.22   3.03   -3.51   -4.7   1.35   2.43   12.1
  2.4   4.37   -0.595   2.59   -3.44   -1.92   -4.09   4.07   3.68   12.3
  4.9   3.32   0.363   -5.51   -2.89   0.346   -1.24   2.44   1.84   12.6
  9.7   7.5   4.26   -4.75   3.85   -1.93   5.08   -0.524   4.28   13.9
  19   -2.75   -3.19   -3.78   -1.45   -5.31   4.49   0.283   7.98   4.89
  39   -2.67   4.48   -0.324   4.71   8.29   7.7   -1.27   7.61   13.3
                                                               表40
                                                           双嘧达莫(μM)
阿莫沙平(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   -2.4   -18   -12   -17   -14   -11   -3.9   -7.3   -8.8
  0.25   -17   -13   -8.1   -12   -13   -7.1   -7.9   -4.4   -1.2
  0.5   -15   -12   -14   -19   1.4   -3.4   -7.4   -5.8   8.5
  1   -3.1   -13   -6.6   -14   -13   -0.16   -0.39   2.5   23
  2   -0.082   -9.6   -0.51   -8.2   -7.4   -0.06   15   18   43
  4   1.5   12   10   11   17   17   28   36   70
  8   55   38   40   45   58   56   72   77   89
  16   83   78   78   81   87   89   91   92   93
  32   93   90   94   95   95   95   95   91   94
                                                                  表41
                                                              双嘧达莫(μM)
盐酸氟西汀(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   6   -6.9   -10   -15   -5.2   -5.2   -   9.3   9.8
0.45 -13 -12   -10   -9.6   -4.5   -11   0.86   7.6   10
  0.9   -6.2   -11   -14   -19   -2   -4.5   -1   4.7   9.7
  1.8   -8.1   -12   -4.8   -14   -16   3.9   4.4   12   22
  3.6   -13   -3.1   -5.2   -7.1   -7.2   1.3   4.6   25   40
  7.2   8.3   12   14   12   17   26   31   45   57
  14   58   62   62   60   74   69   82   81   87
  29   93   92   92   93   92   94   95   96   96
  58   97   98   98   98   98   98   98   98   97
                                                               表42
                                                           双嘧达莫(μM)
盐酸去甲替林(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   -0.24   5.8   3.4   -1.7   3.2   1.8   0.7   14   9.1
  0.52   9.2   5.2   7   5.8   6.2   2.3   6.8   18   16
  1   12   7.6   4.7   -4.1   1.6   6.7   4.1   13   15
  2.1   7.8   19   10   -2.4   8.9   16   12   20   26
  4.2   14   17   11   6.7   10   14   39   35   56
  8.3   38   32   50   45   42   45   62   69   79
  17   76   79   78   77   83   84   88   88   92
  33   83   90   89   91   91   83   92   91   89
  67   88   93   91   94   86   93   93   91   90
                                                           表43
                                                       双嘧达莫(μM)
帕罗西汀(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   -2   9.1   11   4.7   14   0.58   20   20   24
  0.21   11   16   -2.5   6.1   16   24   18   25   22
  0.42   4.5   16   8.7   -0.05   -0.2   33   20   26   23
  0.83   5.9   12   6.6   2.2   13   18   22   24   29
  1.7   -3   18   -0.65   -14   19   20   26   24   30
  3.3   21   24   2.7   9.3   28   36   39   49   51
  6.7   4.3   61   56   57   70   65   72   42   78
  13   88   84   89   90   91   92   92   93   92
  27   93   95   95   95   94   95   93   96   90
                                                                    表44
                                                                 双嘧达莫(μM)
盐酸溴苯海拉明(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -5   -6.1   -11   0.66   4.6   -4.1   -3.5   8.8   -6.8
  0.21   6.1   -1.7   -4.3   2.1   -1.9   -13   7.4   3.5   -3.5
  0.43   -0.38   0.68   -2.3   -5.1   -12   -6.8   -1.5   -17   -0.75
  0.85   -4.5   -9.5   -7.3   -12   -7.9   -14   3.5   -5.3   15
