KR20070001060A

KR20070001060A - 면역염증성 질환의 치료 방법 및 시약들

Info

Publication number: KR20070001060A
Application number: KR1020067009276A
Authority: KR
Inventors: 커티스 케이트; 알렉스 보리시; 그랜트 알 짐메르만; 에드워드 로이던 조스트-프라이스; 팔라니얀디 마니바사캄; 니콜 허스트; 마이클 에이. 폴리; 마이클 에스. 슬라보닉; 브렌단 스미스; 벤자민 에이. 오스핏츠
Original assignee: 콤비네이토릭스, 인코포레이티드
Priority date: 2003-10-15
Filing date: 2004-10-13
Publication date: 2007-01-03
Also published as: WO2005037203A2; EP1680121A4; CA2542074A1; US20120058979A1; SG147442A1; AU2004281729A1; WO2005037203A3; RU2006116511A; US20050119160A1; ZA200603116B; US20070010502A1; CN1889956A; EP2301628A1; TW200517114A; EP2070550A1; IL174918A0; EP1680121A2; US8080553B2; IS8451A; BRPI0415397A

Abstract

본 발명은 면역염증성 질환으로 진단되었거나, 면역염증성 질환 발병 위험이 있는 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘을, 단독으로 또는 하나 이상의 부가 약물들과 병용하여 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 부가 약물들과 조합한 테트라-치환 피리미도피리미딘을 포함하는 조성물을 특징으로 한다.

테트라-치환 피리미도피리미딘, 면역염증성 질환

Description

면역염증성 질환의 치료 방법 및 시약들{METHODS AND REAGENTS FOR THE TREATMENT OF IMMUNOINFLAMMATORY DISORDERS}

본 발명은 면역염증성 질환의 치료에 관계한다.

면역염증성 이상들은 신체의 면역 방어의 부적당한 활성화를 특징으로 한다. 면역 반응은 감염성 침입자를 타게팅하는 대신에, 신체 자체의 조직들 또는 이식된 조직들을 타게팅해서 손상시킨다. 면역계의 표적이 되는 조직은 질환에 따라 달라진다. 예를 들어, 면역 반응은 크론병(Crohn's disease)에서는 소화관을 타게팅하는 반면에, 다발경화증(multiple sclerosis)에서는, 신경 조직을 타케팅한다. 면역염증성 질환은 수백만의 사람들에게 영향을 미치며 천식, 알레르기성 안내 염증 질환, 관절염, 아토피 피부염, 아토피습진, 당뇨병, 용혈빈혈, 염증 피부병, 염증성 장 또는 위장 질환 (예를 들면, 크론병 및 궤양대장염), 다발경화증, 중증 근육무력증, 소양증/염증, 건선, 류마티스 관절염, 경화, 및 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus)와 같은 이상들을 포함한다.

면역염증성 질환, 이식된 장기 거부, 및 이식편대숙주병의 현재의 치료법은 전형적으로 면역 억제제들에 의존한다. 이들 약물의 효과는 다양할 수 있고 그들의 사용은 종종 해로운 부작용을 동반한다. 따라서, 면역염증성 이상들의 치료를 위한 개선된 치료제들 및 방법들이 필요하다.

< 발명의 요약 >

본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 특정 테트라-치환 피리미도피리미딘을 단독으로 또는 본원에서 설명된 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 롤리프람, 이부딜라스트, 삼환계(tricyclic) 또는 사환계(tetracyclic) 항우울제, SSRI, 비스테로이드성 항-염증제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제(immunosuppressant), 및 그들의 유사체를 포함하는 다수의 동반 화합물들 중 임의의 것과 함께, 투여함으로써 면역염증성 질병을 치료하는 방법을 특징으로 한다.

따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 면역염증성 질병을 앓는 환자에게 그러한 질병의 치료를 위한 양으로 및 기간 동안 테트라-치환 피리미도피리미딘을 투여함으로써 면역염증성 질병을 치료하는 방법을 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 면역염증성 질환을 앓는 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 항히스타민제를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 항히스타민제를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 항히스타민제를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 특히 바람직한 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이다. 상기 조성물은 국소 또는 전신 투여용으로 제제화될 수 있다.

다른 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 항히스타민제를 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 조성물의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 (i) 항히스타민제; (ii) 테트라-치환 피리미도피리미딘; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 항히스타민제 및 코르티코스테로이드의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 특히 바람직한 코르티코스테로이드들은 프레드니솔론, 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 디플로라손이다. 상기 조성물은 국소 또는 전신 투여 (예를 들면, 경구 투여)용으로 제제화될 수 있다. 상기 두 가지 약 중 어느 하나 또는 양자는 본 발명의 조성물 내에 저용량으로 또는 고용량으로 존재할 수 있는데, 각각은 본원에 정의되어 있다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 면역염증성 질환으로 진단되었거나 면역염증성 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 조성물의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘; (ii) 코르티코스테로이드; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 상기 코르티코스테로이드를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 이부딜라스트를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 상기 조성물은 국소 또는 전신 투여용으로 제제화될 수 있다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 이부딜라스트를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 이부딜라스트를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 이부딜라스트를 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 조성물의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘; (ii) 이부딜라스트; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 상기 이부딜라스트의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 롤리프람을 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 상기 조성물은 국소 또는 전신 투여용으로 제제화될 수 있다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 롤리프람을 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 롤리프람을 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 롤리프람을 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 조성물의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘; (ii) 롤리프람; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 상기 롤리프람의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 삼환계(tricyclic) 또는 사환계(tetracyclic) 항우울제를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 특히 바람직한 삼환계 또는 사환계 항우울제들은 노르트리프틸린, 아목사핀, 및 데시프라민이다. 상기 조성물 국소 또는 전신 투여용으로 제제화될 수 있다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 삼환계 또는 사환계 항우울제를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 삼환계 또는 사환계 항우울제를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여함으로써 환 자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 삼환계 또는 사환계 항우울제를 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 조성물의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다. 관련 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘; (ii) 삼환계 또는 사환계 항우울제; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 상기 삼환계 또는 사환계 항우울제의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 선택적 세로토닌 재흡수저해제(SSRI)를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 특히 바람직한 SSRI들은 파록세틴, 플루옥세틴, 서트랄린, 및 시탈로프람이다. 상기 조성물은 국소 또는 전신 투여 (예를 들면, 경구 투여)용으로 제제화될 수 있다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 SSRI를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여함으로써 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 SSRI를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 SSRI를 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 조성물의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

관련 양상에서, 본 발명은 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘; (ii) SSRI; 및 (iii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 항히스타민제 및 상기 SSRI의 투여 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

본 발명의 임의의 방법의 구체적인 실시예들에서는, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 상기 동반 화합물은 서로 10일 이내, 서로 5일 이내, 서로 24시간 이내, 심지어 동시에 투여된다. 상기 화합물들은 단일 조성물로서 함께 제제화되거나, 또는 개별적으로 제제화되어 투여될 수 있다. 상기 화합물들 중 어느 하나 또는 양자는 저용량으로 또는 고용량으로 투여될 수 있는데, 각각은 본원에 정의되어 있다. 필요할 경우, 상기 조성물, 방법, 또는 키트는 하나 이상의 부가 화합물들(예를 들면, 글루코코르티코이드 수용체 조절물질, NSAID, COX-2 저해제, DMARD, 생물학적제제, 크산틴, 저분자 면역조절물질, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌(psoralen), 레티노이드(retinoid), 또는 5-아미노 살리실산)을 포함할 것이다. 상기 조성물은 예를 들어, 국소 투여, 또는 전신 투여용으로 제제화될 수 있다.

본 발명의 병용 요법(Combination therapy)들은 다른 항-시토카인 약물들 또는 세포부착(cell adhesion)에 영향을 주는 약물들, 즉, IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 TNFα의 활성을 차단하는 생물학적제제들 또는 저분자들(예를 들면, 에타너셉트(etanercept), 아델리무맙(adelimumab), 인플릭시맵(infliximab), 또는 CDP-870)과 같은 질병에 양성적으로 작용하는 면역 반응을 조절하는 약물들과 함께 면역염증성 질환의 치료에 사용하기에 특히 유용하다. 이 실시예에서(TNFα의 효과를 차단하는 약물들), 상기 병용 요법은 염증성 시토카인의 나머지 부분에 작용하는 시토카인, 에타너셉트 또는 인플릭시맵의 생산을 감소시켜, 치료 효과를 강화시킨다. 시토카인을 차단하거나 면역 반응을 조절하는 저분자 약물들의 예들은 p38 MAP kinase (예를 들면, 도라마피모드, SCIO-469, VX-702), ICE (예를 들면, 프랄나카산) 및 TACE (예를 들면, BMS-561392)를 저해하는 약물들을 포함한다.

본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들 중 임의의 것, 특정 화합물들의 유사체들은 상술한 상기 화합물들 자체 대신에 사용될 수 있다. 테트라-치환 피리미도피리미딘의 유사체들 및 다른 화합물들은 본원에 설명되어 있다. 화합물의 구조 유사체들(예를 들면, 이부딜라스트) 또는 화합물의 클래스(예를 들면, 항히스타민제들)는 상기 화합물 또는 화합물이 관련된 클래스와 동일한 활성을 가질 필요는 없다. 따라서, SSRI 유사체는 반드시 세로토닌 재흡수를 저해하지는 않는다.

관련 양상에서, 본 발명은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서 전염증성 시토카인의 분비를 억제하는데 유용한 화합물들의 조합들을 확인하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 (a) 시험관내( in vitro )에서 테트라-치환 피리미도피리미딘, 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 이부딜라스트, 롤리프람, 삼환계 또는 사환계 항우울제, 또는 SSRI 및 후보 화합물의 조합과 세포들을 접촉시키는 단계; 및 상기 조합이 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘, 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 이부딜라스트, 롤리프람, 삼환계 또는 사환계 항우울제, 또는 SSRI와 접촉되었으나 상기 후보 화합물과 접촉되지 않은 세포들 또는 상기 후보 화합물과 접촉되었으나 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘, 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 이부딜라스트, 롤리프람, 삼환계 또는 사환계 항우울제, 또는 SSRI와 접촉되지 않은 세포들에 대하여 시토카인을 분비하도록 자극된 혈액세포에서 시토카인 농도를 감소시키는지를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 시토카인 농도의 감소는 그러한 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는데 유용한 조합을 확인한다.

관련 양상에서, 본 발명은 세포에서 상기 세포와 (i) 테트라-치환 피리미도피리미딘; 및 (ii) 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 이부딜라스트, 롤리프람, 삼환계 또는 사환계 항우울제, 또는 SSRI를 동시에 또는 서로 14일 이내에 상기 세포에서 하나 이상의 전염증성 시토카인의 분비를 억제하는데 충분한 양으로 접촉시킴으로써 하나 이상의 전염증성 시토카인의 분비를 억제하는 방법을 특징으로 한다. 바람직한 시토카인들은 TNFα, IL-1, IL-2 및 INF-γ이다.

다른 양상에서, 본 발명은 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 롤리프람, 이부딜라스트, 삼환계 또는 사환계 항우울제, SSRI, 비스테로이드성 항-염증제, 비스테로이드성 면역억제제, 또는 이들 중 임의의 것의 유사체; 및 (ii) 크산틴, 저분자 면역조절물질, 항콜린성 화합물, 생물학적제제, DMARD, COX-2 저해제, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 특징으로 한다.

다른 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 그 유사체 및 NSAID 또는 그 유사체를 동시에 또는 서로 14일 이내에 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키는데 충분한 양으로, 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, NSAID는 아스피린이라는 조건부로 환자에게 투여함으로써 환자에서 전염증성 시토카인 분비 또는 생산을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 그 유사체 및 NSAID 또는 그 유사체를 동시에 또는 서로 14일 이내에 환자를 치료하기에 충분한 양으로, 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, NSAID는 아스피린이라는 조건부로 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

하나의 양상에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, 제 2화합물은 메토트렉세이트(methotrexate) 또는 아스피린이 아니라는 조건부로 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 NSAID, COX-2 저해제, 생물학적제제, 저분자 면역조절물질, DMARD, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산으로부터 선택된 제 2화합물의 단위 용량 형태(unit dose form)를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 이 조성물의 상기 단위 용량 형태는 경구, 국소, 비경구, 직장, 피부, 코, 질, 흡입제, 피부(패치), 또는 안구 투여가 될 수 있다.

본 발명은 또한 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘의 단위 용량을 상기 환자에서 시토카인 활성을 저해하거나 감소시키는데 효과적인 양으로 투여함으로써 시토카인에 매개된 하나 이상의 면역염증성 질환과 관련있는 질환으로 고통받거나 고통받을 위험이 있는 환자에서 전염증성 시토카인 활성을 저해하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, 상기 단위 용량은 전신 투여용으로 적합한 양이다. 상기 시토카인은 바람직하게는 TNFα, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-15, 및 INF-γ로부터 선택된다.

본 발명의 상기 방법들 및 조성물들은 개별적으로 상기 조합의 각 성분을 사용하는 방법들 및 조성물들에 비교하여 바람직하게는 향상된 효능, 안전성, 내성(tolerability), 또는 면역염증성 질환으로 고통받거나 고통받을 위험이 있는 환자의 치료의 만족도를 갖는다.

본 발명의 상기 방법들, 키트들 및 조성물들에 사용하기에 특히 유용한 테트라-치환 피리미도피리미딘들은 디피리다몰(또한 2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디피페리디노피리미도(5,4-d)피리미딘으로도 알려진); 2,6-2기 치환 4,8-디벤질아미노피리미도[5,4-d]피리미딘; 모피다몰; 디피리다몰 모노아세테이트; NU3026 (2,6-디-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘); NU3059 (2,6-비스-(2,3-디메톡시프로폭시)-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘); NU3060 (2,6-비스[N,N-디(2-메톡시)에틸]-4,6-디-피페리디노피리미도피리미딘); 및 NU3076 (2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디-4-메톡시벤질아미노피리미도피리미딘)을 포함한다. 본원에 참조에 의해 편입되는 다른 테트라-치환 피리미도피리미딘들은 미국특허 제3,031,450호에 표시되어 있다.

"코르티코스테로이드"라 함은 수소화된 사이클로펜타노퍼하이드로페난트렌 고리 시스템을 특징으로 하는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 천연의 코르티코스테로이드들은 일반적으로 부신피질에 의하여 생산된다. 합성 코르티코스테로이드들은 할로겐화될 수 있다. 전형적인 코르티코스테로이드들은 본원에 설명되어 있다.

"삼환계(tricyclic) 또는 사환계(tetracyclic) 항우울제"라 함은 화학식 (Ⅰ), (II), (III), 또는 (IV) 중 하나를 갖는 화합물을 의미한다:

상기 화학식에 있어서, 각각의 X는, 독립적으로, H, Cl, F, Br, I, CH₃, CF₃, OH, OCH₃, CH₂CH₃, 또는 OCH₂CH₃ 이며; Y는 CH₂, O, NH, S(0)_0-2, (CH₂)₃, (CH)₂, CH₂0, CH₂NH, CHN, 또는 CH₂S 이며; Z는 C 또는 S이고; A는 분지되거나 분지되지 않은, 포화 또는 3과 6 사이의 탄소들을 갖는 단일불포화 탄화수소 사슬이며; 각각의 B는, 독립적으로, H, Cl, F, Br, I, CX₃, CH₂CX₃, OCX₃, 또는 OCX₂CX₃이고; D는 CH₂, O, NH, S(0)_0-2이다. 바람직한 실시예들에서, 각각의 X는, 독립적으로, H, Cl, 또는 F이고; Y는 (CH₂)₂, Z는 C; A는 (CH₂)₃이고; 각각의 B는, 독립적으로, H, Cl, 또는 F이다.

"테트라-치환 피리미도피리미딘"이라 함은 화학식 (V)를 갖는 화합물을 의미한다:

여기서 각각의 Z 및 각각의 Z'는, 독립적으로, N, O, C,

,

, 또는

이다.

Z 또는 Z'가 O 또는

일 경우, p=1이고, Z 또는 Z'가 N,

, 또는

일 경우, p=2이며, Z 또는 Z'가 C일 경우, p=3이다. 화학식 (V)에서, 각각의 R₁은, 독립적으로, X, OH, N-알킬 (여기서 알킬기는 1 내지 20, 더 바람직하게는 1-5의 탄소 원자를 가진다); 1 내지 20, 더 바람직하게는 1-5의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬기; 또는 바람직하게는 하기 화학식 (Y)에 정의된 것과 같은 헤테로고리이다. 그 대신에, p>l일 경우, 보통 Z 또는 Z' 원자로부터 두 개의 R₁ 그룹은, 서로 결합하여, -(CY₂)_k- 로 나타낼 수 있으며, 여기서 k는 4 및 6 사이의 정수이다. 각각의 X는, 독립적으로, Y, CY₃, C(CY₃)₃, CY₂CY₃, (CY₂)_1-5OY, 상기 구조 C_nY_2n _-1의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케인, 여기서 n= 3-7이다. 각각의 Y는, 독립적으로, H, F, Cl, Br, 또는 I이다. 하나의 실시예에서, 각각의 Z는 동일한 모이어티(moiety)이고, 각각의 Z'는 동일한 모이어티이며, Z 및 Z'는 다른 모이어티들이다.

"항히스타민제"라 함은 히스타민의 활동을 차단하는 화합물을 의미한다. 항히스타민제들의 클래스들은 에탄올아민, 에틸렌디아민, 페노티아진, 알킬아민, 피페라진, 및 피페리딘을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

"선택적 세로토닌 재흡수저해제", 즉 "SSRI"라 함은 (i) 중추신경계의 뉴런에 의해 세로토닌의 흡수를 저해하고, (ii) 10 nM 이하의 저해상수(Ki)를 가지며, 또한 (iii) 노르에피네프린 보다 세로토닌에 대해 100보다 큰 선택성을 갖는(즉, Ki(노르에피네프린)의 비율이 Ki(세로토닌)을 능가)화합물들의 클래스의 임의의 구성원을 의미한다. 전형적으로, SSRI들은 항우울제로 사용되는 경우 하루에 10 mg 보다 많은 용량으로 투여된다. 본 발명에 사용되는 전형적인 SSRI들은 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 서트랄린, 시탈로프람, 및 벤라팍신이다.

"비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제", 즉 "NsIDI"라 함은 전염증성 시토카인 생산 또는 분비를 감소시키거나, 이뮤노필린에 결합하거나, 또는 전염증 반응의 하향 조절을 야기하는 임의의 비스테로이드성 약물을 의미한다. NsIDI들은 칼시뉴린(calcineurin)의 포스파타제 활성을 저해하는 다른 약물들(펩티드, 펩티드 분절들, 화학적 변형 펩티드, 또는 펩티드 유사물질들(mimetics)) 뿐만 아니라 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메크로리무스와 같은 칼시뉴린 저해제들을 포함한다. NsIDI들은 또한 라파마이신(sirolimus) 및 에버롤리무스 를 포함하고, FK506-결합단백질, FKBP-12에 결합하여, 항원-유발 백혈구의 증식 및 시토카인 분비를 차단한다.

"저분자 면역조절물질"이라 함은 전염증성 시토카인 생산 또는 분비를 감소시키고, 전염증 반응의 하향 조절을 야기하거나, 그밖에는 이뮤노필린-독립 방식에서 면역계를 조절하는 비스테로이드성, 비-NsIDI 화합물을 의미한다. 전형적인 저분자 면역조절물질들은 VX 702 (Vertex Pharmaceuticals), SCIO 469 (Scios), 도라마피모드 (Boehringer Ingelheim), RO 30201195 (Roche), 및 SCIO 323 (Scios)와 같은 p38 MAP kinase 저해제들, DPC 333 (Bristol Myers Squibb)와 같은 TACE 저해제들, 프라날카산 (Vertex Pharmaceuticals)와 같은 ICE 저해제들, 및 마이코페놀레이트 (Roche)와 메리메포디브 (Vertex Pharamceuticals) 와 같은 IMPDH 저해제들이다.

"저용량"이라 함은 임의의 인간 질병 또는 이상을 치료하기 위한 투여의 경로에 맞게 제제화된 개개의 화합물의 최저의 표준 권장 용량보다 적어도 5% 적은 (예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, 또는 심지어 95%) 것을 의미한다. 예를 들어, 흡입에 의한 투여용으로 제제화된 코르티코스테로이드의 저용량은 경구 투여용으로 제제화된 코르티코스테로이드의 저용량과 차이가 있을 것이다.

"고용량"이라 함은 어떤 인간 질병 또는 이상을 치료하는 개개의 화합물의 최고의 표준 권장 용량보다 적어도 5% (예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, 또는 심지어 300%) 많은 것을 의미한다.

"적당한 용량"이라 함은 저용량 및 고용량 사이의 용량을 의미한다.

"치료한다"는 것은 면역염증성 질병의 치료 또는 예방을 위하여 제약학적 조성물을 투여하거나 처방하는 것을 의미한다.

"환자"라 함은 임의의 동물(예를 들면, 사람)을 의미한다. 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들을 사용하여 치료될 수 있는 다른 동물들은 말, 개, 고양이, 돼지, 염소, 토끼, 햄스터, 원숭이, 기니 피그, 쥐, 생쥐, 도마뱀, 뱀, 양, 가축, 물고기, 및 새들을 포함한다.

"충분한 양"이라 함은 본 발명의 조합에서, 임상 관련 방법에서 면역염증성 질병을 치료 또는 예방하는데 요구되는 화합물의 양을 의미한다. 면역염증성 질병에 의해 야기되거나 그로 인한 이상들의 치료용 처치를 위한 본 발명의 실시에 사용된 활성 화합물의 충분한 양은 투여의 방식, 상기 환자의 나이, 몸무게, 및 전반적인 건강상태에 따라 달라진다. 결국은, 처방자들은 적당한 양 및 용량 요법을 결정할 것이다. 게다가, 유효량은 면역염증성 질병을 가진 환자의 치료에 있어 규제 당국(미 식품 의약청과 같은)에 의하여 측정되어 승인된 각 약물을 단독으로 사용하는 것보다 안전하고 효능이 있는 본 발명의 병용요법에서 화합물의 양이 될 수 있다.

"보다 효과적"이라 함은 비교되는 다른 방법, 조성물, 또는 키트 보다 방법, 조성물, 또는 키트가 뛰어난 효능을 나타내고, 보다 적은 독성을 가지며, 안전하고, 더욱 편리하며, 내성이 강하고, 또는 저렴하고, 또는 큰 치료 만족도를 제공하는 것을 의미한다. 효능은 주어진 증상에 대해 적당한 임의의 표준 방법을 사용하는 숙련된 진료의사에 의하여 측정될 수 있다.

"면역염증성 질환"이라는 용어는, 자가면역성 질병, 증식형 피부병 및 염증 피부병을 포함하는 다양한 이상들을 내포한다. 면역염증성 질환의 결과로 염증 진행에 의하여 건강한 조직의 파괴, 면역계의 조절곤란, 및 세포들의 필요없는 증식이 초래된다. 면역염증성 질환의 예들은 심상성 좌창; 급성 호흡기병 신드롬; 에디슨병; 알레르기성 비염; 알레르기성 안내 염증, ANCA-연합 작은-혈관 혈관염; 강직 척추염; 관절염, 천식; 죽상동맥경화증; 아토피 피부염; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역성 간염; 베체트병; 벨안면신경마비; 수포성 유천포창; 뇌경색; 만성폐쇄폐병; 경화; 코간증후군; 알레르기접촉피부염; 만성 폐쇄성 폐질환; 크론병; 쿠싱증후군; 피부근육염; 당뇨병; 원판양 홍반성 루푸스; 호산구성근막염; 결절홍반; 탈락피부염; 섬유근육통; 국소 사구체구화; 거세포 동맥염; 통풍; 통풍관절염; 이식편대숙주병; 손습진; 헤노호쉔라인자색반; 임신포진; 다모증; 특발성 세라토-공막염; 특발성 폐섬유증; 특발혈소판감소자색반병; 염증성 장 또는 위장 질환, 염증 피부병; 편평태선; 루프스신장염; 림프종성 기관기관지염; 황반부종; 다발경화증; 중증 근육무력증; 근육염; 골관절염; 췌장염; 유사천포창 임신; 보통천포창; 결절다발동맥염; 류마티스성 다발성 근육통; 음낭 가려움증; 소양증/염증, 건선; 건선 관절염; 류마티스 관절염; 재발성 다발성 연골염; 사르코이드증에 의해 야기된 장미증; 공피증에 의해 야기된 장미증; 스위트 증후군에 의해 야기된 장미증; 전신홍반루푸스에 의해 야기된 장미증; 두드러기에 의해 야기된 장미증; 대상포진-관련 통증에 의해 야기된 장미증; 사르코이드증; 공피증; 분절성사구체경화증; 패혈쇼크 증후군; 어깨 건염 또는 윤활낭염; 쇼그렌증후군; 스틸씨병; 뇌졸증-유발 뇌세포 사; 스위트병; 전신홍반루푸스; 전신경화증; 타카야수동맥염; 측두동맥염; 독성표피괴사용해; 결핵; 제1형 당뇨병; 궤양대장염; 포도막염; 혈관염; 및 베게너육아종증이다.

"비-피부 염증 질환(Non-dermal inflammatory disorders)"은, 예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 천식, 및 만성폐쇄폐병을 포함한다.

"피부 염증 질환(Dermal inflammatory disorders)" 또는 "염증 피부병(inflammatory dermatoses)"은, 예를 들어, 건선, 급성 유열 호중구성 피부증, 습진 (예를 들면, 건조습진, 발한장애성 습진, 수포성 손,발바닥 습진), 국한성 형질세포 귀두염, 귀두포피염, 베체트병, 중심원심성 윤상홍반, 지속색소이상홍반, 다형홍반, 고리육아종, 광택태선, 편평태선, 경피성 위축성 태선, 만성 단순성 태선, 극상태선, 화폐상피부염, 괴저농피증, 사르코이드증, 괴저농피증, 두드러기, 및 일과성가시세포해리피부병을 포함한다.

"증식형 피부병(proliferative skin disease)"이라 함은 표피 또는 진피에서 가속화된 세포 분열에 의하여 특징되는 양성 또는 악성 질병을 의미한다. 증식피부병의 예들은 건선, 아토피 피부염, 비-특이성 피부염, 원발자극접촉피부염, 알레르기접촉피부염, 피부의 바닥 및 편평세포암종, 판상어린선, 표피박리각화과다증, 악성전구 각화증, 여드름, 및 지루피부염이다.

본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의하여 이해될 수 있는 바와 같이, 개개의 질병, 질환, 또는 이상은 증식 피부병 및 염증 피부병 둘 다인 것으로 특징지어질 수 있다. 그러한 질병의 예는 건선이다.

"지효성(sustained release)" 또는 "서방성(controlled release)"이라 함은 치료 활성 성분이 성분의 치료적으로 유익한 혈중 농도(그러나 독성 농도 미만)가 예를 들어, 약 12 시간부터 24 시간 범위의 긴 기간에 걸쳐서 유지되어, 예를 들어, 12 시간 또는 24 시간 용량 형태를 제공하도록 저형으로부터 느린 속도로 방출되는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물들의 일반적인 설명에서, 치환기 내의 특정 타입의 원자들의 수는 일반적으로 범위로 주어지는데, 예를 들면, 1부터 7까지의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 즉, C_l _-7 알킬로 주어진다. 그러한 범위의 언급은 특정 범위 내의 원자의 각각의 정수를 갖는 그룹에 대한 구체적인 언급들을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 1부터 7까지의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 각각의 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, 및 C₇을 포함한다. C_l _-7 헤테로알킬은, 예를 들어, 1부터 7까지의 탄소 원자뿐만 아니라 하나 이상의 헤테로원자들을 포함한다. 원자들의 다른 수 및 원자들의 다른 타입들은 비슷한 방식으로 나타날 것이다.