  1.7   3   -6.8   -14   -17   -16   2.1   3.1   0.065   3.5
  3.4   4   3.7   -20   -13   -7.3   -1.8   -11   -0.98   16
  6.8   6.3   6.6   -3.5   -9.8   -7.1   1.6   -0.43   2.5   16
  14   10   6.3   5.8   -15   12   14   4.6   12   13
  27   25   22   55   45   34   27   33   33   37
                                                                    表45
                                                                双嘧达莫(μM)
盐酸赛庚啶(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -6   5.2   -7.2   1.4   -2.6   -2.4   0.58   13   -5.3
  0.24   8.6   -4.8   9.3   3.1   -15   1.1   2.1   1.7   -17
  0.48   8.4   7.2   9.5   -1.8   -12   -14   -1.6   -5.9   5.2
  0.96   1.1   7.2   -0.95   -1   -3.8   -7.2   4.2   0.27   -0.7
  1.9   4.7   3.9   -1.2   2.2   9.2   0.31   -1   -6.2   -3.7
  3.9   6.4   15   2.2   8.8   -7.5   -1.5   11   8.2   14
  7.7   27   23   5.5   4   17   16   0.35   1.3   14
  15   31   36   31   41   33   28   26   36   29
  31   24   29   17   2.4   -4.2   44   35   29   31
                                                                 表46
                                                             双嘧达莫(μM)
氯雷他定(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   -6.7   4.9   -9   -15   -5.1   -14   -5.2   -5.4   3.8
  0.2   1.6   -4.5   -2   3.3   -14   -9.5   7.8   -1.6   -7.8
  0.41   -1.1   -1.8   -2.6   -12   -4.6   -12   -4.8   -7.4   9
  0.82   -10   -9   -8.2   -12   -7.8   -12   -8.8   -16   -7.9
  1.6   -5.6   -4.8   -12   -14   -19   -11   -10   -9.8   13
  3.3   -0.54   0.04   -13   -18   -15   -12   -12   -20   0.6
  6.5   -1.4   -11   -6.8   -8.4   1.9   -1.2   1.3   4.4   8.5
  13   -13   5.9   0.15   -9.9   -15   3.9   -5.5   2.6   6.1
  26   16   5.9   -11   -20   11   15   15   4.9   2.8
                                                                  表47
                                                              双嘧达莫(μM)
马来酸硫乙拉嗪(μM)   0   0.15   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19
  0   5   -1.9   -11   -8.2   1.3   -10   -0.47   -20   -11
  0.2   -10   2.6   -9.6   -9.9   -3.8   8.2   -8.5   -11   -17
  0.39   -7.9   -15   -16   12   6.8   -4   -12   -6.7   -11
  0.78   -17   -8.4   -4.7   -7.3   -8.3   -5.5   -18   -6.2   -2.9
  1.6   -7   -11   -15   -19   -7.3   -10   -20   -17   2.5
  3.1   -19   -7.8   -7.6   -17   -12   -4.2   -7.5   -5.5   4.1
  6.3   3.1   -20   -10   -3.5   -18   -15   -7   -15   12
  13   6   4.6   11   0.53   22   11   21   30   36
  25   -15   28   22   23   62   67   58   63   72
还测试了各种组合在体外抑制IL-1分泌的能力。结果在表48-52中显示。
                                                             表48
                                                        泼尼松龙(μM)
双嘧达莫(μM)   0   0.0078   0.016   0.031   0.062   0.12   0.25   0.5   1
  0   -8.25   6.42   -5.05   1.3   13.2   36   52.4   61.5   68.8
  0.3   3.78   -7.41   3.45   11.8   4.78   42.5   56   59.6   66.5
  0.61   -5.65   8.23   10.1   14   31.2   50.5   46.5   59.7   69
  1.2   10   14.9   19.2   24.2   26.3   46.9   54.5   59.8   65.9
  2.4   18.5   30.8   29   43.4   44.7   55.4   62.7   56.6   75.2
  4.9   29.3   31.1   31.7   39.9   43.1   54.9   57.1   66.2   64.9
  9.7   35.8   34.4   39.1   41.4   51.4   53.4   63.8   63.8   75.3
  19   46.3   44.8   47   49   60.5   64   61.6   71   71.7
  39   55.3   53.7   55.4   56.7   56.3   55.2   68.5   73.4   75.6
                                                              表49
                                                          双嘧达莫(μM)