본원에서 사용될 때, "알킬"이라는 용어 및 "알크-"라는 접두어는 곧은 사슬 및 분지 사슬기 및 고리기, 즉, 사이클로알킬 모두를 포함한다. 사이클릭기들은 단환 또는 다환이 될 수 있으며 바람직하게는 3부터 6까지의의 고리 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 사이클릭기들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실기들을 포함한다. C_l _-7 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기들은 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴 티오, 할로겐화물, 히드록실, 플루오르알킬, 페르플루오르알킬, 아미노, 아미노알킬, 2기 치환 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기들을 포함한다. C_l _-7 알킬들은, 제한없이, 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; 사이클로프로필; 사이클로프로필메틸; 사이클로프로필에틸; n-부틸; 이소-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; 사이클로부틸; 사이클로부틸메틸; 사이클로부틸에틸; n-펜틸; 사이클로펜틸; 사이클로펜틸메틸; 사이클로펜틸에틸; 1-메틸부틸; 2-메틸부틸; 3-메틸부틸; 2,2-디메틸프로필; 1-에틸프로필; 1,1-디메틸프로필; 1,2-디메틸프로필; 1-메틸펜틸; 2-메틸펜틸; 3-메틸펜틸; 4-메틸펜틸; 1,1-디메틸부틸; 1,2-디메틸부틸; 1,3-디메틸부틸; 2,2-디메틸부틸; 2,3-디메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 1-에틸부틸; 2-에틸부틸; 1,1,2-트리메틸프로필; 1,2,2-트리메틸프로필; 1-에틸-1-메틸프로필; 1-에틸-2-메틸프로필; 및 사이클로헥실을 포함한다.

"C₂ _-7 알케닐"이라 함은 하나 이상의 이중결합을 포함하고 2부터 7까지의 탄소 원자를 가지는 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소기를 의미한다. C₂ _-7 알케닐은 임의로 각각의 고리는 바람직하게는 3부터 6까지의 구성원을 갖는, 단환 또는 다환 고리를 포함할 수 있다. C₂ _-7 알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기들은 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 히드록실, 플루오르알킬, 페르플루오르알킬, 아미노, 아미노알킬, 2기 치환 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기들을 포함한다. C₂ _-7 알케닐들은, 제한없이, 비닐; 알릴; 2-사이클로프로필-1-프로펜일; l-프로펜일; 1-부텐일; 2-부텐일; 3-부텐일; 2-메틸-l-프로펜일; 2-메틸-2-프로펜일; 1-펜텐일; 2-펜텐일; 3-펜텐일; 4-펜텐일; 3-메틸-l-부텐일; 3-메틸-2-부텐일; 3-메틸-3-부텐일; 2-메틸-l-부텐일; 2-메틸-2-부텐일; 2-메틸-3-부텐일; 2-에틸-2-프로펜일; 1-메틸-l-부텐일; l-메틸-2-부텐일; 1-메틸-3-부텐일; 2-메틸-2-펜텐일; 3-메틸-2-펜텐일; 4-메틸-2-펜텐일; 2-메틸-3-펜텐일; 3-메틸-3-펜텐일; 4-메틸-3-펜텐일; 2-메틸-4-펜텐일; 3-메틸-4-펜텐일; 1,2-디메틸-1-프로펜일; 1,2-디메틸-l-부텐일; 1,3-디메틸-l-부텐일; 1,2-디메틸-2-부텐일; 1,1-디메틸-2-부텐일; 2,3-디메틸-2-부텐일; 2,3-디메틸-3-부텐일; 1,3-디메틸-3-부텐일; 1,1-디메틸-3-부텐일 및 2,2-디메틸-3-부텐일을 포함한다.

"C_2-7 알키닐"이라 함은 하나 이상의 삼중결합을 포함하고 2부터 7까지의 탄소 원자를 가지는 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소기를 의미한다. C₂ _-7 알키닐은 각 고리가 바람직하게는 5 또는 6의 구성원을 갖는 단환, 이환, 또는 삼환 고리들을 임의로 포함할 수 있다. C₂ _-7 알키닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기들은 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 하이드록시, 플루오르알킬, 페르플루오르알킬, 아미노, 아미노알킬, 2기 치환 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기들을 포함한다. C₂ _-7 알키닐은, 제한없이, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티 닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 5-헥센-1-이닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐; 1-메틸-2-프로피닐; 1-메틸-2-부티닐; 1-메틸-3-부티닐; 2-메틸-3-부티닐; 1,2-디메틸-3-부티닐; 2,2-디메틸-3-부티닐; l-메틸-2-펜티닐; 2-메틸-3-펜티닐; 1-메틸-4-펜티닐; 2-메틸-4-펜티닐; 및 3-메틸-4-펜티닐을 포함한다.

"C₂ _-6 헤테로사이클릴"이라 함은 부분적으로 불포화되거나 불포화되고(방향족), 2부터 6까지의 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2,3 또는 4 헤테로원자들로 이루어진 안정한 5- 내지 7-원 단환 또는 7- 내지 14-원 이환 헤테로사이클릭 고리를 의미하고, 상기-정의된 헤테로사이클릭 고리들의 어느 하나가 벤젠고리에 융합되는 임의의 이환기를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기들은 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 하이드록시, 플루오르알킬, 페르플루오르알킬, 아미노, 아미노알킬, 2기 치환 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기들을 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자들은 임의로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 공유결합으로 붙을 수 있어 안정한 구조가 될 수 있고, 예를 들면, 이미다졸리닐 고리는 고리-탄소 원자 위치 또는 질소 원자와 결합될 수 있다. 헤테로고리 내의 질소 원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 되도록이면 헤테로고리 내의 S 및 O 원자들의 전체 숫자가 1을 초과할 경우, 그 후 이러한 헤테로원자들은 서로 인접하지 않는다. 헤테로고리들은, 제한없이, 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤지소사졸릴, 벤지소티아졸릴, 벤지미다자로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르보리닐, 크로마닐, 크로미닐, 신노리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소사졸릴, 몰폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴눅스리디닐, 카르보리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-치아디아졸릴, 1,2,4-치아 디아졸릴, 1,2,5-치아디아졸릴, 1,3,4-치아디아졸릴, 티아트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 산테닐을 포함한다. 바람직한 5부터 10까지의 원 헤테로고리들은, 이에 제한되지 않으나, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소사졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤지미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 이소사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤지소사졸릴, 옥시인돌릴, 벤조옥사졸리닐, 퀴놀리닐, 및 이소퀴놀리닐을 포함한다. 바람직한 5 내지 6 원 헤테로고리들은, 제한없이, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소사졸릴, 1,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 및 테트라졸릴을 포함한다.

"C₆ _-12 아릴"이라 함은 컨쥬케이션된 π 전자들을 갖는 탄소원자들로 구성되는 고리 시스템을 가지는 방향족기(예컨대, 페닐)를 의미한다. 아릴기는 6부터 12까지의 탄소 원자를 갖는다. 아릴기는 임의로 단환, 이환, 또는 삼환 고리들을 포함할 수 있는데, 각각의 고리는 바람직하게 5부터 6까지의 구성원을 가진다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기들은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 플루오르알킬, 카르복실, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 단일치환 아미노, 2기 치환 아미노, 및 4급 아미노기들을 포함한다.

"C₇ _-14 알카릴"이라 함은 7부터 14까지의 탄소 원자를 가지는 아릴기(예를 들면, 벤질, 페네틸, 또는 3,4-디클로로페네틸)에 의하여 치환된 알킬을 의미한다.

"C₃ _-10 알크헤테로사이클릴"이라 함은 하나 이상의 헤테로원자에 더하여 7부터 14까지의 탄소 원자들을 가지는 알킬 치환된 헤테로사이클릭기 (예를 들면, 3-푸라닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-테트라하이드로푸라닐메틸, 또는 2-테트라하이드로푸라닐메틸)를 의미한다.

"C_l _-7 헤테로알킬"이라 함은 1부터 7까지의 탄소 원자에 더하여 N, O, S, 및 P 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 l,2,3 또는 4 헤테로원자들 분지되거나 분지되지 않은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 의미한다. 헤테로알킬은, 제한없이, 3차 아민, 2차 아민, 에테르, 티오에테르, 아미드, 티오아미드, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 하이드라존, 이민, 포스포디에스터, 포스포라미드산염, 설폰아미드, 및 디설피드를 포함한다. 헤테로알킬은 임의로 단환, 이환, 또는 삼환 고리들을 포함할 수 있는데, 각각의 고리는 바람직하게 3부터 6까지의 구성원을 가진다. 헤테로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기들은 알콕시, 아릴록시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 히드록실, 플루오르알킬, 페르플루오르알킬, 아미노, 아미노알킬, 2기 치환 아미노, 4급 아미노, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬, 카르복시알킬, 및 카르복실기들을 포함한다.

"아실"이라 함은 화학식 R-C(O)-를 갖는 화학적 모이어티를 의미하는데, 여 기서 R은 C_l _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로사이클릴, C₆ _-12 아릴, C_7-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로사이클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에서 선택된다.

"알콕시"라 함은 화학식 -OR을 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R은 C_l _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로사이클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로사이클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에서 선택된다.

"아릴록시"라 함은 화학식 -OR을 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R 은 C₆ _-12 아릴기이다.

"아미도"라 함은 화학식 -NRR'을 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 질소 원자는 아미드 결합의 부분 (예를 들면,-C(O)-NRR')이고 여기서 R 및 R'은 각각, 독립적으로, C_l _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-5 헤테로사이클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로사이클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에서 선택되거나, -NRR'은, 상기에서 정의된 바와 같이, 그러나 하나의 질소 원자 이상을 포함하는, 그 중에서도 피페리디노, 몰포리노, 및 아자비사이클로와 같은, C₂ _-6 헤테로사이클릴 고리로 형성된다.

"할라이드"라 함은 브롬, 염소, 요오드, 또는 불소를 의미한다.

"플루오르알킬"이라 함은 불소로 치환된 알킬기를 의미한다.

"페르플루오르알킬"이라 함은 오로지 탄소 및 불소 원자들로 이루어진 알킬기를 의미한다.

"카르복시알킬"이라 함은 화학식 -(R)-COOH를 갖는 화학적 모이어티를 의미하는데, 여기서 R은 C_l _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-5 헤테로사이클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로사이클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에서 선택된다.

"하이드록시알킬"이라 함은 화학식 -(R)-OH를 갖는 화학적 모이어티를 의미하는데, 여기서 R은 C_l _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로사이클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로사이클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에서 선택된다.

"알킬티오"라 함은 화학식 -SR을 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R은 C_l _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로사이클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _-10 알크헤테로사이클릴, 또는 C₁ _-7 헤테로알킬에서 선택된다.

"아릴티오"라 함은 화학식 -SR을 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R은 C₆ _-12 아릴기이다.

"4급 아미노"라 함은 화학식 -(R)-N(R')(R")(R'")⁺를 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R, R', R", 및 R'"은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴기이다. R은 4급 아미노 질소 원자가, 치환기로서, 다른 모이어티에 연결하는 알킬기가 될 수 있다. 질소 원자, N은 공유결합으로 알킬 및/또는 아릴기의 4개의 탄소 원자에 붙어서, 질소 원자에서 양전하가 되도록 한다.

"제약학상 허용가능한 염"이라는 용어는, 건전한 의학적 판단의 범위 내에 서, 지나친 독성, 자극, 알레르기성 반응, 등이 없이 사람 및 하등 동물들의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 적당한 유익/유해 비율(benefit/risk ratio)에 부응하는 염들을 나타낸다. 제약학상 허용가능한 염들은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 상기 염들은 본 발명의 화합물들의 최종 분리 및 정제의 기간 동안 정위치(in situ)에서, 또는 적절한 유기산과 유리 염기 작용(free base function) 반응에 의하여 개별적으로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염들은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 이세티오네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피바레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염들, 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염들은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등, 뿐만 아니라 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 등은 물론 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 유용한 화합물들은 부분입체이성질체(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)와 같은 이성질체, 염, 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 용매화합물(solvate), 및 그 다형태들(polymorphs), 뿐만 아니라 레이세미 혼합물(racemic mixture) 및 본원에서 설명된 상기 화합물들의 순이성질체(pure isomers)를 포함하는 그의 제약학상 허용가능한 형태들 중 하나에서 본원에 설명된 것들을 포함한다. 하나의 실시예로서, "펙소페나딘"이라 함은 유리 염기 뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염 (예를 들면, 염산펙소페나딘)을 의미한다.

본 발명의 다른 특성 및 이점은 다음의 발명의 상세한 설명, 및 청구항에서 명백하게 될 것이다.

본 발명은 면역염증성 질환의 치료에 유용한 요법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 상기 위에서 말한 이상들은 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 그 유사체를, 양자를 단독으로 또는 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 롤리프람, 이부딜라스트, 삼환계 또는 사환계 항우울제, SSRI, 비스테로이드성 항-염증제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 및 그 유사체를 포함하는 하나 이상의 동반 화합물들과 함께 효과적인 양으로 투여함으로써 치료될 수 있다.

본 발명의 하나의 실시예에서는, 면역염증성 질환(예를 들면, 염증 피부병, 증식 피부병, 장기 이식 거부, 또는 이식편대숙주병)의 치료는 그러한 치료가 필요한 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 (또는 그 유사체) 및 항히스타민제를 투여함으로써 행해진다.

본 발명의 다른 실시예에서는, 면역염증성 질환의 치료는 그러한 치료가 필요한 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 (또는 그 유사체) 및 삼환계 또는 사환계 항우울제를 투여함으로써 행해진다.

본 발명의 또 다른 실시예에서는, 치료는 상기 위에서 말한 이상들로 인해 고통받는 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 (또는 그 유사체) 및 선택적 세로토닌 재흡수저해제를 투여함으로써 행해진다.

또 다른 실시예들에서는, 치료는 그러한 치료가 필요한 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 테트라-치환 피리미도피리미딘 유사체와 코르티코스테로이드, 또는 이부딜라스트, 또는 롤리프람, 또는 이러한 화합물들의 유사체를함께 투여함으로써 행해진다.

상기 다양한 실시예들을 위한 투여의 경로는 국소, 피부경유, 및 전신 투여 (정맥 내, 근육내, 피하, 흡입, 직장, 구강, 질, 복강내, 관절내, 눈 또는 경구 투여와 같은)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용된, "전신 투여"는 모든 비피부 투여의 경로를 말하며, 특별히 국소 및 피부경유 투여의 경로를 제외한다.

위에서 말한 요법들은 면역염증성 질환의 치료에 유용한 종래의 약물들과 함께 투여될 수 있다.

테트라 -치환 피리미도피리미딘들( Tetra - substituted pyrimidopyrimidines )

본 출원인은 특정 테트라-치환 피리미도피리미딘이, 특히 TNFα, IL-1, 또는 IFN-γ와 매개된 면역염증성 질병을 치료함에 있어 효과적임을 발견하였다.

테트라-치환 피리미도피리미딘은 화학식 (V)를 가지며:

여기서 각각의 Z 및 각각의 Z'는, 독립적으로, N, O, C,

,

, 또는

이다.

Z 또는 Z'가 O 또는 일 경우, p=1이고, Z 또는 Z'가 N,

, 또는

일 경우, p=2이며, Z 또는 Z'가 C일 경우, p=3이다. 화학식 (V)에서, 각각의 R₁은, 독립적으로, X, OH, N-알킬 (여기서 알킬기는 1 내지 20, 더 바람직하게는 1-5의 탄소 원자를 가진다); 1 내지 20, 더 바람직하게는 1-5의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬기; 또는 바람직하게는 하기 화학식 (Y)에 정의된 것과 같은 헤테로고리이다. 그 대신에, p>l일 경우, 보통 Z 또는 Z' 원자로부터 두 개의 R₁ 그룹은, 서로 결합하여, -(CY₂)_k- 로 나타낼 수 있으며, 여기서 k는 4 및 6 사이의 정수이다. 각각의 X는, 독립적으로, Y, CY₃, C(CY₃)₃, CY₂CY₃, (CY₂)_1-5OY, 상기 구조 C_nY_2n _-1의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케인, 여기서 n= 3-7이다. 각각의 Y는, 독립적으로, H, F, Cl, Br, 또는 I이다. 하나의 실시예에서, 각각의 Z는 같은 모이어티이고, 각각의 Z'는 같은 모이어티이며, Z 및 Z'는 다른 모이어티들이다.

본 발명의 방법들, 조성물들 및 키트들에서 유용한 테트라-치환 피리미도피리미딘들은 2,6-2기 치환 4,8-디벤질아미노피리미도[5,4-d]피리미딘을 포함한다. 특히 유용한 테트라-치환 피리미도피리미딘들은 디피리다몰(또한 2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디피페리디노피리미도(5,4-d)피리미딘으로도 알려진); 모피다몰; 디피리다몰 모노아세테이트; NU3026 (2,6-디-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘); NU3059 (2,6-비스-(2,3-디메톡시프로폭시)-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘); NU3060 (2,6-비스[N,N-디(2-메톡시)에틸]-4,6-디-피페리디노피리미도피리미딘); 및 NU3076 (2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디-4-메톡시벤질아미노피리미도피리미딘)을 포함한다. 다른 테트라-치환 피리미도피리미딘들은 미국특허 제3,031,450호 및 제4,963,541호에 표시되어 있다.

디피리다몰의 표준 권장 용량은 300-400 mg/일이다.

하나의 양상에서, 본 발명은 환자에게 테트라-치환 피리미도피리미딘의 단위 용량을 상기 환자에서 시토카인 활성을 저해하거나 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 시토카인 활성과 관련 있는 질환으로 고통받거나 고통받을 위험이 있는 환자에서 전염증성 시토카인 활성을 저해하는 방법에 관계하며, 상기 시토카인은 TNFα, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-15, 또는 INF-γ로부터 선택되며, 여기서 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘이 디피리다몰인 경우, 상기 단위 용량은 전신 투여용으로 적합한 양이다.

항히스타민제들( Antihistamines )

항히스타민제들은 히스타민의 활동을 차단하는 화합물들이다. 항히스타민제들의 클래스들은:

(1) 에탄올아민들 (예를 들면, 브로모디펜히드라민, 카르비녹사민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 및 독시라민);

(2) 에틸렌디아민들 (예를 들면, 페니라민, 피릴라민, 트리펠렌아민, 및 트리프롤리딘);

(3) 페노티아진들 (예를 들면, 디에타진, 에토프로파진, 메트딜라진, 프로메타진, 치에틸페라진, 및 트리메프라진);

(4) 알킬아민들 (예를 들면, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 데스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 피로부타민, 및 트리프롤리딘);

(5) 피페라진들 (예를 들면, 부클리진, 세트리진, 클로르사이클리진, 사이클리진, 메클리진, 하이드록시진);

(6) 피페리딘들 (예를 들면, 아스테미졸, 아자타딘, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 케토티펜, 올로파타딘, 페닌다민, 및 테르페나딘);

(7) 비정형 항히스타민제들 (예를 들면, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 메타피릴린, 및 페닐톡사민)

을 포함한다.

본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들에서, 두 가지 비-진정(non-sedating) 및 진정(sedating) 항히스타민제는 사용될 수 있다. 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들에 사용하기에 특히 바람직한 항히스타민제들은 로라타딘 및 데스로라타딘과 같은 비-진정 항히스타민제들이다. 진정 항히스타민제들은 또한 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들에 바람직한 진정 항히스타민제들은 아자타딘, 브로모디펜히드라민; 클로르페니라민; 크레미졸; 시프로헵타딘; 디멘히드리네이트; 디펜히드라민; 독시라민; 메클리진; 프로메타진; 피릴라민; 치에틸페라진; 및 트리펠렌아민이다.

본 발명의 방법들 및 조성물들에 사용하기에 적합한 다른 항히스타민제들은 아크리바스틴; 아히스탄(ahistan); 안타졸린; 아스테미졸; 아젤라스틴 (예를 들면, 염산아젤사틴); 바미핀(bamipine); 베포타스틴(bepotastine); 비에타나우틴(bietanautine); 브롬페니라민 (예를 들면, 브롬페니라민 말리에이트); 카르비녹사민 (예를 들면, 카르비녹사민 말리에이트); 세트리진 (예를 들면, 염산세트리진); 세톡심; 클로로사이클리진; 클로로피라민; 클로로덴; 클로르펜옥사민; 신나리진; 클레마스틴 (예를 들면, 클레마스틴 퓨마레이트); 클로벤제팜(clobenzepam); 클로벤즈트로핀(clobenztropine); 클로신나리진(clocinizine); 사이클리진 (예를 들면, 염산사이클리진; 젖산사이클리진); 데프트로핀(deptropine); 덱스클로르페니라민; 덱스클로르페니라민말리에이트; 디페닐피랄린; 독세핀; 에바스틴; 엠브라민; 에메다스틴 (예를 들면, 에메다스틴 디퓨마레이트); 에피나스틴; 염산에티메마진; 펙소페나딘 (예를 들면, 염산펙소페나딘); 히스타피로딘; 하이드록시진 (예를 들면, 염산하이드록시진; 파모산하이드록시진); 이소프로메타진; 이소티펜딜(isothipendyl); 레보카바스틴 (예를 들면, 염산레보카바스틴); 멥하이드롤린(mebhydroline); 메퀴타진; 메타푸릴렌; 메타피릴렌; 메트론(metron); 미졸라스틴(mizolastine); 올라파타딘 (예를 들면, 염산올로파타딘); 오르페나드린; 페닌다민 (예를 들면, 페닌다민 타르타레이트); 페니라민; 페닐톨로옥사민; p-메틸디펜히드라민; 피로부타민; 세타스틴; 타라스틴(talastine); 테르페나딘; 테닐디아민; 티아지나뮴 (예를 들면, 티아지나뮴 메틸설페이트); 염산톤질라민; 톨프로파민; 트리프롤리딘; 및 트리토쿠알린이다.

항히스타민제들의 구조 유사체들은 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 항히스타민제 유사체들은, 제한없이, 10-피페라지닐프로필페노티아진; 4-(3-(2-클로로페노티아진-10-일)프로필)-1-이염산피페라진에탄올; 1-(10-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필)-lOH-페노티아진-2-일)-(9CI)1-프로파논; 3-메톡시시프로헵타딘; 4-(3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-염산에탄올; 10,11 -디하이드로-5-(3-(4-에톡시카르보닐-4-페닐피페리디노)프로필리덴)-5H-디벤조(a,d)사이클로헵텐; 아세프로메타진; 아세토페나진; 알리메마진 (예를 들면, 염산알리메마진); 아미노프로마진; 벤즈이미다졸; 부타페라진; 카르페나진(carfenazine); 클로르페네타진; 클로르미다졸; 신프라졸; 데스메틸아스테미졸; 데스메틸시프로헵타딘; 디에타진 (예를 들면, 염산디에타진); 에토프로파진 (예를 들면, 염산에토프로파진); 2-(p-브로모페닐-(p'-톨릴)메톡시)-N,N-디메틸-염산에틸아민; N,N-디메틸-2-(디페닐메톡시)-에틸아민 메틸브로마이드; EX-10-542A; 페네타진; 푸프라졸(fuprazole); 메틸 10-(3-(4-메틸-l-피페라지닐)프로필)페노티아진-2-일 케톤; 레리세트론; 메드릴라민; 메소리다진; 메틸프로마진; N-데스메틸프로메타진; 닐프라졸(nilprazole); 노르티오리다진; 퍼페나진 (예를 들면, 퍼페나진 에난테이트); 10-(3-디메틸아미노프로필)-2-메틸티오-페노티아진; 4-(디벤조(b,e)티에핀-6(11H)-일리덴)-1-메틸-염산피페리딘; 프로클로르페라진; 프로마진; 프로피오마진 (예를 들면, 염산프로피오마진); 로톡사민(rotoxamine); 루파타딘; Sch 37370; Sch 434; 테카스테미졸; 티아지나뮴(thiazinamium); 티오프로파제이트; 티오리다진 (예를 들면, 염산티오리다진); 및 3-(10,11-디하이드로-5H-디벤조(a,d)사이클로헵텐-5-일리덴)-트로페인을 포함한다.

본 발명에 사용하기에 적합한 다른 화합물들은 AD-0261; AHR-5333; 알리나스틴(alinastine); 아르프로미딘(arpromidine); ATI-19000; 베르마스틴(bermastine); 빌라스틴(bilastin); Bron-12; 카레바스틴; 클로르페나민; 클로푸레나딘(clofurenadine); 코르심(corsym); DF-1105501; DF-11062; DF-1111301; EL-301; 엘바니진(elbanizine); F-7946T; F-9505; HE-90481; HE-90512; 히베닐(hivenyl); HSR-609; 이코타딘(icotidine); KAA-276; KY-234; 라미아카스트(lamiakast); LAS-36509; LAS-36674; 레보세트리진; 레보프로틸린; 메토클로프라미드; NIP-531; 노메라스틴(noberastine); 옥사토마이드; PR-881-884A; 퀴설타진(quisultazine); 로카스틴(rocastine); 셀레노티펜(selenotifen); SK&F-94461; SODAS-HC; 타고리진(tagorizine); TAK-427; 테멜라스틴; UCB-34742; UCB-35440; VUF-K-8707; Wy-49051; 및 ZCR-2060이다.

본 발명에 사용하기에 적합한 또 다른 화합물들은 미국특허 제3,956,296호; 제4,254,129호; 제4,254,130호; 제4,282,833호; 제4,283,408호; 제4,362,736호; 제4,394,508호; 제4,285,957호; 제4,285,958호; 제4,440,933호; 제4,510,309호; 제4,550,116호; 제4,692,456호; 제4,742,175호; 제4,833,138호; 제4,908,372호; 제5,204,249호; 제5,375,693호; 제5,578,610호; 제5,581,011호; 제5,589,487호; 제5,663,412호; 제5,994,549호; 제6,201,124호; 및 제6,458,958호에 설명되어 있다.

표준 권장 용량들

몇몇의 전형적인 항히스타민제들의 표준 권장 용량들을 표 1에 표시하였다. 다른 표준 용량들은, 예를 들어, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physicians' Desk Reference 2003 (57^th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)에 기재되어 있다.

로라타딘( Loratadine )

로라타딘 (CLARITIN)은 선택적 말초 히스타민 Hl-수용체 길항제(selective peripheral histamine Hl-수용체 길항제) 역할을 하는 삼환계 피페리딘이다. 본 출원인은 피페리딘, 삼환계 피페리딘, 히스타민 H1-수용체 길항제와 같은, 로라타딘 및 그의 구조 및 기능 유사체들은 면역염증성 질환, 이식된 장기 거부, 및 이식편대숙주병을 치료하기 위한 본 발명의 항-면역염증성 병용에 사용하기에 유용하다고 본원에서 보고한다.

로라타딘 기능 및/또는 구조 유사체들은 AHR-11325, 아크리바스틴, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브로모페니라민, car에바스틴, 세트리진, 클로르페니라민, 클로르사이클리진, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스카르보에톡시로라타딘, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 디페닐피랄린, di펜히드라민, 에바스틴, 펙소페나딘, 하이드록시진 케토티펜, 로독사미드, 레보카바스틴, 메트딜라진, 메퀴타진, 옥사토마이드, 페니라민 피릴라민, 프로메타진, 피릴라민, 세타스틴, 타지필린, 테멜라스틴, 테르페나딘, 트리메프라진, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘, 우트리진(utrizine)과 같은 다른 H1-수용체 길항제 및 유사한 화합물들(예를 들어, 미국특허 제3,956,296호, 제4,254,129호, 제4,254,130호, 제4,283,408호, 제4,362,736호, 제4,394,508호, 제4,285,957호, 제4,285,958호, 제4,440,933호, 제4,510,309호, 제4,550,116호, 제4,692,456호, 제4,742,175호, 제4,908,372호, 제5,204,249호, 제5,375,693호, 제5,578,610호, 제5,581,011호, 제5,589,487호, 제5,663,412호, 제5,994,549호, 제6,201,124호, 및 제6,458,958호에 설명되었다)을 포함한다.

로라타딘, 세트리진, 및 펙소페나딘은 많은 1차 생성(first generation) H1-수용체 길항제의 진정 효과가 결여된 2차-생성 Hl-수용체 길항제이다. 피페리딘 Hl-수용체 길항제들은 로라타딘, 염산시프로헵타딘(PERIACTIN), 및 주석산페닌디아민(NOLAHIST)을 포함한다. 피페라진 H1-수용체 길항제들은 염산하이드록시진(ATARAX), 파모산하이드록시진(VISTARIL), 염산사이클리진(MAREZINE), 젖산사이클리진, 및 염산메클리진을 포함한다.

로라타딘 표준 권장 용량들( Loratadine Standard Recommended Dosages )

로라타딘 경구 제형은 정제, 레디탭(redi-tabs), 및 시럽을 포함한다. 로라타딘 정제는 미분화된 로라타딘(micronized loratadine) 10mg을 포함한다. 로라타딘 시럽은 1 mg/ml 미분화된 로라타딘을 포함하며, 레디탭(쉽게-붕괴되는 정제)은 입에서 빠르게 붕괴되는 정제 내에 미분화된 로라타딘 10mg을 포함한다. 제안된 용량들은 환자의 상태에 따라 변화될 것이나, 표준 권장 용량들을 후술한다. 로라타딘은, 비록 본 발명의 항-면역염증성 병용에 사용하기에 유용한 다른 1일 용량들은 0.01-0.05 mg, 0.05-1 mg, 1-3 mg, 3-5 mg, 5-10 mg, 10-15 mg, 15-20 mg, 20-30 mg, 및 30-40 mg을 포함하나, 전형적으로 1일 1회 10 mg 용량으로 투여된다.

로라타딘은 경구 투여 후 신속하게 흡수된다. 그것은 간에서 사이토크롬 P450 3A4 및 사이토크롬 P450 2D6에 의해 데스카르보에톡시로라타딘으로 대사된다. 로라타딘 대사산물들은 또한 본 발명의 항-면역염증성 병용에 유용하다.

코르티코스테로이드들( Corticosteroids )

필요한 경우, 하나 이상의 코르티코스테로이드는 본 발명의 방법으로 투여되거나 본 발명의 조성물 내의 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 그 유사체와 제제화될 수 있다. 본 출원의 데이타는 다양한 코르티코스테로이드들을 디피리다몰과 병용하면 두 가지 약물을 단독으로 사용하는 경우보다 시험관 내에서 TNFα를 억제함에 있어 보다 효과적임을 나타낸다. 따라서, 이러한 병용은, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 코르티코스테로이드 두 가지 중의 하나를 단독으로 사용하는 경우보다 면역염증성 질병들, 특히 TNFα 농도에 의해 매개되는 질병들을 치료하는데 있어서 보다 효과적일 수 있다. 적절한 코르티코스테로이드들은 1l-알파, 17-알파, 21-트리하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-베타,16-알파,17,21-테트라하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-베타,16-알파,17,21-테트라하이드록시프레즌-1,4-디엔-3,20-디온; 11-베타,17-알파,21-트리하이드록시-6-알파-메틸프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-디하이드로코르티코스테론; 11-디옥시코르티솔; 11-하이드록시-1,4-암드로스타디엔-3,17-디온; 11-케토테스토스테론; 14-하이드록시암드로스트-4-엔-3,6,17-트리온; 15,17-디하이드록시프로게스테론; 16-메틸하이드로코르티손; 17,21-디하이드록시-16-알파-메틸프레즈나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레그네놀론; 17-하이드록시-16-베타-메틸-5-베타-프레즌-9(11)-엔-3,20-디온; 17-하이드록시-4,6,8(14)-프레즈나트리엔-3,20-디온; 17-하이드록시프레즈나-4,9(11)-디엔-3,20-디온; 18-하이드록시코르티코스테론; 18-하이드록시코르티손; 18-옥소코르티솔; 21-디옥시알도스테론; 21-디옥시코르티손; 2-디옥시엑디손; 2-메틸코르티손; 3-디하이드로엑디손; 4-프레즈넨-17-알파,20-베타,21-트리올-3,11-디온; 6,17,20-트리하이드록시프레즌-4-엔-3-온; 6-알파-하이드록시코르티솔; 6-알파-플루오르프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론 21-아세테이트, 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미석시네이트 나트륨 염들, 6-베타-하이드록시코르티솔, 6-알파, 9-알파-디플루오르프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트, 6-하이드록시코르티코스테론; 6-하이드록시덱사메타손; 6-하이드록시프레드니솔론; 9-플루오르코르티손; 알클로메타손 디프로피오네이트; 알도스테론; 알게스톤; 알파덤; 아마디논; 암시노나이드; 아나게스톤; 안드로스테네디온; 아네코르테이브 아세테이트; 베클로메타손; 디플루티카손산베클로메타손; 디플루티카손산베클로메타손 모노하이드레이트; 베타메타손 17-발러레이트; 베타메타손 소듐 아세테이트; 베타메타손 소듐 포스페이트; 베타메타손 발러레이트; 보라스테론; 부데소니드; 칼루스테론; 클로르마디논; 클로로프레드니손; 클로로프레드니손 아세테이트; 콜레스테롤; 클로베타솔; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타손; 클로코르톨론; 클로코르톨론 피바레이트; 클로게스톤; 클로프레디놀; 코르티코스테론; 코르티솔; 코르티솔 아세테이트; 코르티솔 부티레이트; 코르티솔 시피오네이트; 코르티솔 옥타노에이트; 코르티솔 소듐 포스페이트; 코르티솔 소듐 석시네이트; 코르티솔 발러레이트; 코르티손; 코르티손 아세테이트; 코르토독손; 다투라올론; 데플라자코르트, 21-디옥시코르티솔, 디하이드로에피암드로스테론; 델마디논; 디옥시코르티코스테론; 데프로돈; 데스시놀론; 데소니드; 데스옥심타손; 덱사펜; 덱사메타손; 덱사메타손 21-아세테이트; 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 소듐 포스페이트; 디클로리손; 디플로라손; 디플로라손 디아세테이트; 디플루코르톨론; 디하이드로엘라터리신 a(dihydroelatericin a); 도모프레드네이트; 독시베타솔; 엑디손; 엑디스테론; 엔드리손; 엔녹소론; 플루시놀론; 플루드로코르티손; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루게스톤; 플루메타손; 플루메타손 피바레이트; 플루목소니드; 플루니솔라이드; 플루오시놀론; 플루오시놀론아세토노이드; 플루오시노니드; 9-플루오르코르티손; 플루오코르톨론; 플루오르하이드록시암드로스테네디온; 플루오르메톨론; 플루오르메톨론 아세테이트; 플루옥시메스테론; 플루프레드니덴; 플루프레드니솔론; 플루란드레놀리드; 플루티카손; 프로피온산플루티카손; 포르메볼론(formebolone); 포르메스테인(formestane); 포르모코르탈; 게스토노론; 글리데리닌; 할시노니드; 히카노시드(hyrcanoside); 할로메타손; 할로프레돈; 할로프로게스테론; 하이드로코르티오손 시피오네이트; 하이드로코르티손; 하이드로코르티손 21-부티레이트; 하이드로코르티손 아세포네이트; 하이드로코르티손 아세테이트; 하이드로코르티손 부트프레이트; 하이드로코르티손 부티레이트; 하이드로코르티손 시피오네이트; 하이드로코르티손 헤미석시네이트; 하이드로코르티손 프로부테이트; 하이드로코르티손 소듐 포스페이트; 하이드로코르티손 소듐 석시네이트; 하이드로코르티손 발러레이트; 하이드록시프로게스테론; 이노코스테론; 이소플루프레돈; 이소플루프레돈 아세테이트; 이소프레니덴; 메클로리손; 메코르톨론; 메드로게스톤; 메드록시프로게스테론; 메드리손; 메게스트롤; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤; 메프레드니손; 메탄드로스테놀론; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세포네이트; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미석시네이트; 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트; 메틸테스토스테론; 메트리볼론; 모메타손; 모메타손푸로이에이트; 모메타손푸로이에이트 모노하이드레이트; 니손; 노메게스트롤; 노르게스토메트; 노르비니스테론; 옥시메스테론; 파라메타손; 파라메타손아세테이트; 포나스테론; 프레드니솔라메이트; 프레드니솔론; 프레드니솔론 21-헤미석시네이트; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 파르네실레이트; 프레드니솔론 헤미석시네이트; 프레드니솔론-21(베타-D-글루쿠로니드); 프레드니솔론 메타설포벤조에이트; 프레드니솔론 소듐 포스페이트; 프레드니솔론 스테아글레이트; 프레드니솔론 테부테이트; 프레드니솔론 테트라하이드로프탈레이트; 프레드니손; 프레드니발; 프레드닐리덴; 프레그네놀론; 프로시노니드; 트랄로니드; 프로게스테론; 프로메게스톤; 라폰티스테론; 리멕솔론; 록시볼론; 루브로스테론; 스티조필린; 틱소코톨; 탑테론; 트리암시놀론; 트리암시놀론아세토니드; 트리암시놀론아세토니드 21-팔미테이트; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사아세토니드; 트리메게스돈; 투르케스테론; 및 오르트마닌(wortmannin)을 포함한다.

다양한 스테로이드/질병 조합들의 표준 권장 용량들을 아래 표 2에 나타냈다.

코르티코스테로이드에 대한 다른 표준 권장 용량들은, 예를 들면, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physician's Desk Reference 2003 (57^th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)에 기재되어 있다. 하나의 실시예에서, 투여된 코르티코스테로이드의 용량은 본원에서 정의된 프레드니솔론 용량과 같은 용량이다. 예를 들어, 코르티코스테로이드의 저용량은 프레드니솔론의 저용량과 같은 용량으로 생각될 수 있다.

스테로이드 수용체 조절물질들( Steroid Receptor Modulators )

스테로이드 수용체 조절물질들(예를 들면, 길항제 및 작용제)은 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에서의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 따라서, 하나의 실시예에서는, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리딘 및 글루코코르티코이드 수용체 조절물질 또는 다른 스테로이드 수용체 조절물질의 병용, 그에 의한 면역염증성 질환의 치료 방법을 특징으로 한다.

본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에서 사용될 수 있는 글루코코르티코이드 수용체 조절들은 미국특허 제6,380,207호, 제6,380,223호, 제6,448,405호, 제6,506,766호, 및 제6,570,020호, 미국특허 출원 공개 제2003/0176478호, 제2003/0171585호, 제2003/0120081호, 제2003/0073703호, 제2002/015631호, 제2002/0147336호, 제2002/0107235호, 제2002/0103217호, 및 제2001/0041802호, 및 국제특허공개 제WO00/66522호에서 설명된 화합물들을 포함하며, 그들 각각은 본원에 참조에 의해 편입된다. 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에서 또한 사용될 수 있는 다른 스테로이드 수용체 조절물질들은 미국특허 제6,093,821호, 제6,121,450호, 제5,994,544호, 제5,696,133호, 제5,696,127호, 제5,693,647호, 제5,693,646호, 제5,688,810호, 제5,688,808호, 및 제5,696,130호에 설명되어 있고, 그들 각각은 본원에 참조에 의해 편입된다.

다른 화합물들

본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있는 다른 화합물들은 A-348441 (Karo Bio), 부신피질 추출물 (GlaxoSmithKline), 알삭티드 (Aventis), 아메부코르트 (Schering AG), 아멜로메타손 (Taisho), ATSA (Pfizer), 비톨테롤 (Elan), CBP-2011 (InKine Pharmaceutical), 세바락세탐 (Novartis) CGP-13774 (Kissei), 시클레소니드 (Altana), 시클로메타손 (Aventis), 클로베타손 부티레이트 (GlaxoSmithKline), 클로프레드놀 (Hoffmann-La Roche), 콜리스마이신 A (Kirin), 쿠쿠르비타신 E (NIH), 데플라자코르트 (Aventis), 데프로돈 프로피오네이트 (SSP), 덱사메타손 아세푸레이트 (Schering-Plough), 덱사메타손 리놀레이트 (GlaxoSmithKline), 덱사메타손 발러레이트 (Abbott), 디플루프레드네이트 (Pfizer), 도모프레드네이트 (Hoffmann-La Roche), 에비라티드 (Aventis), 에티프레드놀 디클로아세테이트 (IVAX), 플루아자코르트 (Vicuron), 플루목소니드 (Hoffmann-La Roche), 플루오코르딘 부틸 (Schering AG), 플루오코르톨론 모노하이드레이트 (Schering AG), GR-250495X (GlaxoSmithKline), 할로메타손 (Novartis), 할로프레돈 (Dainippon), HYC-141 (Fidia), 이코메타손 엔부테이트 (Hovione), 이트로시노니드 (AstraZeneca), L-6485 (Vicuron), 리포코르트 (Draxis Health), 로시코르톤 (Aventis), 메클로리손 (Schering- Plough), 나플로코르트 (Bristol-Myers Squibb), NCX-1015 (NicOx), NCX-1020 (NicOx), NCX-1022 (NicOx), 니코코르토니드 (Yamanouchi), NIK-236 (Nikken Chemicals), NS-126 (SSP), Org-2766 (Akzo Nobel), Org-6632 (Akzo Nobel), P16CM, 프로필메스테롤론 (Schering AG), RGH-1113 (Gedeon Richter), 로플레포니드 (AstraZeneca), 로플레포니드 팔미테이트 (AstraZeneca), RPR-106541 (Aventis), RU-26559 (Aventis), Sch-19457 (Schering-Plough), T25 (Matrix Therapeutics), TBI-PAB (Sigma-Tau), 티카베손 프로피오네이트 (Hoffmann-La Roche), 티플루아돔 (Solvay), 티모베손 (Hoffmann-La Roche), TSC-5 (Takeda), 및 ZK-73634 (Schering AG)이다.

이부딜라스트( Ibudilast )

테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 테트라-치환 피리미도피리미딘 유사체는 투여되거나 화학식 (VI)에 의해 정의된 이부딜라스트 또는 이부딜라스트 유사체와 함께 제제화될 수 있다.

화학식 (VI)에서 R₁ 및 R₂은 각각, 독립적으로, H, C_l _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로사이클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _- _l0 알크헤테로사이클릴, 및 C_l _-7 헤테로알킬로부터 선택되었고; R₃은 H, 할라이드, 알콕시, 및 C_l _-4알킬로부터 선택되었으며; X₁은 C=O, C=N-NH-R₄, C=C(R₅)-C(O)-R₆, C=CH=CH-C(O)-R₆, 및 C(OH)-R₇로부터 선택되었고; R₄는 H 및 아실로부터 선택되었고; R₅는 H, 할라이드, 및 C_l _-4 알킬로부터 선택되었고; R₆은 OH, 알콕시 및 아미도로부터 선택되었고; R₇은 H, C_l _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, C₂ _-6 헤테로사이클릴, C₆ _-12 아릴, C₇ _-14 알카릴, C₃ _- _l0 알크헤테로사이클릴, 및 C_l _-7 헤테로알킬로부터 선택되었다. 화학식 (VI)의 화합물들은, 미국특허 제3,850,941호; 제4,097,483호; 제4,578,392호; 제4,925,849호; 제4,994,453호; 및 제5,296,490호에 설명된 화합물들을 포함한다. 시판되는 화학식 (VI)의 화합물들은 이부딜라스트 및 KC-764를 포함한다.

기관지천식의 치료를 위한 표준 권장 용량은, 뇌혈관질환의 경우에는, 표준 권장 용량은 1일 3회 10 mg의 이부딜라스트인 반면에, 전형적으로 1일 2회 10 mg의 이부딜라스트이다. 이부딜라스트의 구조는 아래와 같으며:

KC-764 (CAS 94457-09-7)는 혈소판응집 저해제임이 보고된다. KC-764의 구조는 아래와 같으며:

KC-764 및 화학식 (V)의 다른 화합물은 미국특허 제3,850,941호; 제4,097,483호; 제4,578,392호; 제4,925,849호; 제4,994,453호; 및 제5,296,490호에 설명된 합성 방법들을 사용함으로써 제조될 수 있다.

롤리프람( Rolipram )

본 발명의 하나의 실시예에서는, 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 그 유사체는 투여되거나 롤리프람 (4-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈) 또는 롤리프람의 유사체와 함께 제제화된다. 롤리프람 유사체들은 본원에 참조에 의해 편입되는 미국특허 제4,193,926호의 화학식 (I)에 의하여 표시된다.

삼환계 및 사환계 항우울제들 ( Tricyclic and Tetracyclic Antidepressants )

본 발명의 하나의 실시예에서는, 항히스타민제 또는 그 유사체는 삼환계 또는 사환계 항우울제, 또는 그 유사체와 함께 투여되거나 제제화된다. "삼환계 또는 사환계 항우울제 유사체"라 함은 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV) 중 하나를 갖는 화합물을 의미하며:

또는 제약학상 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 또는 그 유도체를 의미하며, 여기서, 각각의 X는, 독립적으로, H, Cl, F, Br, I, CH₃, CF₃, OH, OCH₃, CH₂CH₃, 또는 OCH₂CH₃ 이며; Y는 CH₂, O, NH, S(0)_0-2, (CH₂)₃, (CH)₂, CH₂0, CH₂NH, CHN, 또는 CH₂S 이며; Z는 C 또는 S 이고; A는 분지되거나 분지되지 않은, 포화 또는 3과 6 사이의 탄소들을 갖는 단일불포화 탄화수소 사슬이며; 각각의 B는, 독립적으로, H, Cl, F, Br, I, CX₃, CH₂CX₃, OCX₃, 또는 OCX₂CX₃이고; D는 CH₂, O, NH, S(0)_0-2이다.

바람직한 실시예들에서, 각각의 X는, 독립적으로, H, Cl, 또는 F이고; Y는 (CH₂)₂, Z는 C; A는 (CH₂)₃이고; 각각의 B는, 독립적으로, H, Cl, 또는 F이다.

본 발명의 방법들 및 조성물들에 사용하기에 적합한 삼환계 또는 사환계 항우울제들, 또한 그 유사체들은, 10-(4-메틸피페라진-1-일)피리도(4,3-b)(1,4)벤조티아제핀; 11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀; 5,10-디하이드로-7-클로로-10-(2-(몰포리노)에틸)-11H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀-ll-온; 2-(2-(7-하이드록시-4-디벤조(b,f)(1,4)티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시)에탄올; 2-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀; 4-(11H-디벤즈(b,e)아제핀-6-일)피페라진; 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀-2-올; 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀 모노하이드로클로라이드; 8-클로로-2-메톡시-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀; (Z)-2-부테네디오에이트; 7-하이드록시아목사핀; 8-하이드록시아목사핀; 8-히드록실옥사핀; 아디나졸람; 아미네프틴; 아미트리프틸린; 아미트리프틸린옥사이드; 아목사핀; 부트리프틸린; 클로미프라민; 클로티아핀; 클로자핀; 데멕시프틸린; 데시프라민; ll-(4-메틸-l-피페라지닐)-디벤즈(b,f)(1,4)옥사제핀; 11-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로-디벤즈(b,f)(1,4)옥사제핀; 2-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-디벤즈(b,f)(1,4)옥사제핀 모노하이드로클로라이드; 11-(4-메틸-1-피페라지닐)-디벤조(b,f)(1,4)티아제핀; 디벤제핀; 디메타크린; 도티에핀; 독세핀; 플루아시진; 플루페를라핀; 이미프라민; 이미프라민 N-옥사이드; 이프린돌 로페프라민; 록사핀; 록사핀 하이드로클로라이드; 록사핀 석시네이트; 마프로틸린; 멜리트라센; 메타프라민; 메티아핀; 메트랄린돌; 미안세린; 미르타자핀; 8-클로로-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-몰판트리딘; N-아세틸아목사핀; 노미펜신; 노르클로미프라민; 노르클로자핀; 노르트리프틸린; 녹시프틸린; 옥트리프틸린; 오피라몰; 옥사프로틸린; 페를라핀; 피조틸린; 프로피제핀; 프로트리틸린; 쿼티아핀; 퀴누프라민; 티아넵틴; 토목세핀; 및 트리미프라민을 포함한다. 다른 것들은 미국특허 제4,933,438호 및 제4,931,435호에 설명되어 있다.

몇몇의 삼환계 항우울제들의 표준 권장 용량들을 아래 표 3에 표시하였다. 다른 표준 용량들은, 예를 들어, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physicians' Desk Reference 2003 (57^th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)기재되어 있다.

선택적 세로토닌 재흡수저해제들 ( Selective Serotonin Reuptake Inhibitors )

본 발명의 하나의 실시예에서는, 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 그 유사체는 SSRI 또는 그 유사체와 함께 투여되거나 제제화된다. 적절한 SSRI들은 세리클라민 (예를 들면, 염산세리클라민); 시탈로프람 (예를 들면, 시탈로프람 하이드로브로마이드); 클로복사민; 시아노도티에핀; 다폭세틴; 에스시탈로프람(에스시탈로프람 옥살레이트); 페목세틴 (예를 들면, 염산페목세틴); 플루옥세틴 (예를 들면, 염산플루옥세틴); 플루복사민 (예를 들면, 플루복사민 말리에이트); 이폭세틴; 인달핀 (예를 들면, 염산인달핀); 인데록사진 (예를 들면, 염산인데록사진); 리톡세틴; 밀나시프란(예를 들면, 염산밀나시프란); 파록세틴 (예를 들면, 염산파록세틴 헤미하이드레이트; 파록세틴 말리에이트; 파록세틴 메실레이트); 서트랄린 (예를 들면, 염산서트랄린); 염산타마트랄린; 비쿠알린(viqualine); 및 지멜딘 (예를 들면, 염산지멜딘)을 포함한다.

세리클라민( Cericlamine )

세리클라민은 아래의 구조를 가지며:

세리클라민의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:

여기서 R₁은 C_l _-4 알킬이고 R₂는 H 또는 C_l _-4 알킬이며, R₃는 H, C_l _-4 알킬, C_2-4 알케닐, 페닐알킬 또는 3 내지 6의 사이클릭 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬알킬, 알카노일, 페닐알카노일 또는 3 내지 6의 사이클릭 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬카르보닐이거나, R₂ 및 R₃는 그들에 연결된 질소 원자와 함께, 5 내지 7의 사슬 연결로 포화된 헤테로고리를 형성하며, 헤테로고리는 상기 질소 원자에 직접적으로 결합되지 않는 제 2 헤테로원자로서, 산소, 황 또는 질소를 가질 수 있고, 상기 후자의 질소 헤테로원자는 C₂ _-4 알킬을 운반할 수 있다.

전형적인 세리클라민 구조 유사체들은 2-메틸-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-프로판올, 2-펜틸-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-프로판올, 2-메틸-2-메틸아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-프로판올, 2-메틸-2-디메틸아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-프로판올, 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.

시탈로프람( Citalopram )

시탈로프람은 다음과 같은 구조를 가진다:

시탈로프람의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:

여기서 각각의 R₁, 및 R₂는 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 트리플루오르메틸, 시아노 및 R-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R은 C_1-4 알킬이다.

전형적인 시탈로프람 구조 유사체들(따라서 본 발명에 따른 SSRI 구조 유사체들인)은 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-브로모프탈레인; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈레인; 1-(4'-브로모페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈레인; 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈레인; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오르메틸-프탈레인; 1-(4'-브로모페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오르메틸-프탈레인; 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오르메틸-프탈레인; 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-플루오르프탈레인; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-플루오르프탈레인; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-프탈란카르보나이트릴; 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-프탈란카르보나이트릴; 1-(4'-시아노페닐)-l-(3-디메틸아미노프로필)-5-프탈란카르보나이트릴; 1-(4'-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈레인; 1-(4'-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오르메틸프탈레인; 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-프탈란카르보나이트릴; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-아이오닐프탈레인; 1-(4-(클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-프로피오닐프탈레인; 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.

클로복사민( Clovoxamine )

클로복사민은 다음과 같은 구조를 가진다:

클로복사민의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다.

여기서, Hal은 클로로, 브로모, 또는 플루오르기이고 R은 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시, 또는 시아노메틸기이다.

전형적인 클로복사민 구조 유사체들은 4'-클로로-5-에톡시발레로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-클로로-5-(2-메톡시에톡시)발레로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-클로로-6-메톡시카프로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-클로로-6-에톡시카프로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-브로모-5-(2-메톡시에톡시)발레로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-브로모-5-메톡시발레로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-클로로-6-시아노카프로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-클로로-5-시아노발레로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-브로모-5-시아노발레로페논 0-(2-아미노에틸) 옥심; 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.

페목세틴(Femoxetine)

페목세틴은 다음과 같은 구조를 가진다:

페목세틴의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들이다:

여기서 R₁은 C_l _-4 알킬, C_l _-4 알킬티오, C_l _-4 알콕시, 브로모, 클로로, 플루오르, 니트로, 아실아미노, 메틸설포닐, 메틸렌디옥시, 또는 테트라하이드로나프틸에 의해 임의로 치환된 C_l _-4 알킬 또는 C₂ _-4 알키닐기, 또는 페닐기를 나타내고, R₂는 C_l _-4 알킬 또는 C₂ _-4 알키닐기를 나타내며, R₃는 수소, C_l _-4 알킬, C_l _-4알콕시, 트리플루오르알킬, 하이드록시, 브로모, 클로로, 플루오르, 메틸티오, 또는 아랄킬옥시를 나타낸다.

전형적인 페목세틴 구조 유사체들은 본원에 참조에 의해 편입되는 미국특허 제3,912,743호의 실시예 7-67에 개시된다.

플루옥세틴( Fluoxetine )

플루옥세틴은 다음과 같은 구조를 가진다:

플루옥세틴의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:

여기서 각각의 R₁은 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R은 나프틸이거나

여기서 각각의 R₂ 및 R₃는, 독립적으로, 브로모, 클로로, 플루오르, 트리플루오르메틸, C_l _-4 알킬, C_l _-3 알콕시 또는 C₃ _-4 알케닐이며; 각각의 n 및 m은, 독립적으로, 0,1 또는 2이다. R이 나프틸인 경우, R은 α-나프틸 또는 β-나프틸 중 하나가 될 수 있다.