阿莫沙平(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   12   -1.6   0.15   -16   -5.5   13   36   35   42
  0.25   5.5   0.99   -6.7   -5.2   -4.2   18   37   34   39
  0.5   6.3   -7   -8.6   -11   3.5   18   25   37   52
  1   1.1   -8.7   -14   -0.65   11   18   34   44   49
  2   4.6   5.2   3.8   -1.8   12   22   37   48   42
  4   10   15   -4.9   11   14   17   36   37   37
  8   3.1   9.2   3.3   8.6   16   18   31   28   19
  16   17   25   17   27   18   8.8   -3.7   -0.71   -1.4
  32   30   7   10   18   13   -0.7   16   21   35
                                                                表50
                                                            双嘧达莫(μM)
盐酸氟西汀(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   28   -3   -14   5.7   -8.9   14   44   55   64
  0.45   7.5   -20   -20   -8.1   14   30   23   56   56
  0.9   9.9   26   3.2   -2.5   -3.5   19   34   52   61
  1.8   -19   0.79   -7.3   24   13   8.6   33   51   63
  3.6   -5.8   1.6   17   32   23   35   41   59   54
  7.2   13   21   -0.1   22   23   35   48   56   45
  14   -0.095   27   29   14   22   14   6.5   6.6   13
  29   48   36   34   42   35   50   44   46   60
  58   63   74   65   59   71   63   71   81   83
                                                         表51
                                                     双嘧达莫(μM)
盐酸去甲替林(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   45   -5.9   -8.8   -1.3   8.4   22   35   51   56
  0.52   -13   -17   -17   -4.7   -0.34   23   33   54   55
  1   -16   -6.9   -12   -2.6   19   22   36   48   51
  2.1   -17   -16   -17   -2.9   -0.41   17   33   47   50
  4.2   -14   -12   -12   0.11   3.9   27   42   47   42
  8.3   -8.8   -10   -1.8   -0.97   13   13   26   19   23
  17   11   -4.8   -7.5   2.9   12   25   10   9   11
  33   40   38   34   40   42   56   52   57   73
  67   61   74   65   71   73   72   70   79   78
                                                                  表52
                                                              双嘧达莫(μM)
盐酸帕罗西汀(μM)   0   0.3   0.61   1.2   2.4   4.9   9.7   19   39
  0   39   6.2   -15   -9.5   -7.3   23   31   47   35
  0.21   -13   -10   -3.5   -7.6   -1.8   20   29   39   51
  0.42   -20   9   14   26   20   12   44   46   54
0.83 -12 -7.7 -7.8 10 2.4 33 32 36 58
  1.7   -7.9   -5.5   -14   -2.5   21   44   47   56   68
  3.3   -1.8   1.9   -11   -15   21   30   50   50   54
  6.7   -14   -2.6   0.8   13   19   4.4   27   37   5.5
  13   31   21   25   32   17   6   16   20   4
  27   42   45   45   57   45   53   50   62   58
还测试了泼尼松龙和双嘧达莫的组合在体外抑制IFN-γ分泌的能力。结果在表53中显示。
                                                                 表53
                                                              泼尼松龙(μM)
双嘧达莫(μM)   0   0.0039   0.0078   0.016   0.031   0.062   0.12   0.25   0.5
  0   2.41   2.85   2.65   7.72   9.9   11.8   16.4   14.4   14.8
  0.15   -2.89   0.45   2.25   -0.151   8.81   8.41   11.8   10.4   12.4
  0.3   -4.9   -1.7   0.543   5.36   6.42   8.75   11.5   13.9   16.2
  0.61   -2.5   -3.96   1.24   3.85   3.81   7.13   5.03   10.2   12.1
  1.2   -5.45   -3.47   -6.18   1.66   6.21   10.2   5.27   9.36   15.5
  2.4   -0.679   -8.62   -0.23   1.97   5.66   5.26   13.6   11.2   13.8
  4.9   -1.31   -0.765   7.49   6.78   8.58   15.6   16.9   21.2   23.1
  9.7   13.3   11.1   14.5   19.8   19.9   25.7   26.2   31.1   30.8
  19   16.3   18   17.5   21.9   30.2   35   37.6   37.7   39.3
                    其他实施方案
本发明所述方法和系统的不偏离本发明范围和精神的各种修改和变化，其对本领域技术人员来说是显而易见的。虽然已通过具体需要的实施方案对本发明进行了描述，但应当理解，要求保护的本发明不应被不适当地限制于这些具体实施方案。实际上，所述用以实施本发明的各种方式的各种修改，其对医学、免疫学、药学、内分泌学领域或相关领域技术人员来说显而易见的，特意落入本发明的范围内。