전형적인 플루옥세틴 구조 유사체들은 3-(p-이소프로폭시페녹시)-3-페닐프로필아민 메탄설포네이트, N,N-디메틸 3-(3',4'-디메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 p-하이드록시벤조에이트, N,N-디메틸 3-(α-나프톡시)-3-페닐프로필아민 브로마이드, N,N-디메틸 3-(β-나프톡시)-3-페닐-l-메틸프로필아민 아이오다이드, 3-(2'-메틸-4',5'-디클로로페녹시)-3-질산페닐프로필아민, 3-(p-t-부틸페녹시)-3-글루타르산페닐프로필아민, N-메틸 3-(2'-클로로-p-톨릴옥시)-3-페닐-1-젖산메틸프로필아민, 3-(2',4'-디클로로페녹시)-3-페닐-2-메틸프로필아민 시트레이트, N,N-디메틸 3-(m-아니실옥시)-3-페닐-1-메틸프로필아민 말리에이트, N-메틸 3-(p-톨릴옥시)-3-페닐프로필아민 설페이트, N,N-디메틸 3-(2',4'-디플루오르페녹시)-3-페닐프로필아민 2,4-디니트로벤조에이트, 3-(o-에틸페녹시)-3-페닐프로필아민 디하이드로겐 포스페이트, N-메틸 3-(2'-클로로-4'-이소프로필페녹시)-3-페닐-2-메틸프로필아민 말리에이트, N,N-디메틸 3-(2'-알킬-4'-플루오르페녹시)-3-페닐-프로필아민 석시네이트, N,N-디메틸 3-(o-이소프로폭시페녹시)-3-페닐-프로필아민 페닐아세테이트, N,N-디메틸 3-(o-브로모페녹시)-3-페닐-프로필아민 B-페닐프로피오네이트, N-메틸 3-(p-요오드페녹시)-3-페닐-프로필아민 프로피올레이트, 및 N-메틸 3-(3-n-프로필페녹시)-3-페닐-프로필아민 데카노에이트이다.

플루복사민( Fluvoxamine )

플루복사민은 다음과 같은 구조를 가진다:

플루복사민의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:

여기서 R은 시아노, 시아노메틸, 메톡시메틸, 또는 에톡시메틸이다.

인달핀(Indalpine)

인달핀은 다음과 같은 구조를 가진다:

인달핀의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들 또는 그의 제약학상 허용가능한 염들이고:

여기서 R_l은 수소 원자, C₁-C₄ 알킬기, 또는 1 또는 2 탄소 원자를 가지는 알킬의 아랄킬기이고, R₂는 수소, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시 또는 C₁ _-4 알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오르, 트리플루오르메틸, 니트로, 하이드록시, 또는 아미노이며, 후자는 선택적으로 1 또는 2의 C₁ _-4 알킬기, 아실기 또는 C₁ _-4알킬설포닐기에 의해 치환되고; A는 -CO 또는-CH₂-기를 나타내며; n은 0, 1 또는 2이다.

전형적인 인달핀 구조 유사체들은 인돌릴-3(피페리딜-4 메틸)케톤; (메톡시-5-인돌릴-3)(피페리딜-4 메틸)케톤; (클로로-5-인돌릴-3)(피페리딜-4 메틸)케톤; (인돌릴-3)-l(피페리딜-4)-3 프로파논, 인돌릴-3 피페리딜-4 케톤; (메틸-1 인돌릴-3)(피페리딜-4 메틸)케톤, (벤질-1 인돌릴-3) (피페리딜-4 메틸) 케톤; [(메톡시-5 인돌릴-3)-2 에틸]-피페리딘, [(메틸-1 인돌릴-3)-2 에틸]-4-피페리딘; [(인돌릴-3)-2 에틸]-4 피페리딘; (인돌릴-3 메틸)-4 피페리딘, [(클로로-5 인돌릴-3)-2 에틸]-4 피페리딘; [(인돌릴-b 3)-3 프로필]-4 피페리딘; [(벤질-1 인돌릴-3)-2 에틸]-4 피페리딘; 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.

인데록사진(Indeloxazine)

인데록사진은 다음과 같은 구조를 가진다:

인데록사진의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들 및 그의 제약학상 허용가능한 염들이다.

여기서 R₁ 및 R₃은 각각 수소, C₁ _-4 알킬, 또는 페닐을 나타내고; R₂는 수소, C₁ _-4 알킬, C₄ _-7 사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질을 나타내며; 상기 점선의 하나는 단일결합을 의미하고 다른 것은 이중결합, 또는 그의 호변이성 혼합물(tautomeric mixtures)을 의미한다.

전형적인 인데록사진 구조 유사체들은 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-이소프로필몰포린; 4-부틸-2-(7-인데닐옥시메틸)몰포린; 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-메틸몰포린; 4-에틸-2-(7-인데닐옥시메틸)몰포린, 2-(7-인데닐옥시메틸)-몰포린; 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-프로필몰포린; 4-사이클로헥실-2-(7-인데닐옥시메틸)몰포린; 4-벤질-2-(7-인데닐옥시메틸)-몰포린; 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-페닐몰포린; 2-(4-인데닐옥시메틸)몰포린; 2-(3-메틸-7-인데닐옥시메틸)-몰포린; 4-이소프로필-2-(3-메틸-7-인데닐옥시메틸)몰포린; 4-이소프로필-2-(3-메틸-4-인데닐옥시메틸)몰포린; 4-이소프로필-2-(3-메틸-5-인데닐옥시메틸)몰포린; 4-이소프로필-2-(1-메틸-3-페닐-6-인데닐옥시메틸)몰포린; 2-(5-인데닐옥시메틸)-4-이소프로필-몰포린, 2-(6-인데닐옥시메틸)-4-이소프로필몰포린; 및 4-이소프로필-2-(3-페닐-6-인데닐옥시메틸)몰포린; 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.

밀나시프람( Milnacipram )

밀나시프람은 다음과 같은 구조를 가진다:

밀나시프람의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:

여기서 각 R은, 독립적으로, 수소, 브로모, 클로로, 플루오르, C₁ _-4 알킬, C_1-4 알콕시, 하이드록시, 니트로 또는 아미노를 나타내고; 각각의 R₁ 및 R₂는, 독립적으로, 수소, C₁ _-4 알킬, C₆ _-12 아릴 또는 선택적으로 바람직하게는 파라 위치에서 브로모, 클로로, 또는 플루오르에 의해 치환된 C₇ _-14 알킬아릴, 또는 R₁ 및 R₂은 서로 인접한 질소 원자들과 5 또는 6의 구성원을 갖는 헤테로고리를 형성하고; R₃ 및 R₄는 수소 또는 C₁ _-4 알킬기을 나타내거나 또는 R₃ 및 R₄는 인접하는 질소 원자와 5 또는 6의 구성원을 갖는 헤테로고리를 형성하고, 선택적으로 질소, 황, 및 산소에서 선택된 추가적인 헤테로원자를 포함한다.

전형적인 밀나시프람 구조 유사체들은 1-페닐 1-아미노카르보닐 2- 디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 1-디메틸아미노카르보닐 2- 디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 1-에틸아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 1-디에틸아미노카르보닐 2-아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 2-디메틸아미노메틸 N-(4'-클로로페닐) 시클로프로판 카르복사미드; 1-페닐 2-디메틸아미노메틸 N-(4'-클로로벤질) 시클로프로판 카르복사미드; 1-페닐 2-디메틸아미노메틸 N-(2-페닐에틸) 시클로프로판 카르복사미드; (3,4-디클로로-1-페닐) 2-디메틸아미노메틸 N,N-디메틸시클로프로판 카르복사미드; 1-페닐 1-피롤리디노카르보닐 2-몰포리노메틸 시클로프로판; 1-p-클로로페닐 1-아미노카르보닐 2-아미노메틸 시클로프로판; 1-오르토클로로페닐 l-아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-하이드록시페닐 1-아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-니트로페닐 1-디메틸아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-아미노페닐 1-디메틸아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-톨릴 1-메틸아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-메톡시페닐 1-아미노메틸카르보닐 2-아미노메틸 시클로프로판; 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.

파록세틴( Paroxetine )

파록세틴은 다음과 같은 구조를 가진다:

파록세틴의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들 및 그의 제약학상 허용가능한 염들이다.

여기서 R₁은 수소 또는 C_l _-4 알킬기를 나타내며, 불소 원자는 가능한 위치 중 임의의 위치에 있을 수 있다.

서트랄린( Sertraline )

서트랄린은 다음과 같은 구조를 가진다:

서트랄린의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들이다.

여기서 R₁은 수소 및 C₁ _-4 알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; R₂는 C₁ _-4 알킬이며; X 및 Y는 각각 수소, 플루오르, 클로로, 브로모, 트리플루오르메틸, C_1-3 알콕시, 및 시아노로 이루어진 그룹에서 선택되며; 수소, 플루오르, 클로로, 브로모, 트리플루오르메틸 및 C₁ _-3 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택된다. 바람직한 서트랄린 유사체들은 시스-이성질체 구조(cis-isomeric configuration)이다. "시스-이성질체"라는 용어는 사이클로헥센 고리에서의 NR₁R₂ 및 페닐 모이어티들의 상대 배향(relative orientation)(즉, 그들은 고리의 같은 방향에 배열됨)을 말한다. 1- 및 4-탄소 양자가 비대칭적으로 치환되기 때문에, 각각의 시스-화합물은 시스-(1R) 및 시스-(lS) 에난티오머들을 나타내는(1-탄소에 대해서) 두 개의 광학 활성 에난티오머 형태(optically active enantiomeric form)를 갖는다.

특히 유용한 것은 (lS)-에난티오머 또는 (1S)(1R) 레이세미 형태 둘 중의 하나인 다음의 화합물들, 및 그들의 제약학상 허용가능한 염들이다: 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-l-나프탈렌아민; 시스-N-메틸-4-(4-브로모페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 시스-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 시스-N-메틸-4-(3-트리플루오르메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 시스-N-메틸-4-(3-트리플루오르메틸-4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 시스-N,N-디메틸-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 시스-N,N-디메틸-4-(3-트리플루오르메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 및 시스-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민. 중요한 것은 또한 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민의 에난티오머이다.

염산시부트라민 모노하이드레이트 ( Sibutramine hydrochloride monohydrate )

염산시부트라민 모노하이드레이트 (MERIDIA^TM)는 경구로 투여되는 비만 치료를 위한 약물이다. 염산시부트라민은 사이클로부테인메탄아민의 (+) 및 (-) 에난티오머들, 1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-(알파)-(2-메틸프로필)-, 염산, 모노하이드레이트의 레이세미 혼합물이다. 각각의 MERIDIA^TM 캡슐은 5 mg, 10 mg, 또는 15 mg의 염산시부트라민 모노하이드레이트를 함유한다. MERIDIA의 권장 초기 용량은 1일 1회 10 mg 음식과 함께 또는 음식없이 투여된다. 부적절한 체중 감소가 있을 경우, 용량은 4주 후에 1일 1회 총 15 mg으로 적정될 수 있다. 5 mg 용량을 전형적으로 10 mg 용량에 내성이 없는 환자들을 대비하여 마련해 둔다.

지멜딘( Zimeldine )

지멜딘은 다음과 같은 구조를 가진다:

지멜딘의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들 및 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:

여기서 피리딘 핵원자는 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에서 인접한 탄소 원자에 결합하며, 여기서 R_l은 H, 클로로, 플루오르, 및 브로모로 이루어진 그룹에서 선택된다.

전형적인 지멜딘 유사체들은 (e)- 및 (z)-3-(4'-브로모페닐-3-(2"-피리딜)-디메틸알릴아민; 3-(4'-브로모페닐)-3-(3"-피리딜)-di메틸알릴아민; 3-(4'-브로모페닐)-3-(4"-피리딜)-디메틸알릴아민; 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.

상기 SSRI들 중 어느 하나의 구조 유사체들은 SSRI 유사체들로 본원에서 여겨지며 따라서 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들 어디에서나 사용될 수 있다.

대사물들( Metabolites )

위에서 말한 SSRI들 중 어느 하나의 약리적 활성 대사물들은 또한 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들에서 사용될 수 있다. 전형적인 대사물들은 디데스메틸시탈로프람, 데스메틸시탈로프람, 데스메틸서트랄린, 및 노르플루옥세틴이다.

유사체들( Analogs )

SSRI의 기능 유사체들은 또한 본 발명의 상기 방법들, 조성물들, 키트들에서 사용될 수 있다. 전형적인 SSRI 기능 유사체들을 후술한다. SSRI 유사체들의 하나의 클래스는, 벤라팍신, 듀록세틴, 및 4-(2-플루오르페닐)-6-메틸-2-피페라지노티에노 [2, 3-d] 피리미딘을 포함하는 SNRI들 (선택적 세로토닌 노르에피네프린 재흡수저해제들)을 포함한다.

벤라팍신( Venlafaxine )

염산벤라팍신(EFFEXOR^TM)은 경구 투여용 항우울제이다. 그것은 (R/S)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸] 염산시클로헥산올 또는 (±)-l-[(알파)-[(디메틸-아미노)메틸]-p-메톡시벤질] 염산시클로헥산올을 나타낸다. 압축 정제들은 25 mg, 37.5 mg, 50 mg, 75 mg, 또는 100 mg 벤라팍신에 상응하는 염산벤라팍신을 포함한다. 벤라팍신의 권장 초기 용량은 75 mg/일이며, 두 번 또는 세 번으로 나뉜 용량으로 투여되며, 음식과 함께 섭취된다. 내성(tolerability) 및 추가 임상적 효과에 대한 필요에 따라서, 상기 용량은 150 mg/일로 증가될 수 있다. 필요할 경우, 상기 용량은 225 mg/일까지 추가로 증가될 수 있다. 용량을 증가시킬 경우, 75 mg/일까지의 증가는 전형적으로 4일 이상의 간격으로 행해진다.

벤라팍신은 다음과 같은 구조를 가진다:

벤라팍신의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:

여기서 A는 상기 화학식의 모이어티이다:

여기서 상기 점선은 임의의 불포화를 나타내며; R₁은 수소 또는 알킬이고; R₂는 C₁ _-4 알킬이며; R₄는 수소, C₁ _-4 알킬, 포르밀 또는 알카노일이고; R₃은 수소 또는 C₁ _-4 알킬이며; R₅ 및 R₆는, 독립적으로, 수소, 히드록실, C₁ _-4 알킬, C_1-4 알콕시, C₁ _-4 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 알킬메르캅토, 아미노, C₁ _-4 알킬아미노, 디알킬아미노, C₁ _-4 알카나미도, 할로, 트리플루오르메틸이거나, 함께 메틸렌디옥시이고; n은 0,1,2,3 또는 4이다.

듀록세틴

듀록세틴은 다음과 같은 구조를 가진다:

듀록세틴의 구조 유사체들은 본원에 참조에 의해 편입되는 미국특허 제4,956,388호에서 개시된 화학식으로 표시되는 화합물들이다.

다른 SSRI 유사체들은 국제특허공개 제W004/004734호에 설명된 4-(2-플루오르페닐)-6-메틸-2-피페라지노티에노 [2,3-d] 피리미딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-4-페닐-1-염산나프틸아민; 1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-4-페닐-(E)-1-염산나프틸아민; N,N-디메틸-1-페닐-1-염산프탈란프로필아민; 감마-(4-(트리플루오르메틸)페녹시)-염산벤젠프로판아민; BP 554; CP 53261; O-데스메틸벤라팍신; WY 45,818; WY 45,881; N-(3-플루오르프로필)파록세틴; Lu 19005; 및 SNRI이다.

표준 권장 용량들

전형적인 SSRI의 표준 권장 용량들을 하기 표 4에 표시하였다. 다른 표준 용량들은, 예를 들어, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physicians'Desk Reference 2003 (57^th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)에 기재되어 있다.

다른 화합물들

비스테로이드성 항-염증제들( NSAIDs )

필요할 경우, 본 발명의 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘은 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니삭, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴과 같은 하나 이상의 비스테로이드성 항-염증제들(NSAIDs)과 함께 투여될 수 있다.

테트라-치환 피리미도피리미딘을 아세틸살리실산과 함께 투여할 경우, 상기 병용은 시험관내에서 TNFα, IL-1, IL-2 또는 IFN-γ를 억제하는데 효과적인 것이 바람직하다. 따라서, 아세틸살리실산 및 그의 유사체들과 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 테트라-치환 피리미도피리미딘 유사체의 병용은, 특히 TNFα, IL-1, IL-2 또는 IFN-γ에 의해 매개되는 면역염증성 질병들을 치료하는데 있어서 두 가지 약물을 단독으로 사용하는 경우보다 효과적일 수 있다.

상표 아스피린으로도 알려진, 아세틸살리실산은 살리실산의 아세틸 유도체이며, 하기의 구조를 가진다.

아스피린은 두통과 근육 및 관절통의 완화에 유용하다. 아스피린은 또한 열, 염증, 및 부기를 감소시키는데 효과적이며, 따라서 류마티스 관절염, 류마티스열, 및 가벼운 감염의 치료에 사용되어 왔다. 따라서 하나의 양상에서, 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 그 유사체 (예를 들면, 디피리다몰) 및 아세틸살리실산 (아스피린) 또는 그 유사체의 병용은 또한 상기 언급된 질병들의 치료 또는 예방을 향상시키기 위하여 투여될 수 있다.

NSAID는 본 출원에서 설명된 상기 조합들 중 임의의 것과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 면역염증성 질환으로 고통받는 환자는 테트라-치환 피리미도피리미딘/SSRI의 조합 또는 테트라-치환 피리미도피리미딘/글루코코르티코이드 수용체 조절물질 또는 테트라-치환 피리미도피리미딘/항히스타민제 또는 테트라-치환 피리미도피리미딘/이부딜라스트 조합으로 초기에 치료될 수 있으며 또한 상기 환자는 상기 설명된 조합들과 함께 아세틸살리실산과 같은 NSAID로 치료될 수 있다.

아세틸살리실산의 용량은 의료 기술 분야의 당업자에게 알려져 있으며, 일반적으로 범위는 1일 약 70 mg 내지 약 350 mg이다. 저용량 또는 고용량의 아스피린이 필요할 경우, 디피리다몰 및 아스피린을 함유하는 제형은 0-25 mg, 25-50 mg, 50-70 mg, 70-75 mg, 75-80 mg, 80-85mg, 85-90 mg, 90-95 mg, 95-100 mg, 100-150 mg, 150-160 mg, 160-250 mg, 250-300mg, 300-350 mg, 또는 350-1000 mg의 아스피린을 함유할 수 있다.

본 발명의 조합들을 NSAID와 함께 치료에 사용하는 경우, 개별적인 성분들의 용량을 실질적으로 NSAID(예를 들면, 아세틸살리실산) 또는 테트라-치환 피리미도피리미딘을 단독으로 투여하거나 NSAID(예를 들면, 아세틸살리실산) 및 테트라-치환 피리미도피리미딘의 조합을 투여함으로써 동일한 효과를 달성하도록 요구되는 용량들보다 훨씬 아래로 감소시키는 것이 가능하다.

하나의 양상에서, 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 NSAID를 포함하는 상기 조성물은 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 NSAID를 단독으로 갖는 조성물에 비하여 효능, 안전성, 내성 또는 면역염증성 질환으로 고통받거나 고통받을 위험이 있는 환자의 치료의 만족도를 증가시켰다.

비스테로이드성 이뮤노필린 -의존성 면역억제제 ( Nonsteroidal Immunophilin -Dependent Immunosuppressants )

하나의 실시예에서, 본 발명은 SSRI 및 비스테로이드성 면역억제제 (NsIDI)를, 선택적으로 코르티코스테로이드 또는 본원에서 설명된 다른 약물과 함께 사용하는 방법들, 조성물들, 및 키트들을 특징으로 한다.

건강한 사람들에서 면역계는 정상 세포들은 그대로 둔 채 감염균 및 비정상 세포 타입을 타게팅하기 위하여, B-세포 및 T-세포와 같은, 세포작동기들(cellular effectors)을 사용한다. 자가면역성 질환 또는 이식된 장기를 지닌 사람에서, 활성화된 T-세포들은 건강한 조직들을 손상시킨다. 칼시뉴린 저해제들(예를 들면, 사이클로스포린들, 타크롤리무스, 피메크로리무스) 및 라파마이신은 T-세포를 포함하는 많은 종류의 면역조절 세포들을 타게팅하여 장기 이식 및 자가면역성 질환에서 면역 반응을 억제한다.

하나의 실시예에서, NsIDI은 사이클로스포린이고, 0.05mg/Kg/일 및 50mg/Kg/일 사이의 양(예를 들면, 경구적으로 0.1mg/Kg/일 및 12mg/Kg/일 사이의 양)으로 투여된다. 다른 실시예에서, NsIDI는 타크롤리무스이며 0.0001-20mg/Kg/일 사이의 양(예를 들면, 경구적으로 0.01-0.2mg/Kg/일 사이의 양)으로 투여된다. 다른 실시예에서는, NsIDI는 라파마이신이고 0.1-502mg/일 사이의 양(예를 들면, 6mg/일의 단일 부하용량(loading dose)에 이은 2mg/일 유지 용량)으로 투여된다. 다른 실시예에서는, NsIDI는 에버롤리무스이고, 0.75-8mg/일의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시예들에서는, NsIDI는 피메크로리무스이고, 0.1mg/일 및 200mg/일 사이의 양(예를 들면, 아토피 피부염을 치료하기 위한 1% 크림/1일 2회 또는 건선의 치료를 위한 1일 60mg으로)으로 투여되거나, NsIDI는 상기 환자를 치료하기에 충분한 양 및 횟수로 투여되는 칼시뉴린-결합 펩티드이다. 두 개 이상의 NsIDI들은 동시에 투여될 수 있다.

사이클로스포린들( Cyclosporines )

사이클로스포린들은 면역억제제 역할을 하는 사이클릭 올리고펩티드의 클래스를 포함하는 진균성 대사산물들(fungal metabolites)이다. 사이클로스포린 A는 11개의 아미노산으로 이루어지는 소수성의 사이클릭 폴리펩티드이다. 그것은 세포내 수용체 사이클로필린과 결합하여 복합체를 형성한다. 사이클로스포린/사이클로필린 복합체는 Ca² ⁺-칼모듈린-의존성 세린-트레오닌-특이성 단백질 포스파타제인 칼시뉴린에 결합하여 칼시뉴린을 억제한다. 칼시뉴린은 T-세포 활성이 요구되는 신호전달 이벤트를 매개한다(Schreiber et al., Cell 70: 365-368, 1991에서 검토됨). 사이클로스포린들 및 그들의 기능 및 구조 유사체들은 항원-유발 신호전달(antigen-triggered 신호전달)을 저해함으로써 T 세포-의존성 면역 반응을 억제한다. 이러한 저해는 IL-2와 같은 전염증성 시토카인의 발현을 감소시킨다.

많은 다른 사이클로스포린들(예를 들면, 사이클로스포린 A, B, C, D, E, F, G, H, 및 I)은 곰팡이에 의해 생산된다. 사이클로스포린 A는 Novartis사의 NEORAL 상표로 시판되고 있다. 사이클로스포린 A 구조 및 기능 유사체들은 하나 이상의 불소화된 아미노산을 갖는 사이클로스포린들(예를 들면, 미국특허 제5,227,467호에 설명된); 변형된 아미노산을 갖는 사이클로스포린들(예를 들면, 미국특허 제5,122,511호 및 제4,798,823호에 설명된); 및 ISAtx247와 같은, 중수소화된 사이클로스포린들(미국특허출원공개 제2002/0132763 A1에 설명된)을 포함한다. 추가적인 사이클로스포린 유사체들은 미국특허 제6,136,357호, 제4,384,996호, 제5,284,826호, 및 제5,709,797호에 설명되어 있다. 사이클로스포린 유사체들은 D-Sar(α-SMe)³ Val²-DH-Cs(209-825), Allo-Thr-2-Cs, 노르발린-2-Cs, D-AIa(3-아세틸아미노)-8-Cs, Thr-2-Cs, 및 D-MeSer-3-Cs, D-Ser(O-CH₂CH₂-OH)-8-Cs, 및 D-Ser-8-Cs을 포함하지만, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니며, 그것은 Cruz et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000)에 설명되어 있다. 사이클로스포린들은 물의 존재 하에서(예를 들어 체액과 접촉시에) 매우 소수성이며 쉽게 침전된다. 향상된 생체이용률(bioavailability)을 갖는 사이클로스포린 제형을 제공하는 방법들은 미국특허 제4,388,307호, 제6,468,968호, 제5,051,402호, 제5,342,625호, 제5,977,066호, 및 제6,022,852호에 설명되어 있다. 사이클로스포린 미세 유탁액(microemulsion) 조성물들은 미국특허 제5,866,159호, 제5,916,589호, 제5,962,014호, 제5,962,017호, 제6,007,840호, 및 제6,024,978호에 설명되어 있다.

사이클로스포린들은 정맥주사로 또는 경구로 투여될 수 있으나, 경구 투여가 바람직하다. 사이클로스포린 A의 소수성을 극복하기 위하여, 정맥 내의 사이클로스포린 A는 통상적으로 투여 전에 희석되어야만 하는 에탄올-폴리옥시에틸화된 피마자유 비히클 내에 제공된다. 사이클로스포린 A는, 예를 들면, 25mg 또는 100mg 정제 내의 미세유탁액으로, 또는 100mg/ml 경구 용액(NEORAL)으로 제공될 수 있다.

전형적으로, 경구 사이클로스포린의 환자 용량은 상기 환자의 상태에 따라 변하나, 몇몇의 표준 권장 용량들을 본원에 기재하였다. 장기 이식을 받는 환자들은 전형적으로 12 mg/kg/일 및 15 mg/kg/일 사이의 양으로 경구 사이클로스포린 A의 초기 용량(initial dose)을 투여받는다. 그 후, 용량은 서서히 7-12 mg/kg/일 유지 용량(maintenance dose)에 도달할 때까지 1주일에 5%씩 감소된다. 2-6 mg/kg/일 정맥 주사 투여는 대부분의 환자들에게 바람직하다. 크론병 또는 궤양대장염을 가진 것으로 진단된 환자들에게, 6-8 mg/kg/일 용량이 일반적으로 투여된다. 전신홍반루푸스로 진단된 환자들에게, 2.2-6.0 mg/kg/일 용량이 일반적으로 투여된다. 건선 또는 류마티스 관절염에는, 0.5-4 mg/kg/일 용량이 전형적이다. 제안된 복용 스케줄을 표 5에 표시하였다. 다른 유용한 용량들은 0.5-5 mg/kg/일, 5-10 mg/kg/일, 10-15 mg/kg/일, 15-20 mg/kg/일, 또는 20-25 mg/kg/일을 포함한다. 종종 사이클로스포린들은, 글루코코르티코이드와 같은 다른 면역억제제들과 함께 투여된다.

범례

CsA = 사이클로스포린 A

RA = 류마티스 관절염

UC = 궤양대장염

SLE = 전신홍반루푸스

타크롤리무스( Tacrolimus )

타크롤리무스(FK506)는 T 세포 세포내 신호전달 경로를 타케팅하는 면역억제제이다. 타크롤리무스는 사이클로필린 (Harding et al. Nature 341:758-7601, 1989; Siekienka et al. Nature 341:755-757, 1989; 및 Soltoff et al., J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992)과 구조적으로 관계가 없는 세포내 단백질 FK506 결합단백질(FKBP-12)에 결합한다. FKBP/FK506 복합체는 칼시뉴린에 결합하여 칼시뉴린의 포스파타제 활성을 저해한다. 이 저해는 전염증성 시토카인 (예를 들면, IL-2, 감마 인터페론) 생산 및 T 세포 활성을 필요로 하는 유전자 전사를 시작하는 핵 성분인, 활성화된 T 세포의 핵인자(NFAT)의 탈인산화 및 핵전위를 차단한다. 따라서, 타크롤리무스는 T 세포 활성을 저해한다.

타크롤리무스는 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스 ( Streptomyces tsukubaensis)에 의하여 생산되는 마크로라이드 항생제(macrolide antibiotic)이다. 그것은 면역계를 억제하고 이식된 장기의 생존을 연장시킨다. 그것은 일반적으로 경구 및 주사 제형으로 이용가능하다. 타크롤리무스 캡슐들은 0.5 mg, 1 mg, 또는 5 mg의 무수 타크롤리무스를 젤라틴 캡슐 셸 내에 포함한다. 주사 제형은 주입 전에 0.9% 염화나트륨 또는 5% 포도당으로 희석된 5 mg 무수 타크롤리무스를 피마자유 및 알콜 내에 포함한다. 경구 투여가 바람직하지만, 경구용 캡슐을 섭취할 수 없는 환자에게는 주사가능한 타크롤리무스를 투여한다. 초기 용량은 이식 후 6시간 이후에 지속적인 정맥내 주입에 의하여 투여되어야 한다.

타크롤리무스 및 타크롤리무스 유사체들은 Tanaka et al., (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987)에 의해 설명되고 미국특허 제4,894,366호, 제4,929,611호, 및 제4,956,352호에 기재되어 있다. FR-900520, FR-900523, 및 FR-900525를 포함하는 FK506-관련 화합물들은 미국특허 제5,254,562호에 설명되어 있고; O-아릴, O-알킬, O-알케닐, 및 O-알키닐마크로라이드는 미국특허 제5,250,678호, 532,248호, 5,693,648호에 설명되어 있으며; 아미노 O-아릴 마크로라이드는 미국특허 제5,262,533호에 설명되어 있고; 알킬리덴 마크로라이드는 미국특허 제5,284,840호에 설명되어 있고; N-헤테로아릴, N-알킬헤테로아릴, N-알케닐헤테로아릴, 및 N-알키닐헤테로아릴 마크로라이드는 미국특허 제5,208,241호에 설명되어 있고; 아미노마크로라이드 및 그 유도체들은 미국특허 제5,208,228호에 설명되어 있고; 플루오르마크로라이드는 미국특허 제5,189,042호에 설명되어 있고; 아미노 O-알킬, O-알케닐, 및 O-알키닐마크로라이드는 미국특허 제5,162,334호에 설명되어 있고; 및 할로마크로라이드는 미국특허 제5,143,918호에 설명되어 있다.

제안된 용량들은 환자의 상태에 따라 변화될 것이나, 표준 권장 용량들을 후술한다. 전형적으로, 크론병 또는 궤양대장염을 가진 것으로 진단된 환자들은 0.1-0.2 mg/kg/일 경구 타크롤리무스가 투여된다. 장기를 이식받은 환자들에게는 전형적으로 0.1-0.2 mg/kg/일의 용량으로 경구용 타크롤리무스를 투여한다. 류마티스 관절염 치료를 받고 있는 환자들에게는 전형적으로 1-3 mg/일의 경구용 타크롤리무스를 투여한다. 건선 치료의 경우에는, 0.01-0.15 mg/kg/일의 경구용 타크롤리무스를 환자에게 투여한다. 아토피 피부염은 0.03-0.1% 타크롤리무스가 들어간 크림을 1일 2회 환부에 바름으로써 치료될 수 있다. 경구용 타크롤리무스 캡슐을 복용한 환자들은 전형적으로 이식 후 6시간, 또는 정맥 내 타크롤리무스 주입이 중단된 후 8시간 내지 12시간 이후에 최초용량(first dose)을 받는다. 다른 제안된 타크롤리무스 용량들은 0.005-0.01 mg/kg/일, 0.01-0.03 mg/kg/일, 0.03-0.05 mg/kg/일, 0.05-0.07 mg/kg/일, 0.07-0.10 mg/kg/일, 0.10-0.25 mg/kg/일, 또는 0.25-0.5 mg/kg/일을 포함한다.

타크롤리무스는 혼합-기능 산화효소계(mixed-function oxidase system), 특히, 사이토크롬 P-450계에 의해 활발하게 대사된다. 대사의 일차 메커니즘은 탈메틸화이고 하이드록실화이다. 다양한 타크롤리무스 대사물은 면역억제 생물학적 활성을 나타낼 것 같지만, 13-디메틸 대사물은 타크롤리무스와 같은 활성을 갖는 것으로 보고된다.

피메크로리무스( Pimecrolimus )

피메크로리무스는 마크로락탐 아스코마이신의 33-에피-클로로 유도체이다. 피메크로리무스 구조 및 기능 유사체들은 미국특허 제6,384,073호에 설명되어 있다. 피메크로리무스는 특히 아토피 피부염의 치료에 유용하다. 피메크로리무스는 일반적으로 1% 크림로 이용할 수 있다. 피메크로리무스용으로 제안된 복용 스케줄을 표 5에 표시하였다. 개개의 용량 조절은 상기 환자의 상태에 따라 달라질 것이나, 몇몇의 표준 권장 용량들을 후술한다. 경구 피메크로리무스는 건선 또는 류마티스 관절염의 치료를 위해 40-60 mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 크론병 또는 궤양대장염들의 치료를 위해서 80-160 mg/일의 양으로 피메크로리무스를 투여할 수 있다. 장기이식을 한 환자들은 160-240 mg/일의 피메크로리무스가 투여될 수 있다. 전신홍반루푸스로 진단된 환자들은 40-120 mg/일의 피메크로리무스가 투여될 수 있다. 다른 유용한 피메크로리무스의 용량들은 0.5-5 mg/일, 5-10 mg/일, 10-30 mg/일, 40-80 mg/일, 80-120 mg/일, 또는 심지어 120-200 mg/일을 포함한다.

라파마이신( Rapamycin )

라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 사이클릭 락톤이다. 라파마이신은 T 세포 활성 및 증식을 저해하는 면역억제제이다. 사이클로스포린들 및 타크롤리무스처럼, 라파마이신은 이뮤노필린 FKBP-12과 복합체를 형성하나, 라파마이신-FKBP-12 복합체는 칼시뉴린 포스파타제 활성을 저해하지 않는다. 라파마이신 이뮤노필린 복합체는 라파마이신의 모유동물 키나아제 타겟(mammalian kinase target(mTOR))에 결합하여 억제한다. mTOR은 세포-주기 진행이 요구되는 키나아제이다. mTOR 키나아제 활성의 저해는 T 세포 활성 및 전염증성 시토카인 분비를 차단한다.

라파마이신 구조 및 기능 유사체들은 모노- 및 디아실화된 라파마이신 유도체 (미국특허 제4,316,885호); 라파마이신 수용성 전구약물 (미국특허 제4,650,803호); 카르복실산 에스테르 (국제특허공개 제WO 92/05179); 카르바메이트 (미국특허 제5,118,678호); 아미드 에스테르 (미국특허 제5,118,678호); 바이오틴 에스테르 (미국특허 제5,504,091호); 불소화된 에스테르 (미국특허 제5,100,883호); 아세탈 (미국특허 제5,151,413호); 실릴 에테르 (미국특허 제5,120,842호); 이환 유도체들 (미국특허 제5,120,725호); 라파마이신 이합체 (미국특허 제5,120,727호); O-아릴, O-알킬, 0-알케닐 및 0-알키닐 유도체 (미국특허 제5,258,389호); 및 중수소화된 라파마이신 (미국특허 제6,503,921호)을 포함한다. 부가적인 라파마이신 유사체들은 미국특허 제5,202,332호 및 제5,169,851호에 설명되어 있다.

라파마이신은 일반적으로 액상으로 경구 투여용으로 및 정제 제형으로 시판되고 있다. RAPAMUNE 액체는 투여 전에 물 또는 오렌지 주스로 희석된 1 mg/mL 라파마이신을 포함한다. 1 또는 2mg의 라파마이신을 포함하는 정제들을 또한 이용할 수 있다. 라파마이신은 이식 후 가능한 한 빨리 1일 1회 투여한다. 그것은 경구 투여 후 신속하게 완전히 흡수된다. 전형적으로, 라파마이신의 환자 용량은 상기 환자의 상태에 따라 달라질 것이나, 몇몇 표준 권장 용량들을 아래에 제시하였다. 라파마이신의 초기 부하용량은 6 mg이다. 그 이후의 0.5-2 mg/일의 유지 용량이 전형적이다. 그 대신에, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 부하용량은 1일 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, 또는 10 mg 유지 용량과 함께 사용될 수 있다. 몸무게 40 kg미만의 환자들에서는, 라파마이신 용량들은 전형적으로 체표면적에 근거하여 조절되며; 일반적으로 3 mg/m²/일 부하용량 및 1 mg/m²/일 유지 용량이 사용된다.

펩티드 모이어티들( Peptide Moieties )

칼시뉴린-매개 탈인산화 및 NFAT의 핵전위를 손상시키는, 천연, 합성 또는 화학적으로 변형된 펩티드, 펩티드 유사물질들, 펩티드 분절들은 본 발명의 실시에의 사용하기에 적합하다. NFAT 활성 및 NFAT 전사인자를 억제함으로써 칼시뉴린 저해제의 역할을 하는 펩티드의 실시예들은, 예를 들면, by Aramburu et al., Science 285:2129-2133, 1999) 및 Aramburu et al., Mol. Cell 1:627-637, 1998)에 설명되어 있다. 칼시뉴린 저해제의 클래스로서, 이러한 약물들은 본 발명의 방법들에 유용하다.

요법( Therapy )

본 발명은 면역염증성 질환, 증식 피부병, 장기 이식 거부, 또는 이식편대숙주병을 치료하기 위한 수단으로서 전염증성 시토카인의 분비를 억제하는 방법들의 특징을 나타낸다.

본 발명에 따른 요법은 단독으로 또는 다른 요법과 함께 실시될 수 있고 집, 의사의 진찰실, 클리닉, 병원의 외래환자 진료실, 또는 병원에서 제공될 수 있다. 상기 요법의 지속 시간은 치료받는 중인 질병 또는 질환의 종류, 상기 환자의 나이 및 상태, 상기 환자의 질병의 상태 및 종류, 및 상기 환자가 상기 치료에 어떻게 반응하는지에 따라 달라진다. 게다가, 염증 질병 발달의 큰 위험을 가진 사람(예를 들면, 나이-관련 호르몬 변화를 겪고 있는 사람)은 증상의 시작을 억제하거나 늦추는 치료를 받을 수 있다.

본 발명의 임의의 방법의 구체적인 실시예들에서는, 상기 화합물들은 서로 10일 이내, 서로 5일 이내, 서로 24시간 이내, 심지어 동시에 투여된다. 상기 화합물들은 단일 조성물로서 함께 제제화되거나, 또는 개별적으로 제제화되어 투여될 수 있다. 상기 화합물들 중 어느 하나 또는 양자는 저용량으로 또는 고용량으로 투여될 수 있는데, 각각은 본원에 정의되어 있다. 그것은 상기 환자에게 코르티코스테로이드, NSAID (예를 들면, 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니삭, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제 (예를 들면, 로페콕시브, 세레콕시브, 발데콕시브, 및 루미나콕시브), 글루코코르티코이드 수용체 조절물질, 또는 DMARD와 같은 다른 화합물들을 투여하기에 바람직할 수 있다. 본 발명의 병용 요법들은 질병에 양성적으로 작용하는 면역 반응을 조절하는 다른 약물들 - 생물학적제제들 또는 저분자들 - 과 함께 면역염증성 질환의 치료에 사용하기에 특히 유용하다. 그러한 약물들은 면역 반응에 관련된 중요한 염증 세포들을 고갈시키고, 세포부착에 영향을 주거나, 시토카인에 영향을 주는 것들을 포함한다. 이러한 카테고리는 IL-10와 같은 항-염증성 시토카인들의 활동을 모방하거나 증가시키는 약물들뿐만 아니라, IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 TNFα와 같은 전-염증성 시토카인들의 활성을 억제하는 약물들 모두를 포함한다. TNFα를 억제하는 약물들은 에타너셉트, 아델리무맙, 인플릭시맵, 및 CDP-870를 포함한다. 이 실시예에서(TNFα의 효과를 차단하는 약물들), 상기 병용 요법은 염증성 시토카인의 나머지 부분에 작용하는 시토카인, 에타너셉트 또는 인플릭시맵의 생산을 감소시켜, 치료 효과를 강화시킨다. 저분자 면역조절물질들은, 예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323과 같은 p38 MAP kinase 저해제들, DPC 333과 같은 TACE 저해제들, 프라날카산과 같은 ICE 저해제들, 및 마이코페놀레이트 및 메리메포디브와 같은 IMPDH 저해제들을 포함한다.

병용 요법에서, 상기 병용의 각 성분의 투여의 용량 및 횟수를 독립적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 하나의 화합물은, 다른 화합물이 1일 1회 투여될 수 있는 것과 달리 1일 3회 투여될 수 있다. 병용 요법은 상기 환자의 몸이 아직 발생하지 않은 의외의 어떠한 부작용을 극복하는 변화를 가질 수 있도록 하기 위해서 휴식기간을 포함하는 단속적인 반복(on-and-off cycle)들로 주어질 수 있다. 상기 화합물들은 또한 한 번의 투여로 화합물들 모두를 전달하도록 함께 제제화될 수 있다.

당해 화합물은 정제, 캡슐, 엘릭시르(elixir) 또는 시럽 형태로, 또는 좌약의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 화합물의 비경구 투여는, 예를 들어, 식염수(saline solution)의 형태로 또는 리포좀 내에 편입된 화합물과 함께 적절하게 수행된다. 상기 화합물이 스스로 용해되기에 충분하게 수용성이지 않을 경우에는, 에탄올 같은 용해화제(solubilizer)를 사용할 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 다른 방법들, 조성물들, 및 키트들보다 보다 효과적이다. "보다 효과적"이라 함은 비교되는 다른 방법, 조성물, 또는 키트 보다 방법, 조성물, 또는 키트가 뛰어난 효능을 나타내고, 보다 적은 독성을 가지며, 안전하고, 더욱 편리하며, 내성이 강하고, 또는 저렴하고, 또는 큰 치료 만족도를 제공하는 것을 의미한다.

만성폐쇄폐병( Chronic Obstructive Pulmonary Disease )

하나의 실시예에서, 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 만성폐쇄폐병(COPD)의 치료에 사용된다. 필요한 경우, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는데 전형적으로 사용된 하나 이상의 약물들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 그러한 약물들은 크산틴(예를 들면, 테오필린), 항콜린성 화합물들(예를 들면, 이프라트로피움, 티오트로피움), 생물학적제제들, 저분자 면역조절물질들, 및 베타 수용체 작용제들/기관지확장제들(예를 들면, 이부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤 퓨마레이트, 이소프로테로놀, 레발부테롤 염산, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤크시나포에이트, 및 터부탈린)을 포함한다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘과 기관지확장제의 병용, 및 그에 의한 COPD의 치료 방법을 특징으로 한다.

건선( Psoriasis )

본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 건선의 치료에 사용될 수 있다. 필요한 경우, 건선의 치료에 전형적으로 사용된 하나 이상의 건선치료제들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 그러한 약물들은 생물학적제제들(예를 들면, 알레파셉트, 인플릭사맙, 아델리무맙, 에팔리주맙, 에타너셉트, 및 CDP-870), 저분자 면역조절물질들(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포디브), 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크로리무스, 및 ISAtx247), 비타민 D 유사체들(예를 들면, 칼시포트리엔, 칼시포트리올), 소랄렌(예를 들면, 메톡살렌), 레티노이드들(예를 들면, 아시트레틴, 타조레틴), DMARD(예를 들면, 메토트렉세이트), 및 안트랄린을 포함한다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘과 건선치료제의 병용, 및 그에 의한 건선의 치료 방법을 특징으로 한다.

염증성 장질환( Inflammatory Bowel Disease )

본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 염증성 장질환의 치료에 사용될 수 있다. 필요한 경우, 염증성 장질환의 치료에 전형적으로 사용된 하나 이상의 약물들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 그러한 약물들은 생물학적제제들(예를 들면, 인플릭사맙, 아델리무맙, 및 CDP-870), 저분자 면역조절물질들(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포디브), 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크로리무스, 및 ISAtx247), 5-아미노 살리실산(예를 들면, 메살라민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 및 올살라진 나트륨), DMARD들(예를 들면, 메토트렉세이트 및 아자티오프린) 및 알로세트론을 포함한다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘과 위에서 말한 약물들 중 어느 하나의 병용, 그것과 함께 염증성 장질환의 치료 방법을 특징으로 한다.

류마티스 관절염( Rheumatoid Arthritis )

본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 류마티스 관절염의 치료에 사용될 수 있다. 필요한 경우, 류마티스 관절염의 치료에 전형적으로 사용된 하나 이상의 약물들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 그러한 약물들은 NSAID들(예를 들면, 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니삭, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산(살살레이트), 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제들 (예를 들면, 로페콕시브, 세레콕시브, 발데콕시브, 및 루미나콕시브), 생물학적제제들 (예를 들면, 인플릭사맙, 아델리무맙, 에타너셉트, CDP-870, 리툭시맙, 및 아틀리주맙), 저분자 면역조절물질들 (예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포디브), 비스테로이드성 이뮤노필린- 의존성 면역억제제 (예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크로리무스, 및 ISAtx247), 5-아미노 살리실산 (예를 들면, 메살라민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 및 올살라진 나트륨), DMARD들(예를 들면, 메토트렉세이트, 레프루노미드, 미노사이클린, 오라노핀, 금소디움 시오말리에이트, 오로티오글루코스, 및 아자티오프린), 하이드록시클로로퀸 설페이트, 및 페니실라민을 포함한다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘과 위에서 말한 약물들 중 어느 하나의 병용, 그에 의한 류마티스 관절염의 치료 방법을 특징으로 한다.

천식( Asthma )

본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 천식의 치료에 사용될 수 있다. 필요한 경우, 천식의 치료에 전형적으로 사용된 하나 이상의 약물들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 그러한 약물들은 베타 2 작용제들/기관지확장제들/류코트리엔 조절제들(예를 들면, 자필루카스트, 몬테루카스트, 및 자일류톤), 생물학적제제들(예를 들면, 오말리주맙), 저분자 면역조절물질들, 항콜린성 화합물들, 크산틴, 에페드린, 구아이페네신, 크로몰린 나트륨, 네도크로밀 나트륨, 및 요오드화칼륨을 포함한다. 따라서, 하나의 실시예에서, 본 발명은 테트라-치환 피리미도피리미딘과 위에서 말한 약물들 중 어느 하나의 병용, 그에 의한 천식의 치료 방법을 특징으로 한다.

조성물들의 제형 ( Formulation of Compositions )

본 발명의 조합은 타겟 부위에서 전염증성 시토카인 농도가 억제되도록 임의의 적절한 수단에 의해 투여될 수 있다. 상기 화합물은 임의의 적합한 운반체 물질 내에 임의의 적절한 양으로 함유될 수 있으며, 일반적으로 상기 조성물의 총 중량의 0.1-95%의 양으로 존재한다. 조성물은 경구, 비경구적 (예를 들면, 정맥 내, 근육 내), 직장, 피부, 코, 질, 흡입제, 피부(패치), 또는 안구 투여 경로에 사용하기에 적합한 용량 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말제, 과립, 부유액, 유탁액, 용액, 하이드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 고약(plasters), 음약(drenches),삼투성 전달 장치(osmotic delivery devices), 좌약, 관장제, 주사제, 이식, 분무제, 또는 분무약제의 형태일 수 있다. 조성물들은 종래의 제약학적 실무 (예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조)에 따라 제제화될 수 있다.

상기 약물 조합의 각각의 화합물은 당해 기술 분야에서 잘 알려진 다양한 방법으로 제제화될 수 있다. 예를 들면, 제 1 및 제 2약물들은 함께 또는 개별적으로 제제화될 수 있다. 바람직하게, 제 1 및 제 2약물들은 동시에 또는 거의 동시에 상기 약물을 투여하기 위해 제제화된다. 그러한 공동제형화된 조성물들은, 예를 들어, 동일한 알약, 캡슐, 액체, 그 밖의 것 내에서 함께 제제화된 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 항히스타민제를 포함할 수 있다. "테트라-치환 피리미도피리미딘/항히스타민제"의 제형에 있어서, 사용된 제형 기술은 또한 본 발명의 다른 조합(예를 들면, 테트라-치환 피리미도피리미딘/SSRI 또는 테트라-치환 피리미도피리미딘/글루코코르티코이드 수용체 조절물질 조합)뿐만 아니라, 상기 조합의 개별적인 약물들의 제형에 유용하다는 것이 이해된다. 다른 약물들을 위한 다른 제형 방법들을 사용함에 의하여, 각각의 약물의 약동학적 거동(pharmacokinetic profile)들을 적합하게 매치되게 할 수 있다.

독립적으로 또는 개별적으로 제제화된 약물들은 하나의 키트에 함께 포장될 수 있다. 무제한 실시예들은, 예를 들면, 두 개의 알약, 알약 및 분말제, 좌약 및 약병(vial) 내의 액체, 두 개의 국소 크림 등을 함유하는 키트들을 포함한다. 상기 키트는 환자들에게 단위 용량의 투여를 돕는, 분말제 형태 개조용 약병, 주입용 주사기, 주문제작된 IV 전달 시스템, 흡입기 등과 같은 임의의 성분들을 포함할 수 있다. 게다가, 상기 단위 용량 키트는 조성물들의 준비 및 투여설명서를 함유할 수 있다. 상기 키트는 한 명의 환자를 위한 단일 사용 단위 용량, 특정 환자를 위한 다수 용도로 제조될 수 있거나(일정한 용량 또는 요법 과정들로써 효능이 다양할 수 있는 개별적인 화합물들); 또는 상기 키트는 다수의 환자들에 대한 투여에 적합한 다수 용량("대용량")을 함유할 수 있다. 상기 키트 성분들은 카턴(carton), 블리스터 팩(blister pack), 병, 튜브, 그와 같은 것들에 모아질 수 있다.

서방성 및/또는 지방성 제형들( Controlled 및/또는 Extended Release Formulations )

하나 또는 두 가지의 활성 약물들이 서방성 및/또는 지효성용으로 제제화된 본 발명의 조합들, 예를 들어, 테트라-치환 피리미도피리미딘/항히스타민제, 중 임의의 하나의 조합의 투여는 (i) 좁은 치료지수(therapeutic index) (예를 들면, 유해한 부작용 또는 독성 반응을 일으키는 혈장농도와 치료 효과를 일으키는 혈장농도 사이의 차이가 적다; 일반적으로, 상기 치료지수, 즉 TI는 중간치사량(LD₅₀) 대 중간유효량(ED₅₀)의 비율로 정의된다); (ii) 위장간내의 좁은 흡수 윈도우; (iii) 짧은 생물학적 반감기; 또는 (iv) 각 성분의 약동학적 거동이 시토카인 억제에 대해 치료적으로 효과적인 양으로, 함께 사용되는 경우, 각각의 약물의 기여를 극대화하도록 변형되어야만 하는 특성을 갖는 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 상기 항히스타민제에 유용하다. 따라서, 지효성 제형은 두 가지 약물들의 혈장 농도를 치료농도로 유지하기 위해 필요로 하는 잦은 약물 투여를 막기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 경구 조성물에서, 본 발명의 조합의 하나 또는 두 약물들에 대한 반감기 및 10 내지 20 시간의 평균 레지던시 시간이 측정되었다.

방출 속도가 치료 화합물의 대사 속도 보다 큰 서방성 및/또는 지방성을 얻기 위하여 많은 방법들이 추구될 수 있다. 예를 들어, 서방성은 제형 파라미터 및 성분들(예를 들면, 적절한 서방성 조성물들 및 코팅체)의 적절한 선택에 의하여 수득될 수 있다. 실시예들은 단일 또는 복수 단위의 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 부유액(suspensions), 유탁액(emulsions), 미소캡슐(microcapsules), 미세구(microspheres), 나노입자(nanoparticles), 패치(patches), 및 리포좀(liposomes)을 포함한다. 상기 방출 메커니즘은 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 및/또는 동반 화합물들 (예를 들면, 본원에 설명된 것과 같은 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 롤리프람, 이부딜라스트, 삼환계 및 사환계 항우울제, SSRI, 비스테로이드성 항-염증제, 비스테로이드성 면역억제제 및 그 유사체)이 기간 간격에 방출되도록 조절될 수 있으며, 상기 방출은 동시에 이루어지거나, 또는 하나의 특정 약물의 초기 방출이 다른 것에 선행하는 경우 상기 조합의 약물들 중 어느 하나의 지연 방출이 영향을 받을 수 있다.

NSAID, COX-2 저해제, 생물학적제제, 저분자 면역조절물질, DMARD, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역조절물질, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산과 같은 부가 화합물들과 결합된 경우, 부가 화합물들의 방출 메커니즘은 또한 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 및/또는 동반 화합물들 (예를 들면, 본원에 설명된 것과 같은 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 롤리프람, 이부딜라스트, 삼환계 및 사환계 항우울제, SSRI, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제 및 그 유사체)과 같이 조절될 수 있으며 기간 간격에 유사하게 방출되며, 상기 방출은 동시에 이루어지거나, 또는 하나의 특정 약물의 초기 방출이 다른 것에 선행하는 경우 상기 조합의 약물들 중 어느 하나의 지연 방출이 영향을 받을 수 있다.

혈액 내에서 테트라-치환 피리미도피리미딘의 일정한 농도를 수득할 것이 요구되는 경우, 이러한 활성 물질이 느린 속도로 방출되도록 가능하게 하는 환약(pellet) 형태의 테트라-치환 피리미도피리미딘으로 하는 것은 유리할 것이다. 예를 들어, 디피리다몰 환약들은 상응하는 약물 제조를 형성하기 위하여 아세틸살리실산과 함께 진행될 수 있다. 만일 상기 아세틸살리실산이 초기 방출되어야 하는 것을 의도한다면, 상기 디피리다몰 환약들은 이 활성 물질의 방출을 지연시키는 코팅체로 코팅될 수 있으며, 상기 아세틸살리실산을 함유하는 코어는 위액에 용해되는 코팅체로 코팅될 수 있다. 서방성의 상기 활성 물질과 함께 조합된 디피리다몰 환약들의 경우에는 미국특허 제4,367,217호에 기재된 설명에 따라 제조된 환약을 사용하는 것이 특히 유리하다.