本说明书中所提到的所有出版物通过引用结合到本文中，其引用程度如同每种独立出版物明确而单独地通过引用而结合到本文中。

Claims (53)

1.一种组合物，所述组合物包含四取代的嘧啶并嘧啶和选自以下的第二药物：三环和四环抗抑郁药；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)；咯利普兰；异丁司特；非类固醇抗炎药物(NSAID)；COX-2抑制剂；生物制品；小分子免疫调节剂；疾病缓解性(disease-modifying)抗风湿药(DMARD)；黄嘌呤；抗胆碱能化合物；β受体激动剂；支气管扩张药；非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂；维生素D类似物；补骨脂素；类视色素；5-氨基水杨酸，条件是当所述四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，所述第二药物不是甲氨蝶呤或阿司匹林。
2.权利要求1的组合物，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫。
3.权利要求1的组合物，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是莫哌达醇、一乙酸双嘧达莫、2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-双-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-双[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶或2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄基氨基嘧啶并嘧啶。
4.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述三环抗抑郁药是去甲替林、阿莫沙平或地昔帕明。
5.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述SSRI是帕罗西汀或氟西汀。
6.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述NSAID是萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、丙嗪、舒林酸或托美丁。
7.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述COX-2抑制剂是罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔或鲁米考昔。
8.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述生物制品是adelimumab、依那西普或英夫利昔单抗。
9.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述DMARD是甲氨蝶呤或来氟米特。
10.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述黄嘌呤是茶碱。
11.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述抗胆碱能化合物是异丙托铵或噻托铵。
12.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述β受体激动剂是硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗、沙美特罗昔萘酸酯或特布他林。
13.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述维生素D类似物是卡泊三烯或卡泊三醇。
14.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述补骨脂素是甲氧沙林。
15.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述类视色素是阿维A或tazoretene。
16.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述5-氨基水杨酸是美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠或奥沙拉秦钠。
17.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述小分子免疫调节剂是VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC333、pranalcasan、麦考酚酸或merimepodib。
18.权利要求1-17任一项的组合物，其中所述组合物配制成供局部给药。
19.权利要求1-17任一项的组合物，其中所述组合物配制成供全身给药。
20.权利要求1-19任一项的组合物，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶或所述第二药物以低剂量存在于所述组合物中。
21.权利要求1-19任一项的组合物，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶或所述第二药物以高剂量存在于所述组合物中。
22.权利要求1-21任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视色素或5-氨基水杨酸。
23.一种治疗确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者的方法，所述方法包括给予所述患者四取代的嘧啶并嘧啶和选自以下的第二药物：三环和四环抗抑郁药；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；咯利普兰；异丁司特；NSAID；COX-2抑制剂；生物制品；小分子免疫调节剂；DMARD；黄嘌呤；抗胆碱能化合物；β受体激动剂；支气管扩张药；非类固醇抑免蛋白-依赖性免疫抑制剂；维生素D类似物；补骨脂素；类视色素；和5-氨基水杨酸，条件是当所述四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，所述第二药物不是甲氨蝶呤或阿司匹林，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶和所述第二药物以足以治疗所述患者的量同时给予或者互相在14天内给予。
24.权利要求23的方法，其中所述免疫炎性疾病是类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌病、巨细胞性动脉炎、全身性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、关节强直性脊椎炎、肝硬变或牛皮癣关节炎。
25.权利要求23或24的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶和所述第二药物同时给予。
26.权利要求23-25任一项的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫。
27.权利要求23-25任一项的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是莫哌达醇、一乙酸双嘧达莫、2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-双-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-双[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶或2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄基氨基嘧啶并嘧啶。
28.权利要求23-25任一项的方法，其中所述三环抗抑郁药是去甲替林、阿莫沙平或地昔帕明。
29.权利要求23-25任一项的方法，其中所述SSRI是帕罗西汀或氟西汀。
30.权利要求23-25任一项的方法，其中所述NSAID是萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、丙嗪、舒林酸或托美丁。
31.权利要求23-25任一项的方法，其中所述COX-2抑制剂是罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔或鲁米考昔。
32.权利要求23-25任一项的方法，其中所述生物制品是adelimumab、依那西普或英夫利昔单抗。
33.权利要求23-25任一项的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤或来氟米特。
34.权利要求23-25任一项的方法，其中所述黄嘌呤是茶碱。
35.权利要求23-25任一项的方法，其中所述抗胆碱能化合物是异丙托铵或噻托铵。
36.权利要求23-25任一项的方法，其中所述β受体激动剂是硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗、沙美特罗昔萘酸酯或特布他林。
37.权利要求23-25任一项的方法，其中所述维生素D类似物是卡泊三烯或卡泊三醇。
38.权利要求23-25任一项的方法，其中所述补骨脂素是甲氧沙林。
39.权利要求23-25任一项的方法，其中所述类视色素是阿维A或tazoretene。
40.权利要求23-25任一项的方法，其中所述5-氨基水杨酸是美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠或奥沙拉秦钠。
41.权利要求23-25任一项的方法，其中所述小分子免疫调节剂是VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC333、pranalcasan、麦考酚酸或merimepodib。
42.权利要求23-41任一项的方法，其中所述组合物配制成供局部给药。
43.权利要求23-41任一项的方法，其中所述组合物配制成供全身给药。
44.权利要求23-43任一项的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶或所述第二药物以低剂量给予。
45.权利要求23-43任一项的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶或所述第二药物以高剂量给予。
46.权利要求23-45任一项的方法，其中所述方法进一步包括给予选自以下的第三药物：NSAID、COX-2抑制剂、生物制品、小分子免疫调节剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、类视色素或5-氨基水杨酸；其中所述四取代的嘧啶并嘧啶、所述第二药物和所述第三药物以足以治疗所述患者的量同时给予或者互相在14天内给予。
47.一种药盒，所述药盒包含：
(i)组合物，所述组合物包含四取代的嘧啶并嘧啶和选自以下的第二药物：三环和四环抗抑郁药；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；咯利普兰；异丁司特；NSAID；COX-2抑制剂；生物制品；小分子免疫调节剂；DMARD；黄嘌呤；抗胆碱能化合物；β受体激动剂；支气管扩张药；非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂；维生素D类似物；补骨脂素；类视色素；和5-氨基水杨酸，条件是当所述四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，所述第二药物不是甲氨蝶呤或阿司匹林；
(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述组合物的说明书。
48.一种药盒，所述药盒包含：
(i)四取代的嘧啶并嘧啶；
(ii)选自以下的第二药物：三环和四环抗抑郁药；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；咯利普兰；异丁司特；NSAID；COX-2抑制剂；生物制品；小分子免疫调节剂；DMARD；黄嘌呤；抗胆碱能化合物；β受体激动剂；支气管扩张药；非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂；维生素D类似物；补骨脂素；类视色素；和5-氨基水杨酸，条件是当所述四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，所述第二药物不是甲氨蝶呤或阿司匹林；
(iii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述四取代的嘧啶并嘧啶和所述第二药物的说明书。
49.一种药盒，所述药盒包含：
(i)四取代的嘧啶并嘧啶；
(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述嘧啶并嘧啶和选自以下的第二药物的说明书：三环和四环抗抑郁药；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；咯利普兰；异丁司特；NSAID；COX-2抑制剂；生物制品；小分子免疫调节剂；DMARD；黄嘌呤；抗胆碱能化合物；β受体激动剂；支气管扩张药；非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂；维生素D类似物；补骨脂素；类视色素；5-氨基水杨酸，条件是当所述四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，所述第二药物不是甲氨蝶呤或阿司匹林。
50.一种药盒，所述药盒包含：
(i)选自以下的药物：三环和四环抗抑郁药；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；咯利普兰；异丁司特；NSAID；COX-2抑制剂；生物制品；小分子免疫调节剂；DMAD；黄嘌呤；抗胆碱能化合物；β受体激动剂；支气管扩张药；非类固醇抑免蛋白依赖性免疫抑制剂；维生素D类似物；补骨脂素；类视色素；和5-氨基水杨酸；
(ii)给予确诊患有免疫炎性疾病或有发展免疫炎性疾病的风险的患者所述药物和四取代的嘧啶并嘧啶的说明书，条件是当所述四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫时，所述第二药物不是甲氨蝶呤或阿司匹林。
51.权利要求47-50任一项的药盒，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是双嘧达莫。
52.权利要求47-50任一项的药盒，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是莫哌达醇、一乙酸双嘧达莫、2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-双-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-双[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶或2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄基氨基嘧啶并嘧啶。
53.权利要求47-52任一项的药盒，其中所述免疫炎性疾病是类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、风湿性多肌病、巨细胞性动脉炎、全身性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、关节强直性脊椎炎、肝硬变或牛皮癣关节炎。
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