서방성 및/또는 지방성 제형들은 분해성 또는 비분해성 중합체, 하이드로겔, 유기겔(organogel), 또는 상기 약물의 생체흡수, 반감기 또는 생체내분해를 변형시키는 다른 물리적 구성을 포함할 수 있다. 서방성 및/또는 지방성 제형은 내부 또는 외부의 고통받는 부위에 바르거나 적용되는 물질이 될 수 있다. 하나의 실시예에서, 본 발명은 중요 부위에 또는 근처(예를 들면, 근위 관절염 관절)에 외과 수술에 의해 삽입되는 생물분해성 거환(bolus) 또는 이식물(implant)을 제공한다. 다른 실시예에서는, 상기 서방성 제형 이식물은 염증성 장질환의 치료를 위한 아래창자 내부와 같은 기관으로 삽입될 수 있다.

하이드로겔은 본 발명의 임의의 약물 조합을 위해 서방성 제형들에서 사용될 수 있다. 그러한 중합체들은 하나 이상의 분해성 부위에 의해 분리된 비-분해성의 중합반응을 일으킬 수 있는 부위와 함께 마크로머들(macromers)로부터 형성된다. 예를 들어, 비-분해성인 수용성 부위는 마크로머의 중심 코어를 형성할 수 있으며 미국특허 제5,626,863호에 설명된 것과 같이, 비-분해성 부위들(특히 폴리머화된 겔)이 분리되는 분해를 일으키도록 코어에 부착된 2 이상의 분해성 부위를 가질 수 있다. 하이드로겔들은 에오신 다이, 자외선 또는 가시광선과 같은 몇몇의 개시 시스템에 의해 쉽게 폴리머화될 수 있는 아크릴레이트를 포함할 수 있다. 또한 하이드로겔들은 매우 친수성이며 생체적합한 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)들을 포함할 수 있다. 또한 하이드로겔은 에스테르 결합의 가수분해에 의해 무독성 대사산물인 글리콜산으로 쉽게 분해될 수 있는 폴리(α-히드록시산)인 올리고글리콜산을 포함할 수 있다. 다른 사슬 연장은 폴리락트산, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.

전체 네트워크는 느린 속도로 전달하도록 본 발명의 조합들을 포획하여 동일 조직으로 분산에 이용되어질 수 있는 생물분해성 네트워크로 겔화될 수 있다.

키토산 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na)과 키토산의 혼합물들은 Inouye et al., Drug Design and Delivery 1:297-305, 1987에 설명된 대로 약물들의 지효성용 비히클로 사용되어 왔다. 200 kg/cm² 아래로 압축될 때, 이러한 화합물들 및 본원에서 설명된 임의의 조합의 약물들의 혼합물들은 환자에게 투여할 경우 그로부터 천천히 방출되는 정제를 형성한다. 방출 특성은 키토산, CMC-Na, 및 활성 약물(들)의 비율이 변화함에 의해 변화될 수 있다. 상기 정제들은 또한 젖당(lactose), CaHP0₄ 디하이드레이트, 수크로스, 결정성 셀룰로오스, 또는 크로스카멜로즈(croscarmellose) 나트륨을 포함하는 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 몇몇의 실시예를 표 6에 표시하였다.

Baichwal은, 미국특허 제6,245,356호에서, 무정형 형태(amorphous form) 내에 치료 활성 약제의 응집된 입자들, 겔화제, 이온화 겔 강도 증강제 및 불활성 희석제를 포함하는 지효성 경구 고체 용량 형태들을 설명한다. 상기 겔화제는 크산탄 검(xanthan gum) 및 검들이 주위 유체에 노출될 경우, 크산탄 검과 가교 가능한 로커스트 빈 검(locust bean gum)의 혼합물이 될 수 있다. 바람직하게는, 상기 이온화 겔 강도 증강제는 크산탄 검과 로커스트 빈 검 사이의 가교의 강도가 향상되도록 작용하여 제형의 약제 성분의 방출을 연장시킨다. 크산탄 검 및 로커스트 빈 검 이외에 사용가능한 겔화제들은 당해 기술 분야에서 잘 알려진 겔화제들을 포함한다. 실시예들은 알지네이트(alginate), 카라지넌(carrageenan), 펙틴, 구아 검(guar gum), 변형된 녹말, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 및 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 상기의 혼합물들과 같은 다른 셀룰로오스 물질들 또는 중합체들과 같은 천연 또는 변형된 천연의 검들을 포함한다.

본 발명의 조합에 유용한 다른 제형에서는, 미국특허 제5,135,757호에서 Baichwal 및 Staniforth는 이종다당류(heteropolysaccharide)(예를 들어, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 수용액의 존재 하에서 이종다당류(예를 들어, 갈락토만(galactomannans), 및 가장 바람직하게는 로커스트 빈 검과 같은)와 교차결합이 가능한 다당류 물질을 포함하는 친수성 물질 약 20 내지 약 70 또는 그 이상의 중량 퍼센트 및 불활성 제약학적 필러(filler)(예를 들어, 젖당, 포도당, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨, 과당 또는 그들의 혼합물들과 같은) 약 30 내지 약 80 중량 퍼센트를 포함하는 제약학적 부형제로 사용하기 위한 자유-유동성(free-flowing) 지효성 과립에 대해 기술하고 있다. 상기 부형제를 본 발명의 조합, 즉 조합 약물과 혼합한 후에, 상기 혼합물은 곧 정제와 같은 고체 용량 형태로 압축된다. 이와 같이 형성된 상기 정제들은 소화되어 위액(gastric fluid)에 노출되었을 때 천천히 약제를 방출한다. 상기 약제에 대한 부형제의 양을 변화시킴으로써, 서방성 거동을 수득할 수 있다.

본 발명의 조합에 유용한 다른 제형에서는, 미국특허 제5,007,790호에서, Shell은 약물의 용해도에 의해 조절된 속도로 용액 내의 약물을 방출하는 지효성 경구 약물-용량 형태들을 설명한다. 용량 형태는 친수성, 수-팽윤성(water-swellable), 가교 중합체 내의 저용해도 약물(예를 들어, 프레드니솔론, 파록세틴, 또는 본 발명의 어느 하나 또는 모든 상기 조합의 임의의 다른 약물)의 분산액의 다수의 입자들을 포함하고, 투약 기간 중에는 그의 물리적인 형태를 유지하나, 그 후에는 신속하게 분해되는 정제 또는 캡슐을 포함한다. 소화되는 즉시, 상기 입자들은 위잔류(gastric retention)를 촉진하기 위하여 팽창하고, 위액이 상기 입자를 관통하여 약물을 용해시키고 약물을 입자로부터 걸러내어, 고상 약물에 비해 위를 덜 손상시키는 용액 상태로 약물이 위에 도달하게 한다. 상기 중합체의 프로그램화된 최종 분해는 상기 중합체의 상태 및 교차결합의 정도에 의존한다. 상기 중합체는 미소섬유가 아니며 교차결합되지 않은 상태에서는 실질적으로 수용성이고, 교차결합의 정도는 상기 중합체가 목적으로 하는 기간 동안, 통상적으로 담지되는 약물 및 치료에 따르는 선택에 의해 적어도 약 4 시간부터 8 시간 내지 12 시간까지 불용성인 상태를 유지하도록 하기에 충분하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 교차결합된 중합체들의 적합한 실시예들은 겔라틴, 알부민, 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 및 키틴이다. 상기 중합체에 따라서, 교차결합은 열 또는 방사선치료에 의하거나 알데하이드, 폴리아미노산, 금속 이온 등과 같은 가교제의 이용을 통해서 달성될 수 있다.

본 발명의 어느 하나 또는 모든 약물 조합들의 제형에서 유용한 pH-조절 위장관 약물 전달을 위한 실리콘 미세구(microsphere)들은 Carelli et al., Int . J. Pharmaceutics 179:73-83, 1999에서 설명되었다. 위와 같이 설명된 상기 미세구들은 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) (Eudragit L100 또는 Eudragit S100) 및 500 내지 1000 ㎛ 크기 대역 내의 실리콘 미세구로 피막화된 가교 폴리에틸렌 글리콜 8000의 다양한 비율로 만들어진 pH-민감성 반침투(semi-interpenetrating) 중합체 하이드로겔이다.

서방성 제형들은 쉽게 물에 녹지 않으나 천천히 물에 의해 공격되어 제거되거나 물이 천천히 침투되는 코팅체를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 조합들은 Kitamori et al., 미국특허 제4,036,948호에 설명된 바와 같이 지속적으로 유동화되는 조건에서 바인더의 용액에 의해 분무-코팅될 수 있다. 수용성 바인더들은 예비젤라틴화된 녹말(예를 들면, 예비젤라틴화된 옥수수 녹말, 예비젤라틴화된 흰 감자 녹말), 예비젤라틴화된 조제 녹말(pregelatinized modified starch), 수용성 셀룰로오스(예를 들면, 하이드록시프로필-셀룰로오스, 하이드록시메틸-셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시메틸-셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈(pyrrolidone), 폴리비닐 알콜, 덱스트린, 검 아라비컴(arabicum) 및 젤라틴, 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스)과 같은 유기 용매-가용성 바인더들을 포함한다.

지효성 특성을 가진 본 발명의 조합들, 또는 그 성분은 또한 분무 건조 기술(spray drying techniques)에 의해 제제화될 수 있다. 하나의 실시예에서, Espositio et al., Pharm. Dev. Technol. 5:267-78, 2000에서 설명된 대로, 프레드니솔론은 모델 190 (Buchi, Laboratorium Technik AG, Flawil, Germany)인 Mini Spray Dryer를 사용하는 메티아크릴레이트 미립자들(methyacrylate microparticles) (Eudragit RS)내에 피막화된다. 미립자 형성에 관한 최적의 상태들은 10 mL의 아세토나이트릴(acetonitrile) 내에 50 mg 프레드니솔론을 함유하는 용액의 공급(pump) 속도는 0.5 mL/min이고, 분무된 공기의 유속은 600 L/hr이며, 80℃에서 가열된 건조 기온, 및 흡입된 건조 공기의 유속이 28 m³/hr임이 밝혀졌다.

지효성 조합들의 또 다른 형태는 미세투석(microdialysis) 세포의 역할을 하는 막 내에 조합 약물 입자들의 마이크로캡슐화(microencapsulation)에 의해 제조될 수 있다. 그러한 제형에서는, 위액은 미소캡슐(microcapsule) 벽을 침투하여 상기 미소캡슐을 팽창시키고, 상기 활성 약물(들)을 투석하는 것을 허용한다(예를 들어, Tsuei et al., 미국특허 제5,589,194호 참조). 하나의 시판되고 있는 이러한 종류의 지효성 시스템은 아카시아(acacia) 검/젤라틴/에틸 알콜의 막을 갖는 미소캡슐들로 구성된다. 이러한 제품은 Diffucaps^TM 상표로 Eurand Limited (프랑스)에 의해 시판된다. 그렇게 제제화된 미소캡슐들은 종래의 젤라틴 캡슐 내에 운반되거나 정제화될 수 있다.

테트라-치환 피리미도피리미딘 및 항히스타민제 또는 SSRI와 같은 본 발명의 조합의 지방성-및/또는 서방성 제형들은 공지되어 있다.

다른 지방성 제형 실시예들은 미국특허 제5,422,123호에 설명되어 있다. 따라서, 디피리다몰과 같은 테트라-치환 피리미도피리미딘인 서방성 활성 물질에 대한 시스템은 (a) 유효량의 활성 물질을 포함하고 한정된 기하 형태(geometric form)를 갖는 침전-코어(deposit-core), 및 (b) 상기 침전-코어에 적용된 지지-플랫폼(support-platform)을 포함하며, 여기서 상기 침전-코어가 적어도 하나의 활성 물질, 및 (1) 물 또는 수용액과 접촉하는 경우 팽창하는 중합체 물질 및 겔화가능한 중합 물질, 여기서 상기 팽창가능한 중합 물질에 대한 상기 겔화가능한 중합 물질의 비율은 1:9 내지 9:1 범위 내이며, (2) 팽윤성 및 겔화 특성을 모두 갖는 단일 중합체 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 구성원을 함유하며, 여기서 상기 지지-플랫폼은 상기 침전-코어의 표면을 부분적으로 덮고 상기 침전-코어의 수화(hydration)에 기인한 변화를 따르며, 수용액 내에서 천천히 용해되고/되거나 천천히 겔화가능한 상기 침전-코어에 적용된 탄력 지지체이다. 상기 지지-플랫폼은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 중합체, 글리세라이드(glyceride)와 같은 가소제들(plasticizers), 폴리비닐피롤리돈과 같은 바인더들, 젖당 및 이산화규소와 같은 친수성 약물들, 및/또는 스테아린산 마그네슘 및 글리세라이드와 같은 소수성 약물들을 포함할 수 있다. 상기 중합체(들)은 전형적으로 상기 지지-플랫폼이 30 내지 90%중량, 예를 들어 약 35 내지 40%을 구성한다. 가소제는 상기 지지-플랫폼의 2%중량 이상, 예를 들어 약 15 내지 20%을 구성한다. 바인더(들), 친수성 약물(들) 및 소수성 약물(들)은 전형적으로 합쳐서 상기 지지-플랫폼의 약 50%중량, 예를 들어 약 40 내지 50%까지에 이른다.

염증성 장질환을 치료하기 위한 부데소니드(3 mg 캡슐)의 서방성 제형은 AstraZeneca에 의해 시판된다("Entocort^TM"으로 팔린다). 코르티코스테로이드에 유용한 지효성 제형은 또한 미국특허 제5,792,476호에서 설명되며, 상기 제형은 환자의 소장으로 상기 글루코코르티코이드가 투입된 후 약 1-3시간 후에 시작하여 90%중량 이상의 글루코코르티코이드가 약 40-80분의 기간 동안 방출되도록 조절된 지효성을 갖는 활성 물질로서 2.5-7 mg의 글루코코르티코이드를 포함한다. 활성 물질의 이러한 저용량 농도를 가능하게 만들기 위하여, 상기 활성 물질, 즉 프레드니솔론 또는 프레드니손과 같은, 상기 글루코코르티코이드는 미세화(micronise)되며, 녹말 및 젖당과 같은 알려진 희석제들과 적합하게 혼합되어, PVP (폴리비닐피롤리돈)와 과립화된다. 추가로, 상기 과립은 6.8의 pH에 견디는 지효성 내층(inner layer) 및 1.0의 pH에 견디는 지효성 외층(outer layer)이 적층된다. 상기 내층은 Eudragit^®RL (4차 암모니아 그룹의 저함량과 아크릭 및 메타크릭 에스테르의 공중합체)로 만들어지며 상기 외층은 Eudragit^®L (메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르로부터 합성된 음이온 중합체)로 만들어진다.

이중층(bilayer) 정제는 조합의 각 약물에 맞게 맞춤 과립이 제조된 후, 두 약물들이 이중층 프레스에 의해 압축되어 하나의 정제를 형성하는 본원에서 설명된 임의의 상기 조합으로 제제화될 수 있다. 예를 들면, 파록세틴 t_l _/2이 15 내지 20 시간이 되도록 서방성 제제로 제형화된, 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg, 또는 50 mg의 파록세틴은 3 mg의 프레드니솔론과 함께 동일한 정제 내에 담지될 수 있는데, 이러한 정제는 반감기(t_l _/2)가 파록세틴의 반감기에 근접하도록 제형화된다. 이중층 정제들에 사용된 것들을 포함하는, 파록세틴 지방성 제형들의 실시예들은 미국특허 제6,548,084호에 있다. 사이클로덱스트린들은 α-(1,4) 연결된 천연 D(+)-글루코피라노스(glucopyranose) 단위들을 함유하는 사이클릭 다당류(cyclic polysaccharide)들이다. 각각 6, 7 또는 8개의 글루코피라노스 단위들을 함유하는 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린들은 가장 일반적으로 사용되며 적합한 실시예들은 W091/11172호, W094/02518호 및 W098/55148호에 설명되어 있다. 구조적으로, 사이클로덱스트린의 사이클릭 nature은 내측 무극(inner apolar) 또는 소수성 캐비티(cavity)를 갖는 토러스(torus) 또는 도우넛-같은 형태를 형성하며, 상기 2차 하이드록실기는 상기 사이클로덱스트린 토러스의 한 측면에 위치하고 1차 하이드록실기는 다른 측면에 위치한다. 상기 2차 하이드록실기가 위치한 측면은 1차 하이드록실기가 위치한 측면보다 넓은 지름을 갖는다. 상기 사이클로덱스트린 내측 캐비티의 소수성은 다양한 화합물들의 봉입(inclusion)을 가능하게 한다(Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J.L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996); Cserhati, Analytical Biochemistry 225 : 328-32, 1995; Husain et al., Applied Spectroscopy 46: 652-8,1992). 사이클로덱스트린들은 상기 사이클로덱스트린의 소수성 캐비티에 맞는 다양한 약물들과 봉입 복합체(inclusion complex)들을 형성함에 의하거나 다른 생물학적 활성 분자들과 비공유 결합(non-covalent association) 복합체들을 형성함에 의해 다양한 치료용 화합물들의 전달 비히클로서 사용되었다. 미국특허 제4,727,064호는 실질적으로 낮은 수용해도를 갖는 약물 및 상기 약물이 상기 혼합물의 사이클로덱스트린들과 봉입 복합체를 형성하는 무정형, 수용성 사이클로덱스트린계 혼합물로 구성되는 의약 제제를 기술하고 있다.

약물-사이클로덱스트린 복합체의 형성은 상기 약물의 용해도, 용해 속도, 생체이용율, 및/또는 안정성을 변경할 수 있다.

설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBE-β-CD, CyDex, Inc, Overland Park, KS에 의해 시판되며 CAPTISOL^®로 팔리는)은 또한 본 발명의 상기 조합들의 약물들의 지효성 제형의 제조에서 보조물로 사용될 수 있다. 예를 들어, 지효성 정제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 매트릭스 내에서 압축된 프레드니솔론 및 SBE-β-CD을 포함하게 제조되어 왔다(Rao et al., J. Pharm . Sci . 90: 807-16, 2001 참조). 다양한 사이클로덱스트린들을 사용한 다른 실시예에서는, 유럽특허 1109806 B1은 파록세틴의 사이클로덱스트린 복합체들을 기술하고, 사이클로덱스트린에 대한 약물의 복합적인 비율이 1:0.25부터 1:20까지로 형성되는 무수 또는 수화된 형태 내의 α-, γ-, 또는 β-사이클로덱스트린들[엡타키스(eptakis)(2-6-디-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, (2,3,6-트리-0-메틸)-β-사이클로덱스트린, 모노석시닐 엡타키스(2,6-디-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, 또는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한다]이 수득될 수 있다.

고분자 사이클로덱스트린들은 또한 미국 특허 출원 제10/021,294호 및 제 10/021,312호에 설명된 대로 제조되어 왔다. 그렇게 형성된 상기 사이클로덱스트린 중합체들은 본 발명의 조합들의 약물들을 제형하는데 유용할 수 있다. 이러한 다기능의 고분자 사이클로덱스트린들은 Insert Therapeutics, Inc., Pasadena, CA에 의해 시판된다.

약물들과 직접적인 복합화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제(auxiliary additive), 예를 들면, 운반체, 희석제 또는 용해제(solubiliser)로 사용될 수 있다. 본 발명의 상기 조합들의 사이클로덱스트린들 및 다른 약물들을 포함하는 제형들은 본원에 설명된 상기 사이클로덱스트린 제형의 제조와 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다.

리포좀의 제형들( Liposomal Formulations )

본 발명의 조합들 중 임의의 조합의 하나 또는 두 가지 성분들, 또는 상기 두 가지 성분들 모두의 혼합물들은 투여를 위한 리포좀 운반체 내에 편입될 수 있다. 상기 리포좀 운반체들은 소포-형성(vesicle-forming) 지질 성분들의 3개의 일반적인 타입들로 구성된다. 첫 번째는 리포좀 내에서 소포 구조의 대부분을 형성하는 소포-형성 지질들을 포함한다. 일반적으로, 이러한 소포-형성 지질들은 소수성 및 극성 헤드 그룹 부분(polar head group moiety)을 갖고, (a) 인지질에 의해 예시되는 것처럼, 물 내에서 이중층 소포들로 자발적으로 형성될 수 있거나 (b) 이중층 막의 내부 소수성 영역과 접촉하는 소수성 부분 및 막의 외측 극성 표면을 향하는 그의 극성 헤드 그룹 부분을 가진 지질 이중층 내부에 안정되게 편입되는 양친매성(amphipathic) 지질들을 포함한다.

이러한 타입의 상기 소포-형성 지질들은 바람직하게는 두 개의 탄화수소 사슬들, 전형적으로 아실 사슬들 및 극성 헤드 그룹을 갖는 것들이다. 이러한 클래스에 포스파티딜콜린(PC), PE, 포스파디드산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI), 및 스핑고미엘린(SM)과 같은 인지질들이 포함된 바와 같이, 2개의 탄화수소 사슬들은 전형적으로 길이에서 약 14-22 탄소 원자들 사이에 있으며, 다양한 불포화도를 갖는다. 아실 사슬들이 다양한 포화도를 갖는 상기 설명된 지질들 및 인지질들은 상업적으로 얻을 수 있거나, 공표된 방법들에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 포함될 수 있는 다른 지질들은 당지질(glycolipid)들 및 콜레스테롤과 같은 스테롤들이다.

두 번째 일반적인 성분은 상기 조성물에서 중합체층을 형성하는 중합체 사슬로부터 유도된 소포-형성 지질을 포함한다. 두 번째 일반적인 소포-형성 지질 성분으로 사용될 수 있는 소포-형성 지질들은 첫 번째 일반적인 소포-형성 지질 성분에서 설명된 것들 중 임의의 것이다. 인지질과 같은 디아실 사슬들과 지질들을 형성하는 소포가 바람직하다. 하나의 전형적인 인지질은 활성화된 중합체들에 커플링되기에 편리한 반응 아미노기를 제공하는 포스파티딜에탄올아민(PE)이다. 전형적인 PE는 디스테아릴 PE (DSPE)이다.

유도화된 지질 내에서 바람직한 중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG)이며, 바람직하게는 1,000-15,000 달톤 사이의, 보다 바람직하게는 2,000 및 10,000 달톤, 가장 바람직하게는 2,000 및 5,000 달톤 사이의 분자량을 갖는 PEG 사슬이다. 적합하게 될 수 있는 다른 친수성 중합체들은 폴리비닐피롤리돈, 폴리메틸록사졸린, 폴리에틸록사졸린, 폴리하이드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드 및 폴리디메틸아크릴아미드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 하이드록시에틸셀룰로오스와 같은 유도화된 셀룰로오스를 포함한다.

게다가, 이러한 중합체들의 블록 공중합체 또는 무작위의 공중합체들, 특히 PEG 성분을 포함하는 것이 적합할 수 있다. PEG와 같은 친수성 중합체들과 유도화된 지질들을 준비하기 위한 방법들은, 예를 들면 미국특허 제5,013,556호에 설명된 것과 같이 잘 알려져 있다.

선택가능한 세 번째 일반적인 소포-형성 지질 성분은 앵커(anchor) 내에서 중합체 사슬을 통해 타게팅 부분이 상기 리포좀에 고정되는 지질 앵커이다. 게다가, 상기 타게팅 그룹은 타게팅 부분의 생물학적 활성을 잃지 않기 위하여 상기 중합체 사슬의 원위 말단에 위치한다. 상기 지질 앵커는 리포좀 이중층의 외층 표면에 지질을 고정하기 위해 제공하는 소수성 부분, 중합체의 내부 끝이 공유 결합된 극성 헤드 그룹, 및 타게팅 부분로 공유 커플링하기 위해 활성화되거나 될 수 있는 유리된(외부) 중합체 말단을 갖는다. 아래에서 이러한 타입의 지질 앵커 분자들을 제조하는 방법들을 설명한다.

상기 리포좀을 형성하는데 사용된 상기 지질 성분들은 바람직하게는 소포 형성 지질의 약 70-90 퍼센트, 지질 유도화된 1-25 퍼센트 중합체, 및 지질 앵커 0.1-5 퍼센트의 몰비율로 비히클 형성 지질 내에 존재한다. 하나의 전형적인 제형은 비유도화된 PE 50-70몰 퍼센트, 콜레스테롤 20-40몰 퍼센트, 그것의 자유 끝에서 타게팅 부분으로 커플링하기 위한 화학적 반응기와 PE-PEG (3500) 중합체의 0.1-1몰 퍼센트, PEG 3500 중합체 사슬들과 유도화된 PE 5-10몰 퍼센트, 및 알파-토코페롤 1몰 퍼센트를 포함한다.

상기 리포좀은 실질적으로 선택된 크기 범위 내의, 전형적으로 약 0.03 내지 0.5 미크론 사이의 동일 크기를 갖도록 바람직하게는 제조된다. REV 및 MLV를 위한 하나의 효과적인 정량 방법은 0.03 내지 0.2 미크론의 범위 내의, 전형적으로 0.05, 0.08, 0.1, 또는 0.2 미크론인 선택된 일정한 구멍 크기를 갖는 폴리카보네이트막의 시리즈를 통하여 상기 리포좀의 수성 현탁액을 가공 형성하는 것을 포함한다. 상기 막의 구멍 크기는 막을 통한 가공 형성에 의해 제조된 리포좀의 가장 큰 크기에 대략 일치하며, 특히 여기서 상기 제조는 동일한 막을 통하여 2 이상의 횟수로 가공 형성된다. 리포좀을 100 nm이하의 크기로 다운-사이징(down-sizing) 균질화(Homogenization) 방법들은 또한 유용하다.

본 발명의 상기 리포좀의 제형들은 적어도 하나의 표면-활성 약물을 포함한다. 본원에 설명된 다양한 조합들의 제형에 유용한 적절한 표면-활성 약물들은 하기의 클래스에 속하는 화합물들을 포함한다: 폴리에톡실화된 지방산, PEG-지방산 디에스테르, PEG-지방산 모노-에스테르 및 디-에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알콜-오일 이스터교환(transesterification) 제품, 폴리글리세릴화된 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노-및 디글리세리드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 저알콜 지방산 에스테르, 및 이온 표면활성제(surfactant). 부형제의 각각의 클래스에 대하여 시판되는 예들을 아래에 기재하였다.

폴리에톡실화된 지방산들은 본원에서 설명된 조합들 중 임의의 것의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 폴리에톡실화된 지방산 모노에스테르 표면활성제들의 예들은: PEG 4-100 모노라우레이트 (Crodet L series, Croda), PEG 4-100 모노올레이트 (Crodet O series, Croda), PEG 4-100 모노스테아레이트 (Crodet S series, Croda, and Myrj Series, Atlas/ICI), PEG 400 디스테아레이트 (Cithrol 4DS series, Croda), PEG 100,200, 또는 300 모노라우레이트 (Cithrol ML series, Croda), PEG 100,200, 또는 300 모노올레이트 (Cithrol series, Croda), PEG 400 디올레이트 (Cithrol 4DO series, Croda), PEG 400-1000 모노스테아레이트 (Cithrol MS series, Croda), PEG-1 스테아레이트 (Nikkol MYS-1EX, Nikko, and Coster K1, Condea), PEG-2 스테아레이트 (Nikkol MYS-2, Nikko), PEG-2 올레이트 (Nikkol MYO-2, Nikko), PEG-4 라우레이트 (Mapeg® 200 ML, PPG), PEG-4 올레이트 (Mapeg® 200 MO, PPG), PEG-4 스테아레이트 (Kessco® PEG 200 MS, Stepan), PEG-5 스테아레이트 (Nikkol TMGS-5, Nikko), PEG-5 올레이트 (Nikkol TMGO-5, Nikko), PEG-6 올레이트 (Algon OL 60, Auschem SpA), PEG-7 올레이트 (Algon OL 70, Auschem SpA), PEG-6 라우레이트 (Kessco® PEG300 ML, Stepan), PEG-7 라우레이트 (Lauridac 7, Condea), PEG-6 스테아레이트 (Kessco® PEG300 MS, Stepan), PEG-8 라우레이트 (Mapeg® 400 ML, PPG), PEG-8 올레이트 (Mapeg® 400 MO, PPG), PEG-8 스테아레이트 (Mapeg® 400 MS, PPG), PEG-9 올레이트 (Emulgante A9, Condea), PEG-9 스테아레이트 (Cremophor S9, BASF), PEG-10 라우레이트 (Nikkol MYL-10, Nikko), PEG-10 올레이트 (Nikkol MYO-10, Nikko), PEG-12 스테아레이트 (Nikkol MYS-10, Nikko), PEG-12 라우레이트 (Kessco® PEG 600 ML, Stepan), PEG-12 올레이트 (Kessco® PEG 600 MO, Stepan), PEG-12 리시놀레이트 (CAS #9004-97-1), PEG-12 스테아레이트 (Mapeg® 600 MS, PPG), PEG-15 스테아레이트 (Nikkol TMGS-15, Nikko), PEG-15 올레이트 (Nikkol TMGO-15, Nikko), PEG-20 라우레이트 (Mapeg® PEG 1000 ML, Stepan), PEG-20 올레이트 (Kessco® PEG 1000 MO, Stepan), PEG-20 스테아레이트 (Mapeg® 1000 MS, PPG), PEG-25 스테아레이트 (Nikkol MYS-25, Nikko), PEG-32 라우레이트 (Kessco® PEG 1540 ML, Stepan), PEG-32 올레이트 (Kessco® PEG 1540 MO, Stepan), PEG-32 스테아레이트 (Kessco® PEG 1540 MS, Stepan), PEG-30 스테아레이트 (Myrj 51), PEG-40 라우레이트 (Crodet L40, Croda), PEG-40 올레이트 (Crodet 040, Croda), PEG-40 스테아레이트 (Emerest® 2715, Henkel), PEG-45 스테아레이트 (Nikkol MYS-45, Nikko), PEG-50 스테아레이트 (Myrj 53), PEG-55 스테아레이트 (Nikkol MYS-55, Nikko), PEG-100 올레이트 (Crodet O-100, Croda), PEG-100 스테아레이트 (Ariacel 165, ICI), PEG-200 올레이트 (Albunol 200 MO, Taiwan Surf.), PEG-400 올레이트 (LACTOMUL, Henkel), 및 PEG-600 올레이트 (Albunol 600 MO, Taiwan Surf.)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 조합들의 하나 또는 두 가지 성분들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에톡실화된 지방산을 포함할 수 있다.

또한 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르는 본원에서 설명된 상기 조합들의 어느 하나 또는 모든 것에 대해 부형제로 사용될 수 있다.

시판되는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르의 예들은: PEG-4 디라우레이트 (Mapeg® 200 DL, PPG), PEG-4 디올레이트 (Mapeg® 200 DO, PPG), PEG-4 디스테아레이트 (Kessco® 200 DS, Stepan), PEG-6 디라우레이트 (Kessco® PEG 300 DL, Stepan), PEG-6 디올레이트 (Kessco® PEG 300 DO, Stepan), PEG-6 디스테아레이트 (Kessco® PEG 300 DS, Stepan), PEG-8 디라우레이트 (Mapeg® 400 DL, PPG), PEG-8 디올레이트 (Kessco® 400 DO, PPG), PEG-8 디스테아레이트 (Kessco® 400 DS, PPG) PEG-10 디팔미테이트 (polyaldo 2PKFG), PEG-12 디라우레이트 (Kessco® PEG 600 DL, Stepan), PEG-12 디스테아레이트 (Kessco® PEG 600 DS, Stepan), PEG-12 디올레이트 (Mapeg® 600 DO, PPG), PEG-20 디라우레이트 (Kessco® PEG 1000 DL, Stepan), PEG-20 디올레이트 (Kessco® PEG 1000 DO, Stepan), PEG-20 디스테아레이트 (Kessco® PEG 1000 DL, Stepan), PEG-32 디라우레이트 (Kessco® PEG 1540 DO, Stepan), PEG-32 디올레이트 (Kessco® PEG 1540 DO, Stepan), PEG-32 디스테아레이트 (Kessco® PEG 1540 DS, Stepan), PEG-400 디올레이트 (Cithrol 4DO series, Croda), 및 PEG-400 디스테아레이트 (Cithrol 4DS series, Croda)를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 어느 하나의 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르를 포함할 수 있다.

PEG-지방산 모노-및 디-에스테르 혼합물들은 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 PEG-지방산 모노-및 디-에스테르 혼합물들의 예들은: PEG 4-150 모노, 디라우레이트 (Kessco® PEG 200-6000 모노, 디라우레이트, Stepan), PEG 4-150 모노, 디올레이트 (Kessco® PEG 200-6000 모노, 디올레이트, Stepan), 및 PEG 4-150 모노, 디스테아레이트 (Kessco® 200-6000 모노, 디스테아레이트, Stepan)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 PEG-지방산 모노-및 디-에스테르 혼합물들을 포함할 수 있다.

게다가, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르들은 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르들의 예들은: PEG-20 글리세릴 라우레이트 (Tagat® L2, Goldschmidt), PEG-30 글리세릴 라우레이트 (Tagat® L2, Goldschmidt), PEG-15 글리세릴 라우레이트 (Glycerox L series, Croda), PEG-40 글리세릴 라우레이트 (Glycerox L series, Croda), PEG-20 글리세릴 스테아레이트 (Campul® EMG, ABITEC), 및 Aldo® MS-20 KFG, Lonza), PEG-20 글리세릴 올레이트 (Tagat® O, Goldschmidt), 및 PEG-30 글리세릴 올레이트 (Tagat® 02, Goldschmidt)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르들을 포함한다.

또한 알콜-오일 이스터교환 제품도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 알콜-오일 이스터교환 제품의 예들은: PEG-3 피마자유 (Nikkol CO-3, Nikko), PEG-5,9, 및 16 피마자유 (ACCONON CA series, ABITEC), PEG-20 피마자유, (Emalex C-20, Nihon Emulsion), PEG-23 피마자유 (Emulgante EL23), PEG-30 피마자유 (Incrocas 30, Croda), PEG-35 피마자유 (Incrocas-35, Croda), PEG-38 피마자유 (Emulgante EL 65, Condea), PEG-40 피마자유 (Emalex C-40, Nihon Emulsion), PEG-50 피마자유 (Emalex C-50, Nihon Emulsion), PEG-56 피마자유 (Eumulgin® PRT 56, Pulcra SA), PEG-60 피마자유 (Nikkol CO-60TX, Nikko), PEG-100 피마자유, PEG-200 피마자유 (Eumulgin® 200, Pulcra SA), PEG-5 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-5, Nikko), PEG-7 수소화된 피마자유 (Cremophor W07, BASF), PEG-10 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-10, Nikko), PEG-20 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-20, Nikko), PEG-25 수소화된 피마자유 (Simulsol® 1292, Seppic), PEG-30 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-30, Nikko), PEG-40 수소화된 피마자유 (Cremophor RH 40, BASF), PEG-45 수소화된 피마자유 (Cerex ELS 450, Auschem Spa), PEG-50 수소화된 피마자유 (Emalex HC-50, Nihon Emulsion), PEG-60 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-60, Nikko), PEG-80 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-100, Nikko), PEG-100 수소화된 피마자유 (Nikkol HCO-100, Nikko), PEG-6 옥수수유 (Labrafil® M 2125 CS, Gattefosse), PEG-6 아몬도유 (Labrafil® M 1966 CS, Gattefosse), PEG-6 행인유 (Labrafil® M 1944 CS, Gattefosse), PEG-6 올리브유 (Labrafil® M 1980 CS, Gattefosse), PEG-6 피넛유 (Labrafil® M 1969 CS, Gattefosse), PEG-6 수소화된 야자인유(palm kernel oil) (Labrafil® M 2130 BS, Gattefosse), PEG-6 야자인유 (Labrafil® M 2130 CS, Gattefosse), PEG-6 트리올레인 (Labrafil® M 2735 CS, Gattefosse), PEG-8 옥수수유 (Labrafil® WL 2609 BS, Gattefosse), PEG-20 옥수수 글리세리드 (Crovol M40, Croda), PEG-20 아몬드 글리세리드 (Crovol A40, Croda), PEG-25 트리올레이트 (TAGAT® TO, Goldschmidt), PEG-40 야자인유 (Crovol PK-70), PEG-60 옥수수 글리세리드 (Crovol M70, Croda), PEG-60 아몬드 글리세리드 (Crovol A70, Croda), PEG-4 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드(caprylic/capric triglyceride) (Labrafac® Hydro, Gattefosse), PEG-8 글리세리드 (Labrasol, Gattefosse), PEG-6 카프릴릭/카프릭 글리세리드 (SOFTIGEN®767, Huls), 라우로일 마크로골(lauroyl macrogol)-32 글리세리드 (GELUCIRE 44/14, Gattefosse), 스테로일 글리세리드 (GELUCIRE 50/13, Gattefosse), 식물성 유지 및 소르비톨의 모노, 디, 트리, 테트라 에스테르 (SorbitoGlyceride, Gattefosse), 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트 (Crodamol PTIS, Croda), 펜타에리트리틸 디스테아레이트 (Albunol DS, Taiwan Surf.), 펜타에리트리틸 테트라올레이트 (Liponate PO-4, Lipo Chem.), 펜타에리트리틸 테트라스테아레이트 (Liponate PS-4, Lipo Chem.), 펜타에리트리틸 테트라카프릴레이트 테트라카프레이트 (Liponate PE-810, Lipo Chem.), 및 펜타에리트리틸 테트라옥타노에이트 (Nikkol Pentarate 408, Nikko)를 포함한다. 또한 표면활성제의 이러한 카테고리에서 오일로써, 비타민 A, D, E, K, 등과 같은 지용성 비타민들을 포함한다. 따라서, 토코페릴 PEG-1000 석시네이트 (TPGS, Eastman가 시판하는)과 같은, 이러한 비타민들의 유도체들은 또한 적절한 표면활성제들이다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 알콜-오일 이스터교환 제품을 포함할 수 있다.

폴리글리세릴화된 지방산들도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 폴리글리세릴화된 지방산들의 예들은: 폴리글리세릴-2 스테아레이트 (Nikkol DGMS, Nikko), 폴리글리세릴-2 올레이트 (Nikkol DGMO, Nikko), 폴리글리세릴-2 이소스테아레이트 (Nikkol DGMIS, Nikko), 폴리글리세릴-3 올레이트 (Caprol® 3GO, ABITEC), 폴리글리세릴-4 올레이트 (Nikkol Tetraglyn 1-O, Nikko), 폴리글리세릴-4 스테아레이트 (Nikkol Tetraglyn 1-S, Nikko), 폴리글리세릴-6 올레이트 (Drewpol 6-1-O, Stepan), 폴리글리세릴-10 라우레이트 (Nikkol Decaglyn 1-L, Nikko), 폴리글리세릴-10 올레이트 (Nikkol Decaglyn 1-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 스테아레이트 (Nikkol Decaglyn 1-S, Nikko), 폴리글리세릴-6 리시놀레이트 (Nikkol Hexaglyn PR-15, Nikko), 폴리글리세릴-10 리놀레이트 (Nikkol Decaglyn 1-LN, Nikko), 폴리글리세릴-6 펜타올레이트 (Nikkol Hexaglyn 5-O, Nikko), 폴리글리세릴-3 디올레이트 (Cremophor GO32, BASF), 폴리글리세릴-3 디스테아레이트 (Cremophor GS32, BASF), 폴리글리세릴-4 펜타올레이트 (Nikkol Tetraglyn 5-O, Nikko), 폴리글리세릴-6 디올레이트 (Caprol® 6G20, ABITEC), 폴리글리세릴-2 디올레이트 (Nikkol DGDO, Nikko), 폴리글리세릴-10 트리올레이트 (Nikkol Decaglyn 3-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 펜타올레이트 (Nikkol Decaglyn 5-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 셉타올레이트 (Nikkol Decaglyn 7-O, Nikko), 폴리글리세릴-10 테트라올레이트 (Caprol® 10G40, ABITEC), 폴리글리세릴-10 데카이소스테아레이트 (Nikkol Decaglyn 10-IS, Nikko), 폴리글리세릴-101 데카올레이트 (Drewpol 10-10-O, Stepan), 폴리글리세릴-10 모노, 디올레이트 (Caprol® PGE 860, ABITEC), 및 폴리글리세릴 폴리리시놀레이트 (Polymuls, Henkel)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리글리세릴화된 지방산들을 포함할 수 있다.

게다가, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르들은 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 조합들의 테트라-치환 피리미도피리미딘의 제형들을 위한 부형제로 사용될 수 있다. 시판되는 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르들의 예들은: 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol 90, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (Lauroglycol 90, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 올레이트 (Lutrol OP2000, BASF), 프로필렌 글리콜 미리스테이트 (Mirpyl), 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 (LIPO PGMS, Lipo Chem.), 프로필렌 글리콜 하이드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트 (PROPYMULS, Henkel), 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노올레이트 (Myverol P-06, Eastman), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 디카프레이트 (Captex® 200, ABITEC), 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트 (Captex® 800, ABITEC), 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 카프레이트 (LABRAFAC PG, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 디스테아레이트 (Kessco® PGDS, Stepan), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 (Nikkol Sefsol 228, Nikko), 및 프로필렌 글리콜 디카프레이트 (Nikkol PDD, Nikko)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르들을 포함할 수 있다.

프로필렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르의 혼합물들도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 하나의 바람직한 혼합물은 프로필렌 글리콜 및 글리세롤(Arlacel 186)의 올레산 에스테르로 구성된다. 이러한 표면활성제들의 예들은 올레익 (ATMOS 300, ARLACEL 186, ICI), 및 스테아릭 (ATMOS 150)을 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 프로필렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르의 혼합물들을 포함할 수 있다.

더욱이, 모노- 및 디글리세리드도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 모노- 및 디글리세리드의 예들은: 모노팔미토레인 (C16:1) (Larodan), 모노엘라이딘 (C18:1) (Larodan), 모노카프로인 (C6) (Larodan), 모노카프릴린 (Larodan), 모노카프린 (Larodan), 모노라우린 (Larodan), 글리세릴 모노미리스테이트 (C14) (Nikkol MGM, Nikko), 글리세릴 모노올레이트 (C18:1) (PECEOL, Gattefosse), 글리세릴 모노올레이트 (Myverol, Eastman), 글리세롤 모노올레이트/리놀레이트 (OLICINE, Gattefosse), 글리세롤 모노리놀레이트 (Maisine, Gattefosse), 글리세릴 리시놀레이트 (Softigen® 701, Huls), 글리세릴 모노라우레이트 (ALDOL® MLD, Lonza), 글리세롤 모노팔미테이트 (Emalex GMS-P, Nihon), 글리세롤 모노스테아레이트 (Capmul® GMS, ABITEC), 글리세릴 모노-및 디올레이트 (Capmul® GMO-K, ABITEC), 글리세릴 팔미틱/스테아릭 (CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18), 글리세릴 아세테이트 (Lamegin® EE, Grunau GmbH), 글리세릴 라우레이트 (Imwitor® 312, Huls), 글리세릴 시트레이트/락테이트/올레이트/리놀레이트 (Imwitor® 375, Huls), 글리세릴 카프릴레이트 (Imwitor® 308, Huls), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (Capmul® MCM, ABITEC), 카프릭산 모노- 및 디글리세리드 (Imwitor® 988, Huls), 카프릴릭/카프릭 글리세리드 (Imwitor® 742, Huls), 모노-및 디아세틸화된 모노글리세리드 (Myvacet® 9-45, Eastman), 글리세릴 모노스테아레이트 (Aldo® MS, Arlacel 129, ICI), 모노 및 디글리세리드의 락트산 에스테르 (LAMEGIN GLP, Henkel), 디카프로인 (C6) (Larodan), 디카프린 (C10) (Larodan), 디옥타노인 (C8) (Larodan), 디미리스틴 (C14) (Larodan), 디팔미틴 (C16) (Larodan), 디스테린 (Larodan), 글리세릴 디라우레이트 (C12) (Capmul® GDL, ABITEC), 글리세릴 디올레이트 (Capmul® GDO, ABITEC), 지방산의 글리세롤 에스테르 (GELUCIRE 39/01, Gattefosse), 디팔미토레인 (C16:1) (Larodan), 1,2 및 1,3-디올레인 (C18:1) (Larodan), 디엘라이딘 (C18:1) (Larodan), 및 디리놀레인 (C18:2) (Larodan)을 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 모노- 및 디글리세리드를 포함할 수 있다.

스테롤 및 스테롤 유도체들도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 스테롤 및 스테롤 유도체들의 예들은: 콜레스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤, PEG-24 콜레스테롤 에테르 (Solulan C-24, Amerchol), PEG-30 콜레스타놀 (Phytosterol GENEROL series, Henkel), PEG-25 피토스테롤 (Nikkol BPSH-25, Nikko), PEG-5 소야스테롤 (Nikkol BPS-5, Nikko), PEG-10 소야스테롤 (Nikkol BPS-10, Nikko), PEG-20 소야스테롤 (Nikkol BPS-20, Nikko), 및 PEG-30 소야스테롤 (Nikkol BPS-30, Nikko)을 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 스테롤 및 스테롤 유도체들을 포함할 수 있다.

폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르들도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르들의 예들은: PEG-10 소르비탄 라우레이트 (Liposorb L-10, Lipo Chem.), PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 20, Atlas/ICI), PEG-4 소르비탄 모노라우레이트 (Tween® 21, Atlas/ICI), PEG-80 소르비탄 모노라우레이트 (Hodag PSML-80, Calgene), PEG-6 소르비탄 모노라우레이트 (Nikkol GL-1, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트 (Tween® 40, Atlas/ICI), PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트 (Tween® 60, Atlas/ICI), PEG-4 소르비탄 모노스테아레이트 (Tween® 61, Atlas/ICI), PEG-8 소르비탄 모노스테아레이트 (DACOL MSS, Condea), PEG-6 소르비탄 모노스테아레이트 (Nikkol TS106 Nikko), PEG-20 소르비탄 트리스테아레이트 (Tween® 65, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 테트라스테아레이트 (Nikkol GS-6, Nikko), PEG-60 소르비탄 테트라스테아레이트 (Nikkol GS-460, Nikko), PEG-5 소르비탄 모노올레이트 (Tween® 81, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 모노올레이트 (Nikkol TO-106, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노올레이트 (Tween® 80, Atlas/ICI), PEG-40 소르비탄 올레이트 (Emalex ET 8040, Nihon Emulsion), PEG-20 소르비탄 트리올레이트 (Tween® 85, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 테트라올레이트 (Nikkol GO-4, Nikko), PEG-30 소르비탄 테트라올레이트 (Nikkol GO-430, Nikko), PEG-40 소르비탄 테트라올레이트 (Nikkol GO-440, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노이소스테아레이트 (Tween® 120, Atlas/ICI), PEG 소르비톨 헥사올레이트 (Atlas G-1086, ICI), 폴리소르베이트 80 (Tween® 80, Pharma), 폴리소르베이트 85 (Tween® 85, Pharma), 폴리소르베이트 20 (Tween® 20, Pharma), 폴리소르베이트 40 (Tween® 40, Pharma), 폴리소르베이트 60 (Tween® 60, Pharma), 및 PEG-6 소르비톨 헥사스테아레이트 (Nikkol GS-6, Nikko)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르들을 포함할 수 있다.

게다가, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르들은 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르들의 예들은: PEG-2 올레일 에테르, 올레트-2 (Brij 92/93, Atlas/ICI), PEG-3 올레일 에테르, 올레트-3 (Volpo 3, Croda), PEG-5 올레일 에테르, 올레트-5 (Volpo 5, Croda), PEG-10 올레일 에테르, 올레트-10 (Volpo 10, Croda), PEG-20 올레일 에테르, 올레트-20 (Volpo 20, Croda), PEG-4 라우릴 에테르, 라우레트-4 (Brij 30, Atlas/ICI), PEG-9 라우릴 에테르, PEG-23 라우릴 에테르, 라우레트-23 (Brij 35, Atlas/ICI), PEG-2 세틸 에테르 (Brij 52, ICI), PEG-10 세틸 에테르 (Brij ICI), PEG-20 세틸 에테르 (Brij 58, ICI), PEG-2 스테틸 에테르 (Brij 72, ICI), PEG-10 스테틸 에테르 (Brij 76, ICI), PEG-20 스테틸 에테르 (Brij 78, ICI), 및 PEG-100 스테틸 에테르 (Brij 700, ICI)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르들을 포함할 수 있다.

당 에스테르들도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 시판되는 당 에스테르들의 예들은: 수크로스 디스테아레이트 (SUCRO ESTER 7, Gattefosse), 수크로스 디스테아레이트/모노스테아레이트 (SUCRO ESTER 11, Gattefosse), 수크로스 디팔미테이트, 수크로스 모노스테아레이트 (Crodesta F-160, Croda), 수크로스 모노팔미테이트 (SUCRO ESTER 15, Gattefosse), 및 수크로스 모노라우레이트 (Saccharose monolaurate 1695, Mitsubisbi-Kasei)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 당 에스테르들을 포함할 수 있다.

또한 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀들도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 유용할 수 있다. 시판되는 또한 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀들의 예들은: PEG-10-100 노닐페놀 시리즈 (Triton X series, Rohm & Haas) 및 PEG-15-100 옥틸페놀 에테르 시리즈 (Triton N-series, Rohm & Haas)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀들을 포함할 수 있다.

폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체들도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 이러한 표면활성제들은 하나 이상의 Synperonic PE series (ICI), Pluronic® series (BASF), Lutrol (BASF), Supronic, Monolan, Pluracare, 및 Plurodac를 포함하는 다양한 상표로 시판된다. 이러한 공중합체들의 일반적인 명칭은 "폴록사머" (CAS 9003-11-6)이다. 이러한 중합체들은 하기의 화학식을 갖는다:

HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH

여기서 "a" 및 "b"는 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 유닛의 각각의 숫자를 나타낸다. 이러한 공중합체들은 1000 내지 15000 달톤의 범위의 분자량으로 시판되며, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드는 0.1 및 0.8의 무게비율을 갖는다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체들을 포함할 수 있다.

PEG 300, PEG 400, 및 PEG 600과 같은 폴리옥시에틸렌들은 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.

소르비탄 지방산 에스테르들도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 상업적인 소르비탄 지방산 에스테르들의 예들은: 소르비탄 모노라우레이트 (Span-20, Atlas/ICI), 소르비탄 모노팔미테이트 (Span-40, Atlas/ICI), 소르비탄 모노올레이트 (Span-80, Atlas/ICI), 소르비탄 모노스테아레이트 (Span-60, Atlas/ICI), 소르비탄 트리올레이트 (Span-85, Atlas/ICI), 소르비탄 세스퀴올레이트 (Arlacel-C, ICI), 소르비탄 (Span-65, Atlas/ICI), 소르비탄 모노이소스테아레이트 (Crill 6, Croda), 및 소르비탄 세스퀴스테아레이트 (Nikkol SS-15, Nikko)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 소르비탄 지방산 에스테르들을 포함할 수 있다.

저알콜들 (C₂ 내지 C₄) 및 지방산들(C₈ 내지 C₁₈)의 에스테르들은 본 발명의 사용에 적절한 표면활성제들이다. 이러한 표면활성제들의 예들은: 에틸 올레이트 (Crodamol EO, Croda), 이소프로필 미리스테이트 (Crodamol IPM, Croda), 이소프로필 팔미테이트 (Crodamol IPP, Croda), 에틸 리놀레이트 (Nikkol VF-E, Nikko), 및 이소프로필 리놀레이트 (Nikkol VF-IP, Nikko)를 포함한다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 저알콜 지방산 에스테르들을 포함할 수 있다.

더욱이, 이온 표면활성제들도 본원에서 설명된 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 유용한 이온 표면활성제들의 예들은: 소듐 카프로에이트, 소듐 카프릴레이트, 소듐 카프레이트, 소듐 라우레이트, 소듐 미리스테이트, 소듐 미리스톨레이트, 소듐 팔미테이트, 소듐 팔미톨레이트, 소듐 올레이트, 소듐 리시놀레이트, 소듐 리놀레이트, 소듐 피놀레네이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 (도데실), 소듐 테트라데실 설페이트, 소듐 라우릴 사르코시네이트, 소듐 디옥틸 설포석시네이트, 소듐 콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 타우로데옥시콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 우르소데옥시콜레이트, 소듐 첸노데옥시콜레이트, 소듐 타우로첸노데옥시콜레이트, 소듐 글리코 첸노데옥시콜레이트, 소듐 콜릴사르코시네이트, 소듐 N-메틸 타우로콜레이트, 달걀 노른자 포스파티드, 수소화된 콩 레시틴, 디미리스토일 레시틴, 레시틴, 하이드록실화된 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 카르디오리핀, 스핀고미엘린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린, 디에탄올아민, 인지질, 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트, 인산 또는 무수물을 가진 지방 알콜의 에스테르화 제품들 또는 지방 알콜 에톡실레이트, 에테르 카르복실레이트 (지방 알콜 에톡실레이트의 말단 OH기의 산화에 의함), 석시닐화된 모노글리세리드, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 스테아로일 프로필렌 글리콜 수소 석시네이트, 모노- 및 디글리세리드의 모노/디아세틸화된 타르타르산 에스테르, 모노-, 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방산의 글리세릴-락토 에스테르, 아실 락틸레이트, 지방산의 락틸릭 에스테르, 소듐 스테아로일-2-락틸레이트, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 알지네이트염, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 에톡실화된 알킬 설페이트, 알킬 벤젠 설폰, α-올레핀 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트, 알킬 글리세릴 에테르 설포네이트, 소듐 옥틸 설포석시네이트, 소듐 언데실렌아미데오-MEA-설포석시네이트, 헥사데실 트리암모늄 브로마이드, 데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질디메틸암모늄염, 디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모늄염, 알킬피리디니움염, 베타인 (트리알킬글리신), 라우릴 베타인 (N-라우릴, N,N-디메틸글리신), 및 에톡실화된 아민 (폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민)을 포함한다. 즉, 전형적인 반대이온들을 상기에 기재하였다. 그러나, 임의의 생체허용가능한 반대이온들이 사용될 수 있음은 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 비록 상기 지방산들이 나트륨염으로 보여지나, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄과 같은 다른 양이온 반대이온들도 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 어느 하나 또는 모든 상기 조합들의 제형들은 하나 이상의 상기 이온 표면활성제들을 포함할 수 있다.

본 발명의 제형 내에 존재하는 상기 부형제들은 운반체가 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘, 또는 상기 SSRI 또는 상기 항히스타민제, 또는 리포좀 내에 격리된 어느 하나 또는 모든 상기 조합의 맑고, 즉 유백광을 내는, 수성 분산액을 형성하도록 양으로 존재한다. 리포좀 또는 고체 지질 나노미립자(nanoparticulate) 제형의 제조에 필요한 표면 활성 부형제의 상대적인 양은 알려진 방법론을 사용하여 측정된다. 예를 들어, 리포좀은 Szoka et al, 1980에 설명된 것과 같은 다양한 기술들에 의하여 제조될 수 있다. 다층소포(Multilamellar vesicle)(MLV)는 단일 지질-막 수화 기술에 의하여 형성될 수 있다. 이러한 과정에서, 적절한 유기 용매에 용해되는 상기 설명된 타입의 지질들을 형성하는 혼합물은 얇은 막을 형성하기 위하여 관 내에서 탈수되어 수성 배지에 의해 쌓여진다. 상기 지질막은 전형적으로 약 0.1 내지 10 미크론 사이의 크기를 갖도록 형성하기 위하여 수화한다.

다른 확립된 리포좀의 제형 기술들은 필요에 의해 적용될 수 있다. 예를 들면, 세포 흡수를 촉진하기 위한 리포좀의 용도는 미국특허 제4,897,355호 및 4,394,448호에 설명되어 있다.

경구 사용을 위한 고체 용량 형태들

경구 사용을 위한 제형들은 비독성 제약학상 허용가능한 부형제들(pharmaceutically acceptable excipients)과의 혼합물 내에 활성 성분(들)을 포함하는 정제들을 포함한다. 이러한 부형제들은, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전제들(예를 들면, 수크로스 및 소르비톨), 윤활 약물들, 유동화제(glidants), 및 항부착제들 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카들, 수소화된 식물성 유지들, 또는 탈크)이 될 수 있다.

두 화합물들은 정제, 캡슐 또는 다른 비히클 내에서 서로 혼합되거나, 분할될 수 있다. 하나의 실시예에서, 제 1 화합물은 정제의 내부에 포함되며, 제 2 화합물의 실질부위(substantial portion)가 제 1 화합물의 방출에 앞서 방출되도록 제 2 화합물은 외부에 포함된다.

경구 사용을 위한 제형들은 또한 씹어먹는 정제, 또는 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합된 경성 젤라틴 캡슐들, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 배지와 혼합된 연성 젤라틴 캡슐들로 생산될 수 있다.

따라서, 경구 사용에 적용된 조성물들을 위해, 경구 비히클(예를 들면, 캡슐)은 0.1% 내지 25% (w/w) 사이 또는 그 이상의 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 유사체 및/또는 부가 약물, 바람직하게는 0.1% 내지 10% (w/w) 사이, 더 바람직하게는 0.05% 내지 4% (w/w) 사이의 활성 약물을 포함한다. 상기 캡슐은 1일 1회 내지 4회 또는 필요한 만큼 투여될 수 있다.

예를 들어, 경구 투여에 적용된 디피리다몰을 위해, 경구 비히클은 0.01% 내지 5% (w/w) 사이, 바람직하게는 0.01% 내지 2% (w/w)사이, 더 바람직하게는 0.01% 내지 1% (w/w) 사이의 디피리다몰을 포함한다.

본원에서 설명된 방법들, 디피리다몰 또는 디피리다몰 유사체, 및/또는 부가 약물의 화합물을 포함하는 경구 비히클의 실시는 바람직하게는 경구적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 아침 및 하나는 저녁에 면역염증성 질환 또는 항-혈소판 응집 활성과 같은 면역염증성-관련 질환으로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다.

국소 제형( Topical Formulations )

또한 조성물들은 0.0001% 내지 25% (w/w) 사이 또는 그 이상의 테트라-치환 피리미도피리미딘 및/또는 유사체 및 0.001% 내지 25% (w/w) 사이 또는 그 이상의 항히스타민제 및/또는 유사체를 포함하는 국소 비히클과 함께 국소 사용에 적용될 수 있다. 그러한 병용들에서는, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘은 지방성 메카니즘에 따르는 것이 바람직하다.

바람직한 병용에서는, 상기 항히스타민제 및/또는 테트라-치환 피리미도피리미딘은 바람직하게는 0.0005% 내지 10% (w/w)이고, 더 바람직하게는 0.0005% 내지 4% (w/w) 활성 약물이다. 크림은 1일 1회 내지 4회 또는 필요한 만큼 적용될 수 있다. 예를 들어, 국소 투여에 적용된 프레드니솔론을 위해, 국소 비히클은 0.01% 내지 5% (w/w) 사이, 바람직하게는 0.01% 내지 2% (w/w)사이, 더 바람직하게는 0.01% 내지 1% (w/w) 사이의 프레드니솔론을 0.0001% 내지 25% (w/w) 사이, 더 바람직하게는 0.0005% 내지 1% (w/w) 사이의 테트라-치환 피리미도피리미딘과 함께 포함한다.

본원에서 설명된 방법들, 항히스타민 또는 항히스타민제 유사체, 및/또는 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘의 화합물을 포함하는 국소 비히클의 실시는 바람직하게는 환자의 불편한 부위에 적용될 수 있다. 예를 들어, 크림은 관절염 손가락(arthritic fingers)으로 고통받는 환자의 손가락에 적용될 수 있지만, 국소 점안약은 포도막염을 치료하기 위해 환자의 눈에 적용될 수 있다.

흡입( Inhalation )

비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 상기 활성 화합물들은 적절한 분사제(propellant), 예를 들면, 디클로로디플루오르메탄, 디클로로테트라플루오르에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스의 사용과 함께 알맞게 환자에 의해 짜내어지거나 펌프되는 펌프 분무기 용기로부터 용액 또는 부유액의 형태 또는 가압된 용기 또는 의료용 분무기(nebulizer)로부터 분무약제 제공으로서 전달된다. 가압된 분무약제의 경우에는, 용량 단위는 측정된 양을 전달하는 값을 제공함에 따라 측정될 수 있다. 가압된 용기 또는 의료용 분무기는 상기 활성 화합물의 용액 또는 부유액을 함유할 수 있다. 흡입제 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 캡슐들 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 만들어진)들은 본 발명의 화합물의 분말제 혼합물 및 젖당 또는 녹말과 같은 적절한 분말제 기제를 함유하도록 제제화될 수 있다.

용량들( Dosages )

본 발명의 병용요법의 향상된 효능을 감안하면, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 및/또는 부가 약물들의 저용량(본원에서 정의된 바와 같은)이 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 용량들은 상기 환자의 건강 및 상태에 따라 변화한다. 따라서, 약물들 중 하나 또는 양자의 적당한 용량 또는 심지어 고용량이 사용될 수 있다. 병용시 각각의 약제의 투여는, 독립적으로, 1일 내지 1년 동안 1일 1회 내지 4회를 할 수 있으며, 심지어 상기 환자의 일생 동안이 될 수도 있다. 만성, 장기간의 투여는 많은 경우들에서 나타난다.

추가적인 응용들( Additional Applications )

본 발명의 화합물은 또한 스크리닝 수단으로서 유용하다. 본 발명의 단일 약물들 및 조합들은 다른 조합, 또는 단일 약물들이 전염증성 시토카인의 증식을 저해하는데 있어 효과적인지 판단하기 위한, 본 발명이 속하는 기술분야에 일반적으로 알려져 있는 분석, 예를 들어, 구체적이고 비제한적인 예들이 실시예란에 기재된 TNFα, IL-1, IL-2, IFN-γ 등을 이용하여 항증식성 또는 기계적 분석에 사용될 수 있다. 예를 들어, 후보 화합물들은 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 (또는 테트라-치환 피리미도피리미딘 유사체)와 본원에 기재되고 PBMC를 자극하기 위하여 적용된 부가 약물들 중 어느 하나와 결합되며, 적절한 시간 후에, 상기 세포들에 대한 항증식성 활성, TNFα에 대해 검사하거나, 전염증성 시토카인 분비에 대한 다른 분석을 행한다. 개별적인 화합물에 대한 조합의 상대적인 효과, 및 단일 약제에 대한 조합의 상대적인 효과를 비교하여 유효한 화합물 및 조합을 동정한다. 상기 검색 방법은 분석에서 상대적인 활성에 대하여 새로운 단일 약물들 또는 약물들(새로운 또는 알려진)의 새로운 조합의 활성을 비교하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 조합들은 또한 염증 또는 새로운 타겟에 관련된 생물학적 경로에 대한 기계적 정보를 밝히는데 유용한 수단이다. 그러한 정보는 전염증성 시토카인 분비를 억제하는 새로운 조합 또는 단일 약물들(상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 동반 화합물 양자의 기계적 및/또는 구조 유사체들)의 개발을 유도할 수 있다. 생물학적 경로를 결정하기 위한 당해 기술분야에서 알려진 방법들은 전염증성 시토카인을 생산하도록 자극된 세포들을 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 영향을 받는 경로, 또는 경로들의 네트워크를 결정하는데 사용될 수 있다. 그러한 방법들은 치료되기 않은 경우에 비해 본 발명의 화합물들과 접촉된 후에 발현되거나 억제된 세포 성분들, 양성적 또는 음성적 제어 화합물들 및/또는 신규한 단일 약물들 및 조합들을 분석하는 방법 또는 효소 활성, 영양 섭취 및 증식과 같은 세포의 다른 대사 활동을 분석하는 방법을 포함할 수 있다. 분석된 세포 구성성분들은 유전자 전사체, 및 단백질 발현을 포함할 수 있다. 적절한 방법들은 표준 생화학 기술들, 본 발명의 화합물의 방사능표지(예를 들면, ¹⁴C 또는 ³H 표지), 및 예컨대 2d 겔, 유전자 발현 프로파일링을 이용한 단백질에 대한 화합물들의 결합의 관찰을 포함할 수 있다. 일단 확인되면, 그러한 화합물들은 생체 내 모델(in vivo model)에서 추가로 수단을 증명하는데 또는 새로운 항-염증 약물들을 개발하는데 사용될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것을 의미하지 않는다.

방법들

TNF α 분비 분석

TNFα 분비에 대한 테스트 화합물 조합들의 효과를 아래와 같이 LPS 또는 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 아이노마이신으로 자극된 사람의 백혈구연 층로부터 추출된 백혈구에서 분석하였다. 백혈구연층로부터 추출된 사람의 백혈구를 배지(RPMI; Gibco BRL, #11875-085), 10% 우태아혈청 (Gibco BRL, #25140-097), 2% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco BRL, #15140-122))으로 1:50 으로 희석하고, 50 μL의 희석된 백혈구를 분석 플레이트의 각각의 웰(well)에 놓았다. 약제들을 표시된 농도로 첨가하였다. 가습 배양기(humidified incubator) 내에서 5% CO₂와 37℃에서 16-18 시간 배양한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액(supernatant)을 항-TNFα 항체 (PharMingen, #551220)로 코팅된 흰색의 불투명 폴리스티렌(white opaque polystyrene) 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2-시간 배양한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384) 항-TNFα 항체 (PharMingen, #554511)로 표지된 바이오틴 및 스트렙타비딘(streptavidin)(PharMingen, #13047E)과 결합된 HRP와 함께 1시간의 추가 시간 동안 배양하였다. 그 후 상기 플레이트를 다시 0.1% Tween 20/PBS로 세정하였다. HRP-발광 물질(HRP-luminescent substrate)를 각각의 웰에 첨가하여, 각각의 웰의 광도를 조도계를 사용하여 측정하였다.

IFN -γ 분비 분석

IFN-γ 분비에 대한 테스트 화합물 조합들의 효과를 아래와 같이 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 아이노마이신으로 자극된 사람의 백혈구연층로부터 추출된 백혈구에서 분석하였다. 백혈구연층로부터 추출된 사람의 백혈구를 배 지(RPMI; Gibco BRL, #11875-085), 10% 우태아혈청 (Gibco BRL, #25140-097), 2% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco BRL, #15140-122))으로 1:50 으로 희석하고, 50 μL의 희석된 백혈구를 이전 단계에서 생성된 최종 분석 플레이트의 각각의 웰(well)에 놓았다. 가습 배양기(humidified incubator) 내에서 5% CO₂와 37℃에서 16-18 시간 배양한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액(supernatant)을 항-IFN-γ 항체 (Endogen, M-700-AE)로 코팅된 흰색의 불투명 폴리스티렌(white opaque polystyrene) 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2-시간 배양한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384) 항-IFN-γ 항체 (Endogen, M-701-B)로 표지된 바이오틴 및 스트렙타비딘(PharMingen, #13047E)과 결합된 HRP와 함께 1시간의 추가 시간 동안 배양하였다. 그 후 상기 플레이트를 다시 0.1% Tween 20/PBS로 세정하였다. HRP-발광 물질(HRP-luminescent substrate)를 각각의 웰에 첨가하여, 각각의 웰의 광도를 조도계를 사용하여 측정하였다.

IL -1 분비 분석

IL-1 분비에 대한 테스트 화합물 조합들의 효과를 아래와 같이 LPS로 자극된 사람의 백혈구연층로부터 추출된 백혈구에서 분석하였다.

백혈구연층로부터 추출된 사람의 백혈구를 배지(RPMI; Gibco BRL, #11875-085), 10% 우태아혈청 (Gibco BRL, #25140-097), 2% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco BRL, #15140-122))으로 1:50 으로 희석하고, 50 μL의 희석된 백혈구를 이전 단계에서 생성된 최종 분석 플레이트의 각각의 웰(well)에 놓았다. 가습 배양기(humidified incubator) 내에서 37℃에서 16-18 시간 배양한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액(supernatant)을 항-IL-1 항체 (R&D Systems, MAB601)로 코팅된 흰색의 불투명 384-웰 플레이트(NalgeNunc, MAXISORB)로 옮겼다. 2-시간 배양한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384) 항-IL-1 항체 (R&D Systems, MAB601)로 표지된 바이오틴 및 스트렙타비딘(streptavidin)(PharMingen, #13047E)과 결합된 홍당무과산화효소(horse radish peroxidase)와 함께 추가 1 시간 동안 배양하였다. 그 후 상기 플레이트를 다시 0.1% Tween 20/PBS로 세정하였고, HRP-발광 물질(HRP-luminescent substrate)를 각각의 웰에 첨가하였다. 그런 뒤 광도를 플레이트 조도계를 사용하여 측정하였다.

IL -2 분비 분석

IL-2 분비에 대한 테스트 화합물 조합들의 효과를 아래와 같이 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트으로 자극된 사람의 백혈구연층로부터 추출된 백혈구에서 분석하였다.

백혈구연층로부터 추출된 사람의 백혈구를 배지(RPMI; Gibco BRL, #11875-085), 10% 우태아혈청 (Gibco BRL, #25140-097), 2% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco BRL, #15140-122))으로 1:50 으로 희석하고, 50 μL의 희석된 백혈구를 이 전 단계에서 생성된 최종 분석 플레이트의 각각의 웰(well)에 놓았다. 가습 배양기(humidified incubator) 내에서 37℃에서 16-18 시간 배양한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액(supernatant)을 항-IL-2 항체 (PharMingen, #555051)로 코팅된 흰색의 불투명 384-웰 플레이트(NalgeNunc, MAXISORB)로 옮겼다. 2-시간 배양한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384) 항-IL-2 항체 (Endogen, M600B)로 표지된 바이오틴 및 스트렙타비딘(streptavidin)(PharMingen, #13047E)과 결합된 홍당무과산화효소(horse radish peroxidase)와 함께 추가 1 시간 동안 배양하였다.

그 후 상기 플레이트를 다시 0.1% Tween 20/PBS로 세정하였고, HRP-발광 물질(HRP-luminescent substrate)를 각각의 웰에 첨가하였다. 그런 뒤 광도를 플레이트 조도계를 사용하여 측정하였다.

퍼센트 저해( Percent Inhibition )

각각의 웰의 퍼센트 저해 (%I)는 다음의 공식을 사용하여 계산한다:

%I=[(비처리 웰-처리 웰의 평균)/(비처리 웰의 평균)] x 100

평균 비처리 웰 값 (비처리 웰의 평균)은 비히클 단독으로 처리된 같은 분석 플레이트로부터의 40 웰의 산술 평균이다. 음의 저해 값은 비처리 웰에 비해 처리 웰에서의 국소적 변경들로부터 일어난다.

TNFα, IL-2, IL-1 또는 IFN-γ 분비의 축소에 대해 설명된 화합물들의 다양 한 조합들의 결과를 표 7-53에 표시하였다. 단일 화합물 또는 다른 화합물과 함께 사용될 때의 다양한 농도의 효과를 개개의 표에 표시하였다. 예를 들어, 표 8은 다양한 디피리다몰 및 디피리다몰 및 염산브로모디펜히드라민의 조합의 농도 변화시의 효과를 나타낸다. 이러한 결과들은 대조군 웰과 비교된다. 대조군 웰들은 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 아이노마이신으로 자극하였으나, 디피리다몰 또는 염산브로모디펜히드라민을 가하지 않았다. 단독 및 조합의 약물들의 효과들을 TNFα 분비의 저해 퍼센트로 나타내었다. 표 7-26에서는, TNF-α 억제는 세포들이 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 아이노마이신으로 자극된 후에 측정하였다.

표 27-38에서, TNFα 억제는 세포들이 LPS로 자극된 후에 측정하였다.

또한 시험관내에서 IL-2 분비를 억제하기 위한 다양한 조합들의 효력을 측정하였다. 상기 결과를 표 39 내지 47에 표시하였다.

또한 시험관내에서 IL-1 분비를 억제하기 위한 다양한 조합들의 효력을 측정하였다. 상기 결과를 표 48 내지 52에 표시하였다.

또한 시험관내에서 IFN-γ 분비를 억제하기 위한 프레드니솔론 및 디피리다몰의 조합의 효력을 측정하였다. 상기 결과를 표 53에 표시하였다.

다른 실시예들

본 발명의 설명된 방법 및 시스템의 다양한 변형들 및 변경들은 본 발명의 범위 및 정신으로부터 이탈함 없이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 자명할 것이다. 비록 본 발명을 특정 바람직한 실시예들과 관련하여 설명하였으나, 특허청구된 본 발명이 그러한 특정 실시예들에 부당하게 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 실은, 의학, 면역학, 약리학, 내분비학의 분야들, 또는 관련 분야들의 당업자에게 자명한 본 발명의 실시를 위해 설명된 방식의 다양한 변형들은 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 언급된 모든 문헌들은 각각의 개별적인 문헌이 참조에 의하여 구체적 및 개별적으로 본원의 내용으로 편입되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조에 의해 본원의 내용으로 편입된다.

Claims

테트라-치환 피리미도피리미딘과 삼환계(tricyclic) 및 사환계(tetracyclic) 항우울제; 선택적 세로토닌 재흡수저해제(SSRI); 롤리프람; 이부딜라스트; 비스테로이드성 항-염증제(NSAID); COX-2 저해제; 생물학적제제; 저분자 면역조절물질; 질병-조정 항-류마티스제(DMARD); 크산틴; 항콜린성 화합물; 베타 수용체 작용제; 기관지확장제; 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체; 소랄렌; 레티노이드; 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2약물을, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, 상기 제 2약물은 메토트렉세이트 또는 아스피린이 아닌 조건하에, 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘이 디피리다몰인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘이 모피다몰, 디피리다몰 모노아세테이트, 2,6-디-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘, 2,6-비스-(2,3-디메톡시프로폭시)-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘, 2,6-비스[N,N-디(2-메톡시)에틸]-4,6-디-피페리디노피리미도피리미딘, 2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디-4-메톡시벤질아미노피리미도피리미딘인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 삼환계(tricyclic) 항우울제가 노르트리프틸린, 아목사핀, 또는 데시프라민인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 SSRI가 파록세틴 또는 플루옥세틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 NSAID가 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니삭, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 COX-2 저해제가 로페콕시브, 세레콕시브, 발데콕시브, 또는 루미나콕시브인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 생물학적제제가 아델리무맙, 에타너셉트, 또는 인플릭시맵인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 DMARD가 메토트렉세이트 또는 레프루노미드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 크산틴이 테오필린인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항콜린성 화합물이 이프라트로피움 또는 티오트로피움인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 베타 수용체 작용제가 이부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤 퓨마레이트, 이소프로테로놀, 염산레발부테롤, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤크시나포에이트, 또는 터부탈린인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비타민 D 유사체가 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 소랄렌이 메톡살렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레티노이드가 아시트레틴 또는 타조레틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 5-아미노 살리실산이 메살라민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 또는 올살라진 나트륨인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 저분자 면역조절물질이 VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 또는 메리메포디브인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 국소 투여용으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 전신 투여용으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 상기 제 2약물이 상기 조성물 내에 저용량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 상기 제 2약물이 상기 조성물 내에 고용량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 NSAID, COX-2 저해제, 생물학적제제, 저분자 면역조절물질, DMARD, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법이 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 테트라-치환 피리미도피리미딘과 삼환계 및 사환계 항우울제; 선택적 세로토닌 재흡수저해제; 롤리프람; 이부딜라스트; NSAID; COX-2 저해제; 생물학적제제; 저분자 면역조절물질; DMARD; 크산틴; 항콜린성 화합물; 베타 수용체 작용제; 기관지확장제; 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체; 소랄렌; 레티노이드; 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2약물을, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, 상기 제 2약물이 메토트렉세이트 또는 아스피린이 아닌 조건하에, 동시에 또는 서로 14일 이내에 상기 환자를 치료하는데 충분한 양 으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 면역염증성 질환이 류마티스 관절염, 크론병, 궤양대장염, 천식, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발경화증, 중증 근육무력증, 건선, 강직 척추염, 경화, 또는 건선 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 상기 제 2약물이 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘이 디피리다몰인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘이 모피다몰, 디피리다몰 모노아세테이트, 2,6-디-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘, 2,6-비스-(2,3-디메톡시프로폭시)-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘, 2,6-비스[N,N-디(2-메톡시)에틸]-4,6-디-피페리디노피리미도피리미딘, 2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디-4-메톡시벤질아미노피리미도피리미딘인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 삼환계 항우울제가 노르트리프틸린, 아목사핀, 또는 데시프라민인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 SSRI가 파록세틴 또는 플루옥세틴인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 NSAID가 나프록센나트륨, 디클로페낙나트륨, 디클로페낙칼륨, 아스피린, 설린닥, 디플루니삭, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산나트륨, 살리실살리실산, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산나트륨, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 COX-2 저해제가 로페콕시브, 세레콕시브, 발데콕시브, 또는 루미나콕시브인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 생물학적제제가 아델리무맙, 에타너셉트, 또는 인플릭시맵인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 DMARD가 메토트렉세이트 또는 레프루노미드인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 크산틴이 테오필린인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항콜린성 화합물이 이프라트로피움 또는 티오트로피움인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 베타 수용체 작용제가 이부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤 퓨마레이트, 이소프로테로놀, 염산레발부테롤, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤크시나포에이트, 또는 터부탈린인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비타민 D 유사체가 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 소랄렌이 메톡살렌인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 레티노이드가 아시트레틴 또는 타조레틴인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 5-아미노 살리실산이 메살라민, 설파살라진, 발사라자이트 디소디움, 또는 올살라진 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 저분자 면역조절물질이 VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 또는 메리메포디브인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 국소 투여용으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 전신 투여용으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 상기 제 2약물이 저용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 상기 제 2약물이 고용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법이 NSAID, COX-2 저해제, 생물학적제제, 저분자 면역조절물질, DMARD, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제, 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 및 5-아미노 살리실산으로부터 선택된 제 3약물을, 여기서 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘, 상기 제 2약물, 및 상기 제 3약물을 동시에 또는 서로 14일 이내에 상기 환자를 치료하는데 충분한 양으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
(i) 테트라-치환 피리미도피리미딘과 삼환계 및 사환계 항우울제; 선택적 세로토닌 재흡수저해제; 롤리프람; 이부딜라스트; NSAID; COX-2 저해제; 생물학적제제; 저분자 면역조절물질; DMARD; 크산틴; 항콜린성 화합물; 베타 수용체 작용제; 기관지확장제; 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체; 소랄렌; 레티노이드; 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2약물을, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, 상기 제 2약물은 메토트렉세이트 또는 아스피린이 아닌 조건하에 포함하는 조성물; 및

(ii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 조성물의 투여 설명서를 포함하는 키트.
(i) 테트라-치환 피리미도피리미딘;

(ii) 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, 제 2약물은 메토트렉세이트 또는 아스피린이 아닌 조건하에, 삼환계 및 사환계 항우울제; 선택적 세로토닌 재흡수저해제; 롤리프람; 이부딜라스트; NSAID; COX-2 저해제; 생물학적제제; 저분자 면역조절물질; DMARD; 크산틴; 항콜린성 화합물; 베타 수용체 작용제; 기관지확장제; 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체; 소랄렌; 레티노이드; 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2약물; 및

(iii) 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 상기 제 2약물의 투여 설명서를 포함하는 키트.
(i) 테트라-치환 피리미도피리미딘; 및

(ii) 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, 제 2약물은 메토트렉세이트 또는 아스피린이 아닌 조건하에, 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 피리미도피리미딘과 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, 제 2약물은 메토트렉세이트 또는 아스피린이 아닌 조건하에, 삼환계 및 사환계 항우울제; 선택적 세로토닌 재흡수저해제; 롤리프람; 이부딜라스트; NSAID; COX-2 저해제; 생물학적제제; 저분자 면역조절물질; DMARD; 크산틴; 항콜린성 화합물; 베타 수용체 작용제; 기관지확장제; 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체; 소랄렌; 레티노이드; 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제 2약물의 투여 설명서를 포함하는 키트.
(i) 삼환계 및 사환계 항우울제; 선택적 세로토닌 재흡수저해제; 롤리프람; 이부딜라스트; NSAID; COX-2 저해제; 생물학적제제; 저분자 면역조절물질; DMARD; 크산틴; 항콜린성 화합물; 베타 수용체 작용제; 기관지확장제; 비스테로이드성 이뮤노필린-의존성 면역억제제, 비타민 D 유사체; 소랄렌; 레티노이드; 및 5-아미노 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물; 및

(ii) 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘은 디피리다몰이고, 제 2약물은 메토트렉세이트 또는 아스피린이 아닌 조건하에, 면역염증성 질환으로 진단되었거나 발병 위험이 있는 환자에 대한 상기 약물 및 테트라-치환 피리미도피리미딘의 투여 설명서를 포함하는 키트.
제47항 내지 제50항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘이 디피리다몰인 것을 특징으로 하는 키트.
제47항 내지 제50항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 테트라-치환 피리미도피리미딘이 모피다몰, 디피리다몰 모노아세테이트, 2,6-디-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘, 2,6-비스-(2,3-디메톡시프로폭시)-4,8-디-피페리디노피리미도피리미딘, 2,6-비스[N,N-디(2-메톡시)에틸]- 4,6-디-피페리디노피리미도피리미딘, 2,6-비스(디에탄올아미노)-4,8-디-4-메톡시벤질아미노피리미도피리미딘인 것을 특징으로 하는 키트.
제47항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 면역염증성 질환이 류마티스 관절염, 크론병, 궤양대장염, 천식, 만성폐쇄폐병, 류마티스성 다발성 근육통, 거세포 동맥염, 전신홍반루푸스, 아토피 피부염, 다발경화증, 중증 근육무력증, 건선, 강직 척추염, 경화, 또는 건선 관절염인 것을 특징으로 하는 키트.